CN111995600A - 硝卡芥的杂质化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

硝卡芥的杂质化合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及硝卡芥的杂质化合物、制备方法及其应用。硝卡芥的杂质化合物的结构式如下所示：
Figure DDA0002631219820000011
其中，R为
Figure DDA0002631219820000012
或者
Figure DDA0002631219820000013
本发明提供一种新的硝卡芥杂质化合物，有利于提高硝卡芥的质量标准，继而可以对硝卡芥的质量进行有效控制，提升硝卡芥的临床用药安全。同时，该制备方法简单高效，原料易得，所得硝卡芥杂质化合物纯度高，可以实现批量生产。且可以用于硝卡芥杂质化合物的对照品，进一步提升硝卡芥的质量的控制。

Description

硝卡芥的杂质化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及硝卡芥的杂质化合物、制备方法及其应用。
背景技术
硝卡芥是我国自主研发的一种抗癌药，其属于氮芥类药物，其能够抑制DNA和RNA的合成，对抑制DNA的合成更为显著，其具有抗瘤谱广，毒性较低的特点，同时，硝卡芥的治疗价格大大低于进口抗肿瘤药物，因此其药物经济学价值高，被广泛用于治疗性药品。具体地，硝卡芥的结构式如下所示：
Figure BDA0002631219800000011
合成硝卡芥或者在存放硝卡芥成品的过程中会有未知杂质的形成，而该未知杂质的结构以及含量均不确定，且现有技术也没有制备该未知杂质的方法，不利于控制或者提升硝卡芥的质量标准。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供硝卡芥的杂质化合物、制备方法及其应用。本发明提供一种新的硝卡芥杂质化合物，有利于提高硝卡芥的质量标准，继而可以对硝卡芥的质量进行有效控制，提升硝卡芥的临床用药安全。同时，该制备方法简单高效，原料易得，所得硝卡芥杂质化合物纯度高，可以实现批量生产。且可以用于硝卡芥杂质化合物的对照品，进一步提升硝卡芥的质量的控制。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种硝卡芥的杂质化合物，其结构式如下所示：
Figure BDA0002631219800000021
其中，R为
Figure BDA0002631219800000022
Figure BDA0002631219800000023
需要说明的，本发明实施例的结构式中的粗黑色线条表示的是与官能团或者化合物实现连接的位置，并不是化学键。
第二方面，本发明实施例提供一种前述实施方式所述的硝卡芥的杂质化合物的制备方法，包括：利用化合物I与含有R基团的化合物进行缩合反应得到中间体，而后利用所述中间体进行脱羧反应形成所述硝卡芥的杂质化合物；
所述化合物I和所述中间体的结构式依次如下所示：
Figure BDA0002631219800000031
以及
Figure BDA0002631219800000032
其中，X表示卤素，R为
Figure BDA0002631219800000033
R1和R2分别各自独立地为烷基，R3为氨基保护基；
优选地，所述X选自氯、溴和碘中的任意一种；
优选地，R1和R2分别各自独立地为C1-C8烷基，优选为甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基以及戊基中的任意一种；
优选地，所述R3为所述氨基保护基为Boc、Tfa、苯乙酰基或者
Figure BDA0002631219800000034
中的任意一种。
在可选的实施方式中，缩合反应的步骤包括：将所述化合物I、所述含有R基团的化合物、缚酸剂和有机溶剂混合进行反应；
优选地，缩合反应的条件为：温度为30-80℃，时间为1-24小时；
优选地，温度为75-80℃，时间为4-6小时。
在可选的实施方式中，所述缚酸剂包括胺类物质、碳酸盐类物质和碳酸氢盐类物质中的至少一种；
优选地，所述胺类物质包括三乙胺和二乙醇胺中的至少一种；
优选地，所述碳酸盐类物质包括碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；
优选地，所述碳酸氢盐类物质包括碳酸氢钠和碳酸氢钾中的至少一种；
优选地，所述缚酸剂包括二乙醇胺和三乙胺中的至少一种；
优选地，所述有机溶剂包括醇类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的至少一种；
优选地，所述醇类溶剂包括C1-C5醇类溶剂，更优选为甲醇或乙醇；
优选地，所述腈类溶剂包括乙腈；
优选地，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯的至少一种；
优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
在可选的实施方式中，所述化合物I和所述含有R基团的化合物的摩尔比为1:1-1:7，优选为1:1；
优选地，所述化合物I和所述缚酸剂的摩尔比为1:1-1:3；优选为1:1；
在可选的实施方式中，脱羧反应的步骤包括：将中间体与酸类物质混合进行脱羧反应；
优选地，所述酸类物质为盐酸。
在可选的实施方式中，所述中间体和所述酸类物质的固液比为1:1-1:9，优选为1:4。
在可选的实施方式中，脱羧反应的条件为：温度为50-110℃，时间为3-30小时；
优选地，温度为100-105℃；时间为3-6小时或者16-17小时。
在可选的实施方式中，制备方法还包括脱羧反应结束后调节反应液的pH；
优选地，调节pH至1-8，优选为6-7。
第三方面，本发明实施例提供前述实施方式所述的硝卡芥的杂质化合物或者前述实施方式任一项所述的硝卡芥的杂质化合物的制备方法制备得到的杂质化合物在硝卡芥质量检测中的应用；
优选地，硝卡芥质量检测包括对硝卡芥进行杂质检测；
优选地，杂质检测包括定性检测和/或定量检测；
优选地，应用是将前述实施方式所述的硝卡芥的杂质化合物作为杂质对照品。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供一种新的硝卡芥杂质的杂质化合物，其可以作为对照品，有利于提高硝卡芥的质量标准，便于对硝卡芥的质量进行有效控制，提升硝卡芥的临床用药安全。同时，该制备方法简单高效，原料易得，所得硝卡芥杂质化合物纯度高，可以实现批量生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例2制备得到的化合物1的核磁检测结果图；
图2为本发明实施例2制备得到的化合物1的质谱图；
图3为本发明实施例2制备得到的化合物1的高效液相分析图；
图4为本发明实施例4制备得到的化合物2的核磁检测结果图；
图5为本发明实施例4制备得到的化合物2的质谱图；
图6为本发明实施例4制备得到的化合物2的高效液相分析图；
图7为本发明实验例提供的未进行酸破坏降解的硝卡芥的HPLC图；
图8为本发明实验例提供的酸破坏降解18小时后的硝卡芥的HPLC图；
图9为本发明实验例提供的酸破坏降解20小时后的硝卡芥的HPLC图；
图10为本发明实验例提供的光照10天后硝卡芥的HPLC图；
图11为本发明实验例提供的75％高湿10天后硝卡芥的HPLC图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种新的硝卡芥的杂质化合物，其结构式如下所示：
Figure BDA0002631219800000061
其中，R为
Figure BDA0002631219800000062
Figure BDA0002631219800000063
即本发明实施例提供的2个新的硝卡芥杂质化合物，二者结构式如下：
Figure BDA0002631219800000064
下文称为化合物1；以及
Figure BDA0002631219800000065
下文称为化合物2。
现有技术中并没有上述两种杂质化合物的记载，发明人付出创造性劳动发现硝卡芥的制备过程以及在硝卡芥成品的存放过程中都会有上述两种杂质化合物。本发明实施例提供两种杂质化合物有利于进一步标准以及控制硝卡芥的质量。
在对硝卡芥合成工艺的深入研究和酸、光照降解条件下均发现了化合物1和化合物2的存在，且化合物2在硝卡芥储存过程中容易降解超出杂质限度，因此，更要对硝卡芥中化合物2的含量进行检测，提升硝卡芥原料药和制剂的质量标准，保证了硝卡芥临床用药的安全性。
本发明实施例还提供一种上述硝卡芥的杂质化合物的制备方法，包括：
利用化合物I与含有R基团的化合物进行缩合反应得到中间体，其中，化合物I和所述中间体的结构式依次如下所示：
Figure BDA0002631219800000071
以及
Figure BDA0002631219800000072
其中，X表示卤素，例如，可以采用的氯、溴和碘中的任意一种，而R为
Figure BDA0002631219800000073
或者
Figure BDA0002631219800000074
R1和R2分别各自独立地为烷基，进一步为C1-C8烷基，优选为甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基以及戊基中的任意一种；R3为氨基保护基，氨基保护基即对NH进行保护的基团，防止其发生反应，所述氨基保护基即R3为所述氨基保护基为Boc、Tfa、苯乙酰基或者
Figure BDA0002631219800000075
中的任意一种。
需要说明的是，虽然本发明提供的实施例中R1和R2仅采用了乙基，R3仅采用了
Figure BDA0002631219800000081
但是并不意味着R1和R2只能为乙基，R3只能为
Figure BDA0002631219800000082
其他在本发明保护范围的基团也是可以实施的。
具体地，缩合反应的过程是：将所述化合物I、所述含有R基团的化合物、缚酸剂和有机溶剂混合进行反应；缩合反应的条件为：温度为30-80℃，时间为1-24小时；较优地，温度为75-80℃，时间为4-6小时。例如，温度可以采用30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、35℃、45℃、55℃、65℃以及75℃等30-80℃之间的任意数值，或者是上述任意两个点值之间的任意数值，时间可以为1小时、2小时、4小时、6小时、10小时、12小时、15小时、20小时以及24小时等1-24小时之间的任意数值，或者是上述任意两个点值之间的任意数值。本发明实施例提供的实施例仅采用上述范围内的某些数值，但是只要在上述范围内的任意数值均可。采用上述反应条件能够进一步保证缩合反应的进行，继而保证中间体的形成，有利于化合物1和化合物2的形成。
进一步地，化合物I和所述含有R基团的化合物的摩尔比为1:1-1:7，优选为1:1；所述化合物I和所述缚酸剂的摩尔比为1:1-1:3；优选为1:1。例如，化合物I和所述含有R基团的化合物的摩尔比可以为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:1.5、1:2.5、1:3.5、1:5.5以及1:6.5等1:1-1:7之间的任意数值，或者是上述任意两个点值之间的任意数值。化合物I和所述缚酸剂的摩尔比可以为1:1、1:2、1:3、1:1.5以及1:2.5等1:1-1:3之间的任意数值，或者是上述任意两个点值之间的任意数值。采用上述配比能够进一步保证缩合反应的进行，继而有利于中间体的形成。
进一步地，缚酸剂包括胺类物质、碳酸盐类物质和碳酸氢盐类物质中的至少一种，例如任意一种；其中，所述胺类物质包括三乙胺和二乙醇胺中的至少一种，例如任意一种；所述碳酸盐类物质包括碳酸钾和碳酸钠中的至少一种，例如任意一种；所述碳酸氢盐类物质包括碳酸氢钠和碳酸氢钾中的任意一种；优选地，所述缚酸剂包括二乙醇胺和三乙胺中的至少一种，例如任意一种。所述有机溶剂包括醇类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的至少一种，例如任意一种；其中，所述醇类溶剂包括C1-C5醇类溶剂，更优选为甲醇或乙醇；所述腈类溶剂包括乙腈；所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯的至少一种，例如任意一种；优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。采用上述物质作为缚酸剂和有机溶剂，进一步促进缩合反应的进行。
具体地，合成化合物2的缩合反应采用的较优的温度为50-80℃，最优为75-80℃，例如可以为，50℃、60℃、70℃、80℃、55℃、65℃以及75℃等50-80℃之间的任意数值，或者是上述任意两个点值之间的任意数值。较优的时间为4小时，较优的缚酸剂为三乙胺，采用上述条件有利于后续形成化合物2。
合成化合物1的缩合反应采用的较优的温度为30℃～80℃，较优的反应时间为3-24小时，最优的反应时间为6小时，较优的缚酸剂为二乙醇胺，采用上述条件有利于后续形成化合物1。
而后利用所述中间体进行脱羧反应形成所述硝卡芥的杂质化合物，具体地，脱羧反应的步骤包括：将中间体与酸类物质混合进行反应，其中，只要是能够使得中间体进行脱羧反应，形成硝卡芥杂质化合物的酸类物质均可以，而本发明采用的盐酸仅仅是一个例子。且采用的盐酸为浓盐酸。
进一步地，中间体和所述酸类物质的体积比为1:1-1:9，优选为1:4。例如体积比可以为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:1.5、1:2.5、1:3.5、1:4.5、1:6.5、1:5.5以及1:8.5等1:1-1:9之间的任意数值，或者是上述任意两个点值之间的任意数值。
其反应条件为：温度为50-110℃，时间为3-30小时；优选地，温度为100-105℃；时间为3-6小时或者16-17小时。例如温度可以为50℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、65℃、85℃、95℃以及105℃等50-110℃之间的任意数值，或者是上述任意两个点值之间的任意数值。时间可以是3小时、5小时、6小时、10小时、11小时、12小时、13小时、15小时、16小时、17小时、20小时、24小时以及30小时等3-30小时之间的任意数值，或者是上述任意两个点值之间的任意数值。采用上述条件能够进一步促进脱羧反应的进行，继而有利于硝卡芥杂质化合物的形成。
具体地，形成化合物2的脱羧反应较优的时间为3-6小时，形成化合物1的脱羧反应较优的时间为16-17小时。
制备方法还包括脱羧反应结束后调节反应液的pH；具体地，调节pH至1-8，优选为6-7。例如，pH为1、2、3、4、5、6、7、8、2.5、3.5、5.5、以及7.5等1-8之间的任意数值，或者是上述任意两个点值之间的任意数值。且调节pH采用的物质为碱性物质，例如，氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠以及三乙胺等，但是强氧化钠等碱性物质对pH影响过大，为了保证调节的准确性，一般采用三乙胺。
调节pH结束后进行分离纯化操作，其采用的分离纯化操作与现有技术常规的分离纯化操作相同，只要能够获得所需的单一的化合物即可。
本发明实施例还提供一种上述硝卡芥的杂质化合物或者硝卡芥的杂质化合物的制备方法制备得到的杂质化合物在硝卡芥质量检测中的应用；其中，硝卡芥质量检测包括对硝卡芥进行杂质检测；杂质检测包括定性检测和/或定量检测；应用是将上述硝卡芥的杂质化合物作为杂质对照品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种如下结构式所示化合物，即化合物1的制备工艺：
Figure BDA0002631219800000111
S1、缩合反应
称量化合物I10.00g、化合物II 4.72g、乙酸乙酯100ml加入到250ml三口瓶中，搅拌升温至80℃，回流反应6h。TLC检测反应完毕，后处理为加入水30ml洗涤两次，分相，得到有机相。室温下有机相中加入100ml正庚烷搅拌析晶2h。析出大量类白色固体，抽滤，得中间体，白色固体9.88g，收率93.73％。
化合物I、化合物II以及中间体的结构式依次如下所示：
Figure BDA0002631219800000112
以及
Figure BDA0002631219800000113
S2、脱羧反应
称量中间体5.00g，浓盐酸(摩尔浓度12mol/L，质量浓度37％)20ml加入到100ml三口瓶中，加热至105℃回流17h。TLC检测反应完毕，降至室温后加入20ml水稀释浓盐酸，向上述反应液中滴加三乙胺，调节pH值为6.5，析出类白色固体。搅拌析晶2h，抽滤，将所得固体置于鼓风干燥箱50℃干燥后，得化合物1，白色固体粉末3.22g，收率92.36％。
实施例2-实施例3
实施例2-实施例3提供一种化合物1的制备工艺，其操作与实施例1提供的化合物1的制备工艺操作，区别在于操作条件有所不同，具体如下：
实施例2
S1、缩合反应
称量化合物I 5.00g、化合物II 1.18g、三乙胺0.23g、乙酸乙酯50ml加入到250ml三口瓶中，搅拌升温至65℃，加热反应10h。TLC检测反应完毕，后处理为加入水20ml洗涤两次，分相，得到有机相。室温下有机相中加入60ml正庚烷搅拌析晶2h。析出大量类白色固体，抽滤，得中间体，白色固体4.36g，收率82.72％。
S2、脱羧反应
称量中间体3.00g，浓盐酸(摩尔浓度12mol/L，质量浓度37％)15ml加入到50ml三口瓶中，加热至105℃回流8h。TLC检测反应完毕，降至室温后加入10ml水稀释浓盐酸，向上述反应液中滴加20％碳酸钠水溶液，调节pH值为6.7，析出类白色固体。搅拌析晶2h，抽滤，将所得固体置于鼓风干燥箱45℃干燥后，得化合物1，白色固体粉末1.79g，收率85.65％，其纯度为99.94％。
实施例3
S1、缩合反应
称量化合物I 8.00g、化合物II 1.89g、碳酸钾2.48g、乙酸乙酯100ml加入到250ml三口瓶中，搅拌升温至75℃，加热反应16h。TLC检测反应完毕，后处理为加入水50ml洗涤两次，分相，得到有机相。室温下有机相中加入80ml正庚烷搅拌析晶2h。析出大量类白色固体，抽滤，得中间体，白色固体7.67g，收率90.98％。
S2、脱羧反应
称量中间体4.00g，浓盐酸(摩尔浓度12mol/L，质量浓度37％)10ml加入到50ml三口瓶中，加热至100℃回流20h。TLC检测反应完毕，降至室温后加入10ml水稀释浓盐酸，向上述反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，调节pH值为5.6，析出类白色固体。搅拌析晶2h，抽滤，将所得固体置于鼓风干燥箱40℃干燥后，得化合物1，白色固体粉末2.43g，收率87.41％。
实施例4-实施例5提供一种化合物2的制备工艺，其操作与实施例1提供的化合物1的制备工艺操作，区别在于操作条件有所不同，具体如下：
实施例4
本实施例提供一种如下结构式所示化合物，即化合物2的制备工艺：
Figure BDA0002631219800000131
S1、缩合反应
称量化合物I 5.50g、化合物III 1.28g、乙酸乙酯60ml、碳酸氢钠1.25g，加入到250ml三口瓶中，搅拌升温至75℃，加热反应18h。TLC检测反应完毕，降温至室温，抽滤，向上述透明溶液中滴加200ml石油醚，搅拌析出灰白色固体，室温搅拌析晶2h，抽滤，50℃鼓风干燥，得到称量中间体4.79g白色固体，收率85.99％。
化合物III以及中间体的结构式依次如下所示：
Figure BDA0002631219800000141
以及
Figure BDA0002631219800000142
S2、脱羧反应
称量中间体4.50g，浓盐酸(摩尔浓度12mol/L，质量浓度37％)25ml加入到100ml三口瓶中，加热至103℃回流5h。TLC检测反应完毕，降至室温后加入20ml水稀释浓盐酸，搅拌滴加三乙胺，调节pH值为6.3，析出灰白色固体。搅拌析晶1h，抽滤，将所得固体置于真空干燥箱45℃干燥后，得化合物2，灰白色固体2.78g，收率90.25％，其纯度为94.25％。
实施例5
S1、缩合反应
称量化合物I12.00g、化合物III4.69g、乙酸乙酯120ml、碳酸钾3.72g，加入到500ml三口瓶中，搅拌升温至70℃，加热反应13h。TLC检测反应完毕，降温至室温，抽滤，向上述透明溶液中滴加300ml石油醚，搅拌析出灰白色固体，室温搅拌析晶2h，抽滤，50℃鼓风干燥得到中间体，白色固体11.07g，收率91.03％。
S2、脱羧反应
称量中间体5.00g，浓盐酸(摩尔浓度12mol/L，质量浓度37％)18ml加入到100ml三口瓶中，加热至103℃回流5h。TLC检测反应完毕，降至室温后加入20ml水稀释浓盐酸，搅拌滴加10％碳酸钠水溶液，调节pH值为6.7，析出灰白色固体。搅拌析晶2h，抽滤，将所得固体置于真空干燥箱50℃干燥后，得化合物2，灰白色固体3.18g，收率92.98％。
表征
采用质谱、核磁共振对实施例2中制备得到的硝卡芥杂质化合物即化合物1的结构进行确认；采用高效液相色谱仪对化合物的纯度进行确认，结果参见1-图3。
图1为核磁表征结果图，图2为质谱表征结果图，图3为高效液相分析的结果图。根据图1可知，1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(d,J＝12.9Hz,2H),3.83–3.64(m,6H),3.50(dd,J＝14.3,3.9Hz,1H),2.69(dd,J＝10.1,5.0Hz,4H)。根据图2可知，分子离子峰化学式为C14H21N3O6(+)，分子离子峰MS(LC-MS)＝328(M+H)+，与化合物1的结构相符。说明实施例1成功制备得到硝卡芥杂志化合物，即化合物1。根据图3可知，化合物1的纯度为99.94％。
需要说明的是，高效液相分析的结果图中RT列的左侧一列表示的是对应出峰时间的物质的序号。以图3为例，RT＝2.154为序号1，RT＝2.677为序号2，而对本发明实施例而言，图3中的序号1的化合物即为本发明提供的化合物1。
采用质谱、核磁共振对实施例4中制备得到的硝卡芥杂质化合物即化合物2的结构进行确认；采用高效液相色谱仪对化合物的纯度进行确认，结果参见4-图6。
图4为核磁表征结果图，图5为质谱表征结果图，图6为高效液相分析的结果图。根据图4可知，1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),4.71(d,J＝22.7Hz,2H),4.37(dd,J＝8.2,6.3Hz,1H),3.99(s,J＝4.5Hz,4H),3.64(d,J＝7.7Hz,2H),3.48(q,J＝3,9Hz,4H)。根据图5可知，分子离子峰化学式为C14H19N3O5(+)，分子离子峰MS(LC-MS)＝310(M+H)+，与化合物2的结构相符。说明实施例4成功制备得到化合物2。根据图6可知，化合物2的纯度为94.25％。
高效液相分析的结果图中RT列的左侧一列表示的是对应出峰时间的物质的序号。以图6为例，RT＝2.318为序号1，RT＝3.606为序号2，RT＝7.457为序号3，RT＝9.357为序号4，而对本发明实施例而言，图,6中的序号1的化合物即为本发明提供的化合物2。下述每个高效液相分析的结果图中的表格中的RT列的左侧一列也是对应出峰时间的物质的序号。
实验例
参照振东泰盛制药专利CN104311439合成硝卡芥，并以此为样品进行酸破坏性实验及稳定性检测，上述实验和检测均采用HPLC进行检测，且检测条件如下表：
Figure BDA0002631219800000161
需要说明的是，本发明实施例提供的对化合物1和化合物2的高效液相分析的检测条件与实验例中高效液相分析的条件相同，采用相同的高液条件分析时由于流动相体系如pH缓冲溶液微小的环境差异影响，保留时间RT会有微小浮动(大约为0.1min)。因此，可以将图3和图6与本实验例的检测结果进行比较，继而判定是否有化合物1和化合物2的形成。
(1)酸破坏降解实验取硝卡芥，溶解在1mol/L的稀盐酸中，检测结果参见图7-图9，其中，图7为未进行酸破坏降解的硝卡芥的HPLC图，图8为酸破坏降解18小时后的硝卡芥的HPLC图，图9为酸破坏降解20小时后的硝卡芥的HPLC图。
根据图7可知，未进行酸破坏降解的硝卡芥即刚制备得到的硝卡芥，具有6个杂质，其中，对比图3、图6和图7，可知图7中序号1即为化合物1的杂质，含量0.18％，说明在生产制备过程当中就会产生化合物1的杂质。
根据图8可知，经稀盐酸降解破坏18h后的硝卡芥含有12个杂质，其中，对比图3、图6和图8，可知图8中序号1即为化合物1的杂质，含量0.8％；增加；序号2即为化合物2的杂质，含量1.3％；说明在酸降解破坏中会产生化合物1和化合物2两个杂质。
根据图9可知，经稀盐酸降解破坏20h后的硝卡芥含有9个杂质，其中，对比图3、图6和图9，可知图9中序号1即为化合物1的杂质，含量1.73％，增加；序号2即为化合物2的杂质，含量1.99％；说明在酸降解破坏中会产生化合物1和化合物2两个杂质。
(2)对硝卡芥进行光照降解破坏，并在10天后对其进行检测，检测结果参见图10，即图10为光照10天后硝卡芥的HPLC图。
根据图10可知，经光照降解破坏10天后的硝卡芥含有14个杂质，其中，对比图3、图6和图10，可知图10中序号1即为化合物1的杂质，含量6.04％，增加；序号2即为化合物2的杂质，含量0.05％；说明在光降解破坏中会产生化合物1和化合物2两个杂质。
(3)在40℃和75％的高湿的条件下对硝卡芥进行降解破坏，并在10天后对其进行检测，检测结果参见图11，即图11为高湿75％后硝卡芥的HPLC图。
根据图11可知，经过40℃、75％的高湿降解10天后硝卡芥含有7个杂质，其中，对比图3、图6和图11，可知图11中序号1即为化合物1的杂质，含量0.12％，含量变化细微；化合物2的杂质峰不确定；说明在高湿降解破坏条件对化合物1和化合物2两个杂质影响可以忽略。
有上述分析可知，硝卡芥样品中杂质1为化合物1；杂质2为化合物2，说明本发明实施例提供的硝卡芥杂质化合物可以作为标准品，鉴定硝卡芥中杂质的种类以及含量。
同时，根据上述结果可知，样品(即制备得到的硝卡芥)在酸性、光照、高湿条件均有不同程度降解杂质产生。在酸性、光照条件下，样品性状发生显著变化。也证明硝卡芥在酸性、光照条件均不稳定，在贮藏过程中应避免酸性与光照。
需要说明的是，上述图7-图11的图中有部分数字重叠，重叠部分数值不清楚，但是此为装置系统导出的HPLC图无法修改或补正，而图下方的表格中RT列即为图中对应峰的数值，因此，其并不影响图7-图11显示检测结果的显示。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种硝卡芥的杂质化合物，其特征在于，其结构式如下所示：
Figure FDA0002631219790000011
其中，R为
Figure FDA0002631219790000012
或者。
2.一种权利要求1所述的硝卡芥的杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括：利用化合物I与含有R基团的化合物进行缩合反应得到中间体，而后利用所述中间体进行脱羧反应形成所述硝卡芥的杂质化合物，
所述化合物I和所述中间体的结构式依次如下所示：
Figure FDA0002631219790000013
以及
Figure FDA0002631219790000014
其中，X表示卤素，R为
Figure FDA0002631219790000015
或者
Figure FDA0002631219790000016
R1和R2分别各自独立地为烷基，R3为氨基保护基；
优选地，所述X选自氯、溴和碘中的任意一种；
优选地，R1和R2分别各自独立地为C1-C8烷基，优选为甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基以及戊基中的任意一种；
优选地，所述R3为Boc、Tfa、苯乙酰基或者
Figure FDA0002631219790000021
中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，缩合反应的步骤包括：将所述化合物I、所述含有R基团的化合物、缚酸剂和有机溶剂混合进行反应；
优选地，缩合反应的条件为：温度为30-80℃，时间为1-24小时；
优选地，温度为75-80℃，时间为4-6小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括胺类物质、碳酸盐类物质和碳酸氢盐类物质中的至少一种；
优选地，所述胺类物质包括三乙胺和二乙醇胺中的至少一种；
优选地，所述碳酸盐类物质包括碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；
优选地，所述碳酸氢盐类物质包括碳酸氢钠和碳酸氢钾中的至少一种；
优选地，所述缚酸剂包括二乙醇胺和三乙胺中的至少一种；
优选地，所述有机溶剂包括醇类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的至少一种；
优选地，所述醇类溶剂包括C1-C5醇类溶剂，更优选为甲醇或乙醇；
优选地，所述腈类溶剂包括乙腈；
优选地，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯的至少一种；
优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I和所述含有R基团的化合物的摩尔比为1:1-1:7，优选为1:1；
优选地，所述化合物I和所述缚酸剂的摩尔比为1:1-1:3；优选为1:1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，脱羧反应的步骤包括：将中间体与酸类物质混合进行脱羧反应；
优选地，所述酸类物质为盐酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述中间体和所述酸类物质的固液比为1:1-1:9，优选为1:4。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，脱羧反应的条件为：温度为50-110℃，时间为3-30小时；
优选地，温度为100-105℃；时间为3-6小时或者16-17小时。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，制备方法还包括脱羧反应结束后调节反应液的pH；
优选地，调节pH至1-8，优选为6-7。
10.权利要求1所述的硝卡芥的杂质化合物或者权利要求2-9任一项所述的硝卡芥的杂质化合物的制备方法制备得到的杂质化合物在硝卡芥质量检测中的应用；
优选地，硝卡芥质量检测包括对硝卡芥进行杂质检测；
优选地，杂质检测包括定性检测和/或定量检测；
优选地，应用是将权利要求1所述的硝卡芥的杂质化合物作为杂质对照品。
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