CN110551053A - 一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法 - Google Patents

一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110551053A
CN110551053A CN201810554847.2A CN201810554847A CN110551053A CN 110551053 A CN110551053 A CN 110551053A CN 201810554847 A CN201810554847 A CN 201810554847A CN 110551053 A CN110551053 A CN 110551053A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxypyr
dextro
mepyramine
hours
alkali
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810554847.2A
Other languages
English (en)
Inventor
叶雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Runze Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Runze Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Runze Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chongqing Runze Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810554847.2A priority Critical patent/CN110551053A/zh
Publication of CN110551053A publication Critical patent/CN110551053A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法，该方法将(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酸酯氨解制得右旋羟氧吡醋胺粗品，然后用特定的酸碱调节结晶制备得到高纯度右旋羟氧吡醋胺，得到的粉末右旋羟氧吡醋胺在室温和相对湿度为0‑95%条件下均可稳定存在，不会发生转晶，且流动性好，在常规溶剂（如水、甲醇、DMSO等）中溶解性好，制剂工艺适应性高，适合制成多种药物组合物。本发明用特定的酸碱调节结晶制备得到高纯度右旋羟氧吡醋胺，纯化时间短，非常适合工业上连续性生产，贴近企业生产实际。

Description

一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法
技术领域
本发明涉及右旋羟氧吡醋胺，具体涉及一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法。
背景技术
羟氧吡醋胺，CAS号为62613-82-5，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。研究表明(CN 106166150A)，羟氧吡醋胺右旋体(右旋羟氧吡醋胺，CAS 68252-28-8)在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。在未发现右旋羟氧吡醋胺具有抗癫痫活性之前，本行业技术人员普遍认为羟氧吡醋胺的左旋体更适合开发成促智药物，而把右旋羟氧吡醋胺当做杂质来处理。研究发现，目前作为杂质对照品的市售右旋羟氧吡醋胺在湿度较大的地方不稳定，保存条件较为苛刻，同时也不利于制剂工艺的开展。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
本发明右旋羟氧吡醋胺的制备方法，采用以下路线制得：
其中，R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的烷基。
上述方法中，所述C1-C6的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或苄基。
制备过程为：
步骤(1)为先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～55℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II。
步骤(2)为中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为5～65℃，反应时间为4.5～10小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。
步骤(3)为中间体I在甲苯中以温度为55～133℃反应时间为2.5～9小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。
步骤(4)为(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯在20～30℃下与质量百分浓度为25％～28％的浓氨水或甲醇氨气溶液反应8～12小时，然后收集目标产物粗品，然后纯化制得高纯度右旋羟氧吡醋胺。
在上述制备(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的过程中，发明人发现，(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯为油状物，且反应体系产生大量有机杂质和无机盐，从而导致(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯难以有效分离的问题。发明人经过了大量的实验，兼顾经济性与可操作性，最终开发出了水与二氯甲烷组合而形成的双相萃取方式，既保证了终产物的收率与纯度，又实现了反应过程的安全性、可经济性，还成功避免了高毒性的试剂或溶剂，以及避免了过柱、离子交换等难以工业化的操作步骤，实现了目标产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的高效分离。
同时在研究中发现，上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯中，并非所有R2为C1-C6的烷基酯都适合上述双相萃取，有的酯类化合物难以从反应溶剂中进入水相，有的酯类化合物从水相中进入二氯甲烷相较为困难。优选的，R1为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。
上述右旋羟氧吡醋胺采用如下步骤纯化：将右旋羟氧吡醋胺粗品溶于盐酸或乙酸中，不断搅拌，升温至50～80℃保温0.5～2.5h，用碱调pH值至7～8，加入活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加盐酸或乙酸体积1/3～1/2的乙腈，养晶1～3h，然后用碱调pH值至7～8，抽滤，滤渣干燥，即得。
上述方法中，当使用盐酸溶解右旋羟氧吡醋胺时，所述盐酸的质量浓度为≥30％，盐酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为1～3：1。上述方法中，当使用乙酸溶解右旋羟氧吡醋胺时，所述乙酸的质量浓度为≥80％，乙酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为3～5：1。
上述方法中，不断搅拌的搅拌速度为200r/min～300r/min。上述方法中，干燥为在20～40℃，相对湿度为70-90％的条件下干燥3-5h。上述方法中，碱是质量浓度为10～20％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。上述方法中，乙腈的流加速度为3～6mL/min。
具体的说，一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法，采用以下路线制得：
其中，R1为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。
制备过程为：
步骤(1)为先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等)混合，然后加入氯化亚砜在0～50℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II。
步骤(2)为中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为10～40℃，反应时间为5～8小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。
步骤(3)为中间体I在甲苯中以温度为78～120℃反应时间为4～8小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。
步骤(4)为(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯在20～30℃下与质量百分浓度为25％～28％的浓氨水或甲醇氨气溶液反应8～12小时，然后收集右旋羟氧吡醋胺粗品，然后将右旋羟氧吡醋胺粗品溶于盐酸或乙酸中，不断搅拌，升温至60～80℃保温0.5～3h，用碱调pH值至7～8，加入活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加乙腈，流加速度为3～6mL/min，之后养晶1～3h，然后用碱调pH值至7～8，抽滤，滤渣干燥，即得；所述流加乙腈的体积为盐酸或乙酸体积的1/3～1/2；所述盐酸的质量浓度为≥30％，盐酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为1～3：1；所述乙酸的质量浓度为≥80％，乙酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为3～5：1；所述搅拌速度为150r/min～350r/min；所述碱是质量浓度为10～20％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述干燥为在20～40℃，相对湿度为70-90％的条件下干燥3-5h。
有益效果：
本发明提供了一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法，该方法将(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯氨解制得右旋羟氧吡醋胺粗品，然后用特定的酸碱调节结晶制备得到高纯度右旋羟氧吡醋胺，得到的粉末右旋羟氧吡醋胺在室温和相对湿度为0-95％条件下均可稳定存在，不会发生转晶，且流动性好，在常规溶剂(如水、甲醇、DMSO等)中溶解性好，制剂工艺适应性高，适合制成多种药物组合物。本发明用特定的酸碱调节结晶制备得到高纯度右旋羟氧吡醋胺，纯化时间短，非常适合工业上连续性生产，贴近企业生产实际。本发明通过双相萃取的方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用二氯甲烷将产物又从水中萃取进入二氯甲烷相中，从而在不能结晶的情况下很好的纯化(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯，进而有效的保证了终产物的纯度。本发明方法原料价廉易得，未使用毒性较大的原料或溶剂，对操作人员安全性好，且不需要大型设备，工业生产顺应性好。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料与试剂均为市售产品。
实施例1
先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～50℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II。
具体的为：
将R-4-氨基-3羟基丁酸14.8kg置于300L的反应釜内，加入75kg甲醇，降温至0-5℃，搅拌下滴入氯化亚砜14.8kg，滴加完毕后，升温至50-55℃，搅拌一小时。TLC检测反应完全。减压浓缩除去大部分(约90％)溶剂得淡黄色油状物，即为R1为甲基的中间体II。R1为甲基的中间体II结构及核磁如下：
1H-NMR(300MHz,DMRO-d6)δ2.0(s,2H),2.06(s,1H)2.53,2.28(m,2H)2.67,2.92(m,2H),3.67(s,3H)。
实施例2
中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为10～40℃，反应时间为5～8小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。
具体的为：
将实施例1制备的中间体II(R1为甲基)油状物抽入165kg乙酸乙酯溶解，降温至5-10℃，加入溴乙酸正丁酯27.5kg，缓慢滴入三乙胺28.2kg，有大量固体生成。保温反应3小时，缓慢升温至20-25℃，继续反应1小时。TLC检测见原料反应完全。抽滤，固体用20kg的乙酸乙酯顶洗一次，滤液转入500L的萃取反应釜内用40kg×3次水洗，合并水层，水层用EA40kg洗一次，并入乙酸乙酯相中。乙酸乙酯减压浓缩干得黄色油状物，即为R1为甲基，R2为正丁基的中间体I。R1为甲基，R2为正丁基的中间体I结构及核磁如下：
1H-NMR(300MHz,DMRO-d6)δ2.0(s,1H),2.06(s,1H)2.28,2.53(m,2H)4.09(m,1H)2.83,2.58(m,2H),3.67(m,3H),3.51(s,2H),4.08(m,2H)1.57(m,2H)1.33(m,2H)0.96(m,3H)
实施例3
中间体I在甲苯中以温度为55～133℃反应时间为2.5～9小时。
具体的为：
将实施例2制备的中间体I(R1为甲基，R2为正丁基)油状物抽入甲苯200kg溶解，夹套开热水循环升温至75-80℃，保温反应4-5小时，TLC监控反应完全，减压蒸出甲苯，得油状物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯粗品。R2为正丁基的(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯结构及核磁如下：
1H-NMR(300MHz,DMRO-d6)δ2.06(s,1H)2.51,2.26(m,2H)3.73(m,1H)
3.67,3.42(m,2H),4.16(s,2H),4.08(m,2H),1.57(m,2H),1.33(m,2H),0.96(m,3H)。
实施例4
将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。
具体的为：
将实施例3减压蒸出甲苯得到的油状物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯(R2为正丁基)粗品，冷却至室温，加入水70kg×3次萃取，合并水相转入500L萃取罐中，甲苯相含杂质装桶，水相中加入氯化钠20kg，搅拌溶解，加入二氯甲烷85kg×4次萃取，合并有机相转入500L浓缩罐。减压浓缩除去溶剂，加入甲苯17kg带水1次，夹套通自来水降温至室温，得纯化后的油状物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯。
制备过程中发现，并非所有R2为C1-C6的烷基酯都适合本发明水-二氯甲烷双相萃取，如
能够从甲苯相中进入水相，但是难以从水相进入二氯甲烷相；而难以从甲苯相进入水相。
同时还发现，DMF或DMSO作为反应溶剂，使用本发明水-二氯甲烷双相萃取效果较差；而醋酸丁酯作为反应溶剂，使用本发明水-二氯甲烷双相萃取，萃取效果弱于甲苯为溶剂。
实施例5
(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯在20～30℃下与质量百分浓度为25％～28％的浓氨水或甲醇氨气溶液反应8～12小时，然后收集右旋羟氧吡醋胺粗品。
具体的为：将上述实施例4制备的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯(R2为正丁基)油状物中抽入165kg甲醇氨气(浓度10％)，于25-30℃闭罐搅拌12-16小时。TLC监控反应完全。减压浓缩除去甲醇氨气溶液，加入乙醇80kg，搅拌降温至0-5℃，大量晶体析出，保温结晶10小时，过滤，滤饼用5kg乙醇顶洗，抽干滤液得到右旋羟氧吡醋胺粗品10.4kg。右旋羟氧吡醋胺结构及核磁数据如下：
1H-NMR(300MHz,DMRO-d6)δ2.13(d,1H),2.59(dd,1H),3.71(d,1H),3.89(d,1H),4.13(d,1H),4.34(m,1H),5.27(R,1H),7.14(R,1H),7.36(R,1H)。
实施例6
将实施例5制备的右旋羟氧吡醋胺粗品10g溶于40mL 85％乙酸(w/w)中，升温至75℃保温100min，加入10％氢氧化钠水溶液(w/w)调PH至7.5，加入0.01g活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加20mL乙腈，流加速度为4mL/min，之后养晶150min，然后用碱调pH值至7.5，抽滤，滤渣在32℃，相对湿度为85％的条件下干燥6h，得到右旋羟氧吡醋胺结晶体9.0g。
实施例7
将实施例5制备的右旋羟氧吡醋胺粗品10g溶于30mL 80％乙酸(w/w)中，升温至80℃保温30min，加入20％氢氧化钠水溶液(w/w)调PH至7，加入0.01g活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加10mL乙腈，流加速度为5mL/min，之后养晶80min，然后用碱调pH值至7，抽滤，滤渣在30℃，相对湿度为85％的条件下干燥3h，得到右旋羟氧吡醋胺结晶体8.5g。
实施例8
将实施例5制备的右旋羟氧吡醋胺粗品10g溶于50mL 90％乙酸(w/w)中，升温至70℃保温120min，加入30％氢氧化钠水溶液(w/w)调PH至7.0，加入0.02g活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加25mL乙腈，流加速度为6mL/min，之后养晶120min，然后用碱调pH值至7.0，抽滤，滤渣在20℃，相对湿度为70％的条件下干燥4h，得到右旋羟氧吡醋胺结晶体8.4g。
实施例9
将实施例5制备的右旋羟氧吡醋胺粗品10g溶于20mL 35％盐酸(w/w)中，升温至60℃保温100min，加入10％氢氧化钠水溶液(w/w)调PH至8.0，加入0.01g活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加10mL乙腈，流加速度为5mL/min，之后养晶120min，然后用碱调pH值至8.0，抽滤，滤渣在40℃，相对湿度为90％的条件下干燥6h，得到右旋羟氧吡醋胺结晶体8.3g。
实施例10
考察本发明制备的右旋羟氧吡醋胺在常温条件下的稳定性试验。取实施例6-9制得的右旋羟氧吡醋胺置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别置密封洁净容器中，在30℃条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：
在30℃常温条件放置变化情况
0天：有关物质 5天：有关物质 有关物质变化
实施例6 0.19％ 0.29％ 0.10％
实施例7 0.21％ 0.30％ 0.09％
实施例8 0.21％ 0.33％ 0.12％
实施例9 0.23％ 0.34％ 0.11％
由上表可见，在30℃常温条件放置本发明右旋羟氧吡醋胺的有关物质变化不大，对常温的稳定性很好。
实施例11
右旋羟氧吡醋胺在高湿条件下的稳定性试验。取实施例6-9所得右旋羟氧吡醋胺置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置恒湿密闭容器中，于92.5％相对湿度条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：
在92.5％相对湿度高湿条件下放置变化情况
0天：有关物质 5天：有关物质 有关物质变化
实施例6 0.19％ 0.34％ 0.15％
实施例7 0.21％ 0.40％ 0.19％
实施例8 0.21％ 0.45％ 0.24％
实施例9 0.23％ 0.47％ 0.14％
由上表可见，在92.5％相对湿度高湿条件下本发明所述右旋羟氧吡醋胺有关物质有升高极小，对高湿稳定。此外，本发明制备的右旋羟氧吡醋胺流动性好，在常规溶剂(如水、甲醇、DMSO等)中溶解性好，制剂工艺适应性高。

Claims (10)

1.一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法，采用以下路线制得：
其中，R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的烷基；所述C1-C6的烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或苄基；
制备过程为：
步骤(1)：先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～55℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II；
步骤(2)：中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为5～65℃，反应时间为4.5～10小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；
步骤(3)：中间体I在甲苯中以温度为55～133℃反应时间为2.5～9小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯；
步骤(4)：(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯在20～30℃下与质量百分浓度为25％～28％的浓氨水或甲醇氨气溶液反应8～12小时，然后收集右旋羟氧吡醋胺粗品，然后纯化即得。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述右旋羟氧吡醋胺采用如下步骤纯化：将右旋羟氧吡醋胺粗品溶于盐酸或乙酸中，不断搅拌，升温至50～80℃保温0.5～2.5h，用碱调pH值至7～8，加入活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加盐酸或乙酸体积1/3～1/2的乙腈，养晶1～3h，然后用碱调pH值至7～8，抽滤，滤渣干燥，即得。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，当使用盐酸溶解右旋羟氧吡醋胺时，所述盐酸的质量浓度为≥30％，盐酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为1～3：1。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：上述方法中，当使用乙酸溶解右旋羟氧吡醋胺时，所述乙酸的质量浓度为≥80％，乙酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为3～5：1。
6.如权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于：所述不断搅拌的搅拌速度为200r/min～300r/min。
7.如权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于：所述干燥为在20～40℃，相对湿度为70-90％的条件下干燥3-5h。
8.如权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于：所述碱是质量浓度为10～20％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
9.如权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于：所述乙腈的流加速度为3～6mL/min。
10.一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法，采用以下路线制得：
其中，R1为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；
制备过程为：
步骤(1)：先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～50℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II；
步骤(2)：中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为10～40℃，反应时间为5～8小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；
步骤(3)：中间体I在甲苯中以温度为78～120℃反应时间为4～8小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯；
步骤(4)：(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯在20～30℃下与质量百分浓度为25％～28％的浓氨水或甲醇氨气溶液反应8～12小时，然后收集右旋羟氧吡醋胺粗品，然后将右旋羟氧吡醋胺粗品溶于盐酸或乙酸中，不断搅拌，升温至60～80℃保温0.5～3h，用碱调pH值至7～8，加入活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加乙腈，流加速度为3～6mL/min，之后养晶1～3h，然后用碱调pH值至7～8，抽滤，滤渣干燥，即得；所述流加乙腈的体积为盐酸或乙酸体积的1/3～1/2；所述盐酸的质量浓度为≥30％，盐酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为1～3：1；所述乙酸的质量浓度为≥80％，乙酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为3～5：1；所述搅拌速度为150r/min～350r/min；所述碱是质量浓度为10～20％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述干燥为在20～40℃，相对湿度为70-90％的条件下干燥3-5h。
CN201810554847.2A 2018-06-01 2018-06-01 一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法 Withdrawn CN110551053A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810554847.2A CN110551053A (zh) 2018-06-01 2018-06-01 一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810554847.2A CN110551053A (zh) 2018-06-01 2018-06-01 一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110551053A true CN110551053A (zh) 2019-12-10

Family

ID=68734934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810554847.2A Withdrawn CN110551053A (zh) 2018-06-01 2018-06-01 一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110551053A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106146379B (zh) 一种奥拉西坦的合成方法
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN103012472B (zh) 一种磷酸肌酸钠的结晶制备方法
CN111039852A (zh) N-乙基吡啶甲胺盐酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用
US20070213313A1 (en) Direct process for the production of an amino acid dihydrochloride
CN109096129B (zh) 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法
CN110551052A (zh) (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法
US20030138920A1 (en) Process for the isolation of polyhydroxy cyclic carboxylic acids
CN110551053A (zh) 一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法
CN110950795A (zh) N-乙基吡啶甲胺甲磺酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用
CN112010805B (zh) 一种盐酸法舒地尔的精制方法
CN108727411A (zh) 一种盐酸头孢替安的制备方法
CN104592053A (zh) 一种高纯度泛酸钠的工业化制备方法
CN112390815B (zh) 一种Lewis酸脱N-苄基制备d-生物素的制备方法
CN109796333B (zh) 一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法
JP4892821B2 (ja) エパルレスタット製造法
CN106349145A (zh) 一种制备促智药物(s)‑奥拉西坦的方法
CN116348110A (zh) 一种盐酸帕罗西汀的纯化方法
CN113025679A (zh) 一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺
CN106187799B (zh) 一种制备dl-赖氨酸盐酸盐的方法
CN111410632A (zh) 一种瑞戈非尼的精制方法
CN108863946B (zh) 一种地巴唑杂质对照品的制备方法
CN109776448B (zh) 一种非布司他a晶型的制备方法
CN109400489B (zh) 一种盐酸甲氯芬酯的制备方法
CN106117190B (zh) 一种倍福普兰的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20191210