KR20190053805A - 사이클로펜타[b]나프탈레놀 유도체의 제조 방법 및 그 중간체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 상응하는 벤진덴 프로스타글란딘의 합성에 유용한, 화학식 1:
[화학식 1]
의 사이클로펜타[b]나프탈레놀 유도체 제조를 위한, 상업적으로 이용가능하며 산업적으로 유리한 향상된 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그 방법으로부터 제조된 신규한 중간체에 관한 것이다.
벤진덴 프로스타글란딘은 다양한 상태를 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 화학식 1:
[화학식 1]
의 사이클로펜타[b]나프탈레놀 유도체는 벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중요한 중간체이다. 반응식 A에 나타내어진 바와 같이, Aristoff et al.은 Tetrahedron Letters (1982), 23(20), 2067-2070에서, 화학식 1a의 화합물이, 화학식 4a의 화합물의 설포닐화(sulfonylation)에 의해 화학식 3a의 화합물을 형성하고(단계 a), 페놀기에 대한 보호기, 즉 tert-부틸디메틸실릴을 제거하여, 화학식 2a의 화합물을 형성하고(단계 b), 화학식 2a의 화합물을 분자내 알킬화(intramolecular alkylation)하여(단계 c) 얻어질 수 있음을 개시한다:
[반응식 A]
사이클로펜타[b]나프탈레놀 유도체의 제조를 위한 유사한 방법이 미국특허공보 제8,524,939호에 보고되어 있다. 반응식 B에 나타내어진 바와 같이, 화학식 1b의 화합물은, 화학식 4b의 화합물의 설포닐화에 의해 화학식 3b의 화합물을 형성하고(단계 a), 페놀기에 대한 보호기, 즉 벤질기를 제거하여 화학식 2b의 화합물을 형성하고(단계 b), 화학식 2b의 화합물을 분자내 알킬화함으로써 얻어질 수 있다:
[반응식 B]
전술한 선행기술의 방법에서, 설포닐기를 일차 알코올에 결합시키기 위하여, 먼저 설포닐화 반응이 수행되고, 이어서 페닐기에 대한 보호기가 제거된다. 그러나, 설폰화 생성물, 즉 화학식 3a 및 3b의 화합물은 불안정하고, 높은 활성을 갖기 때문에, 이 방법은 페놀기에 대한 보호기가 제거되는 동안, 설포닐기가 일차 알코올로부터 탈착되거나 치환되도록 야기하는 부반응이 발생하는 문제점을 겪는다. 따라서, 이 방법들은 낮은 수율만을 얻을 수 있으며, 부산물 제거를 위한 비용을 증가시킨다.
또한, 화학식 3b의 화합물의 설포닐기는 수소화(hydrogenation) 촉매의 활성에 바람직하지 못하게 영향을 미칠것이다. 따라서, 벤질기의 제거를 위한 수소화 반응이 성공적으로 수행되도록 하기 위하여, (약 30 내지 40 % w/w와 같은) 다량의 비싼 수소화 촉매가 반응식 B의 단계 b에 사용되어야 한다.
결과적으로, 높은 수율 및 낮은 비용으로 상업적으로 이용가능하며, 수행하기에 좀더 편리한 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 선행기술의 방법과 관련된 단점을 해결한, 화학식 1의 사이클로펜타[b]나프탈레놀 유도체 제조의 신규하고 향상된 방법을 제공하며,
[화학식 1]
상기에서, R1은 단일 결합, C1-4-알킬렌 또는 -CH2O-이며; R2는 C1-7-알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1-4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환되며; P2 및 P3는 하이드록실기에 대한 동일하거나 상이한 보호기이며; 은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
본 발명은 또한 벤진덴 프로스타글란딘 합성을 위한 신규한 중간체를 제공한다.
본 명세서에서, 다르게 특정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, t-부틸 등과 같이, 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내며; 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등과 같이, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이들은 할로겐, 알콕실, 티오알콕실, 알킬 및 아릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 일 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 용어 "아랄킬"은 벤질, 벤즈하이드릴, 플루오레닐메틸 등과 같이, 1 내지 20개의 탄소 원자 및 일 이상의 전술한 아릴기를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다.
정의된 라디칼이 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 니트로, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 및 카르보닐로 이루어진 군, 또는 피리디닐, 티오페닐, 피라닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭기, 및 그 조합으로부터 선택된다.
본 명세서에 걸쳐 제공된 화합물의 서술에서, 점점 두꺼워지는 선()은 베타-배향(분자의 평면 또는 면의 위)에 있는 치환기를 나타내고, 폭이 넓어지는 파선()은 알파-배향(분자의 평면 또는 면의 아래)을 나타낸다.
일 측면에 따르면, 하기 반응식 C에 나타내어진 바와 같이, 화학식 4의 사이클로펜탄(P1은 페놀기에 대한 보호기임)으로부터 제조된, 화학식 1:
[화학식 1]
의 화합물의 제조방법이 제공되며,
상기에서, R1은 단일 결합, C1-4-알킬렌 또는 -CH2O-이며; R2는 C1-7-알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1-4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환되며; P2 및 P3는 하이드록실기에 대한 동일하거나 상이한 보호기이며; 은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
페놀기에 대한 적합한 보호기는 바람직하게 산 안정성(acid stable)이며, 예를 들어, 벤질, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸인, 비치환 또는 치환 알킬, 알릴, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로사이클릭기, 아세틸, 및 알킬카르보닐, 및 SiRaRbRc(여기에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 아릴 또는 아세틸이며, 예를 들어, 페닐, 벤질, 치환 페닐 및 치환 벤질임)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며; 더욱 바람직하게 P1은 비치환 또는 치환 벤질, 및 SiRaRbRc(여기에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 알킬 또는 알킬카르보닐임)로부터 선택된다.
하이드록실기에 대한 적합한 보호기는 동일하거나 상이하며, 바람직하게 염기 안정성(base stable)이며, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 및 SiRaRbRc(여기에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환 알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴이며, 예를 들어, 페닐, 벤질, 치환 페닐 및 치환 벤질임)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[반응식 C]
반응식 C의 단계 (a)에 나타내어진 바와 같이, 화학식 4의 화합물은 탈보호 반응이 이루어지거나, 또는 P1을 H로 치환하기 위한 ω-측쇄의 이중 결합의 수소화와 함께 탈보호 반응이 이루어진다. 탈보호에 적합한 조건은 P1의 변수에 따라 달라진다. P1이 트리알킬실릴인 경우, 탈보호 반응은 테트라-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 이온을 이용함으로써 이루어진다. P1이 비치환 또는 치환 벤질인 경우, 탈보호 반응은 수소 존재 하에, 적합한 용매 중에서 수소화 촉매를 이용함으로써 이루어진다. 적합한 수소화 촉매는 팔라듐, 백금, 로듐, 및 니켈 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속을 함유한다. 촉매의 예는 Pd/C, Pt/C, 및 Ni을 포함한다. 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 및 그 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, P1이 비치환 또는 치환 벤질이고, 이 이중 결합인 화학식 4의 화합물에 있어서, 수소화는 HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링하여, 이 이중 결합인 화학식 3의 디올 화합물을 얻는 것에 의해 종결될 수 있거나, 또는 이 단일 결합인 화학식 3의 디올 화합물을 얻도록 계속 진행될 수 있다.
반응식 C의 단계 (b)에 나타내어진 바와 같이, 화학식 3의 디올 화합물은 설포닐화 반응이 이루어져, 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐과 같은, 알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 아랄킬설포닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌, X가 비치환 또는 치환 설포닐기인 화학식 2의 사이클로펜탄 화합물이 얻어진다. 설포닐화 반응은 아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민; 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들어, 피리딘 또는 이미다졸; 또는 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들어, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 또는 리튬 하이드라이드와 같은 염기 존재 하에, 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 적합한 설포닐 도너를 이용함으로써 이루어진다. 단계 (b)에서, 화학식 3의 화합물의 구조에 기초하여, 페닐기 상의 하이드록시기는 일차 알코올 상의 하이드록시기보다 더 높은 활성을 가지므로 주로 설포닐화 반응이 이루어져 화학식 2의 화합물을 형성한다. 과량의 설포닐 도너가 이용되면, 화학식 2c:
[화학식 2c]
의 디설포닐 화합물이 얻어지며, X는 알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 아랄킬설포닐이다.
부산물인 화학식 2c의 디설포닐 화합물은 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 제거될 수 있다. 그러나, 화학식 2의 주생성물 및 화학식 2c의 부산물 모두 화학식 1의 화합물을 형성하기 위한 후속적인 분자내 알킬화를 겪을 수 있기 때문에, 이 단계에서 부산물인 화학식 2c의 디설포닐 화합물을 제거할 필요가 없다.
반응식 C의 단계 (c)에 나타내어진 바와 같이, 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2의 화합물과 화학식 2c의 화합물의 혼합물은 분자내 알킬화되어, 화학식 1의 화합물을 형성한다. 분자내 알킬화는 적합한 용매에서 적합한 염기를 이용하여 이루어진다. 적합한 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 부틸리튬, 및 그 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 글라임, 톨루엔, 및 그 혼합물로부터 선택될 수 있다.
반응식 A 및 반응식 B에 나타내어진 바와 같이, 전술한 종래 기술에서, 분자내 알킬화는 화학식 2a 및 2b의 화합물의 일차 알코올 상의 설포닐기에서 수행된다. 그러나, 본 발명자들은, 분자내 알킬화가 화학식 2의 화합물의 페놀기 상의 설포닐기에서 수행될 수 있음을 예상치 못하게 발견하였다.
또한, 신규한 방법에 의해 더 높은 수율 및 감소된 비용으로 생성물을 제조하는 것을 놀랍게도 발견하였다. 특히, 다량(약 30 내지 40 % w/w)의 값비싼 수소화 촉매가 전술한 종래 기술의 방법의 반응식 B의 단계 b에 사용되어야만 한다; 그러나, 신규한 방법에서, 약 5 내지 10 % w/w의 수소화 촉매만이 반응식 C의 단계 (a)에 이용되고, 벤질기가 급속하게 제거될 수 있다. 또한, 전술한 반응식 B의 단계 b에서의 부반응은 이 신규한 방법에서 완전히 방지될 수 있으므로, 종래 방법과 관련된 문제점들이 효과적으로 해결될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 3a:
[화학식 3a]
의 신규한 화합물에 관한 것이며,
상기에서, R1은 단일 결합, C1-4-알킬렌 또는 -CH2O-, 바람직하게 메틸렌이며; R2는 C1-7-알킬, 아릴 또는 아랄킬, 바람직하게 n-부틸이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1-4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환되며; P2 및 P3는 하이드록실기에 대한 동일하거나 상이한 보호기이며; 은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위하여 이용되며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이루어질 수 있는 임의의 변형 또는 변화는 본 명세서의 개시내용 및 청구범위 내에 속한다.
실시예
실시예 1
3-(((1
S
,2
R
,3
R
,5
S
)-3-(
tert
-부틸디메틸실릴옥시)-2-((
S
,
E
)-3-(
tert
-부틸디메틸-실릴옥시)옥트-1-에닐)-5-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)메틸)페놀
메탄올 (200 ml) 중의 ((1S,2S,3R,4R)-2-(3-(벤질옥시)벤질)-4-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-3-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)사이클로펜틸)메탄올 (10 g, 15 mmol)의 용액을 1시간 동안 수소 하에서 포타슘 하이드록사이드 (2.2 g, 40 mmol) 및 5% Pd/C (1 g, 10%wt)로 처리하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 이어서, 혼합물의 pH 값을 2M 황산수소나트륨 수용액으로 8.5로 조절하였다. 용매를 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리 후에, 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과하여 제거하였다. 유기 용매를 진공 하에서 증발 제거하였다. 조생성물을 경사 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 95%
1H-NMR (CDCl3): δ 7.107 (t, 1H), 6.732 (d, 1H), 6.697 (s, 1H), 6.650 (d, 1H), 6.348 (br s, 1H), 5.495~5.373 (m, 2H), 4.066~4.038 (m, 2H), 3.809 (s, 2H), 3.670~3.648 (m, 1H), 2.821~2.694 (m, 2H), 2.377~2.333 (m, 1H), 2.119~2.006 m, 3H), 1.605~1.246 (m, 9H), 0.907~0.856 (m, 21H), 0.079~0.031 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 56.150, 143.458, 135.018, 131.094, 129.424, 120.338, 115.776, 112.846, 79.183, 73.080, 63.547, 58.613, 49.239, 41.459, 40.533, 38.589, 34.642, 31.842, 25.929, 25.777, 25.101, 22.634, 18.300, 17.906, 14.042, -4.205, -4.463, -4.752, -4.805
실시예 2
3-(((1S,2R,3R,5S)-3-((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((S,E)-3-((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)옥트-1-엔-1-일)-5-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)메틸)페닐 메탄설포네이트
디클로로메탄 (30 ml) 중의 3-(((1S,2R,3R,5S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-((S,E)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)옥트-1-에닐)-5-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)메틸)페놀 (1.0 g, 1.7 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.35 g, 3.5 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 이어서, 메틸 클로라이드 (0.24 g, 2.0 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 데웠다. 30분 후에, 수득된 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 황산수소나트륨을 부었다. 혼합물 용액을 분리하고, 유기층을 브라인으로 세척하였다. 용매를 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과하여 제거하였다. 유기 용매를 진공 하에서 증발 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 90%.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.294 (t, 1H), 7.169 (d, 1H), 7.127 (s, 1H), 7.090 (d, 1H), 5.463~5.353 (m, 2H), 4.062~4.020 (m, 2H), 3.719 (br s, 1H), 3.648~3.619 (m,1 H), 3.375 (br s, 1H), 3.112 (s,3H), 2.851 (d, 2H), 2.377~2.342 (m, 1H), 2.117~1.973 (m, 3H), 1.608~1.256 (m, 9H), 0.896~0.850 (m, 21H), 0.073~0.031 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 149.326, 144.536, 135.223, 130.927, 129.712, 127.693, 122.069, 119.177, 79.092, 72.928, 63.600, 58.484, 49.163, 41.565, 40.502, 38.597, 37.322, 34.491, 31.826, 29.261, 27.394, 25.906, 25.769, 25.063, 22.634, 18.278, 17.883, 14.035, 13.716, 8.736, -4.236, -4.463, -4.744, -4.812
실시예 3
(1
R
,2
R
,3
aS
,9
aS
)-2-(
tert
-부틸디메틸실릴옥시)-1-((
S
,
E
)-3-(
tert
-부틸디메틸-실릴옥시)옥트-1-에닐)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[
b
]나프탈렌-5-올
무수 THF (7.5 ml) 중의 3-(((1S,2R,3R,5S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((S,E)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)옥트-1-엔-1-일)-5-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)메틸)페닐 메탄설포네이트 (0.5 g, 0.8 mmol)의 용액을 질소 하, -10℃에서 60% 소듐 하이드라이드 (90 mg, 2.4 mmol)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 70℃에서 16시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 아주 찬 브라인으로 희석시키고 추출하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 조생성물을 경사 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 87%.
1H-NMR (CDCl3): δ 6.991 (t, 1H), 6.712 (d, 1H), 6.652 (d, 1H), 5.536~5.439 (m, 2H) 5.006 (br s, 1H), 4.150~4.081 (m, 1H), 3.809~3.746 (m, 1H), 2.672 (dt, 2H), 2.502 (dd, 1H), 2.429 (dd, 1H), 2.332~2.265 (m, 1H), 2.159~2.095 (m, 1H), 2.001~1.845 (m, 2H), 1.531~1.158 (m, 9H), 0.919~0.835 (m, 21H), 0.061~0.024 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3): δ 52.514, 140.938, 135.094, 130.646, 126.213, 124.513, 120.619, 112.945, 73.149, 55.835, 41.406, 39.857, 38.658, 32.601, 32.221, 31.864, 25.959, 25.936, 25.192, 22.657, 18.278, 18.202, 14.073, -4.167, -4.494, -4.524, -4.706
Claims (10)
- 제1항에 있어서,
상기 설포닐기는 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐인
방법.
- 제1항에 있어서,
상기 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드 및 부틸리튬으로부터 선택되는
방법.
- 화학식 1:
[화학식 1]
[상기에서, R1은 단일 결합, C1-4-알킬렌 또는 -CH2O-이며; R2는 C1-7-알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1-4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환되며; P2 및 P3는 하이드록실기에 대한 동일하거나 상이한 보호기이며; 은 단일 결합 또는 이중 결합이다.]
의 화합물의 제조방법으로서,
(a) 제1 염기의 존재 하에, 설포닐 도너에 의해 화학식 3:
[화학식 3]
의 화합물을 설포닐화하여, 화학식 2:
[화학식 2]
의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 제2 염기의 존재 하에, 화학식 2의 화합물의 분자내 알킬화에 의해 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하며,
상기에서, X는 설포닐기이며; R1, R2, , P2 및 P3는 상기 정의된 바와 같은
방법.
- 제4항에 있어서,
상기 설포닐 도너는 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드인
방법.
- 제4항에 있어서,
상기 설포닐기는 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐인
방법.
- 제4항에 있어서,
상기 제1 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 이미다졸로부터 선택되는
방법.
- 제4항에 있어서,
상기 제2 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드 및 부틸리튬으로부터 선택되는
방법.
- 제9항에 있어서,
R1은 메틸렌이며, R2는 n-부틸인
화합물.
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