CN109503619A - 一种d-生物素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种d‑生物素的合成方法，该合成方法以半胱氨酸盐酸盐、苯甲醛和苄基异氰酸酯为起始原料，依次经过缩合、环合、还原、缩合、氧化、还原、环合、消去、催化加氢和脱苄基得到d‑生物素，该方法原料价廉、易得、安全性好；反应条件温和易控制，降低了生产成本且绿色环保；反应收率高，分离容易，得到d‑生物素的纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物医药领域，具体涉及一种d-生物素的合成方法。
背景技术
d-生物素(biotin)又称维生素H、辅酶R，化学名称(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。d-生物素现在一般采用化学合成法得到。
d-生物素的结构如下：
d-生物素一般采用化学合成法得到。d-生物素可以从双苄生物素脱苄基反应得到，也可以从双苄生物素二酯经过脱苄基、脱羧基反应得到。
陈芬儿等人在《高等学校化学学报》，2001，22(7)，1141-1146中报导了一种d-生物素合成方法：以1,3-二苄基咪唑啉-2酮-顺-4,5-二羧酸为原料，经顺-1,3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮等，(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮等，(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4,5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物、双苄生物素二酯，脱苄基保护、脱羧得到d-生物素产品，总收率29.5％。此合成路线必须用到硫代乙酸钾等硫化试剂，环保压力很大。
Subhash P.Chavan等人在《Journal of Organic Chemistry》2005,70(5),1901-1903报导了一种d-生物素合成方法：以半胱氨酸盐酸盐为原料，经(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1,2-双(三甲基硅氧)环己烯反应，得到(3S,7aR)-6-苄基-7-(1-羟基-2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用过氧化叔丁醇氧化、酯化得到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代--3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用锌粉/醋酸还原开环，再用醋酸/哌啶环合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氢、脱苄基得到d-生物素，总收率36.7％。该路线要使用特殊的原料：1,2-双(三甲基硅氧)环己烯，合成难度大，采购困难；要用到过氧化叔丁醇，工业实施危险性大，中间体甲酯化还需要用到危险的重氮甲烷。
陈克喜等人在《有机化学》2006，26(9)，1309-1312报导了一种d-生物素合成方法：以半胱氨酸盐酸盐为原料，经(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1-三甲基硅氧-1-环己烯反应，得到(3S,7S，7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用过氧苯甲酸氧化得到6-((3S,7R，7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-羟基己酸，用三氧化铬氧化、酯化得到6-((3S,7R，7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用锌粉/醋酸/哌啶开环-环合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氢、脱苄基得到d-生物素，总收率35.7％。该路线要使用危险性高的过氧苯甲酸作为氧化剂，又要使用三氧化铬作氧化剂，三氧化铬使用后的含铬废料处理难度大，处理成本高。
Subhash P.Chavan和陈克喜报导的方法均采用酸性条件下锌粉还原、环合，反应杂质多，副反应严重，分离提纯困难。
李凯龙等人在《精细化工》2005，22(2)，133-134,148报导了中间体(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮的合成改进方法。先以L-半胱氨酸盐酸盐，加醋酸钠三水化合物反应，再加甲醇、苯甲醛反应，滤饼用乙醇清洗，得到(2S,4R)-2-苯基噻唑-4-羧酸；(2S,4R)-2-苯基噻唑-4-羧酸与苄基异氰酸酯在醋酸、醋酐下反应，甲醇结晶得到(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮，总收率88.35％。过程较复杂，需要用到醋酸钠三水化合物、醋酸、醋酐等原料，产生较多“三废”。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种不需用恶臭的原料，不使用危险原料，原料易得、副反应少、收率高、对环境友好，反应条件温和易控且适合生产的d-生物素合成方法。
一种d-生物素的合成方法，包括以下步骤；
(1)半胱氨酸盐酸盐与苯甲醛反应得到(2S,4R)-2-苯基噻唑-4-羧酸，再与苄基异氰酸酯反应得到(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮；
所述的(2S,4R)-2-苯基噻唑-4-羧酸的结构如式(1)所示：
所述的(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮的结构如式(2)所示：
(2)(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮与锌粉进行还原反应得到(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮；
所述的(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮的结构如式(3)所示：
(3)(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与三甲基硅基环己烯醚化合物或2-(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮进行缩合反应，得到的缩合中间体；
所述的三甲基硅基环己烯醚化合物的结构如式(4)所示：
所述的2-(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮的结构如式(5)所示：
所述的缩合中间体为(3S,7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮化合物(当原料为三甲基硅基环己烯醚化合物时)或((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲醛(当原料为2-(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮时)；
所述的(3S,7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮化合物的结构如式(6)所示：
式(4)和(6)中，R1选自-COR2，R2选自C1～C5烷氧基或C1～C5烷基；所述的R1优选为-COOCH3；-COOC2H5；-COOC3H7-n；-COOC3H7-i；-COOC4H9-n；-COCH3；
所述的((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲醛的结构如式(7)所示：
(4)在催化剂存在下，步骤(3)得到的缩合中间体与空气或者氧气发生氧化反应，得到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸；
所述的6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸的结构如式(8)所示：
(5)在碱性条件下，6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸用锌粉或铝粉还原，得到6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸盐；
所述的6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸盐的结构如式(9)所示：
式(9)中，M+＝K+、Na+；
(6)6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸盐进行环合和消去得到5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸；
所述的5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸的结构如式(10)所示：
(7)5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸在钯碳催化剂存在下进行催化加氢，得到5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸；
所述的5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸的结构如式(11)所示：
(8)5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸用离子液体脱苄基，得到所述的d-生物素；
所述的d-生物素的结构如式(12)所示：
步骤(1)中，制备通式(2)化合物采用“一锅煮”工艺，先以半胱氨酸盐酸盐与苯甲醛、水混合反应，在氮气保护下，通过控制分批加入碳酸钠、碳酸氢钠等缚酸剂，使游离出的半胱氨酸及时与苯甲醛环合反应得到通式(1)化合物；加碱性缚酸剂时氮气保护，加上原位环合反应，能有效保护苯甲醛的氧化成酸，有效保护半胱氨酸氨基氧化和巯基偶联成胱氨酸。通式(1)化合物反应完成，加入甲苯分出水层，然后减压低温带水，再滴加入苄基异氰酸酯反应得到通式(2)化合物，苄基异氰酸酯可以是纯的苄基异氰酸酯，也可以是其甲苯溶液。采用减压低温共沸带水由于温度低，有效防止了通式(1)化合物的分解变坏，也避免了耗用大量乙醇洗涤带水的弊端，乙醇洗涤带水还需要过滤、滤饼转运等操作，复杂繁琐。如李凯龙等人在《精细化工》2005，22(2)，133-134,148投用了底物2.25倍的苄基异氰酸酯。通式(2)化合物采用“一锅煮”工艺操作简化，原材料消耗大幅下降，总收率提高4.5％。
步骤(1)中，所述的半胱氨酸盐酸盐还包括其水合物。
步骤(1)中，反应完成之后，加水带去甲苯，然后蒸余物加水搅拌打浆，过滤，滤饼用水洗涤，烘干得到所述的(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮。
步骤(2)中，所述的还原反应采用有机酸作为反应介质，使用氯化镍为催化剂，优选的有机酸有：甲酸、乙酸、丙酸；在有机酸中，采用锌粉与催化量的氯化镍复合体系还原通式(2)化合物获得通式(3)化合物，反应温和，杂质少，收率达到98％。反应完成之后，先过滤除去锌粉，过滤回收的锌粉可以直接套用到下一批。
步骤(2)中，以摩尔量计，所述的氯化镍与(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮之比为0.05～0.2：1，优选为0.1～0.2：1。
步骤(3)中，所述的缩合反应采用路易斯酸或路易斯酸化合物催化，所述的路易斯酸或路易斯酸化合物优选为三氯化铝、盐酸三乙胺-三氯化铝、氯化锌、氯化锌乙醚、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、四氯化钛或四氯化锡。
步骤(3)中，所述的缩合反应的溶剂采用卤代烷、烷烃、酯、酮，优选的溶剂是二氯甲烷、甲苯、乙酸丁酯；反应温度为-80～100℃，优选的反应温度为-40～30℃。
步骤(4)中，所述的催化剂为二氧化锰；
所述的空气或氧气压力为0～10MPa(表压)，优选的空气或氧气压力为0～1MPa(表压)；
所述氧化反应的温度为-80～150℃，优选为-10～50℃。
步骤(4)中，所述的氧化反应一般在醇和水形成的混合溶剂中进行，所述的醇优选为C1～C5烷基醇，进一步优选为甲醇和乙醇；醇和水的比例无特别严格的要求。
步骤(5)的还原中，所述的锌粉或铝粉的用量与6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸的摩尔比为1.0～10.0：1，优选为2.0～5.0：1；
加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液形成所述的碱性条件，控制还原时的pH值为7.0-14.0，优选为11.0-13.0；
还原的温度为-10～100℃，优选为10～60℃。
步骤(5)中，还原完成后，过滤得到的滤液直接进入步骤(6)中进行环合，该滤液不经过酸化，直接以钠盐或钾盐进入下一步反应，减少了酸碱消耗，减少了废水，工艺过程简洁方便，清洁程度高，提高了产品质量和收率，过滤回收的锌粉或铝粉可用于下一批反应；
所述的环合在碱的作用下进行，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；
环合时加入以下溶剂：烷烃、酯或酮，优选为甲苯、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基酮，反应过程中回流脱水以促进反应；
环合反应结束，原位加入助催化剂进行所述消去得到双键，所述的助催化剂优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾。
步骤(6)中，消去完成之后，用酸进行酸化，得到5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸。
步骤(7)中，催化加氢所用的溶剂为C1-C6醇，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、叔丁醇或环己醇；
反应完成之后，钯碳催化剂用离子液体洗涤活化后，实现二次套用，所用的离子液体与步骤(8)脱苄基所用的例子液体一致。
步骤(7)中，催化加氢的温度为80～130℃，压力为4.0～8.0MPa。
步骤(8)中，所述的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑氯铝盐([bmim]Cl-2AlCl3)，1-丁基-3-甲基咪唑溴化铝盐([bmim]Br-2AlBr3)，1-乙基-3-甲基咪唑氯铝盐([emim]Cl-2AlCl3)或1-乙基-3-甲基咪唑溴化铝盐([emim]Br-2AlBr3)；
所述的脱苄基的温度是30～150℃，优选的温度是100～130℃。
同现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明的合成方法原料价廉、易得、安全性好，无毒性；反应条件温和易控制，降低了生产成本且绿色环保；反应收率高，分离容易，得到d-生物素的纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1：(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加水100mL，室温下投入一水L-半胱氨酸盐酸盐175.6g(1.0mol)，加入苯甲醛106.1g(1.0mol)，氮气保护，搅拌，室温下用1小时分批加入碳酸钠固体53.0g(0.5mol)，搅拌反应2～3小时；反应毕，加入甲苯300mL，装好分水器，在低于50℃减压下共沸带水，至无水分带出时，卸去真空，冷却到0℃。搅拌，在此温度下用1小时滴加苄基异氰酸酯133g(1.0mol)，滴完反应0.5小时，升温到室温反应1小时，再缓慢升温到回流，反应2小时，反应完毕，减压蒸出甲苯并加水带剩余的甲苯，蒸余物加水500mL搅拌打浆，低于10℃以下过滤，滤饼用水洗涤，滤饼烘干，得到目标产物(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮，重量297.0g，含量99.0％，收率91.5％。
实施例2：(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加水100mL，室温下投入一水L-半胱氨酸盐酸盐175.6g(1.0mol)，加入苯甲醛106.1g(1.0mol)，氮气保护，搅拌，室温下用1小时分批加入碳酸氢钠固体84.0g(1.0mol)，搅拌反应3～4小时；反应毕，加入甲苯300mL，装好分水器，在低于50℃减压下共沸带水，至无水分带出时，卸去真空，冷却到0℃。搅拌，在此温度下用1小时滴加50％苄基异氰酸酯甲苯混合液266g(1.0mol)，滴完反应1小时，升温到室温反应1小时，再缓慢升温到回流，反应2小时，反应完毕，减压蒸出甲苯并加水带剩余的甲苯，蒸余物加水500mL搅拌打浆，低于10℃以下过滤，滤饼用水洗涤，滤饼烘干，得到目标产物(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮，重量301.0g，含量99.1％，收率92.8％。
实施例3：(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入600mL冰醋酸，投入(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮324.4g(1.0mol)，室温下加入500目锌粉131.0g(2.0mol)，氯化镍2.6g(0.02mol)，搅拌升温，30～45℃反应4小时；反应毕，乘热过滤除去锌粉，滤饼用冰醋酸洗涤，滤液减压蒸干，蒸至后期加水700mL，再蒸出约500mL，再加水500mL搅拌打浆，冷却到5～10℃，过滤，滤饼加水洗涤，得到目标产物(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮，烘干，重量319.2g，含量99.5％，收率97.8％。
实施例4：(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入600mL无水甲酸，投入(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮324.4g(1.0mol)，室温下加入实施例3回收的500目锌粉98.1g(1.5mol)，氯化镍1.3g(0.01mol)，搅拌，30～45℃反应3小时；反应毕，乘热过滤除去锌粉，滤饼用甲酸洗涤，滤液减压蒸干，蒸至后期加水700mL，再蒸出约500mL，再加水500mL搅拌打浆，冷却到5～10℃，过滤，滤饼加水洗涤，得到目标产物(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮，烘干，重量318.2g，含量99.6％，收率97.5％。
实施例5：(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮的制备
在带有机械搅拌、温度计的1000mL三口瓶中，加入500mL无水丙酸，投入(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮324.4g(1.0mol)，室温下加入500目锌粉163.5g(2.5mol)，氯化镍2.6g(0.02mol)，搅拌升温，30～45℃反应4.5小时；反应毕，乘热过滤除去锌粉，滤饼用丙酸洗涤，滤液减压蒸干，蒸至后期加水700mL，再蒸出约500mL，再加水500mL搅拌打浆，冷却到5～10℃，过滤，滤饼加水洗涤，得到目标产物(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮，烘干，重量319.9g，含量99.5％，收率98.0％。
实施例6：1-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲醛的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL三口瓶中，加入二氯甲烷200mL，投入(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮32.6g(0.1mol)，加入2-(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮21.8g(0.11mol)，氮气保护，搅拌冷却到-45℃，用1小时滴加三氟化硼乙醚14.2g(0.1mol)，控制温度-45～-10℃，搅拌反应2～3小时；反应毕，升温到-5～0℃，滴加水50mL，分层，水层加二氯甲烷100mL×2萃取两次，合并二氯甲烷有机相用饱和碳酸氢钠水溶液50mL×2洗涤两次，将以上二氯甲烷层蒸出，产物烘干，得到目标产物1-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲醛，重量42.6g，含量98.8％，收率98.0％。
实施例7：1-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲酸甲酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL三口瓶中，加入二氯甲烷200mL，投入(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮32.6g(0.1mol)，加入化合物(4a)2-((三甲基硅)氧)环己-1-烯甲酸甲酯25.1g(0.11mol)(R1＝-COOCH3)，氮气保护，搅拌冷却到-55℃，用1.5小时滴加四氯化钛19.0g(0.1mol)，控制温度-55～-30℃，搅拌反应2～3小时；反应毕，升温到-5～0℃，滴加水50mL，过滤，分层，水层加二氯甲烷100mL×2萃取两次，合并二氯甲烷有机相用饱和碳酸氢钠水溶液50mL×2洗涤两次，将以上二氯甲烷层蒸出，产物烘干，得到目标产物(6a)1-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲酸甲酯(R1＝-COOCH3)，重量45.6g，含量98.9％，收率98.1％。
实施例13：6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL压力釜中，加入50％乙醇水溶液300mL，投入实施例6得到的化合物1-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲醛43.5g(0.1mol)，加入二氧化锰0.4g(0.005mol)，通入空气至0.3MPa(表压)，搅拌升温到40℃反应，随着反应进行，压力有所下降，继续补充压入空气，压力不下降时，卸压至0MPa(表压)，重新充入空气至0.3MPa(表压)，压力如不下降，则前期反应毕(氧气时可不卸压至前期反应完毕)。卸去压力，加入氢氧化钠8.0g(0.2mol)，通入空气至0.3MPa(表压)反应完毕，过滤除去二氧化锰，滤液蒸出乙醇，蒸馏后期加入100mL水，用盐酸酸化至pH值1～3，用甲苯300mL×2萃取两次，减压蒸出甲苯，得到目标产物6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸，烘干重37.3g，含量98.0％，收率85.1％。
实施例14：6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL压力釜中，加入50％甲醇水溶液300mL，投入实施例7得到的化合物(6a)1-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲酸甲酯46.5g(0.1mol)(R1＝-COOCH3)，加入二氧化锰0.4g(0.005mol)，通入空气至0.3MPa(表压)，搅拌升温到60℃反应，随着反应进行，压力有所下降，继续补充压入空气，压力不下降时，卸压至0MPa(表压)，重新充入空气至0.3MPa(表压)，压力如不下降，则前期反应毕(氧气时可不卸压至前期反应完毕)。卸去压力，加入氢氧化钾11.2g(0.2mol)，50～60℃反应约2小时，用10％盐酸调节pH值＝5～6，继续通入空气至0.3MPa(表压)反应完毕，过滤除去二氧化锰，滤液蒸出甲醇，蒸馏后期加入100mL水，用盐酸酸化至pH值1～3，用甲苯300mL×2萃取两次，减压蒸出甲苯，得到目标产物6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸，烘干重37.6g，含量98.5％，收率85.7％。
实施例20：6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL三口瓶中，投入按实施例14方法制备的化合物6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸43.8g(0.1mol)，室温下加入500目锌粉32.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到40℃，滴加10％NaOH 80.0g(0.2mol)，控制pH值在11.0～13.0，控制温度40～45℃，搅拌反应5～6小时；反应毕，乘热过滤除去锌粉(可进行回收利用)，滤饼用50mL水洗涤，得到目标产物6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸钠的水溶液，检测标定含目标产物41.9g，HPLC纯度98.2％，收率95.1％。
实施例33：5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸的制备
在带有机械搅拌、分水器、温度计的500mL四口瓶中，投入实施例20方法制备的6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸钠的水溶液溶液，含6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸钠44.0g(0.1mol)，加入甲苯200mL，室温下分批加入氢氧化钠4.0g(0.1mol)，继续室温搅拌半小时，升温至回流带出水分，反应3～4小时至无水分出，冷却到60℃以下，加入碳酸氢钠(8.4g，0.1mol)，继续升温回流带水反应1～2小时，反应完毕，冷却到30℃以下，过滤，滤饼用甲苯100mL洗涤，合并滤液用30％HCl溶液调节pH值＝3.5～4.0，分层，水层加甲苯50mL×2萃取两次，合并甲苯层，用水50mL×2洗涤两次，蒸干甲苯，重结晶，过滤，得到目标产物5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸，烘干，重量35.8g，含量99.0％，收率84.7％。
实施例47：5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL不锈钢压力釜中，加入异丙醇300mL，投入实施例33方法制备的5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸42.2g(0.1mol)，加入10％钯碳5.0g，氮气置换3次，然后氢气置换3次，搅拌升温反应，在5.0～6.0MPa，100～120℃下反应约12小时，氢气压力下降时及时补充。反应完毕，降温到25℃以下，用氮气置换3次。反应液过滤，滤饼用100mL异丙醇洗涤，合并异丙醇溶液，减压蒸除异丙醇，蒸余物烘干，得到5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸，重量41.8g，含量99.0％，收率98.5％。
实施例48～56：
分别改变实施例47的溶剂，反应温度，反应压力得到如下结果：
实施例57：5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL不锈钢压力釜中，加入异丙醇300mL，投入实施例33方法制备的5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸42.2g(0.1mol)，加入实施例47方法使用后回收处理后的10％钯碳约5.0g(回收钯碳处理方法：先用1-丁基-3-甲基咪唑氯铝盐50g进行洗涤萃取，然后再用50mL×2异丙醇洗涤)，氮气置换3次，然后氢气置换3次，搅拌升温反应，在5.0～6.0MPa，100～120℃下反应约12小时，氢气压力下降时及时补充。反应完毕，降温到25℃以下，用氮气置换3次。反应液过滤，滤饼用100mL异丙醇洗涤，合并异丙醇溶液，减压蒸除异丙醇，蒸余物烘干，得到5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸，重量41.4g，含量98.8％，收率97.5％。
实施例58：5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸的制备
在带有机械搅拌、温度计的500mL不锈钢压力釜中，加入异丙醇300mL，投入实施例33方法制备的5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸42.2g(0.1mol)，加入实施例57方法使用后回收处理5次后的10％钯碳约5.0g(回收钯碳处理方法：先用1-丁基-3-甲基咪唑氯铝盐50g进行洗涤萃取，然后再用50mL×2异丙醇洗涤)，氮气置换3次，然后氢气置换3次，搅拌升温反应，在5.0～6.0MPa，100～120℃下反应约12小时，氢气压力下降时及时补充。反应完毕，降温到25℃以下，用氮气置换3次。反应液过滤，滤饼用100mL异丙醇洗涤，合并异丙醇溶液，减压蒸除异丙醇，蒸余物烘干，得到5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸，重量41.0g，含量98.5％，收率96.5％。
实施例59：d-生物素的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的500mL三口瓶中，投入实施例47方法制备的5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸42.4g(0.1mol)，1-丁基-3-甲基咪唑氯铝盐([bmim]Cl-2AlCl3)300g，搅拌升温反应，在100～110℃下反应约4小时，反应完毕，降温到10℃以下，过滤，滤饼用100mL水洗涤，得到d-生物素粗品。用水重结晶，得到d-生物素精品，烘干，重量20.0g，含量99.5％，收率81.8％。
实施例60～63：
分别改变实施例59的离子液体，反应温度得到如下结果：
实施例64：d-生物素的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的500mL三口瓶中，投入实施例47方法制备的5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸42.4g(0.1mol)，洗涤过实施例47回收钯碳的1-丁基-3-甲基咪唑氯铝盐([bmim]Cl-2AlCl3)300g，搅拌升温反应，在100～110℃下反应约4小时，反应完毕，降温到10℃以下，过滤，滤饼用100mL水洗涤，得到d-生物素粗品。用水重结晶，得到d-生物素精品，烘干，重量20.5g，含量99.6％，收率83.9％。
实施例65：d-生物素的制备
在带有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的500mL三口瓶中，投入实施例47方法制备的5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸42.4g(0.1mol)，洗涤过实施例47回收钯碳的1-丁基-3-甲基咪唑溴铝盐([bmim]Br-2AlBr3)300g，搅拌升温反应，在50～80℃下反应约8小时，反应完毕，降温到10℃以下，过滤，滤饼用100mL水洗涤，得到d-生物素粗品。用水重结晶，得到d-生物素精品，烘干，重量19.3g，含量99.5％，收率79.0％。
以上仅是本发明的若干实施方法，对于本领域技术人员还可改变催化剂组合，改变溶剂组合，改变反应参数等，所有的改变和改进均视为落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种d-生物素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；
(1)半胱氨酸盐酸盐与苯甲醛反应得到(2S,4R)-2-苯基噻唑-4-羧酸，再与苄基异氰酸酯反应得到(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮；
所述的(2S,4R)-2-苯基噻唑-4-羧酸的结构如式(1)所示：
所述的(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮的结构如式(2)所示：
(2)(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮与锌粉进行还原反应得到(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮；
所述的(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮的结构如式(3)所示：
(3)(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与三甲基硅基环己烯醚化合物或2-(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮进行缩合反应，得到的缩合中间体；
所述的三甲基硅基环己烯醚化合物的结构如式(4)所示：
所述的2-(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮的结构如式(5)所示：
所述的缩合中间体为(3S,7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮化合物或((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲醛；
所述的(3S,7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮化合物的结构如式(6)所示：
式(4)和(6)中，R1选自-COR2，R2选自C1～C5烷氧基或C1～C5烷基；R1优选为-COOCH3；-COOC2H5；-COOC3H7-n；-COOC3H7-i；-COOC4H9-n；-COCH3；
所述的((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲醛的结构如式(7)所示：
(4)在催化剂存在下，步骤(3)得到的缩合中间体与空气或者氧气发生氧化反应，得到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸；
所述的6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸的结构如式(8)所示：
(5)在碱性条件下，6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸用锌粉或铝粉还原，得到6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸盐；
所述的6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸盐的结构如式(9)所示：
式(9)中，M+＝K+、Na+；
(6)6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸盐进行环合和消去得到5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸；
所述的5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸的结构如式(10)所示：
(7)5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸在钯碳催化剂存在下进行催化加氢，得到5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸；
所述的5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸的结构如式(11)所示：
(8)5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸用离子液体脱苄基，得到所述的d-生物素；
所述的d-生物素的结构如式(12)所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，先将半胱氨酸盐酸盐、苯甲醛、缚酸剂和水混合反应，得到(2S,4R)-2-苯基噻唑-4-羧酸，然后加入甲苯带水，再加入苄基异氰酸酯进行原位反应，得到(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮；
所述的缚酸剂优选为碳酸钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的还原反应采用有机酸作为反应介质，采用氯化镍为催化剂；
所述的有机酸优选为甲酸、乙酸或丙酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的缩合反应采用路易斯酸或路易斯酸化合物催化，所述的路易斯酸或路易斯酸化合物优选为三氯化铝、盐酸三乙胺-三氯化铝、氯化锌、氯化锌乙醚、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、四氯化钛或四氯化锡。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的缩合反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自卤代烷、烷烃、酯、酮中的一种或多种；优选为二氯甲烷、甲苯或乙酸丁酯；
反应温度为-80～100℃，优选的反应温度为-40～30℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的催化剂为二氧化锰；
所述的空气或氧气压力为0～10MPa(表压)，优选的空气或氧气压力为0～1MPa(表压)；
所述氧化反应的温度为-80～150℃，优选为-10～50℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)的还原中，所述的锌粉或铝粉的用量与6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸的摩尔比为1.0～10.0：1，优选为2.0～5.0：1；
加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液形成所述的碱性条件，控制还原时的pH值为7.0-14.0，优选为11.0-13.0；
还原的温度为-10～100℃，优选为10～60℃。
8.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，还原完成后，过滤得到的滤液直接进入步骤(6)中进行环合；
所述的环合在碱的作用下进行，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；
环合时加入以下溶剂：烷烃、酯或酮，优选为甲苯、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲基叔丁基酮，反应过程中回流脱水以促进反应；
环合反应结束，原位加入助催化剂进行所述消去得到双键，所述的助催化剂优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(7)中，催化加氢所用的溶剂为C1-C6醇，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、叔丁醇或环己醇；
反应完成之后，钯碳催化剂用离子液体洗涤活化后，实现二次套用，所用的离子液体与步骤(8)脱苄基所用的例子液体一致。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(8)中，所述的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑氯铝盐、1-丁基-3-甲基咪唑溴化铝盐、1-乙基-3-甲基咪唑氯铝盐或1-乙基-3-甲基咪唑溴化铝盐；
所述的脱苄基的温度是30～150℃，优选的温度是100～130℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190322 |