CN102584897B - 一种米诺膦酸的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种米诺膦酸的精制方法，即将米诺膦酸溶于盐酸溶液中，活性炭脱色，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，所得晶体用纯化水洗涤，减压干燥即得符合药用标准的米诺膦酸。本发明采用特定的以盐酸溶液为溶剂重结晶米诺磷酸的方法，能高收率、高纯度获得米诺磷酸的纯品，从而替代现有技术采用含有机溶剂的复合溶剂重结晶精制米诺磷酸的方法，不仅所得精品外观好，无有机溶剂残留，产品符合药用标准要求，而且工艺操作简便，节约成本，更易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种米诺膦酸的精制方法。
背景技术
米诺膦酸(Minodronic acid)是由日本山之内公司开发的一种新型杂环双膦酸类化合物，本品由日本小野制药株式会社和安斯泰来制药株式会社合作开发，于2009年1月在日本上市。其化学名为1-羟基-2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)]亚乙基-1，1-双膦酸。结构式如下：
米诺膦酸具有优良的骨吸收抑制活性、抗炎活性和镇痛解热活性，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，同时能有效的抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，其中对治疗骨疾病具有非常良好的疗效。例如佩吉特氏病、高钙血症和骨质疏松症等，以及骨吸收引起的炎症，如类风湿关节炎等疾病。药理实验结果表明，与同类双膦酸药物相比，本品抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠(Disodium incadronate)、阿仑膦酸钠(Alendronate)和帕米膦酸二钠(Disodium pamidronate)的2、10和100倍。
目前涉及米诺膦酸制备相关的文献有Journal of Medicinal Chemistry，1969(12)：122-126(Luigi Almirante，et al.Derivatives of imidazole.III.Synthesis and pharmacological activities of nitriles，amides，andcarboxylic acid derivatives of imidazo[1，2-a]pyridine)、CN 1040590A(杂环双膦酸衍射物)、Chem.Pharm.Bul l，1988，46(11)：1703-1709(MakotoTakeuchi，et al.Studies on novel bone resorption inhibitors.Synthesisand pharmacological activities of fused aza-heteroarylbisphosphonatederivatives)、US 5480875(Yasuo Isomura，et al.Crystal of monohydrate ofheterocyclic bis(phosphonic acid)derivative)、JP 11-269184(高冈幸二，石井雅人.羧酸(双膦酸)衍生物的新制备方法)、中国医药工业杂志，2004，35(4)：193-194(皮士卿，赵国庆等.米诺膦酸二钠的合成)、WO 2006/134603(Pandey，Satish，et al.Process for producing bisphosphonic acids and formsthereof)等等。
现有技术中米诺膦酸的纯化，主要用水相和有机相的复合溶剂重结晶的方法。中国专利CN102153585A采用米诺膦酸粗品用水溶解，加入乙醇析晶用乙酸乙酯淋洗得纯品米诺膦酸。中国专利CN102268042A采用了用6moL/L的盐酸溶液和甲醇复合溶剂重结晶的方法。
发明内容
本发明令人意外地发现，采用特定的以盐酸溶液为溶剂重结晶米诺膦酸的方法，能高收率、高纯度获得米诺膦酸的纯品，从而替代现有技术采用含有机溶剂的复合溶剂重结晶精制米诺膦酸的方法，不仅所得精品外观好，无有机溶剂残留，产品符合药用标准要求，而且工艺操作简便，节约成本，更易于实现工业化生产。
本发明技术方案如下：
一种米诺膦酸的精制方法，其特征在于将米诺膦酸粗品加热溶于米诺膦酸粗品量5～20倍(W/V)的盐酸溶液中，活性炭脱色，过滤，滤液放冷析晶，所得晶体用纯化水洗涤，减压干燥即得。
优选地，上述所述方法，其中将米诺膦酸粗品溶于米诺膦酸粗品量8～12倍(W/V)的盐酸溶液。
本发明上述所述方法，其中所述盐酸溶液的浓度为0.5～3.0mol/L，优选为1.0～2.0mol/L。
优选地，上述所述方法，其中所述将米诺膦酸粗品加热溶于盐酸溶液，加热的温度为40～100℃。
优选地，上述所述方法，其中活性炭的加入量为米诺膦酸粗品重量的0.01％～1％，优选为0.05％。
用本发明方法精制所得到米诺膦酸精品外观良好，纯度和收率高，产品质量符合ICH指南药用标准要求。米诺膦酸通过本发明方法精制后HPLC纯度可达99％以上，单个杂质小于0.1％，其他的质量指标完全符合质量标准要求，收率达到87％。
本发明方法所得米诺膦酸精制品的纯度，采用现有技术已知的HPLC方法测定。其测定方法如下：
色谱仪：Shimadzu；
检测器：Shimadzu PDA；
色谱柱：phenomenex 250×4.6mm 4u C18(synergi fusion-RP)；
测定波长：226nm；
流动相：含有1mM四丁基氢氧化铵的10mM的焦磷酸钠溶液(用10％磷酸调节pH为7.6)-甲醇(90∶10)；
pH9.5介质：含有1mM四丁基氢氧化铵的10mM的焦磷酸钠溶液(用10％磷酸调节pH为9.5)-甲醇(90∶10)；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μL
本发明方法与现有技术采用含有机溶剂的复合溶剂重结晶精制米诺膦酸的方法相比，避免使用复合溶剂和有机溶剂，安全系数大，操作简便，节约成本，更加易于实现工业化生产。
附图说明
附图1：米诺膦酸HPLC图谱
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。所述的实施例不应被理解为是对本发明内容或主旨的限定。
实施例1
在装有回流冷凝器和搅拌棒的三口瓶中，分别加入米诺膦酸粗品(30.0g)，加入300mL1.0mol/L盐酸溶液，0.50g活性炭，于100℃加热回流2小时，趁热过滤，滤液放冷(0～5℃)搅拌析晶完全后，过滤，80℃减压干燥至恒重，得到24.6g类白色粉末米诺膦酸精品，收率：87.4％；HPLC测定，图谱见附图1，峰保留时间5.901min，峰高414608.031，峰面积4301331.500，含量100％；mp：242℃～244℃(分解)。
实施例2
在装有回流冷凝器和搅拌棒的三口瓶中，分别加入米诺膦酸粗品(30.0g)，加入250mL2.0mol/L盐酸溶液，0.50g活性炭，于80℃加热2小时，趁热过滤，滤液放冷(0～5℃)搅拌析晶完全后，过滤，80℃减压干燥至恒重，得到21.4g类白色粉末米诺膦酸精品，收率：86.7％，HPLC测定，纯度：100％，mp：241℃～243℃(分解)。
实施例3
在装有回流冷凝器和搅拌棒的三口瓶中，分别加入米诺膦酸粗品(30.0g)，加入400mL1.0mo1/L盐酸溶液，0.50g活性炭，于100℃加热回流2小时，趁热过滤，滤液放冷(0～5℃)搅拌析晶完全后，过滤，80℃减压干燥至恒重，得到26.1g类白色粉末米诺膦酸精品，收率：87.1％，HPLC测定，纯度：100％，mp：241℃～244℃(分解)。
技术对比数据
| 检查项目 | 本发明 | CN 102268042A | CN102153585 |
| 性状 | 类白色粉末 | 未提及 | 类白色粉末 |
| 熔点 | 241℃～244℃(分解) | 未提及 | 未提及 |
| 干燥失重 | 5.49％ | 未提及 | 未提及 |
| 亚膦酸盐 | 0.35％ | 未提及 | 未提及 |
| 游离膦酸盐 | 0.12％ | 未提及 | 未提及 |
| 氯化物 | 小于0.04％ | 未提及 | 未提及 |
| 纯度 | 100％ | 99.4％ | 99.89％ |
| 总收率 | 87％ | 86％ | 80％ |
通过技术参数对比，本发明采用单一溶剂重结晶精制米诺膦酸的纯化方法，收率和纯度均不低于甚至优于现有技术CN102268042A和CN102153585采用含有机溶剂的复合溶剂重结晶精制米诺膦酸的纯化方法，所以无论是从生产的安全性、溶剂的残留和生产的成本及溶剂的回收等方面都具有明显的优势。
Claims (6)
1.一种米诺膦酸的精制方法，其特征在于将米诺膦酸粗品加热溶于米诺膦酸粗品量5～20倍(W/V)的盐酸溶液中，活性炭脱色，过滤，滤液放冷析晶，所得晶体用纯化水洗涤，减压干燥即得；
所述盐酸溶液的浓度为0.5～3.0mol/L。
2.根据权利要求1所述的米诺膦酸的精制方法，其特征在于将米诺膦酸粗品溶于米诺膦酸粗品量8～12倍(W/V)的盐酸溶液。
3.根据权利要求1-2任一项所述的米诺膦酸的精制方法，其特征在于所述盐酸溶液的浓度为1.0～2.0mol/L。
4.根据权利要求1-2任一项所述的米诺膦酸的精制方法，其特征在于加热的温度为40～100℃。
5.根据权利要求1-2任一项所述的米诺膦酸的精制方法，其特征在于活性炭的加入量为米诺膦酸粗品重量的0.01％～1％。
6.根据权利要求5所述的米诺膦酸的精制方法，其特征在于活性炭的加入量为米诺膦酸粗品重量的0.05％。
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