CN101951906A - 用于治疗肺病中的健康相关生命质量缺陷的吸入式氨曲南赖氨酸 - Google Patents

Abstract

本发明提供了氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂在制备用于治疗肺病的健康相关生命质量(HRQOL)症状的药物中的应用。该应用适合HRQOL症状的持续的长期的治疗。

Description

用于治疗肺病中的健康相关生命质量缺陷的吸入式氨曲南赖氨酸

本申请是根据35U.S.C.361提交的国际申请，根据35U.S.C.119(e)要求2007年10月1日提交的美国临时申请60/997,072以及2007年10月1日提交的美国临时申请60/997,071的权益，两篇文献都以全文并入作为参考。

发明领域

本发明涉及肺病的健康相关生命质量(HRQOL)症状的治疗、预防和改善，包括给予吸入用氨曲南赖氨酸(AZLI)。

背景

囊性纤维化(CF)是高加索人中最常见的缩短寿命的遗传病，在全世界范围内影响大约70,000人。CF是影响呼吸道、消化系统和生殖-泌尿系统的多系统疾病。治疗的主要焦点是呼吸道，因为，在24岁之前，将近80％的CF患者罹患慢性绿脓假单胞菌(PA)气道感染，其与肺机能加速衰弱有关并且是死亡率的重要预测因子(2005Annual DataReport to the Center Directors，Bethesda，Maryland，CysticFibrosis Foundation，Bethesda，MD 2006；Pamukcu，A，Pediatr.Pulmonol.1995；19：10-5；Henry，RL，Pediatr.Pulmonol.1992；12：158-61)。

CF的临床处置在过去的15年期间有所改善。提高的护理标准化以及对包括营养在内的维持疗法的关注，结合在1993年阿法链道酶的引入，在1998妥布霉素吸入溶液(TIS)

的引入，以及在过去的五年期间长期阿奇霉素的广泛应用，已经与预测生存年龄中位数(median predicted survival age)增加大约8岁(达到36.5岁；1990-2005)以及在所有年龄组中在1秒内的助呼气容积(FEV₁)的中位数的预测百分数的大约10％的增加有关(1990-2005)(Clement，A，Thorax 2006；61：895-902；Gibson，RL，Am.J.Respir.Crit.CareMed.2003；168：918-51)。

CF临床改善测量的常规的量度，诸如专门针对治疗的呼吸影响的FEV₁和细菌痰密度，不能获取CF对患者的身体、社会和情感作用方面的更广泛的影响，并且还可能错过治疗对可能受疾病影响的其它系统的影响。许多肺病的这些附加方面采用被开发用于CF、哮喘和其它肺病的健康相关生命质量(HRQOL)量表来测量(Chang，JA，Chest 1999，116，1175-1182；Juniper，E，Am.Rev.Respir.Dis.，1993，147，832-838；Henry，B，Qual.Life Res.，2003，12，63-76)。这些测量反映了个体对他或她的日常活动和良好状态的主观评价，即，以患者为中心的评价，而不是以医师为中心的评价。在慢性疾病中，一些治疗可能在日常生活的活动中产生益处，而这些益处并不被反映在常规医学测量中。例如，为增加热量摄入从而在年幼的儿童中导致体重和身高变化而进行的临床干涉，在一些个体中可增加能量水平和参予运动的能力。这种结果对于家庭而言通常比简单的体重或身高增加更加令人兴奋。患者对日常活动改善的感知还可增加一些个体坚持进行复杂且耗时的治疗方案。另外，HRQOL量表为评价耗时性治疗的有效性提供了基础并采用重要的保健资源。后一效果对于比较不同治疗的成本效益具有重要性，所述不同的治疗可以影响对所述治疗的使用以及治疗的偿付政策。因此，需要开发改善肺病患者的HRQOL的得分的药物，而与可能区别性地受到采用相同或不同药物的治疗的影响的常规临床测量无关。

对CF的生命质量症状的影响可以采用例如CF修订调查表(CFQuestionnaire-Revised)(CFQ-R)的HRQOL量表来测量(Quittner，Chest 2005，128，2347-2354)。CF的疾病相关生命质量症状包括饮食和消化紊乱，情感和身体机能障碍(rold/school dysfuntion)，健康感觉减弱，呼吸障碍，任务/训练机能障碍(role/schooldysfunction)，生命力减弱，社会功能减弱，体重减少，和生活质量的其它量度诸如治疗负荷提高。这些疾病相关症状与CF患者特别相关，因为CF患者必需坚持复杂且耗时的、影响他们的正常活动的医疗方案。他们对治疗益处的感知很可能增进他们对治疗方案的坚持并且影响他们根据常规临床测量所测得的长期的健康结果以及改善他们的治疗选择的成本效益(Modi，AC，Pediatr.Pulmonol.2005；S28：371)。因此，需要总体上改善CF患者的HRQOL得分的疗法。

吸入用氨曲南赖氨酸(AZLI)是单环内酰胺抗生素氨曲南和赖氨酸的干粉剂或气雾剂(Montgomery，美国专利6,660,249，7,138,419，7208,141，7,214,364，美国专利申请11/732,234和11/729,698；它们各自以全文并入作为参考)。在临床学中，AZLI改善CF的临床症状，包括FEV₁，痰绿脓假单胞菌浓度和吸入或静脉内给予抗生素所需的时间(Gilead press releases，December 19，2006和April 19，2007；McCoy，K.；等人，30th European Cystic Fibrosis ConferenceJune 13-16，2007，Poster 40，Antalya，Turkey)。

发明概述

目前出人意料地发现对CF患者给予AZLI将改善他们的HRQOL得分。在本文所述的临床试验中，先前已用规定疗程的妥布霉素吸入溶液(TIS)治疗肺绿脓假单胞菌感染的囊性纤维化患者被给予28天疗程的TIS。该研究评价了这些患者如何回答CFQ-R的症状范畴。在28天研究结束时，患者的平均CFQ-R呼吸范畴得分降低-1.47分，表明这一CFQ-R症状范畴恶化，而其它的临床效力的常规测量，即FEV₁和绿脓假单胞菌(PA)痰浓度有所改善。随后，使这些患者入选双盲、安慰剂对照研究，以评价AZLI在28天疗程期间对所有这些相同的临床效果的影响。与TIS研究相对比，在AZLI治疗的患者中产生CFQ-R呼吸范畴得分的稳固增加。在AZLI治疗的患者中的FEV₁和绿脓假单胞菌(PA)痰浓度的改善可与在吸入式妥布霉素的注册试验中所报告的那些结果相比较(Ramsey，BW，New Engl.J.Med.1999，340，23-30)。因此，AZLI和TIS可以对常规临床测量诸如FEV₁和PA痰密度产生可比较的影响，但是AZLI引起抗菌药诸如TIS所不能引起的CFQ-R得分的改善。

该临床试验还证明，在用AZLI治疗的患者中，在CFQ-R呼吸得分增加和FEV₁之间仅存在中度到弱的关联，表明AZLI出人意料地治疗患者对疾病的感知。这对于AZLI在治疗CF和肺病方面这是一个新的和意想不到的应用，并且在常规的临床终点(FEV₁)和增加的CFQ-R得分之间的弱的关联表明AZLI治疗肺病的与通过常规的临床终点所测得的要素不同的另外的要素。

在本文所述的第二个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，对未使用其它吸入式抗生素进行强化治疗的囊性纤维化患者给予AZLI历时28天。在该研究中，对在上述试验中使用的常规的临床参数以及CFQ-R症状范畴都进行了评价。在用AZLI治疗的患者中观察到，在十二个CFQ-R症状范畴中，有十一个范畴的得分与基线值相比有所增加，并且在所有十二个范畴中的得分都高于安慰剂组。这证明了AZLI在未用其它吸入式抗生素进行强化治疗的囊性纤维化患者中产生CFQ-R得分的增加。

该第二个临床试验还证明，AZLI治疗肺病的另一个与通过常规临床终点不同的特征。如同第一个临床试验，在用AZLI治疗的患者中，在增加的CFQ-R呼吸得分和FEV₁之间仅存在中度到弱的关联，表明AZLI治疗患者对疾病的感知。另外，在该第二个临床试验中，对CFQ-R呼吸范畴的影响在停止AZLI给药后持续至少两周，而有效性、PA痰密度的常规临床测量已经返回到治疗之前的浓度。这再次证明AZLI在治疗囊性纤维化和肺病方面是一个新的和意想不到的应用，并且在常规临床终点(FEV₁)和CFQ-R效果之间的弱的关联以及当PA密度已经返回到治疗之前的水平时CFQ-R效果的持续性表明，AZLI治疗肺病的另一个与通过常规临床终点测量的特征不同的特征。

在本文所述的第三个开放标记临床试验中，将来自上面讨论的两个试验的患者用28天疗程的AZLI和28天休药期交替进行多次治疗。在该研究中评价了在上面讨论的试验中使用的常规临床参数和CFQ-R呼吸范畴。AZLI在每个治疗周期期间持续地产生CFQ-R呼吸范畴得分的增加，证明AZLI在多疗程治疗期间对囊性纤维化患者的HRQOL产生持续的影响。另外，在28天休药期期间，意想不到的是，当患者进入该研究时CFQ-R呼吸范畴得分未下降到基线水平，表明AZLI的影响即使在停止药物治疗之后也持续很久。在多治疗周期期间CFQ-R得分的持续增加与对临床效力，肺功能(FEV₁)和PA痰密度的常规测量的影响相对比，在后一种情况下，在多周期后存在变弱的响应。采用抗生素治疗时可预期到在多周期期间变弱的FEV₁和PA痰密度响应，因为在TSI注册试验中，肺功能和细菌密度变化在第三个治疗周期减弱。这进一步区分了AZLI的CFQ-R效果与其抗生素效果，并表明AZLI出人意料地治疗囊性纤维化和肺病的另一个与通过肺功能和痰中细菌密度测量的特征不同的特征。

在使用AZLI每天治疗两次和每天治疗三次之间的差异也是意想不到。通过第三个治疗周期获得的CFQ-R呼吸范畴得分的增加在每天治疗三次组中被保持，但是在每天治疗两次组中大大地变弱。这是意想不到的并且是在CF吸入式抗生素试验中被首次发现的方案响应。

因此，AZLI在囊性纤维化患者中产生了不能由其它的吸入抗菌药所产生的意想不到的HRQOL临床效果。这些HRQOL效果即使在AZLI治疗停止之后当临床效力的常规测量已返回到治疗前水平时也是持续的，并且该HRQOL效果在多个疗程的治疗期间当对常规临床测量的响应变弱时也是持续的，证明了AZLI治疗囊性纤维化和肺病的与其抗菌效果不同的特征。

本发明的目的是在有需要的患者中提供了用于预防、改善或治疗性治疗肺病的健康相关生命质量症状中的至少一种或多种的方法，包括通过吸入给予氨曲南赖氨酸。肺病的非限制性实例包括：哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维化，支气管扩张，呼吸器相关性肺炎，哮喘，肺气肿，慢性支气管炎和特发性肺纤维化。

附图说明

图1.临床试验I的研究设计和患者布置。患者在他们全都开始开放标记TIS试车(run-in)之前被随机分配到用AZLI/安慰剂进行的治疗；他们在TIS试车期间的中止理由由随机组来显示。留在该研究中的211名患者在基线(第0天)接受至少一个剂量的AZLI/安慰剂并包括意向性治疗(ITT)人群。

图2.需要另外吸入或IV抗假单胞菌抗生素来治疗指示肺病恶化的症状的时间。为了除了需要另外的抗生素以治疗预定症状列表(运动耐量降低、咳嗽加剧、痰增加/胸胀痛或食欲降低)以外的原因监查中止研究的患者的数据。显示了两个治疗组的抗生素需要的中位时间(AZLI对安慰剂，P＝0.007)。

图3.平均CFQ-R呼吸得分、FEV₁和痰中PA密度的变化。将儿童、青少年和成人CFQ-R-呼吸得分合并。在第42天未实施CFQ-R。对于CFQ-R-呼吸，在第28天，AZLI-每天两次对安慰剂的P＝0.021以及AZLI-每天三次对安慰剂的P＝0.092。对于第28天的FEV₁，AZLI-每天两次对安慰剂的P＝0.006以及AZLI-每天三次对安慰剂的P＝0.005。对于第28天的PA密度(log₁₀ PA CFU/克痰)，AZLI-每天两次对安慰剂的P＝0.011以及AZLI-每天两次对安慰剂的P＝0.031。

图4.FEV₁的百分数变化观测值。患者在第-28天被随机分配到治疗组，并且所有三个治疗组在开放标记、TIS试车期间都接受TIS。在第0天开始AZLI/安慰剂治疗。

图5.在AZLI-每天两次治疗组、AZLI-每天三次治疗组和安慰剂治疗组中，单独患者的第28天偏离基线FEV₁的百分数变化对第28天偏离基线CFQ-R-呼吸得分的变化。

图6.临床试验II的研究设计和患者布置。

图7.经校正的平均CFQ-R-呼吸得分、FEV₁和痰PA密度：从基线到研究终止时(第0-42天)的变化。将儿童、青少年和成人响应的CFQ-R-呼吸得分合并。

图8.CFQ-R-呼吸得分和FEV₁的从基线到治疗终止时的变化：年龄的影响和基线CF肺病严重性。被包括在分析内的患者数：所有患者：AZLI，80；安慰剂，83/84；疾病严重性-中度：AZLI，50；安慰剂，53/54；疾病严重性-严重：AZLI，30；安慰剂，30；年龄＜18岁：AZLI，21；安慰剂，16；年龄≥18岁：AZLI，59；安慰剂，67/68。

图9.在28天AZLI治疗期间CFQ-R呼吸症状范畴得分的变化。

图10.在28天AZLI治疗期间FEV₁％的平均相对变化。

发明的详细说明

CFQ-R描述

CFQ-R是经验证的健康相关生命质量的测量，其满足了新近FDA关于患者报告结果的指南草案(Henry，B.，Qual.Life Res.2003，12：63-76；Quittner，A.L.，Chest，2005，128：2347-54；ModiA.C.，.J.Ped.Psychol.2003，28：535-46；Quittner，A.L.，Cystic Fibrosis Foundation.CFQ-R cystic fibrosisquestionnaire：a health-related quality of life measure，2000)。所述范畴包括身体、生命力、情绪、饮食、治疗负荷、健康感知、社会性、体像、任务/训练、体重、呼吸和消化。范畴的数目根据所用的CFQ-R版式的不同而异。用于收集关于eCRF数据的调查表的四个版式是：

自填式调查表：

·6-13岁的儿童(由父母或护理者完成，自报告格式)

·12-13岁的儿童(由儿童完成)

·14岁以上的青少年和成人(由患者完成)

面谈式调查表：

·6-11岁儿童(由研究护士或研究协调员完成，面谈版式)

对于儿童，面谈式调查表版式(6-11岁)和由儿童完成的调查表(12-13岁)相同。对报告的目的，将来自这两个版式的结果合并，并称为“儿童”版本。

与每个CFQ-R版本中的各范畴有关的问题如表1所示。

表1.各范畴的CFQ-R问题

各CFQ-R范畴的量度得分如下进行计算：

每个问题的回答(得分)将被分配为如CFQ-R中所示顺序的1-4分。对于具有被指定用于每个特殊回答的分派数字的问题，该数字将是该回答得分。父母/护理者版本，问题37(用于CFQ-R父母/护理者版本的得分的SAS程序代码，CFQ-R手册[13.3.2节])和青少年/成人版本，问题43(用于CFQ-R青少年/成人版本的得分的SAS程序代码，CFQ-R手册[13.3.2节])将不属于相关的范畴得分。表2中所述问题的回答将具有相反得分：

表2.CFQ-R相反得分

版本	具有相反得分的问题
		父母/护理者	6，10，12，15，22，24，28，31，32
儿童	1，2，3，4，5，14，18，19，20，22，24，26
		青少年/成人	6，10，13，15，17，18，23，28，30，32，34，35

即，对于以上问题的回答，1分将被设为4分，2分将被设为3分，3分将被设为2分，以及4分将被设为1分。

如果参与者跳过一个问题，所述回答将被设为缺失。缺失值将与该相关范畴内的所有完成的回答的中值一起被输入。如果在平分的情况下中位数不是整数的话，则该值将被设为更小的整数，例如中位数2.5应被设为2。如果在具体范畴中超过半数的回答缺失的话，则将不输入值并且不计算范畴得分。

计算量度的范畴得分(如果至少半数的范畴回答不缺失的话)为：

发明的各方面

在一个方面，本发明提供了在有需要的患者中治疗肺病的健康相关生命质量症状的至少一种方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的患者中治疗肺病的健康相关生命质量症状的至少一种方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的另一个实施方案中，患者罹患由革兰氏阴性细菌引起的慢性肺细菌感染。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少14个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗囊性纤维化的健康相关生命质量症状的至少一种方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的患者中治疗囊性纤维化的健康相关生命质量症状的至少一种方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，条件是氨曲南赖氨酸的总剂量不高于约750毫克/天。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少14个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或全部症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或全部症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，条件是氨曲南赖氨酸的总剂量不高于约750毫克/天。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少14个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的呼吸症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的呼吸症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，呼吸症状范畴得分与给药开始时的得分相比增加至少5分。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的体像症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的体像症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的消化症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的消化症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的饮食症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的饮食症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的情感症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的情感症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的健康感知症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的健康感知症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的身体症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的身体症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的任务/训练症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的任务/训练症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的社会性症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的社会性症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的治疗负荷症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的治疗负荷症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂的剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂的剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂的剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的生命力症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的生命力症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂的剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂的剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的体重症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的体重症状范畴的方法，包括向肺支气管内空间的气道给予治疗有效量的干粉剂或吸入式气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日，条件是总日剂量不超过750毫克/天。在这方面的一个实施方案中，吸入式气雾剂包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂的剂量包含约75毫克的氨曲南。在这方面的另一个优选实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次，其中每一吸入式气雾剂的剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个特别优选的实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或全部症状范畴的方法，包括一天给予3-10次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少14-28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少28个连续日。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴，其中该范畴得分比给药开始时的得分增加至少5分。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是身体范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是生命力范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是情感范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是饮食范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是治疗负荷范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是健康感知范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是社会性范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是体像范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是任务/训练范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是体重范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是消化范畴。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或全部症状范畴的方法，包括一天给予3-10次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少14-28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送，并且其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染。在这方面的另一个实施方案中，氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴，其中该范畴得分与给药开始时的得分相比增加至少5分。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是身体范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是生命力范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是情感范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是饮食范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是治疗负荷范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是健康感知范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是社会性范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是体像范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是任务/训练范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是体重范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是消化范畴。

休药期方案

在本发明的一个方面，AZLI治疗与其它药物治疗特别是抗生素的疗程交替或与休药期，即其中不给予药物交替。例如但是非限制性地，对患者实施妥布霉素吸入溶液标准处方疗程28天，然后实施14-28天的AZLI疗程。或者，对患者实施14-28天AZLI疗程，然后实施妥布霉素吸入溶液标准处方疗程(28天)。或者，对患者实施14-28天AZLI疗程，然后实施其中不给予药物的14-28天休药期。所有这些交替的疗程可以是循环的。也就是说，它们可被实施一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或更多次。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或全部症状范畴的方法，其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染，所述方法包括一天给予3-10次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少14-28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少28个连续日。在这方面的另一个实施方案中，氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴并且吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴，其中该范畴得分与吸入式气雾剂给药开始时的得分相比增加至少5分。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴，其中该范畴得分在停止吸入式气雾剂给药之后患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到预治疗浓度之后保持增加。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是身体范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是生命力范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是情感范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是饮食范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是治疗负荷范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是健康感知范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是社会性范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是体像范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是任务/训练范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是体重范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是消化范畴。在这方面的另一个实施方案中，囊性纤维化患者先前用妥布霉素吸入溶液的处方疗程治疗28个连续日。在这方面的另一个实施方案中，囊性纤维化患者用AZLI治疗14-28个连续日，然手用妥布霉素吸入溶液标准处方疗程治疗28个连续日。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或全部症状范畴的方法，其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染，所述方法包括一天给予3-10次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少14-28个连续日、然后是14-28个连续日的休药期的给药方案，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴并且吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴，其中范畴得分与吸入式气雾剂给药开始时的得分相比增加至少5分。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是呼吸范畴，其中该范畴得分在停止吸入式气雾剂给药之后患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到预治疗浓度之后保持增加。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是身体范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是生命力范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是情感范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是饮食范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是治疗负荷范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是健康感知范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是社会性范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是体像范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是任务/训练范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是体重范畴。在这方面的另一个实施方案中，CFQ-R的症状范畴是消化范畴。在这方面的另一个实施方案中，所述给药方案重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次或九次。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的呼吸症状范畴的方法，其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染，所述方法包括一天给予3-10次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少14-28个连续日，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包括约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在这方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少28个连续日。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次。在这方面的另一个实施方案中，呼吸范畴得分与吸入式气雾剂给药开始时的得分相比增加至少5分。在这方面的另一个实施方案中，该呼吸范畴得分在停止吸入式气雾剂给药之后患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到至少预治疗浓度之后保持增加。在这方面的另一个实施方案中，囊性纤维化患者先前用妥布霉素吸入溶液的处方疗程治疗28个连续日。在这方面的另一个实施方案中，囊性纤维化患者先前用妥布霉素吸入溶液的处方疗程治疗28个连续日并且呼吸范畴得分从氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂给药开始时增加至少5分。

在另一个方面，本发明提供了在有需要的囊性纤维化患者中治疗CF修订调查表的呼吸症状范畴的方法，其中所述患者罹患肺绿脓假单胞菌感染，所述方法包括一天给予3-10次治疗有效量的氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂并历时至少14-28个连续日、然后是14-28个连续日的休药期的给药方案，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1毫升的包括约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南，并且通过适合主要递送包括约1到约5微米的MMAD的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。在该方面的另一个实施方案中，吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次。在这方面的另一个实施方案中，呼吸范畴得分在吸入式气雾剂给药之后增加至少5分。在这方面的另一个实施方案中，该呼吸范畴得分在停止吸入式气雾剂给药之后患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到至少预治疗浓度之后保持增加。在这方面的另一个实施方案中，所述给药方案重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次或九次。在这方面的另一个实施方案中，所述给药方案重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次或九次并且呼吸范畴得分在至少一个给药方案期间与至少一个给药方案开始时的得分相比增加至少5分。在这方面的另一个实施方案中，所述给药方案重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次或九次并且呼吸范畴得分在至少一个给药方案期间在休药期期间患者的绿脓假单胞菌痰密度已增加到至少预治疗浓度之后保持增加。在这方面的另一个实施方案中，在吸入式气雾剂给药之后的呼吸范畴得分保持高于在吸入式气雾剂给药之前的呼吸范畴得分历时整个休药期。在这方面的另一个实施方案中，氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次并历时至少28个连续日。

另外的优选实施方案

1.在有需要的患者中治疗肺病的健康相关生命质量症状的至少一种的方法，包括向肺的气道给予治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾剂，其每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

2.实施方案2的方法，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次并历时至少14-28个连续日。

3.实施方案1或2的方法，其中患者罹患由革兰氏阴性细菌引起的肺感染。

4.实施方案1-3中任一项的方法，其中肺病是囊性纤维化。

5.实施方案4的方法，其中健康相关生命质量症状是囊性纤维化修订调查表的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或全部的范畴。

6.实施方案5的方法，其中范畴选自：呼吸范畴，体像范畴，消化范畴，饮食范畴，情感范畴，健康感知范畴，身体范畴，任务/训练范畴，社会性范畴，治疗负荷范畴，生命力范畴和体重范畴。

7.实施方案6的方法，其中呼吸范畴得分与吸入式气雾剂临给药之前的得分相比增加至少5分。

8.实施方案1-7中任一项的方法，其中吸入式气雾剂每一剂量包含溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中的约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸。

9.实施方案1-8中任一项的方法，其中吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的质量中值空气动力学直径的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

10.实施方案1-9中任一项的方法，其中吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次。

11.实施方案6-10中任一项的方法，其中呼吸范畴得分与吸入式气雾剂临给药之前的得分相比增加至少5分。

12.实施方案1-11中任一项的方法，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1mL的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南。

13.实施方案6-12中任一项的方法，其中呼吸范畴得分与吸入式气雾剂临给药之前的得分相比增加至少5分。

14.实施方案1-13中任一项的方法，其中患者罹患肺绿脓假单胞菌感染。

15.实施方案1-14中任一项的方法，其中吸入式气雾剂给药之前是妥布霉素吸入溶液的标准处方28天给药。

16.实施方案6-15中任一项的方法，其中呼吸范畴得分与氨曲南赖氨酸的吸入式气雾剂临给药之前的得分相比增加至少5分。

17.实施方案6-16中任一项的方法，其中呼吸范畴得分与吸入式气雾剂临给药之前的得分相比增加至少5分。

18.实施方案6-17中任一项的方法，其中在停止吸入式气雾剂给药之后患者的绿脓假单胞菌痰密度已至少增加到预治疗浓度之后呼吸范畴得分仍然增加。

19.实施方案2-18中任一项的方法，其中至少一个14-28个连续日的吸入式气雾剂给药之后是14-28天的休药期。

20.实施方案2-19中任一项的方法，其中至少一个14-28个连续日的吸入式气雾剂给药、然后是14-28个连续日的休药期定义了重复1-9次的给药方案。

21.实施方案2-20中任一项的方法，其中，在至少一个方案期间，在14-28个连续日的吸入式气雾剂给药之后的呼吸范畴得分与在14-28个连续日的吸入式气雾剂临给药之前的得分相比增加至少5分。

22.实施方案2-21中任一项的方法，其中，在至少一个给药方案期间，在14-28天的吸入式气雾剂给药之后的呼吸范畴得分与在患者的绿脓假单胞菌痰密度在休药期期间已增加到至少给药方案开始时的浓度之后在14-28个连续日的吸入式气雾剂临给药之前的得分相比保持增加。

23.实施方案2-22中任一项的方法，其中所述方案重复至少三次并且呼吸范畴得分与第一方案临开始之前的得分相比保持增加。

吸入用氨曲南赖氨酸(AZLI)

除非另有陈述，否则本文使用的氨曲南赖氨酸和氨曲南赖氨酸盐是同义的。吸入用氨曲南赖氨酸是通过将α-氨曲南与L-赖氨酸合并形成的白色到灰白色的粉末(Montgomery，美国专利6660249，7,138,419，7208,141，7,214,364，美国专利申请11/732,234和11/729,698；它们各自以全文并入作为参考)。得到的产品是摩尔比为1.9∶1的L-赖氨酸一水化物：氨曲南。因此，例如但非限制性地，在优选的单一剂型中，吸入用氨曲南赖氨酸包含75毫克的氨曲南和52.5毫克的L-赖氨酸一水化物(46.7毫克的L-赖氨酸)。

AZLI通过气雾化或作为干粉适于有效递送到肺支气管内空间的气道。最优选地，AZLI适于配制作为通过雾化、喷射、超声波、密封、振动多孔板或等效喷雾器或通过主要产生包括约1到约5微米的MMAD的氨曲南赖氨酸气雾剂或干粉剂粒子的干粉吸入器进行气雾化的浓氨曲南赖氨酸。

AZLI可以使用干粉吸入器或计量式剂量吸入器以已被配制用于有效递送细研磨AZLI粉末的干粉剂形式被支气管内给予进入支气管内空间。对于干粉剂的递送，在制剂中的AZLI经过研磨、沉淀、喷雾干燥或其它方式的治疗以形成主要包括约1到约5微米的MMAD的粒子大小。

气雾化用AZLI组合物被配制用于有效递送气雾化氨曲南赖氨酸到肺支气管内空间的气道。气雾剂以对于一次吸入剂量而言总体积为约1到约5毫升的生理学可接受的水性溶液进行递送。当根据本发明的方法进行配制和递送时，其递送治疗有效剂量的氨曲南赖氨酸到肺支气管内空间的气道以在有需要的患者中治疗囊性纤维化的健康相关生命质量症状。

可气雾化制剂含有最小但有效量的氨曲南赖氨酸，即，约1到约250毫克/毫升，更有优选约25到约150毫克/毫升，和最优选约122毫克/毫升；被配制在最小可能体积的具有一定程度的盐度和一定pH范围的生理学可接受的稀释剂中。氨曲南赖氨酸的浓度、盐度和pH范围经过调节以能够产生这样的氨曲南赖氨酸气雾剂，即，其可被患者充分耐受并且其使得不希望的副作用例如支气管痉挛和咳嗽的发展最小化。

在非限制性的优选的单一剂量制剂中，在临到进行气雾化给药之前将AZLI溶于约1毫升的约0.17％氯化钠w/v中。

AZLI的水性制剂与雾化、喷射、密封、振动多孔板、超声波或电子喷雾器的组合，根据喷雾器的不同，可递送氨曲南赖氨酸给药剂量的至少20到约90％，最通常是70％进入肺的气道内。

用于递送AZLI的装置

喷雾器

上述的本发明的组合物提供了在溶液中被配制的AZLI，允许递送治疗有效量的氨曲南赖氨酸，条件是通过喷雾产生的气雾剂满足有效递送所述药物所要求的标准。因此，使AZLI制剂气雾化的喷雾器变成本发明的重要特征。尽管许多喷雾器类型是市场上可买到的，但并非所有都适用于实践本发明。

主要根据喷雾器使水性AZLI制剂气雾化形成包括主要在约1到约5微米的MMAD的粒子的能力来进行选择。喷射、超声波和雾化喷雾器已被开发，其产生具有所要求的主要MMAD的气雾剂粒子。

喷雾器还必须在从浓缩的小体积制剂中产生具有所要求的粒子大小的气雾剂方面是有效的，从而限制给予有效剂量所需的药物成本和时间。水性AZLI制剂和喷雾装置的组合显著增强了氨曲南赖氨酸给药的效率和速度。例如，用于给予其它气雾化药物诸如妥布霉素的平均时间是每剂量15-20分钟。用于这一治疗所需的时间代表了对患者造成的显著负荷并且有助于对每天两次的处方方案的依从性的降低。另外，用于妥布霉素给药的喷雾器系统比新型雾化装置的效率低。沉积在肺内的妥布霉素的总剂量为12到15％范围；被分配的药物的大约30％在治疗结束时保留在喷雾器内；并且，气雾化药物的一部分，即约30％作为过大或过小的粒子被发射，从而不能到达更下方的气道。

适用于实践本发明的典型的喷雾装置包括雾化喷雾器，调节喷射喷雾器，超声喷雾器和经过调节用于治疗小体积的在具有特定的pH、重量摩尔渗透压浓度和盐度的特定制剂中的高浓度药物的电子喷雾器。

特别优选的喷雾器是Pari eFlow^R电子喷雾器，其公开于美国专利5,152,456，5,261,601，5,518,179，6,983,747，6,962,151和国际申请WO01/034232；它们各自以全文并入本文作为参考。这一雾化喷雾器，具有8到10微升/秒、或0.48到0.60毫升/分钟的输出量，递送药物物质能够比先前的喷雾器诸如PARI LC plus Nebulizer^R快2-4倍。另外，这一喷雾器能够使被分配剂量的大约90％气雾化，使气雾剂粒子的85％或更多具有向更下方气道沉积所需的粒子大小范围。使用eFlow喷雾器给予经过特别设计的AZLI制剂，诸如本文所述的那些，导致更下方气道递送的实质改善和治疗时间短至三或四分钟。

干粉吸入器

干粉吸入器有两种主要设计。一种设计是计量式装置，其中药物用储库被置于该装置内并且患者将一定剂量的药物加入吸入室中。第二种设计是工厂计量式装置，其中每种单独的剂量已被制造在单独的容器中。这两种系统都依赖变成具有约1到约5微米MMAD的小粒子的药物的制剂，并且通常涉及与更大的赋形剂粒子诸如100微米直径的乳糖粒子的共配制。将药物粉末置于吸入室内(通过装置计量或者通过破坏工厂计量式剂量)以及患者的吸气气流促进粉末从该装置中出来并进入口腔。粉末路径的非层流特征引起赋形剂-药物聚集体分解，并且大部分大的赋形剂粒子引起它们在咽喉后方被压紧，而较小的药物粒子沉积在肺深部。

目前用于干粉吸入器的技术使得有效负载极限为约100毫克的粉末。因此，干粉吸入器的多次启动以及随后的患者吸气可能被要求使用这些装置来提供有效剂量的氨曲南赖氨酸。

定义

除非另有说明，否则本文使用的以下的术语和措辞意在具有以下的含义：

当本文使用商品名时，申请人意在独立地包括该商品名产品和该商品名产品的活性药物成分或装置。

本文使用的术语“气雾剂”除非另有陈述，否则是指细的液体或固体粒子或其组合在气体中的悬浮液。本文使用的该术语还包括用于生成气雾剂的制剂。

本文使用的术语“吸入式气雾剂”除非另有陈述，否则是指适合于生理学可接受的上面定义的气雾剂。在制造生理学可接受的吸入式气雾剂方面，重要的非限制性方面包括pH、重量摩尔渗透压浓度和可渗透的阴离子浓度。本文使用的术语还包括用于生成吸入式气雾剂的制剂。

本文使用的术语“治疗”除非另有陈述，否则是指逆转、缓和、抑制该术语所适用的病症或病况的进展，或预防该术语所适用的病症或病况、或该病症或病况的一种或多种症状。“治疗的非限制性实例是增加HRQOL量表的一个或多个范畴的得分。本文使用的术语“治疗”是指治疗的动作，诸如刚刚所定义的“治疗”。

本文使用的术语“治疗有效量”是存在于本文所述组合物诸如吸入式气雾剂中的氨曲南赖氨酸的量，该量被用于提供药物在气道和肺的分泌物和组织中的所需水平，或者，被用于提供在待治疗的受试者的血流中的所需水平，以在这种组合物被吸入给予时来提供预期的生理反应、所需的生物学效应、或HR QOL量表的范畴的改善。精确的量将根据例如以下的许多因素的不同而异：特定的制剂，组合物的具体活性，所采用的递送装置，组合物的物理性质，其计划应用，以及患者考虑因素诸如疾病状态的严重性、患者合作等，并且可容易地由本领域技术人员基于本文所提供的信息可以容易判定。

术语“MMAD”是指质量中值空气动力学直径。

术语“主要地”或“主要的”当指代粒子大小时，是指至少70％、但优选90％的粒子大小为1微米到5微米。

术语“w/v”是指重量/体积。

与量有关的所用的修饰语“约”意在包括所述值并具有上下文所暗示的含义(例如，包括与具体量的测量有关的误差程度)。

术语“处方疗程(一个或多个)”是指在注册药物的标签或包装说明书上所指示的治疗过程。

术语“CFQ-R”或“CF-修订调查表”是指HRQRL量表囊性纤维化修订调查表。

术语“TIS”是指妥布霉素吸入溶液，USP或TOBI^R。

术语“休药期”是指患者停止服药的时间段。

术语“绿脓假单胞菌痰密度”或“PA痰密度”是指绿脓假单胞菌在患者痰中的浓度，根据在绿脓假单胞菌的标准化微生物学培养基中的集落形成单位(CFU)数来测定。

实施例

引言：临床试验I

本文所述的研究包括经常使用抗生素来治疗PA气道感染的CF患者，评价AZLI在该经过强化治疗的患者群中的有效性。肺病情恶化的早期治疗导致更少的住院治疗；因此，住院治疗的时间作为研究终点在临床上已变得不那么有关。因此，使用新的量度来评价临床恶化：需要另外的抗假单胞菌抗生素来治疗指示肺病情恶化的症状的时间(Rosenfeld，M，J.Pediatr 2001；139：359-65)。使用囊性纤维化修订调查表(CFQ-R)，即经验证的健康相关生命质量量度，来测量由患者报告的临床症状的改善。在该研究中还包括已确立的效力量度，即FEV₁的变化。该终点组合提供了患者对AZLI治疗的响应的广泛的观察。随后描述的在II期临床试验下的临床研究评价了AZLI治疗在偶尔使用抗假单胞菌维持治疗的CF患者中的PA气道感染的安全性和效力。

方法

研究设计

该随机、双盲、安慰剂对照研究在56US CF中心进行(2005年2月-2006年9月)。在筛选之后(第42天，图1)，符合条件的患者被入选(第28天)，被随机分配到75mg AZLI(每天两次[BID]或每天三次[TID])或安慰剂(1∶1∶1)，并开始采用开放标记TIS的治疗(第28天)。在基线(第0天)，患者完成TIS疗程并开始随机化AZLI/安慰剂治疗。在治疗中期(第14天)、治疗结束时(第28天)和在跟踪期间(第42、56、70、84天)对患者进行监控。

在筛选时进行了全面体检。在每次研究访视时测量肺活量(American Thoracic Society标准)(在任一治疗之前以及之后的30分钟)(Am J Respir Crit Care Med 1995；152：1107-36)。使用Knudson方程计算了FEV₁％预测值(Knudson，RJ，Am Rev Respir Dis1983；127：725-34)。

使用PARI

PLUS喷射喷雾器给予TIS(300mg，BID)，使用

电子喷雾器(PARI Innovative制造商，Midlothian，VA)给予在1mL的0.17％NaCl中被稀释的AZLI(75mg氨曲南，52.5mg赖氨酸一水合物)或安慰剂(5mg乳糖)(BID或者TID)。在研究用药之前由患者在家中自行给予支气管扩张药，并且在研究访视时第一次测量肺活量之前15分钟由患者在家中自行给予短效β2-激动剂。患者继续使用任何处方的支气管扩张药，不包括在研究访视之前的6小时。

在第28天分配TIS，以及在第0天分配AZLI/安慰剂；随后收集用过的和未用过的小瓶，用于评价治疗的依从性。

该研究根据赫尔辛基宣言进行。机构审查委员会(InstitutionalReview Boards)批准了每个地点的研究并且全部患者或他们的监护人在任何研究程序之前提供了书面知情同意书。临床试验政府登记号是NCT00104520。

研究人群

符合条件的患者(≥6岁，CF诊断证明)目前正罹患PA气道感染，在上年度内具有≥3次的TIS疗程，具有进行可重现的肺功能试验的能力，并且在筛选时FEV₁≥25％且≤75％预测值以及在室内空气下的动脉血氧饱和度≥90％。如果在前3个月内所述方案无变化以及如果从开始采用阿奇霉素就已采用另外的抗假单胞菌治疗的话，则允许长期使用阿奇霉素。

排除标准包括目前的口服皮质类固醇应用(相当于每天＞10mg的泼尼松)；在上两个年度内产生洋葱布克氏菌(Burkholderia cepacia)复合物的气道培养物；氧追加；每天持续或晚上＞2L/分钟；单环β-内酰胺抗生素超敏性；吸入式短效β2-激动剂不耐性；在抗微生物药、支气管扩张药、抗炎药、皮质类固醇药物或物理治疗技术/计划表中的近期变化；肺移植；在筛选时关于胸射线照片的新发现；AST或ALT＞5倍或血清肌酸酐＞2倍正常值上限(在筛选时)；妊娠；哺乳；或根据研究者的意见，干涉研究参与的医学或精神病学病害。

效力测量

初级效力终点是需要另外的吸入或IV抗假单胞菌抗生素来治疗指示肺病情恶化的症状的时间。症状的预定列表包括运动耐容性降低、咳嗽加剧、痰生成增加/胸胀闷，或食欲降低。主要的第二效力终点包括临床症状(CFQ-R-呼吸症状范畴)、肺机能、PA密度(集落形成单位(CFU)/克痰、log₁₀转化值)、住院治疗的时间、住院治疗和体重。CFQ-R范畴得分范围为0-100；增加的得分指示改善。CFQ-R在研究访视开始时被给予以使生理数据或研究人员对患者响应的任何影响最小化。使用在TIS阶段期间对变化调查表的综合得分(GRCQ)-呼吸范围的响应，确定了CFQ-R-呼吸范畴的最小临床重要差异(MCID)得分为5分，因此，5分的变化指示呼吸症状改善/恶化(Guyatt，GH，Med Care2000：II：175-9；Jaeschke，R，Control Clin Trials 1989；10：407-15)。

微生物学终点包括氨曲南对PA的最低抑菌浓度(MIC)以及其它病原体的流行。

安全性测量

通过监控不良事件和临床实验值、生命特征和气道反应性的变化来评价安全性。CF症状恶化被当做不良事件处置并且患者如果表现出肺病情恶化的任何预定的症状则退出该研究(Rosenfeld，M，J Pediatr2001；139：359-65)。由于预定症状以及对另外的抗生素的需要的组合而退出研究的患者满足了初级效力终点；完成了他们的研究参与。

统计分析

效力和安全性分析包括全部的被随机分配的接受≥1剂量的AZLI/安慰剂的患者。如研究规程中所具体说明的，将安慰剂-BID组和安慰剂-TID组的响应汇合。评价了用于AZLI/安慰剂治疗的210名患者的样本量，作为提供＞90％基数来检测需要抗生素的时间的差异，具有α＝0.05。

CFQ-R和FEV₁效力分析使用推进协议的最后观察报告(the lastobservation carried forward convention”。连续变量的分析使用协方差分析(ANCOVA)模型，该模型使用治疗作为固定效应，使用基线(第0天)值作为协变量。在基线处的最高氨曲南MIC是用于分析log₁₀PA CFU的协变量。使用相对值分析FEV₁的变化(升)和FEV₁％预测值的变化；将增加或降低换算成基线FEV₁或FEV₁％预测值的百分数。使用Kaplan-Meier评价分析了需要抗生素的时间和住院治疗的时间，使用时序检验(log-rank test)比较了治疗组。使用Wilcoxon秩和检验(天数)和Fisher’s精确检验(患者的比例)分析了住院治疗。总结了血浆和痰中的氨曲南浓度(Alta Analytical Laboratory，El DoradoHills，CA)，以及总结了抑制50％(MIC₅₀)或90％(MIC₉₀)PA分离物的氨曲南或妥布霉素MIC值，具有高于非肠道断点的氨曲南或妥布霉素MIC值的患者的比例，以及其它病原细菌的发病率(Covance CentralLaboratory Services，Indianapolis，IN)(Gibson，RL，Am J RespirCrit Care Med 2003；168：918-51；Gibson，RL，Pediatr Pulmonol2006；41：656-65；Burns JL，Clin Infect Dis 1998；27：158-63)。使用了统计分析软件版本8.02和9.1(SAS Institute Inc，Cary，NC)。

结果

在经过筛选的363名患者中，211名患者完成28天的TIS试车并开始28天的AZLI/安慰剂治疗；173名(82％)完成了治疗(图1)。在TIS试车(≥50％剂量)期间的依从性是99.5％和在AZLI/安慰剂治疗(≥66％剂量)期间的依从性是95.3％。在AZLI/安慰剂治疗期间，呼吸症状恶化促使了大部分的中断。大多数中断的患者(第0-84天)还满足了初级研究终点，即对IV或吸入式抗假单胞菌抗生素的需要(AZLI-BID：32名中有17名退出；AZLI-TID：39名中有21名退出；安慰剂：50名中有38名退出；图1，2)。

患者特征

患者特征在治疗组之间显得非常均衡(表3)。平均年龄是26.2岁，165(78％)患者≥18岁。平均FEV₁％预测值是55.1％；76名(36％)患者的FEV₁％预测值是≤50％。在筛选时(＞50％患者)使用的伴随药物是胰酶(92％)，沙丁胺醇(89％)，阿法链道酶(85％)，维生素(84％)，阿奇霉素(70％)，和丙酸氟替卡松与沙美特罗(56％)。平均TIS应用在研究之前的一年中为5.3个疗程；每年6.5个疗程是被批准的最大次数(处方信息，

妥布霉素吸入溶液，USP)。

效力

用AZLI治疗的患者中不到一半在研究结束时(第84天)要求另外的吸入式或IV抗假单胞菌抗生素；因此，需要抗生素的中值时间大于84天(图2)。用抗假单胞菌抗生素来治疗在研究结束/提前退出之后2周内发生的预定的呼吸症状时获得了数据。通过纳入这些数据(16名患者，在研究揭盲之前被加入)，我们测定了AZLI-汇合组需要抗生素的中值时间比安慰剂组长21天(92天对71天，从基线起计算；P＝0.007；图2)。在AZLI-BID组(＞92天，P＝0.002)和AZLI-TID组(87天，P＝0.182)中，需要抗生素的中值时间比安慰剂组(71天)也长。

AZLI-汇合组比安慰剂组的经调整的平均CFQ-R呼吸得分提高5.01分(第28天，95％的置信区间[CI]：0.81，9.21；P＝0.020)。在AZLI-BID组和AZLI-TID组中都观察到比安慰剂组有显著的改善(图3)。在访视期间的得分减少(第84天；AZLI-汇合：0.71分；安慰剂：-0.78分；从第0天起的变化)。在AZLI/安慰剂治疗期间(第0-28天)，用AZLI治疗的患者的CFQ-R-呼吸得分的改善大于用安慰剂治疗的患者(≥5分增加；AZLI：52％；安慰剂：37％)，并且用AZLI治疗的患者的恶化小于用安慰剂治疗的患者的恶化(≥5分减少；AZLI：28％；安慰剂：38％；总体绝对比较，P＝0.029)。

AZLI汇合组的经调整的平均FEV₁比安慰剂组的经调整的平均FEV₁改善了6.3％(第28天，95％CI：2.5，10.1；P＝0.001)。在AZLI-BID组和AZLI-TID组中都观察到比安慰剂组有显著的改善(图3)。全部的组在访视期间FEV₁都降低。在TIS试车和AZLI治疗期间，在FEV₁观测值的改善方面，AZLI-TID组大于AZLI-BID组；这一更大的改善之后是AZLI-TID组在访视期间的更大下降(图4)。

AZLI-汇合组也比安慰剂组的经调整的平均FEV₁％预测值有所改善(第28天，治疗效果＝6.6％；95％CI：2.8，10.4；P＜0.001)。

在治疗结束(第28天)时，CFQ-R-呼吸得分的变化与FEV₁的变化(皮尔逊相关系数＝0.33，0.24，0.33；AZLI-BID，AZLI-TID，安慰剂；图5)以及与GRCQ-呼吸范围响应(皮尔逊相关系数＝0.46，所有组合并，P＜0.001)具有适中的相关性。

AZLI-汇合组比安慰剂组的经调整的平均PA痰密度降低0.66个log₁₀ PA CFU/克痰(第28天，95％CI：-1.13，-0.19；P＝0.006)。在AZLI-BID组和AZLI-TID组两组中都观察到与安慰剂相比有显著降低(图3)。在访视期间，全部组的PA密度增加。

在28天的TIS试车期间，平均CFQ-R-呼吸得分减少-1.47，平均FEV₁提高0.9％，和平均PA密度降低0.28个log₁₀ PA CFU/克痰。

第一次住院治疗时间和中值住院天数/患者数在治疗组之间没有显著差异(第0-84天)。AZLI-汇合组比安慰剂组体重增加0.77％(第28天，95％CI：0.00，1.55；P＝0.051)。

安全性

大体比较了三个组的治疗的-意外不良事件的发生率(表4)；统计上没有任何显著差异。九名患者由于在AZLI/安慰剂治疗期间发生的严重的不良事件而住院治疗；七名患者由于肺病情恶化而住院治疗(AZLI-BID：2名；AZLI-TID：4名；安慰剂：1名)和由于小肠阻塞(AZLI-BID)和低钠血症(AZLI-TID)而各有一名患者住院治疗。在该研究期间无死亡，并且无过敏性反应的报告。在6名患者中发生了治疗之后的气道反应性(在治疗之后的30分钟内急剧FEV₁降低≥15％；第0，14天)(AZLI-汇合组：4名[3.0％]；安慰剂：2名[2.6％])；他们都没有由于这一原因而退出实验。

在该研究期间，全部治疗组从第28天或第0天起在生命特征以及在血液学和血清化学变量方面的平均变化是可比较的。在整个研究期间，全部治疗组的平均总白血细胞数、嗜中性粒细胞计数、嗜中性白细胞％和血清葡萄糖浓度都接近或高于正常值上限。

临床药理学和微生物学

在第14天，在剂量给药之后1小时的血浆中的氨曲南浓度是(中值[范围])：AZLI-BID：581(45-1540)ng/mL和AZLI-TID：622(31-1710)ng/mL，以及在剂量给药之后10分钟的痰中的氨曲南浓度是：AZLI-BID：429(0.273-3430)μg/g和AZLI-TID：406(68-3240)μg/g。

氨曲南对PA的MIC₅₀值和MIC₉₀值在第0到56天期间保持不变，除了在AZLI-TID组中在第14天有短暂的4倍升高以外。具有氨曲南MIC值＞8μg/mL(非肠道断点)的PA分离物的患者的比例在AZLI治疗期间增加；该增加在AZLI-TID组中是短暂的(第0，28，42天，AZLI-BID：27％，44％，39％；AZLI-TID：33％，43％，28％；安慰剂：38％，37％，30％)(Gibson，RL，Am J.Respir Crit Care Med 2003；168：918-51)。妥布霉素对PA分离物的MIC₅₀值和MIC₉₀值变化≤4倍(第28-56天)。具有妥布霉素MIC值≥8μg/mL(非肠道断点)的PA的患者的比例不增加(第28-42天)。对于金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)或木糖氧化无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans)(第0-28天)的流行程度而言，观察到非持续性的增加；没有分离出洋葱布克氏菌(B.cepacia)复合物。

讨论

每天两次或每天三次吸入剂量为75mg的氨曲南赖氨酸(AZLI)历时28天，显著延迟需要另外的吸入式或IV抗假单胞菌抗生素来治疗指示CF患者的肺病情恶化的呼吸症状的时间。与安慰剂相比较，AZLI治疗还显著改善呼吸症状和肺机能，并显著降低log₁₀ PA CFU。AZLI被充分耐受；不良事件与CF肺疾病的症状大体上一致。

尽管研究入选标准是可比较的，但是在该研究中的患者更年长(26岁对21岁)，比在十年前进行的TIS研究中的患者具有更高的平均FEV₁％预测值(55％对50-51％)(Ramsey，BW，N.Engl.J.Med.1999；341：23-30)。这一患者群，尽管更年长，但是具有更低的肺病进展；可能反映出CF的改善的临床处置。

在TIS试车期间的患者响应比在先前进行的TIS研究中所观察到的响应显得明显变弱(Ramsey，BW，N.Engl.J.Med.1999；341：23-30；JMoss，RB，Chest 2001；120(Suppl)：107-13S；Moss，RB，Chest 2002；121：55-63；Ramsey，BS，N.Engl.J.Med.1993；328：1740-46；Smith AL，Pediatr.Pulmonol.1989；7：265-71；Hodson，ME，Eur Respir J.2002；20：658-64)。要求进一步的研究以阐明潜在于由于长期应用TIS所产生的临床效力的这一明显减弱下的一种或多种基础机制。在AZLI治疗28天之后观察到FEV₁的增加，因此AZLI看来防止影响患者对TIS响应的一种或多种机制的发生。然而，该研究只包括了一个治疗周期，并且需要在更长的时间段和多次治疗过程期间来考察微生物抗性的发展和AZLI的有效性。

增加的CFQ-R-呼吸得分指示患者察觉到他们的呼吸症状在AZLI治疗后有所改善。CFQ-R-呼吸得分看来检测到该CF患者群的变化，与被确立的效力终点FEV₁具有一样的灵敏度。然而，这些终点测量了临床效力的不同的方面，正如在由患者报告的呼吸症状(CFQ-R-呼吸)的变化与被测量的肺功能(FEV₁)的变化之间的适中的相关性所指示的那样(Goss，CH，Proc.Amer.Thorac.Soc.2007；4：378-86)。

该研究中的患者主要是成人(78％≥18岁)并且经过强化治疗。除了TIS试车之外，在上年度的TIS的使用平均为5.3个疗程，接近被批准的每年最大的6.5个疗程。因此，在AZLI治疗之后的FEV₁(6.3％)和FEV₁％预测值(6.6％)的改善幅度是意想不到的，并且暗示了CF成人的肺病可能对另外治疗的响应比先前所认为的更大。

在TIS试车和AZLI/安慰剂治疗期间，对被随机分配到AZLI-TID组的患者所观察到的FEV₁的改善大于AZLI-BID组或安慰剂组；在访视期间发生相应地更大的降低。AZLI-TID组中的患者由于呼吸症状恶化也可能觉察到这一降低，并且这可能说明了所观察到的AZLI-TID组需要抗生素的时间更短的原因。

在AZLI治疗之后PA痰密度的降低虽小，但具有统计学显著性，并且在紧接着TIS疗程后的临床稳定的患者中被观察到。该降低可与在先前进行的入选经过强化治疗的患者的TIS研究中所观察到的那些相比较，但是小于在先前进行的入选经过低强化治疗的患者的AZLI研究中所观察到的那些(参见II期临床试验；Hodson，ME，Eur.Respir.J.2002；20：658-64；Lamb，HM，Dis.Manage.Health Outcomes1999；6：93-108)。因此，对于PA密度，变化的幅度似乎依赖于新近的抗生素疗法。

该研究的结果指示，AZLI可能是经过TIS强化治疗的CF患者和慢性PA气道感染患者的有效的“附加(add-on)”疗法；在2005年，该组包括58％的罹患CF和PA气道感染的美国患者(＞5岁)。在治疗停止之后两周期间，FEV₁和PA痰密度的改善有所下降。因此，为了维持肺功能，用于处置患者的进一步的策略可包括循环使用不同的吸入式抗生素或使用联合疗法。

表4.在ALZI/安慰剂治疗期间在任一治疗组中的治疗-意外不良事件(TEAE)≥5.0％。

^*使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA)优选术语编码的TEAE；对于在任一组中发生率≥10％的TEAE，治疗组之间的各TEAE的患者％没有显著差异(Fisher’s精确检验)。

II期临床试验

本文所述的研究评价了对具有中度到重度CF肺病和PA气道感染的患者每天三次给予剂量为75mg的AZLI历时28天的效力和安全性。初级效力终点是用CF修订调查表呼吸范畴(CFQ-R-呼吸)测量的临床症状的变化。该研究针对在上年度期间未进行TIS强化治疗并且在研究入选时未进行阿奇霉素治疗的CF患者。

方法

研究设计

在美国、加拿大、澳大利亚和新西兰的53个CF中心进行了这一随机、双盲、安慰剂对照研究(2005年6月-2007年4月)。在基线(第0天)，使用FEV₁％预测值来层选符合条件的患者的CF疾病严重性(中度：FEV₁＞50％到≤75％预测值；重度：FEV₁≥25％到≤50％预测值；在筛选时测量到[在第14天到第7天之间])，并将其随机分配至进行75mgAZLI或安慰剂(1∶1；每天三次)的28天治疗。在治疗中期(第14天)、研究结束时(第28天)和治疗完成之后第14天(第42天；图6)对患者进行监控。

在筛选时进行体检。在每次研究拜访时测量肺活量(AmericanThoracic Society standards，Am J.Respir.Crit.Care Med.1995；152：1107-36)(在任一治疗之前以及之后的30分钟)。使用Knudson方程计算FEV₁％预测值。

使用

电子喷雾器(PARI Innovative制造商，Midlothian，VA)给予在1mL 0.17％NaCl中被稀释的AZLI(75mg氨曲南，52.5mg赖氨酸一水合物)或安慰剂(5mg乳糖)。进行研究访视时第一次测量肺活量之前15分钟由患者在家中自行给予短效β2-激动剂，并且在研究用药之前由患者在家中自行给予β2-激动剂(短效药剂在剂量给药之前2小时内，长效药剂在剂量给药之前30分钟到8小时)。患者继续使用任何处方的支气管扩张药，不包括在研究访视之前的4小时时段。

在基线时分配研究药物；随后收集用过的/未用过的小瓶，用于评价治疗依从性。

根据赫尔辛基宣言，即临床试验管理规范的国际协调会议指导方针(International Conference on Harmonisation guideline forGood Clinical Practices)，以及对于各个参与国所适用的规章，来进行该研究。机构审查委员会(美国)和论理委员会(加拿大，澳大利亚，新西兰)批准了每个中心的研究，并且全部的患者或他们的监护人都在任何研究规程之前都提供了书面知情同意书。临床试验政府登记号是NCT00112359。

研究人群

符合条件的患者≥6岁，具有CF和中度到重度肺病(FEV₁≥25％到≤75％预测值)的诊断证明，在室内空气下(在筛选时)的动脉血氧饱和度≥90％，具有进行可重现的肺功能试验的能力，和PA气道感染(在筛选时有记录或在上年度内有两次，包括在前3个月内有一次)。

排除标准包括最近的(第28天到筛选)吸入的、静脉内或口服给药抗假单胞菌抗生素或阿奇霉素；最近的气雾化高渗盐水应用(不包括诱导痰)；目前的口服皮质类固醇应用(相当于每天＞10mg的泼尼松)；在上两个年度内获得洋葱布克氏菌(Burkholderia cepacia)复合物的气道培养物；每日连续的氧追加或晚上＞2L/分钟；单环β-内酰胺抗生素的局部或全身超敏性；吸入式短效β2-激动剂不耐性；在抗微生物药、支气管扩张药、抗炎药、皮质类固醇药物或物理治疗技术/计划表中的近期变化(从在筛选之前的7天内)；肺移植；在筛选时或在之前90天内关于胸射线照片的新发现；AST或ALT＞5倍或血清肌酸酐＞2倍正常值上限(在筛选时)；妊娠；哺乳；或根据研究者的意见，干涉研究参与的医学或精神病学病害。

效力测量

在基线时以及在之后的每次研究访视时实施CFQ-R。除非有不同的指示，否则对成人版本、青少年版本和儿童版本的响应被合并用于提供数据(Quittner，AL，Chest 2005；128：2347-54)。初步效力终点是用CFQ-R-呼吸得分评价的临床症状的变化。得分范围为0到100分；增加的得分指示改善。在早先的研究中，CFQ-R-呼吸范围的最小临床显著差异(MCID)得分被确定为是5分(Guyatt，GH，Med.Care2000；II：175-9；Jaeschke，R，Control Clin.Trials 1989；10：407-15)。因此，在CFQ-R-呼吸得分中的5分差异指示症状改善/恶化。

次要效力终点包括肺机能、住院治疗和非呼吸CFQ-R范畴方面的变化。

微生物学终点包括痰PA密度的变化(集落形成单位(CFU)/g痰，log₁₀转化值)，氨曲南对PA的最低抑菌浓度(MIC)，分离物的数目和具有氨曲南对PA的MIC＞8μg/ml(非肠道断点)的患者的比例，以及其它病原体的流行程度。

安全性测量

监控了不良事件和在临床实验值、生命特征和气道反应性方面的变化。CF症状恶化被当做不良事件。要求非研究用抗假单胞菌抗生素的患者退出该研究。

统计分析

效力分析和安全性分析包括全部的被随机分配的接受≥1剂量的AZLI/安慰剂的患者。FEV₁分析和CFQ-R分析使用推进协议的最后观察报告(the last observation carried forward convention)。评价了140个样本量来提供77％基数以检测CFQ-R呼吸得分方面的变化的8分差异(假设SD＝20)和提供＞90％基数以检测FEV₁方面的9％差异(假设SD-12)，α＝0.05。

使用协方差分析(ANCOVA)模型来分析连续变量，该模型使用治疗作为固定效应；疾病严重性(中度/重度)和基线值(除了痰中的log₁₀PACFU分析之外)是协变量。使用相对值分析FEV₁的变化(升)和FEV₁％预测值的变化；将增加/降低换算成基线FEV₁或FEV₁％预测值的百分数。

在第28天，将患者分类：有所改善(自基线CFQ-R-呼吸得分起≥5分增加)，恶化(自基线起≥5分降低)或稳定/无变化(自基线起＜5分变化)。这些分类采用Cochran-Mantel-Haenszel平均记分统计法来分析，该统计法使用疾病严重性和基线得分作为分类变量。

使用Wilcoxon秩和检验(天数)和Fisher’s精确检验(患者的比例)分析了住院治疗。总结了氨曲南抑制50％(MIC₅₀)或90％(MIC₉₀)PA分离物的生长的浓度以及其它病原菌的存在(Covance CentralLaboratory Services，Indianapolis，IN)以及同样总结了血浆和痰氨曲南浓度(Alta Analytical Laboratory，El Dorado Hills，CA)(Burns，JL，Clin.Infect.Dis.1998；27：158-63)。使用统计分析软件版本8.02和9.1(

SAS Institute Inc，Cary，NC)进行统计分析。

结果

在经过筛选的253名患者中，164名开始用AZLI或安慰剂的治疗，138名完成28天的治疗，并且124名完成该研究(图6)。剂量给药(≥80％剂量)的依从性是92％。在28天治疗期间中断的最常见原因是不良事件(ALZI：6名，7.5％；安慰剂：13名，15.5％；图6)；大部分患者(16/19)要求使用非研究用抗假单胞菌抗生素的治疗。

患者特征

全面人口统计学特征在治疗组之间显得非常均衡(表5)。平均年龄是29.6岁。大部分患者(127名，77.4％)≥18岁。约一半患者(93名，56.7％)是男性(表5)。

在筛选时，60名(36.6％)患者具有FEV₁≤50％预测值，并且在基线时的平均FEV₁％预测值是54.6％。在基线时由≥40％的患者使用的伴随药物包括：胰酶(87％)，维生素(87％)，沙丁胺醇(79％)，阿法链道酶(65％)，和丙酸氟替卡松与沙美特罗昔萘酸酯(40％)。

效力

用AZLI治疗的患者的经调整的平均CFQ-R-呼吸得分自基线值起增加，对于用安慰剂治疗的患者而言降低(第28天，治疗差异＝9.7分；95％置信区间[CI]＝4.3，15.1；P＜0.001；图7，表6)。到了第42天(在治疗结束后第14天)，用AZLI治疗的患者的得分下降，但是仍高于基线值，用安慰剂治疗的患者的得分持续下降(第42天，治疗差异＝6.3分；95％CI＝1.2，11.4；P＝0.015；图7)。

与安慰剂相比，用AZLI治疗的、具有不同的CF肺病严重性和年龄的患者的平均CFQ-R-呼吸得分增加(图8)。治疗响应对具有中度或重度肺病的患者是可比较的并且较年轻的患者(＜18岁)的治疗响应大于较年长的患者的治疗响应。

在治疗期间，用AZLI治疗的患者的CFQ-R-呼吸得分的改善大于用安慰剂治疗的患者(≥5分增加；AZLI：45，56％；安慰剂：31，37％)。较少数用AZLI治疗的患者的得分也发生恶化(≥5分降低；AZLI：20，25％；安慰剂：37，45％；P＝0.006，全面分类比较)。

用AZLI治疗的患者的经调整的平均FEV₁自基线值起增加，对于用安慰剂治疗的患者而言降低(第28天，治疗差异＝10.3％；95％CI＝6.3，14.3；P＜0.001；图7)。到了第42天(在治疗结束后第14天)，用AZLI治疗的患者的平均FEV₁下降，但是仍高于基线值，用安慰剂治疗的患者的平均FEV₁持续下降(第42天，治疗差异＝5.7％；95％CI＝2.1，9.4；P＝0.002)。与安慰剂相比，AZLI治疗改善了具有不同的CF肺病严重性和年龄的患者的平均FEV₁值(图8)。治疗响应对于不同的亚组而言是可比较的(图8)。

在治疗结束时，CFQ-R-呼吸得分的变化和FEV₁的变化具有适中的相关性(第28天，皮尔逊相关系数；AZLI：0.32；安慰剂：0.32)。

在治疗期间，用AZLI治疗的患者的经调整的平均FEV₁％预测值也增加(第28天，治疗差异＝10.2％；95％CI＝6.2，14.2；P＜0.001)，用安慰剂治疗的患者的则降低，并且在治疗后，两组都降低(第42天，治疗差异＝5.7％；95％CI＝2.0，9.4；P＝0.003)。

用AZLI治疗的患者的经调整的平均痰PA密度降低，而用安慰剂治疗的患者的则保持接近于基线(第28天，治疗差异＝-1.453log₁₀CFU/g；95％CI＝-2.1，-0.8；P＜0.001；图7)。在第42天(治疗结束后第14天)的值对于两个治疗组而言都接近基线值(P＝0.822)。

在AZLI组(5％)中倾向于比在安慰剂组(14％；第0-42天；P＝0.064)中有更少的住院治疗患者数，并倾向于具有更少的住院治疗天数(AZLI：0.5天；安慰剂：1.5天；P＝0.049)。与安慰剂相比较，用AZLI治疗的组的体重增加1.0％(第28天，95％CI：0.33，1.69；P＝0.004)。

对应于十一个非呼吸CFQ-R范畴中的六个范畴而言，用AZLI治疗的患者的响应明显地大于用安慰剂治疗的患者那些；这些范畴包括：饮食，情绪功能，健康感知，身体功能，任务/训练，和生命力(表6)。

安全性

在AZLI/安慰剂治疗期间，两组的治疗-意外不良事件的发生率相似，除了用AZLI治疗的患者(10名，12.5％)比用安慰剂治疗的患者(21名，25％；P＝0.047；表7)有显著更少数报告有排痰性咳嗽。五名患者在AZLI/安慰剂治疗期间住院治疗；两名患者由于呼吸症状住院治疗(AZLI：1名；安慰剂：1名)，两名患者由于肠阻塞住院治疗(AZLI：1名，安慰剂：1名)和一名患者由于脐疝住院治疗(安慰剂)。气道反应性，其被定义为在研究访视时在AZLI/安慰剂剂量给药之后的30分钟内FEV₁有≥15％降低，在8名患者中发生(AZLI：3名；安慰剂：5名)；这些患者中没有一名由于这一原因而退出研究。除了在用AZLI治疗的患者中观察到的趋势之外，在生命特征或平均临床实验值方面没有观察到临床显著变化；在用AZLI/安慰剂治疗期间，他们比用安慰剂治疗的患者在白细胞计数、血小板计数和嗜中性粒细胞计数以及嗜中性粒细胞％(系统炎症的所有标记物)方面具有更少的高于参考范围的位移。在该研究期间无死亡，并且无过敏性反应的报告。

临床药理学和微生物学

在第0、14和28天，在剂量给药之后10分钟的痰氨曲南浓度是(中值[范围])：530(8-6010)μg/g痰，677(2-2780)μg/g痰和451(0.6-2800)μg/g痰。在第0、14和28天，剂量给药之后1小时的血浆氨曲南浓度是(中值[范围])：495(0-1620)ng/mL，595(12-1660)ng/mL和603(0-1740)ng/mL。

在整个研究期间，氨曲南对于得自用安慰剂治疗的患者的全部的PA分离物的MIC₅₀值和MIC₉₀值保持不变或降低。得自用AZLI治疗的患者的PA分离物显示出MIC₉₀有暂时性的4倍增加(第14天)。具有氨曲南MIC值＞8μg/mL(非肠道断点)的PA分离物的数目以及具有这种分离物的患者的比例在AZLI治疗期间不增加。对于嗜麦芽窄食单胞菌、金黄色葡萄球菌或木糖氧化无色杆菌没有持续性增加的证据；没有分离出洋葱布克氏菌复合物。

讨论

对中度到重度CF肺病和PA气道感染的患者每天三次给予剂量为75mg的吸入式氨曲南赖氨酸(AZLI)历时28天，与安慰剂相比较，显著改善呼吸症状和肺机能，并显著地降低痰PA密度。AZLI被充分耐受；不良事件与CF肺病的症状大体上一致。

这是第一个使用患者报告结果(CFQ-R-呼吸)作为初步效力终点的气雾化抗生素临床研究，尽管最近的高渗盐水的研究使用它作为第二终点(Elkins，MR，N.Eng.J.Med.2006；354：229-40；Donaldson，SH，N.Engl.J.Med.2006；354：241-50)。CFQ-R-呼吸得分直接测量被患者所感知的AZLI的益处(Quittner，AL，Chest 2005；128：2347-54，Goss，CH，Proc.Amer.Thorac.Soc.2007；4：378-86)。通过FEV₁的重大改善以及通过不良事件测量证实了被报告的呼吸症状的改善：与安慰剂相比，AZLI治疗使不良事件“排痰性咳嗽”的报告减半。这些结果证实CF患者可以使用标准化量度来可靠地报告他们的症状，并且为临床研究中的由患者报告的结果的使用提供了支持。然而，在由患者报告的呼吸症状(CFQ-R-呼吸)的变化与被测量的肺功能(FEV₁)的变化之间的适中的相关性暗示了它们测量了临床效力的不同的方面；因此由患者报告的衡量和生理学衡量的组合可能是最佳的。

除了呼吸症状之外，用AZLI治疗的患者报告了在包括饮食、情感和身体功能、健康感知、任务/训练功能和生命力的疾病相关症状方面的改善。这些结果对于必须依从于影响其正常行为的复杂的、耗时的医学方案的慢性病患者而言具有特别的相关性。他们对治疗益处的感知可能改善对治疗方案的依从性并影响他们的长期的健康结果(Modi，AC，Pediatr Pulmonol.2005；S28：371)。

用AZLI治疗的患者的CFQ-R-呼吸得分和FEV₁从基线开始到治疗中期(第0-14天)增加，到治疗结束时(第28天)发生很少的另外的变化。然而，在治疗结束后14天即第42天，继续观察到治疗效果。在整个28天的AZLI治疗期间经调整的平均PA密度下降并且在第42天返回到基线值。

与在I期临床试验中所述的AZLI研究中的患者相比较，在该研究中更少数的患者使用阿法链道酶(65％对85％的患者)，TIS(1.8对5.3，在上年度中的平均疗程数)，和阿奇霉素(0％对70％的患者；被研究范畴标准所排除的)。在两个AZLI研究中的患者具有可比较的肺功能(FEV₁≥25％到≤75％预测值)。这一低强化治疗方案可能反映出许多因素：患者对可利用疗法的不耐性，对具体疗法缺乏临床响应，临床医师和患者的优先选择；或在参与该研究的一些国家中获得TIS的困难。对于这些低强化治疗的患者所观察到的治疗效果(CFQ-R-呼吸提高9.7分，FEV₁提高10.3％，FEV₁％预测值提高10.2％，痰PA密度减小1.453个log₁₀值)比在随附文章中所述的AZLI研究中所观察到的那些(CFQ-R-呼吸提高5.0分，FEV₁提高6.3％，FEV₁％预测值提高6.6％，痰PA密度减小0.66个log₁₀值)要大，并且接近在十年前的最初的TIS研究中所观察的治疗效果(FEV₁％预测值提高大约12％)(Ramsey，BW，N.Engl.J.Med.1999；341：23-30；Lamb，HM，Dis Manage HealthOutcomes 1999；6：93-108)。

AZLI可能为中度到重度肺病的CF患者提供重要的新型的疗法。需要进一步的研究以确定用于将AZLI应用纳入到慢性PA气道感染治疗中的适当的策略。

表5.患者人口统计学和基线特征

*筛选时(在第7-14天)

^**TIS在澳大利亚和新西兰是非市售的。得自这些国家的两名患者报告了在上年度中的TIS应用。

在两组中的人口统计或基线特征中的唯一的显著差异(P＜0.05)是平均年龄，在AZLI组中的患者较年轻。然而，被分在＜18岁分类中的患者相对于被分在≥18岁分类中的患者的比率在AZLI组和安慰剂组之间没有显著差异。

表6.CFQ-R范畴：从基线起到治疗结束时(第0-28天)的得分的变化

表7.在AZLI/安慰剂治疗期间在任一治疗组中由≥5％的患者报告的治疗-意外不良事件(TEAE)

^*使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA，版本8.0)优选术语编码的TEAE

^**在AZLI组中显著更少(P＝0.047)，Fisher’s精确检验；

如果在任一治疗组中的TEAE发生率≥10％，则进行检验

III期临床试验

研究CP-AI-006：

该研究是正在进行的、开放标记、多中心研究，评价了在参与了上面描述的I期或II期临床试验的CF患者中的反复AZLI暴露的安全性和效力。患者在他们在I期或II期临床试验中被分配到的相同的方案中接受每天两次或每天三次的最多九个28天疗程的AI。每个AZLI疗程之后是28天的不给药时段(off drug period)。患者必须已经完成I期临床试验或II期临床试验或者由于对抗假单胞菌抗生素的需要或由于与研究用药不耐性无关的不良事件(AE)而已退出试验。在该研究期间，患者根据需要用除了IV氨曲南以外的任何抗假单胞菌抗生素(口服，IV或吸入)进行治疗。在2007年3月1日中间数据截止时，207名患者已入选并具有至少一次入选之后的访视。在AI BID组中有82名患者和在AI TID组中有125名患者。在前三个疗程中观察到的安全性曲线与患者所经历的CF肺病的预期症状相一致。呼吸症状是AE报告的主要原因。在方案之间在AE、药物相关AE或显著不良事件(SAE)总体发生率中没有观察到差异。在试验期间PA对氨曲南的敏感度具有很小的变化。在BID治疗组和TID治疗组两个组中，从第一次访视时开始MIC₅₀保持不变(±2倍的变化)，而观察到MIC₉₀有暂时性升高。在每个前三个AZLI疗程完成之后，在CFQ-R呼吸症状范畴得分中，偏离基线的绝对平均变化在TID组中大于在BID组中。类似地，FEV₁([L]和％预测值)在每个28天疗程的AZLI之后相对于基线有所改善，在28天的跟踪期结束时(在下次AZLI疗程之前)，组平均值返回到基线。从第一次访视时起FEV₁的百分数变化，在前三个AZLI疗程的每个疗程结束时，在TID组中高于在BID组中。从第一次访视时起的百分数变化在第6次访视时，在TID组中比在BID组中高，但是没有统计学显著性。在治疗期间在两个组中的PA痰密度相对于基线都降低；该降低一直是在每天三次治疗的患者中比在每天两次治疗的患者中的高。从第0天起CFQ-R呼吸症状范畴得分的平均变化

在开放标记的跟踪研究中，在基线时(第一次访视)的平均CFQ-R呼吸症状范畴得分对于BID组和TID组而言分别是大约66和62。在第一个28天的开放标记治疗之后，CFQ-R呼吸症状范畴得分的平均(标准偏差(SD))变化，对于BID组是3.53(12.53)，对于TID组是7.06(16.35)。这一变化与在对照试验中在28天的AZLI治疗之后所观察到的相一致。表8显示了从开放标记试验的第0天起到前三个开放标记AZLI疗程结束时以及开放标记试验的最后一次参加访视时的CFQ-R呼吸症状范畴得分的变化。

表8.从开放标记试验的第0天到疗程结束时CFQ-R呼吸症状范畴得分的平均变化

图9比较了在对照试验中从基线到第28天所观察到的CFQ-R呼吸症状范畴得分的平均变化与在开放标记试验中的前三个AZLI疗程每个疗程的第一天到最后一天(即在每个28天间隔内)所观察到的CFQ-R呼吸症状范畴得分的平均变化。注意到图9中的数据在疗程内变化，因此与表8不匹配。在I期临床试验的TSI试车期间所观察到的平均CFQ-R呼吸症状范畴得分的变化也被显示用于比较目的。从先前研究的开放标记跟踪试验的第0天起的CFQ-R呼吸症状范畴得分的平均变化：

表9显示了从先前研究的III期临床试验的第0天起的CFQ-R呼吸症状范畴得分的平均变化。在前三个开放标记AZLI疗程的每个疗程结束时，得自II期临床试验的患者的平均变化大于得自I期临床试验的患者的平均变化。

表9.从先前试验的开放标记试验的第0天起的CFQ-R呼吸症状范畴得分的平均变化(观察到的案例数据)

CFQ-R呼吸症状范畴得分的绝对变化：

表10显示了在III期临床试验的前三个AZLI疗程期间的CFQ-R呼吸症状范畴得分的绝对变化；变化从开放标记试验的第0天算起。在前三个疗程结束时，症状改善的患者的比例比症状恶化的患者的比例高约20％。在TID组中比在BID组中有更大比例的患者具有改善的症状。

表10.在开放标记跟踪试验的前三个AZLI疗程的CFQ-R呼吸症状范畴得分的绝对变化

	AZLI-BID(N＝82)n(％)	AZLI TID(N＝125)n(％)	AZLI总计(N＝207)n(％)
				第1个疗程结束时(第28天)
n	78	124	202
				改善的	40(51.3)	79(63.7)	119(57.5)
稳定或无变化	22(28.2)	13(10.5)	35(16.9)
				恶化的	16(20.5)	32(25.8)	48(23.2)
第2个疗程结束时(第84天)

n	75	106	181
				改善的	33(44.0)	61(57.5)	94(51.9)
稳定或无变化	22(29.3)	21(19.8)	43(23.7)
				恶化的	20(26.7)	24(22.6)	44(24.3)
第3个疗程结束时(第140天)
				n	79	88	157
改善的	32(46.4)	49(55.7)	81(51.6)
				稳定或无变化	13(18.8)	17(19.3)	30(19.1)
恶化的	24(34.8)	22(25.0)	46(29.9)

有所改善-得分增加≥5

稳定或无变化-变化小于5(增加或降低)

恶化-得分降低≥5

开放标记跟踪试验

FEV₁％预测值的平均相对变化：

表11显示了在开放标记试验的前三个AI治疗间隔的每个的从第0天起到结束时的FEV₁％预测值的平均相对变化。在每个疗程结束时注意到阳性FEV₁响应；在TID组中观察到一贯性的更大的响应。这些结果支持了在对照试验中所观察到的结果。

表11.从开放标记试验的第0天起FEV₁％预测值的平均相对变化

图10显示了在开放标记试验中的前三个AZLI疗程的每个疗程中的FEV₁响应。提供了在3期对照试验的治疗周期期间所观察到的FEV₁％预测值的相对变化以及在I期临床试验的TSI试车期间所观察到的FEV₁％预测值的相对变化用于比较目的。

FEV₁(L)的平均百分数变化：

表12提供了FEV₁(L)的平均百分数变化的结果。在这些结果和FEV₁％预测值的平均相对变化的结果之间没有有意义的差异。

表12.在开放标记试验的第0天起FEV₁(L)的平均百分数变化

在先研究的FEV₁％预测值的平均相对变化：

表13提供了在在先试验的开放标记的前三个疗程期间FEV₁％预测值的平均相对变化。在得自两个研究的患者中，在每个疗程期间都观察到阳性FEV₁响应；TID组比BID组在I期临床试验中具有一致性的更大响应。在每个疗程期间，得自II期临床试验的患者比得自I期临床试验的BID组或TID组的患者具有FEV₁％预测值的更大改善。

表13.在先前的研究-开放标记试验中FEV₁％预测值的平均相对变化

先前研究的FEV₁(L)的平均百分数变化：

表14提供了在先研究的FEV₁(L)的平均百分数变化的数据。在这些结果以及在FEV₁％预测值的平均相对变化结果之间没有有意义的差异(参见表13)。

表14.在先前的研究-开放标记试验中FEV₁(L)的平均百分数变化

讨论

临床开发方案的最重要的效力终点，即CFQ-R呼吸症状范畴得分的变化，测量了患者对其呼吸症状的变化的感知。该终点在两个研究中在AZLI组和安慰剂组之间都显示了显著差异。在第14天和第28天，II期临床试验的治疗差异(7.98和9.71)以及I期临床试验的治疗差异(5.53和5.01)证实了用AZLI治疗的患者的呼吸症状与安慰剂组相比具有临床显著改善；这一改善在II期临床试验研究的42天期间被持续地保持。5分的变化代表了可以由单独患者进行检测的最小变化。另外，接受AZLI的患者中有显著更大百分数的患者比接受安慰剂的患者具有指示呼吸症状改善的得分，并且在第14天和第28天，接受AZLI的患者中有更低百分数的患者比接受安慰剂的患者具有恶化的症状。在正在进行的开放标记试验中也观察到类似的结果，得自II期临床试验的翻转的患者具有更大的变化得分；在得自I期临床试验研究的患者中在第二个AZLI疗程和第三个AZLI疗程中观察到响应发生一定的减弱；但是合并试验的分析显示了持续性的响应。在用AZLI治疗的患者中，在具有＞50％的基线FEV₁％预测值、女性和美国以外的患者中，CFQ-R呼吸症状范畴得分的增加幅度更大。发现女性具有更大的CFQ-R得分的改善不是意想不到的。在CF患者中已有性别差异的充分的文献记载，女性在历史上具有更差的预后，但是对治疗具有更强的响应，正如TSI注册试验所证明的。

与观察到的呼吸症状的改善和抗生素使用的减少相一致，常规用于评价抗生素治疗在CF中的效力的两个关键标记，即肺机能和痰中PA密度的变化，证明为AZLI治疗的患者带来显著优点。在两个对照试验中，在AZLI治疗第14天之前，FEV₁([L]和％预测值)与安慰剂组相比已有显著改善。在第28天，在AZLI组和安慰剂组之间的FEV₁(L)的平均百分数变化的差异分别是6.3％(I期临床试验)和10.3％(II期临床试验)；这两组之间的FEV₁％预测值的相对变化的差异是6.6％和10.2％。这些结果有利地与在TSI和Pulmozyme的注册试验中、以及在比较吸入式妥布霉素和多粘霉素E的欧洲试验中所观察的治疗效果相比较(参见表15)。另外，这些改善在AZLI治疗结束之后一直被保持到第42天(即结束之后第14天)，而在TSI试验中FEV₁响应在第14天达峰，然后变弱。在I期临床试验中的治疗效果值得一提，因为这些患者临在AZLI治疗之前接受了28天的TSI疗程；在TSI试车期间所观察到的最小改善(0.9％)不会预测在AZLI治疗的14天内可实现肺机能的稳固增加。

在开放标记试验的前三个疗程中的FEV₁响应显示了高于基线的一致性的改善。正如患者对症状的感知的变化所观察到的，得自II期临床试验的翻转的患者在开放标记试验中具有更显著的FEV₁响应；到第三个疗程结束时(在开放标记治疗开始后的6个月)，FEV₁％预测值的改善(13.5％)大于在第一个疗程结束之后的该值的改善(12.0％)；以及得自III期临床试验的患者的开放标记结果与在I期临床试验的TSI试车期间所观察到的FEV₁％预测值的微不足道的变化(0.9％)形成了鲜明的对比。其还大于在TSI注册试验的第三个TSI疗程结束时所观察到的改善(10％)。

对于具有严重较低的基线疾病的患者、以及更敏感的PA分离物以及美国以外的患者而言，观察到FEV₁的更大改善。全部年龄组用AZLI治疗的患者的可比较的FEV₁响应的发现与TSI注册试验结果的发现不同，在后者中在13-17岁患者中的响应显著大于较年轻或较年长的患者。

在28天疗程期间PA CFU密度的减少反映了肺机能的增加，在治疗开始的14天内在两个研究中都观察到用AZLI治疗的患者有PA CFU密度的显著降低。在第14天，I期临床试验和II期临床试验的治疗差异分别是0.49和0.88个log₁₀值，到第28天，两组之间的治疗差异增加到0.66个log₁₀值和1.45个log₁₀值。这些降低的幅度可与在吸入式妥布霉素和多粘霉素E的研究中所观察到的结果相比较，所述研究包括TSI注册试验(参见表15)。在治疗停止后，CFU密度增加并且到第42天，尽管对于用AZLI治疗的患者而言，呼吸症状和肺机能仍然显示有高于基线的改善，但是CFU密度接近或超过基线值。在开放标记跟踪试验中，在前三个28天疗程的每个疗程期间CFU密度降低，但是降低幅度不如在对照试验中治疗第28天时的降低幅度那么大。这些结果与得自TSI注册试验的结果相一致，在后者中，在更后的疗程中效果减小。在I期临床试验的第0天到第28天之间观察到更小的降低可能归因于在试车阶段的TSI治疗，因为先前的抗生素治疗可使CFU响应减弱。对于用AZLI治疗的罹患不太严重疾病的患者、更敏感的PA分离物、男性以及不到18岁的患者而言，CFU密度的减小幅度更大；后一结果与TSI试验相一致，该TSI试验显示了随着年龄的增加，CFU响应减小。

表15.在先前的研究中FEV₁偏离基线的相对变化

a  在治疗28天后与对照相比的FEV₁％预测值的绝对变化

b  在治疗28天后与对照相比的FEV₁％预测值的相对变化

c  在治疗24周后与对照相比的FEV₁(L)的百分数变化

d  FEV₁变化是在第28天与对照相比的相对变化

除了显示呼吸症状的改善之外，CFQ-R证明在身体功能、情感功能、体像、饮食紊乱、任务限制/训练行为、体重紊乱、生命力和治疗负荷的非呼吸范畴的改善。这些结果与慢性病患者特别相关，因为这类患者必需坚持复杂且耗时的、影响他们的正常活动的医疗方案。他们对治疗益处的感知可能改善对治疗方案的依从性并影响他们的长期的健康结果。

在用AZLI治疗的患者中比用安慰剂治疗的患者的体重和体重指数有所增加，提供了另外的证据来证明在这些试验期间由AZLI治疗带来的总体健康益处。

重要的是注意到，在由年龄、基线疾病严重性和PA敏感度以及性别所限定的所有亚组中证明了这一治疗学益处，并且从被视为囊括了目前CF肺病的护理标准的三个试验中获得了类似的结果(即，II期临床试验＝在不给予抗生素的患者中治疗28+天，I期临床试验＝紧接着28天TSI疗程之后在经过强化治疗的患者中的治疗，和III期临床试验＝在目前根据临床指示进行治疗的患者中的治疗)。

上述实施方案代表了本发明的某些方面。其它的目的、方面和实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的并且意欲被本发明所涵盖。

本申请中引用的所有的文献以全文并入本文作为参考。

Claims (17)

1.治疗有效量的吸入式干粉剂或气雾剂在制备用于治疗有需要的患者的肺病的至少一种健康相关生命质量症状的药物中的应用，所述吸入式干粉剂或气雾剂每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其中所述吸入式干粉剂或气雾剂使用这样的给药方案被给予到肺的气道，所述给药方案包括给予所述吸入式干粉剂或气雾剂历时至少14-28个连续日、然后是14-28天的休药期并且重复该给药方案至少一次。

2.权利要求1的应用，其中吸入式干粉剂或气雾剂的剂量一天被给予3-10次。

3.权利要求1或2的应用，其中所述患者罹患由革兰氏阴性细菌引起的肺细菌感染。

4.权利要求3的应用，其中所述肺细菌感染是绿脓假单胞菌。

5.权利要求1-4中任一项的应用，其中所述肺病是囊性纤维化。

6.权利要求5的应用，其中所述健康相关生命质量症状是囊性纤维化修订调查表的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或全部的范畴。

7.权利要求6的应用，其中范畴选自：呼吸范畴，体像范畴，消化范畴，饮食范畴，情感范畴，健康感知范畴，身体范畴，任务/训练范畴，社会性范畴，治疗负荷范畴，生命力范畴和体重范畴。

8.权利要求1-7中任一项的应用，其中所述吸入式气雾剂每一剂量包含约1到约250毫克的氨曲南赖氨酸，其溶于约1到约5毫升的包含约0.1到约0.45％w/v的氯化钠的盐水溶液中。

9.权利要求1-8中任一项的应用，其中所述吸入式气雾剂通过适合主要递送包括约1到约5微米的质量中值空气动力学直径的气雾剂粒子大小的电子喷雾器进行递送。

10.权利要求1-9中任一项的应用，其中吸入式气雾剂的剂量一天被给予3次。

11.权利要求1-10中任一项的应用，其中每一吸入式气雾剂剂量包含溶于约1mL的包含约0.17％w/v的氯化钠的盐水中的约75毫克的氨曲南。

12.权利要求1-11中任一项的应用，其中在第一给药方案期间所述吸入式气雾剂给药之前是妥布霉素吸入溶液的标准处方28天给药。

13.权利要求1-12中任一项的应用，其中所述方案重复1-9次。

14.权利要求6-13中任一项的应用，其中，在至少一个给药方案期间，在吸入式气雾剂给药之后的呼吸范畴得分与所述方案开始时的得分相比增加至少5分。

15.权利要求6-14中任一项的应用，其中，在至少一个给药方案期间，在患者的绿脓假单胞菌痰密度在所述方案的休药期期间已至少增加到所述方案开始时的密度之后，在吸入式气雾剂给药之后的呼吸范畴得分与所述方案开始时的得分相比仍然增加。

16.权利要求6-15中任一项的应用，其中所述方案重复至少三次并且其中在第二方案之后，在任一方案之后的呼吸范畴得分未降低到第一方案开始时的得分。

17.如本申请中所要求保护的应用或方法。

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