NO890723L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkenyl-1-azabicyklo 3.2.0 hept-2-en-2-karboksylsyrederivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkenyl-1-azabicyklo 3.2.0 hept-2-en-2-karboksylsyrederivater

Info

Publication number
NO890723L
NO890723L NO89890723A NO890723A NO890723L NO 890723 L NO890723 L NO 890723L NO 89890723 A NO89890723 A NO 89890723A NO 890723 A NO890723 A NO 890723A NO 890723 L NO890723 L NO 890723L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
oxo
hydroxy
pyrrolidinyl
compound
Prior art date
Application number
NO89890723A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890723D0 (no
Inventor
Masayoshi Murata
Toshiyuki Chiba
Akira Yamada
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO890723D0 publication Critical patent/NO890723D0/no
Publication of NO890723L publication Critical patent/NO890723L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for
fremstilling av hittil ukjente 3-alkenyl-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2- en-2-karboksylsyreforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av hittil ukjente 3- alkenyl-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre-
forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som har antimikrobiell aktivitet og kan anvendes i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer i mennesker eller dyr.
Et formål med oppfinnelsen er således å tilveiebringe hittil
ukjente 3-alkenyl-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre-forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som er meget aktive mot en rekke patogene mikroorganismer og er nyttige som antimikrobielle midler.
De omhandlede 3-alkenyl-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksyl-syreforbindelser er hittil ukjente og kan angis ved følgende . generelle formel I
hvor R<1>er karboksy eller beskyttet karboksy, R<2>er hydroksy-(lavere)alkyl eller beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, R<3>og R<4>
hver er hydrogen eller lavere alkyl, og R<5>er en alifatisk heterocyklisk gruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, og farmasøytisk akseptable salter derav.
I den omhandlede forbindelse (I) og mellomproduktene nevnt
nedenfor er det klart at det kan forekomme ett eller flere stereoisomere par så som optiske og/eller geometriske isomerer på grunn av ett eller flere asymmetriske karbonatomer og/eller
én eller flere dobbeltbindinger, og fremstilling av slike isomerer ligger også innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer.
Egnede salter av den omhandlede forbindelse (I) er vanlige ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter og kan f.eks. være et salt med en base så som et salt med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt, et salt med en organisk base, f.eks. et organisk aminsalt (f.eks. trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.); et salt med en syre så som et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc.), et organisk syreaddisjonssalt (f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, etc.); et salt med en basisk eller sur aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc.); et intramolekylært kvaternært salt og lignende.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan den omhandlede forbindelse (I) og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilles ved de fremgangsmåter som er illustrert i følgende reaksjons-skjemaer. i hvilke formlerR<1>,R<2>,R<3>,R<4>ogR<5>hver har den ovenfor angitte betydning,
R^ er beskyttet karboksy,
R§ er beskyttet hydroksy(lavere)alkyl,
Rf5er hydroksy (lavere) alkyl,
R<=>jer en alifatisk heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere beskyttede iminodeler, som kan være substituert med
én eller flere egnede substituenter,
r£ er en alifatisk heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere iminodeler, som kan være substituert med én eller
flere egnede substituenter,
Rcer en alifatisk heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere lavere alkanimidoyliminodeler, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter,
R^j er en alifatisk heterocyklisk gruppe, som er substituert med beskyttet hydroksy, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl,
beskyttet lavere alkylamino eller beskyttet imino,
Re er en alifatisk heterocyklisk gruppe, som er substituert med hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkylamino eller
imino, og
R<6>er aryl eller lavere alkoksy.
De utgangsforbindelser (II) og (III) som anvendes i fremgangsmåtevariant 1 og 6, er hittil ukjente og kan f.eks. fremstilles ved de nedenfor viste fremgangsmåter.
i hvilke formlerR<1>,R<2>, R3 ,R4,R5 ogR<6>hver har den ovenfor angitte betydning,
R<7>er beskyttet karboksy,
L er en avspaltbar enhet, og
X er en syrerest.
Definisjonene anvendt i ovenstående og etterfølgende beskrivelse og krav forklares nærmere ved egnede eksempler og illustrasjoner som følger.
Uttrykket "lavere" betegner 1-6 karbonatomer, medmindre annet er angitt.
"Beskyttet karboksy" kan hensiktsmessig f.eks. være forestret karboksy, hvor "forestret karboksy" kan være de nedenfor nevnte.
Egnede eksempler på esterdelen i forestret karboksy kan f.eks. være lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propyl-ester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester, heksylester, etc.), som kan bære minst én eller flere egnede substituenter, f.eks. lavere alkanoyloksy(lavere)-alkylester [f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, butyryloksymetylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksymetyl-ester, heksanoyloksymetylester, 1-(eller 2-)acetoksyetylester, 1-(eller 2- eller 3-)acetoksypropylester, 1-(eller 2- eller-3-eller 4-)acetoksybutylester, 1-(eller 2-)propionyloksyetylester, 1-(eller 2- eller 3-)propionyloksypropylester, 1-(eller 2-)-butyryloksyetylester, 1-(eller 2-)isobutyryloksyetylester, 1-(eller 2-)pivaloyloksyetylester, 1-(eller 2-)heksanoyloksyetylester, isobutyryloksymetylester, 2-etylbutyryloksymetylester, 3-3-di-metylbutyryloksymetylester, 1-(eller 2-)pentanoyloksyetylester, etc], lavere alkansulfonyl(lavere)alkylester (f.eks. 2-mesyl-etylester, etc), mono(eller di- eller tri)halogen(lavere)-alkylester (f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc); lavere alkoksykarbonyloksy (lavere) alkylester [f.eks. metoksykarbonyloksymetylester, etoksykarbonyloksymetylester, propoksykarbonyloksymetylester, t-butoksykarbonyloksymetylester, 1-(eller 2-)metoksykarbonyloksyetylester, 1-(eller 2-)etoksy- karbonyloksyetylester, 1-(eller 2-)isopropoksykarbonyloksyetyl-ester, etc] , ftalidyliden(lavere)alkylester, eller (5-lavere alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)(lavere)alkylester ff.eks.
(5-itietyl-2-oksc—1,3-dioksol-4-yl) metylester , (5-etyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metylester, (5-propyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-etylester, etc.]; lavere alkenylester (f.eks. vinylester, allylester, etc.); lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc.); ar(lavere)alkylester, som kan bære minst én eller flere egnede substituenter (f.eks. benzylester, 4-metoksybenzylester , 4-nitrobenzylester, fenetylester, trityl-ester, benzhydrylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-di-metoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylbenzylester,
etc.); arylester, som kan bære minst én eller flere egnede substituenter (f.eks. fenylester, 4-klorfenylester, tolylester, t-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, etc.); ftalidylester; og lignende.
Mer foretrukne eksempler på beskyttet karboksy som definert ovenfor kan være C2_4-alkenyloksykarbonyl og fenyl(eller nitrofenyl)(C1_4)alkoksykarbonyl for R<1>eller R^ og C1_4-alkoksykarbonyl for R<7>, og den mest foretrukne kan være allyloksykarbonyl for R<1>eller R^ og metoksykarbonyl for R<7>.
"Hydroksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig f.eks. være rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl substituert med en hydroksygruppe så som hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)etyl, 1-hydroksy-l-metyletyl, hydroksybutyl, hydroksy-pentyl, hydroksyheksyl og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være hydroksy( C^ 4)alkyl, og det mest foretrukne kan være 1-hydroksyetyl.
"Beskyttet hydroksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig f.eks. være ovennevnte hydroksy(lavere)alkyl, hvor hydroksygruppen er beskyttet med en vanlig hydroksybeskyttelsesgruppe så som de som er nevnt i forklaringen av iminobeskyttelsesgruppen nedenfor, fortrinnsvis lavere alkenyloksykarbonyl og fenyl(eller nitrofenyl) (lavere) alkoksykarbonyl ; og ytterligere C6_10-ar(lavere)-alkyl så som mono- eller di- eller trifenyl(lavere)alkyl
(f. eks. benzyl, benzhydryl, trityl, etc), etc; trisubstituert silyl så som tri(lavere)alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl, trietylsilyl, isopropyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, diiso-propylmetylsilyl, etc), tri (C6_10) arylsilyl (f.eks. trifenyl-silyl, etc), tris[ (C6_10) ar (lavere) alkyl] silyl, f.eks. tris [ fenyl (lavere) alkyl] silyl (f.eks. tribenzylsilyl, etc), etc; og lignende.
Mer foretrukne eksempler på "beskyttet hydroksy(lavere)alkyl" som definert ovenfor kan være {fenyl(eller nitrofenyl)(C2_4)-alkoksyJkarbonyloksy(C1-4)alkyl, C2-4-alkenyloksykarbonyloksy-(<C>2_4)alkyl og {tri(<C>^_4)alkylsilyl}oksy(<C>1_4)alkyl, og de mest foretrukne kan være 1-trimetylsilyloksyetyl og 1-t-butyldimetylsilyloksyetyl.
"Lavere alkyl" kan hensiktsmessig f.eks. være rettkjedet eller forgrenet så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, heksyl og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være Ci_4-alkyl, og det mest foretrukne kan være metyl.
En "alifatisk heterocyklisk gruppe" i uttrykket "alifatisk heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" betegner hensiktsmessig en mettet, monocyklisk eller polycyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett heteroatom så som et oksygen-, svovel- eller nitrogen-atom og lignende.
En foretrukket alifatisk heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, kan være: en mettet 3-8-leddet, særlig 4-6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1-4 nitrogenatomer, f.eks. azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, etc; en mettet 3-8-leddet, særlig 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende1-2 oksygenatomer og 1-3 nitrogenatomer, f. eks. morfolinyl, etc; en mettet 3-8-leddet, særlig 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1-2 svovelatomer og 1-3 nitrogenatomer, f.eks. tiazolidinyl, etc.; og lignende, i hvilke grupper den nevnte alifatiske heterocykliske gruppe kan være substituert med én eller flere, fortrinnsvis én eller to egnede substituenter så som: hydroksy;
beskyttet hydroksy, hvor hydroksygruppen er beskyttet med en vanlig hydroksybeskyttelsesgruppe som nevnt i forklaringen av beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, særlig tri(C1-4)alkylsilyloksy (f.eks. t-butyldimetylsilyloksy, etc.);
hydroksy(lavere)alkyl eller beskyttet hydroksy(lavere)alkyl som nevnt ovenfor, særlig hydroksy(Ci_4)alkyl (f.eks. hydroksymetyl, etc.) eller tri(C1-4)alkylsilyloksy(C1-4)alkyl (f.eks. t-butyl-dimetylsilyloksymetyl, etc.);
halogen (f.eks. klor, brom, jod eller fluor, fortrinnsvis fluor);
lavere alkoksy som nevnt nedenfor, særlig C1_4-alkoksy (f.eks. metoksy, etc.);
lavere alkyl som nevnt ovenfor, særlig C1_4-alkyl (f.eks. metyl, etc.) ;
lavere alkoksy(lavere)alkyl, hvor den lavere alkoksy- og lavere alkyldel kan være henholdsvis de samme som for lavere alkoksy og lavere alkyl som nevnt ovenfor, særlig C1_4-alkoksy(Ci_4)alkyl (f.eks. metoksymetyl, etc.);
imino;
beskyttet imino, hvor iminogruppen er beskyttet med en vanlig
iminobeskyttelsesgruppe som nevnt nedenfor, særlig C2_4-alkenyloksykarbonylimino (f.eks. allyloksykarbonylimino, etc.);
lavere alkylamino, hvor den lavere alkyldel kan være de samme som for lavere alkyl som nevnt ovenfor, særlig C^_4-alkylamino (f.eks. metylamino, etc.);
beskyttet lavere alkylamino, som er en lavere alkylaminogruppe som nevnt ovenfor, hvor aminogruppen er beskyttet med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe som for iminobeskyttelsesgruppen nevnt nedenfor, særlig N-(C2_4-alkenyloksykarbonyl)-N-(<C>^_4)alkylamino (f.eks. N-allyloksykarbonyl-N-metylamino, etc.);
mono(eller di)(lavere)alkylkarbamoyloksy, hvor den lavere alkyldel kan være den samme som for lavere alkyl som nevnt ovenfor, særlig mono(eller di)(C1-4)alkylkarbamoyloksy (f.eks. metylkarbamoyloksy, dimetylkarbamoyloksy, etc.);
lavere alkyliden, særlig C1_4-alkyliden (f.eks. metylen, etc.); og lignende.
Når den nevnte alifatiske heterocykliske gruppe har én eller flere iminodeler i ringen, kan iminodelene ytterligere være substituerte med én eller flere egnede substituenter så som:
lavere alkyl som nevnt ovenfor,
lavere alkanimidoyl, som kan være rettkjedet eller forgrenet så som formimidoyl, acetimidoyl, propionimidoyl, butyrimidoyl, isovalerimidoyl, pentanimidoyl, heksanimidoyl, etc., særlig C2_4-alkanimidoyl (f.eks. formimidoyl, acetimidoyl, etc.); og lignende,
en iminobeskyttelsesgruppe som nevnt nedenfor, fortrinnsvis lavere alkenyloksykarbonyl, særlig C2_4-alkenyloksykarbonyl (f.eks. allyloksykarbonyl, etc.); og lignende.
Et foretrukket eksempel på en "alifatisk heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" , kan være: pyrrolidinyl (f.eks. pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, etc.);
N-beskyttet pyrrolidinyl så som 1-(lavere)alkenyloksykarbonyl-pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(C2_4)alkenyloksykarbonylpyrroli-dinyl (f.eks. l-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl, 1-allyloksy-karbonylpyrrolidin-3-yl, etc.);
1-(lavere)alkanimidoylpyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-( C1- 4)alkan-imidoylpyrrolidinyl (f.eks. 1-formimidoylpyrrolidin-2-yl, 1-acet-imidoylpyrrolidin-2-yl, etc.);
hydroksypyrrolidinyl (f.eks. 4-hydroksypyrrolidin-2-yl, etc.);
N-beskyttet hydroksypyrrolidinyl så som l-(lavere alkenyloksykarbonyl)(hydroksy)pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(C2_4-alkenyloksykarbonyl)(hydroksy)pyrrolidinyl (f.eks. 1-allyloksykarbonyl-4-hydroksypyrrolidin-2-yl, etc.);
N-beskyttet (beskyttet hydroksy)pyrrolidinyl så som 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)[tri(lavere)alkylsilyloksy]pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(C2_4-alkenyloksykarbonyl) [tri (C^^) alkylsilyl-oksy] pyrrolidinyl (f.eks. l-allyloksykarbonyl-4-t-butyldimetyl-silyloksypyrrolidin-2-yl, etc.);
lavere alkoksypyrrolidinyl, fortrinnsvis C1_4-alkoksypyrrolidinyl (f.eks. 4-metoksypyrrolidin-2-yl, etc.);
N-beskyttet (lavere alkoksy)pyrrolidinyl så som 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)(lavere alkoksy)pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(C2_4-alkenyloksykarbonyl)(<C>1_4-alkoksy)pyrrolidinyl (f.eks. l-allyloksykarbonyl-4-metoksypyrrolidin-2-yl, etc.);
[di(lavere)alkylkarbamoyloksy]pyrrolidinyl, fortrinnsvis [di-(C1-4)alkylkarbamoyloksy]pyrrolidinyl [f.eks. 4-(dimetylkarbamoyloksy) pyrrolidin-2-yl, etc] ;
N-beskyttet [di(lavere)alkylkarbamoyloksy]pyrrolidinyl så som 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)[di(lavere)alkylkarbamoyloksy]-pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(C2-4-alkenyloksykarbonyl)[di(C1_4)~alkylkarbamoyloksy]pyrrolidinyl [f.eks. 1-allyloksykarbonyl-4-(dimetylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl, etc.);
(lavere alkylkarbamoyloksy)pyrrolidinyl, fortrinnsvis (C1_4-alkylkarbamoyloksy)pyrrolidinyl [f.eks. 4-(metylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl, etc.];
N-beskyttet (lavere alkylkarbamoyloksy)pyrrolidinyl så som 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)(lavere alkylkarbamoyloksy)-pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(C2_4-alkenyloksykarbonyl)(C1_4--alkylkarbamoyloksy)pyrrolidinyl [f.eks. 1-allyloksykarbonyl-4-(metylkarbamoyloksy) pyrrolidin-2-yl, etc] ;
(lavere alkylamino)pyrrolidinyl, fortrinnsvis (C1_4-alkylamino)-pyrrolidinyl [f.eks. 4-(metylamino)pyrrolidin-2-yl, etc.];
N-beskyttet (beskyttet lavere alkylamino)pyrrolidinyl så som 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)[(N-(lavere)alkenyloksykarbonyl)-N-(lavere)alkylamino]pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(C2_4-alkenyloksykarbonyl)[N-(C2_4)alkenyloksykarbonyl-N-(C1_4)alkylamino]-pyrrolidinyl [f.eks. l-allyloksykarbonyl-4-(N-allyloksykarbonyl-N-metylamino)pyrrolidin-2-yl, etc.];
halogenpyrrolidinyl (f.eks. 4-fluorpyrrolidin-2-yl, etc.);
N-beskyttet halogenpyrrolidinyl så som 1-(lavere alkenyloksykarbonyl) halogenpyrrolidinyl , fortrinnsvis 1-(C2_4-alkenyloksykarbonyl)fluorpyrrolidinyl (f.eks. l-allyloksykarbonyl-4-fluor-pyrrolidin-2-yl, etc.);
[lavere alkoksy(lavere)alkyl]pyrrolidinyl, fortrinnsvis [(^.4— alkoksy(C1_4)alkyl]pyrrolidinyl [f.eks. 4-(metoksymetyl)-pyrrolidin-2-yl, etc.);
N-beskyttet [lavere alkoksy(lavere)alkyl]pyrrolidinyl så som 1- (lavere alkenyloksykarbonyl)[lavere alkoksy(lavere)alkyl]-pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(C2-4-alkenyloksykarbonyl)[Ci_4— alkoksy (03^.4) alkyl] pyrrolidinyl [f. eks. 1-allyloksykarbonyl-4-(metoksymetyl)pyrrolidin-2-yl, etc.);
[hydroksy(lavere)alkyl]pyrrolidinyl, fortrinnsvis [hydroksy-(cl-4)alkyl]pyrrolidinyl [f.eks. 5-(hydroksymetyl)pyrrolidin-2- yl, etc.];
N-beskyttet [hydroksy(lavere)alkyl]pyrrolidinyl så som 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)[hydroksy(lavere)alkyl]pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1(C2_4-alkenyloksykarbonyl)[hydroksy( Ci_^)alkyl]-pyrrolidinyl [f.eks. l-allyloksykarbonyl-5-(hydroksymetyl)-pyrrolidin-2-yl, etc.];
[lavere alkylamino(lavere)alkanoyl]pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-[C1_4-alkylamino(C1-4)alkanoyl]pyrrolidinyl [f.eks. l-(metylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl, etc.];
[beskyttet (lavere)alkylamino(lavere)alkanoyl]pyrrolidinyl så som 1-[N-(lavere)alkenyloksykarbonyl-N-(lavere)alkylamino(lavere)-alkanoyl]pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-[N-(C2_4)alkenyloksykarbonyl-N (C1-4)alkylamino(C1-4)alkanoyl]pyrrolidinyl [f.eks. 1-(N-allyloksykarbonyl-N-metylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl, etc.];
(lavere alkyl)(imino)pyrrolidinyl, fortrinnsvis l-[(C1_4)alkyl]-iminopyrrolidinyl (f.eks. l-metyl-5-iminopyrrolidin-2-yl,
etc.);
(lavere alkyl)(beskyttet imino)pyrrolidinyl så som 1-(lavere alkyl)(lavere alkenyloksykarbonylimino)pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(Ci_4-alkyl)(C2_4-alkenyloksykarbonylimino)pyrrolidinyl [f.eks. l-metyl-5-(allyloksykarbonylimino)pyrrolidin-2-yl, etc.];
piperidinyl (f. eks. piperidin-2-yl, etc);
N-beskyttet piperidinyl så som 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)-piperidinyl, fortrinnsvis 1-(C2_4)alkenyloksykarbonylpiperidinyl (f.eks. l-allyloksykarbonylpiperidin-2-yl, etc);
azetidinyl (f.eks. azetidin-3-yl, etc);
N-beskyttet azetidinyl så som1-(lavere alkenyloksykarbonyl)-azetidinyl, fortrinnsvis 1-(C2_4)alkenyloksykarbonylazetidinyl (f.eks. l-allyloksykarbonylazetidin-3-yl, etc);
morfolinyl (f.eks. morf olin-3-yl, etc);
N-beskyttet morfolinyl så som 4-(lavere)alkenyloksykarbonyl-morfolinyl, fortrinnsvis 4-(C2_4)alkenyloksykarbonylmorfolinyl (f.eks. 4-allyloksykarbonylmorfolin-3-yl, etc);
lavere alkylidenpyrrolidinyl, fortrinnsvis C1_4-alkylidenpyrrolidinyl (f.eks. 4-metylenpyrrolidin-2-yl, etc);
beskyttet (lavere alkyliden)pyrrolidinyl så som l-(lavere alkenyloksykarbonyl)(lavere alkyliden)pyrrolidinyl, fortrinnsvis 1-(C2_4-alkenyloksykarbonyl(C^_4-alkyliden)pyrrolidinyl (f.eks.
l-allyloksykarbonyl-4-metylenpyrrolidin-2-yl, etc).
En "alifatisk heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere iminodeler, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" betegner en "alifatisk heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" som nevnt ovenfor, hvor den alifatiske heterocykliske ring inneholder minst én iminodel.
En "alifatisk heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere beskyttede iminodeler, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" betegner en "alifatisk heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" som nevnt ovenfor, hvor den alifatiske heterocykliske ring inneholder minst én beskyttet iminodel.
En "alifatisk heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere lavere alkanimidoyliminodeler, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" betegner en "alifatisk heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" som nevnt ovenfor, hvor den alifatiske heterocykliske ring inneholder minst én lavere alkanimidoyliminodel.
En "alifatisk heterocyklisk gruppe, som er substituert med beskyttet hydroksy, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet lavere alkylamino eller beskyttet imino" betegner en "alifatisk heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" som nevnt ovenfor, hvor den alifatiske heterocykliske ring har beskyttet hydroksy, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet lavere alkylamino eller beskyttet imino som substituenter.
En "alifatisk heterocyklisk gruppe, som er substituert med . hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkylamino eller imino" betegner en "alifatisk heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter" som nevnt ovenfor, hvor den alifatiske heterocykliske ring har hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkylamino eller imino som substituenter.
"Lavere alkoksy" kan hensiktsmessig f.eks. være rettkjedet eller forgrenet så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentyloksy, isopentyloksy, heksyloksy, etc., hvor et mer foretrukket eksempel kan være C1_4-alkoksy, og det mest foretrukne kan være metoksy.
En "syrerest" kan hensiktsmessig f.eks. være en uorganisk syrerest så som azid, halogen (f.eks. klor, brom, fluor eller jod) og lignende, en organisk syrerest så som acyloksy (f.eks. benzensulfonyloksy, tosyloksy, metansulfonyloksy, acetoksy, etc.) og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være halogen, og det mest foretrukne kan være jod.
"Aryl" kan hensiktsmessig f.eks. være Cg-^Q-aryl sa som fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, mesityl, naftyl og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være fenyl.
En egnet "avspaltbar enhet" kan f.eks. være en syrerest som nevnt ovenfor, hvor et mer foretrukket eksempel kan være lavere alkanoyl, og det mest foretrukne kan være acetoksy.
Et egnet eksempel på en iminobeskyttelsesgruppe kan f.eks. være acyl så som karbamoyl, alifatisk acyl, aromatisk acyl, heterocyklisk acyl og alifatisk acyl substituert med én eller flere aromatiske eller heterocykliske grupper avledet av karboksyl-, karbon-, sulfon- og karbaminsyrer.
Alifatisk acyl kan f.eks. være mettet eller umettet, acyklisk eller cyklisk, f.eks. alkanoyl så som lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, etc), alkylsulfonyl så som lavere alkylsulfonyl (f.eks. mesyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentyl-sulfonyl, heksylsulfonyl, etc), karbamoyl, N-alkylkarbamoyl (f. eks. metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, etc), alkoksykarbonyl så som lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, etc), alkenyloksykarbonyl så som lavere alkenyloksykarbonyl (f.eks. vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, etc), alkenoyl så som lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl, etc), cykloalkankarbonyl så som cyklo(lavere)alkankarbonyl (f.eks. cyklopropankarbonyl, cyklopentankarbonyl, cykloheksan-karbonyl, etc), og lignende.
Aromatisk acyl kan f.eks. være aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, etc), N-arylkarbamoyl (f.eks. N-fenylkarbamoyl, N-tolylkarbamoyl, N-naftylkarbamoyl, etc), arensulfonyl
(f.eks. benzensulfonyl, tosyl, etc.) og lignende.
Heterocyklisk aryl kan f.eks. være heterocyklisk karbonyl (f.eks. furoyl, tenoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, tiazolyl- karbonyl, tiadiazolylkarbonyl, tetrazolylkarbonyl, etc.) og lignende.
Alifatisk acyl substituert med én eller flere aromatiske
grupper kan f.eks. være aralkanoyl så som fenyl(lavere)alkanoyl (f. eks. f enylacetyl, f enylpropionyl, f enylheksanoyl, etc), aralkoksykarbonyl så som fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, f enetyloksykarbonyl, etc), aryloksyalkanoyl så som fenoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. fenoksyacetyl, fenoksy-propionyl, etc.) og lignende.
Alifatisk acyl substituert med én eller flere heterocykliske grupper kan f.eks. være heterocyklisk alkanoyl så som heterocyklisk (lavere) alkanoyl (f.eks. tienylacetyl, imidazolylacetyl, furylacetyl, tetrazolylacetyl, tiazolylacetyl, tiadiazolyl-acetyl, tienylpropionyl, tiadiazolylpropionyl, etc.) og lignende.
Disse acylgrupper kan være ytterligere substituerte med én eller flere egnede substituenter så som lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, etc), halogen (f.eks. klor, brom, jod, fluor), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, etc], lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio, etc), nitro; lavere alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, etc), beskyttet lavere alkylamino (f.eks. N-allyloksykarbonyl-N-metylamino, etc) og lignende, og acyl med slike substituenter kan fortrinnsvis være mono(eller di- eller tri)halogenalkanoyl (f.eks. kloracetyl, bromacetyl, dikloracetyl, trifluoracetyl, etc), mono(eller di- eller tri)halogenalkoksy-karbonyl (f.eks. klormetoksykarbonyl, diklormetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, etc), nitro-(eller halogen- eller lavere alkoksy-)aralkoksykarbonyl (f.eks. nitrobenzyloksy-karbonyl, klorbenzyloksykarbonyl, metoksybenzyloksykarbonyl, etc), mono(eller di- eller tri)halogen(lavere)alkylsulfonyl (f.eks. fluormetylsulfonyl, difluormetylsulfonyl, trifluormetyl-sulfonyl, triklormetylsulfonyl, etc.) og lignende.
Mer foretrukne eksempler på en således definert iminobeskyttelsesgruppe kan være (C2-4)alkenyloksykarbonyl, fenyl-(eller nitrofenyl) (C-j^) alkoksykarbonyl, Ci_4-alkylamino( C^^) - alkanoyl og N-(C2_4)alkenyloksykarbonyl-N-(C^-4)alkylamino(Ci_4)-alkanoyl, og de mest foretrukne kan være allyloksykarbonyl, (metylamino)acetyl og N-allyloksykarbonyl-N-metylaminoacetyl.
Fremgangsmåtene for fremstilling av den omhandlede forbindelse (I) er forklart detaljert i det følgende.
(1) Fremgangsmåtevariant 1
Forbindelsen (I) eller salter derav kan fremstilles ved ringslutning av forbindelsen (II) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (II) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved oppvarmning av forbindelsen (II) i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, heksametylfosforamid, benzen, toluen, xylen, dimetylsulfoksyd, N ,N-dimetylf ormamid, pyridin, etc, eller en blanding derav.
Denne reaksjon kan også utføres i nærvær av hydrokinon.
Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra moderat til kraftig oppvarmning.
(2) Fremgangsmåtevariant 2
Forbindelsen (I-b) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (I-a) eller salter derav en eliminerings-reaksjon for å fjerne karboksybeskyttelsesgruppen på R^.
Egnede salter av forbindelsene (I-a) og (I-b) kan være de samme som for forbindelsen (I) .
Den omhandlede reaksjon utføres vanligvis ved en vanlig fremgangsmåte så som hydrolyse, reduksjon og lignende.
(i) Hydrolyse
Hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre. En egnet base kan f.eks. være et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, etc), et jordalkalimetallhydrid (f.eks. kalsiumhydrid, etc), et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-t-butoksyd, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc.) og et jordalkalimetallkarbonat (f. eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc) og lignende.
En egnet syre kan f.eks. være en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc.) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, etc). Den sure hydrolyse under anvendelse av trifluoreddiksyre fremskyndes vanligvis ved tilsetning av et kationopptagende middel (f.eks. f enol, anisol, etc).
Når hydroksybeskyttelsesgruppen er tri(lavere)alkylsilyl, kan hydrolysen utføres i nærvær av tri(lavere)a1kylammonium-halogenid (f.eks. tributylammoniumfluorid, etc).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, diklormetan, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), tetrahydrofuran, dioksan, aceton, etc, eller en blanding derav. En flytende base eller syre kan også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til oppvarmning.
(ii) Reduksjon
Den reduksjonsmetode som kan anvendes til denne eliminerings-reaksjon, kan f.eks. være reduksjon under anvendelse av en kombinasjon av et metall (f.eks. sink, sinkamalgam, etc.) eller et salt av en kromforbindelse (f.eks. kromklorid, kromacetat, etc.) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre, saltsyre, svovelsyre, etc.); og vanlig katalytisk reduksjon i nærvær av en vanlig metalllisk katalysator så som palladiumkatalysatorer (f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladiumkull, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, palladiumhydrpksyd på karbon, etc.), nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc), platinakatalysatorer (f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc.) og lignende.
Når det anvendes katalytisk reduksjon, utføres reaksjonen fortrinnsvis under omtrent nøytrale betingelser.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), dioksan, tetrahydrofuran, eddiksyre, en bufferoppløsning (f.eks. fosfatbuffer, acetatbuffer, etc.) og lignende, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
Når karboksybeskyttelsesgruppen er en allylgruppe, kan den avbeskyttes ved hydrogenolyse under anvendelse av en palladiumforbindelse.
En egnet palladiumforbindelse til anvendelse ved denne reaksjon kan være palladiumkull, palladiumhydroksyd på karbon, palladium-klorid, et palladium-ligandkompleks så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), bis(dibenzylidenaceton)palladium(O), di[1,2-bis(difenylfosfino)etan]palladium(0), tetrakis(trifenylfosfitt)palladium(O), tetrakis(trietylfosfitt)palladium(O) og lignende.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av et middel som opptar allylgruppen, og som er dannet in situ, så som et amin (f.eks. morfolin, N-metylanilin, etc), en aktivert metylenfor-bindelse (f.eks. dimedon, benzoylacetat, 2-metyl-3-okso-valerianesyre, etc), en cyanohydrinf orbindelse (f. eks. oc-tetrahydropyranyloksybenzylcyanid, etc), en lavere alkansyre eller et salt derav (f.eks. maursyre, eddiksyre, ammoniumformiat, natriumacetat, etc), N-hydroksysuccinimid og lignende.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en base så som lavere alkylamin (f.eks. butylamin, trietylamin, etc), pyridin og lignende.
Når det anvendes et palladium-ligandkompleks i denne reaksjon, kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av den tilsvarende ligand (f.eks. trifenylfosfin, trifenylfosfitt, trietylfosfitt, etc) .
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, diklormetan, dikloretan, etylacetat, etc, eller en blanding derav.
Elimineringsreaksjonen kan velges avhengig av typen av den karboksybeskyttelsesgruppe som skal fjernes.
Denne fremgangsmåtevariant omfatter det tilfelle at hydroksybeskyttelsesgruppen påR<2>og/eller imino- og/eller hydroksybeskyttelsesgruppene på R^ fjernes på samme tid under reaksjonen.
(3) Fremgangsmåtevariant 3
Forbindelsen (I-d) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (I-c) eller salter derav en eliminerings-reaksjon for å fjerne hydroksybeskyttelsesgruppen på R|[.
Egnede salter av forbindelsene (I-c) og (I-d) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Denne reaksjon utføres vanligvis ved en vanlig fremgangsmåte så som hydrolyse, reduksjon og lignende.
Fremgangsmåten til hydrolyse og reduksjon samt reaksjons-betingelsene (f.eks. reaksjonstemperatur, oppløsningsmiddel, etc.) er i det vesentlige de samme som dem som er illustrert for elimineringsreaksjonen av karboksybeskyttelsesgruppen i forbindelsen (I-a) i fremgangsmåtevariant 2, og det henvises således til denne forklaring.
Når hydroksybeskyttelsesgruppen er tri(lavere)alkylsilyl, kan fjernelse av denne beskyttelsesgruppe også utføres i nærvær av tetra(lavere)alkylammoniumfluorid (f.eks. tetrabutylammoniumfluorid, etc.).
Denne fremgangsmåtevariant omfatter det tilfelle at karboksybeskyttelsesgruppen på R<1>og/eller imino- og/eller hydroksybeskyttelsesgruppene på R<5>fjernes på samme tid under reaksjonen.
(4) Fremgangsmåtevariant 4
Forbindelsen (I-f) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (I-e) eller salter derav en eliminerings-reaksjon for å fjerne iminobeskyttelsesgruppen på R=[.
Egnede salter av forbindelsen (I-e) kan være salter med baser så som dem som er angitt for forbindelsen (I).
Egnede salter av forbindelsen (I-f) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Denne reaksjon utføres vanligvis ved en vanlig fremgangsmåte så som hydrolyse, reduksjon og lignende.
Fremgangsmåten til hydrolyse og reduksjon samt reaksjons-betingelsene (f.eks. reaksjonstemperatur, oppløsningsmiddel, etc.) er i det vesentlige de samme som dem som er illustrert for elimineringsreaksjonen av karboksybeskyttelsesgruppen i forbindelsen (I-a) i fremgangsmåtevariant 2, og det henvises derfor til denne forklaring.
Denne fremgangsmåtevariant omfatter det tilfelle at karboksy-og/eller hydroksybeskyttelsesgruppene på R<1>og/eller R<2>og/eller hydroksybeskyttelsesgruppen på R<5>fjernes på samme' tid under reaksjonen.
(5) Fremgangsmåtevariant 5
Forbindelsen (I-g) eller salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (I-f) eller salter derav med et lavere alkanimidoylerende middel.
Egnede salter av forbindelsen (I-g) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Et egnet lavere alkanimidoylerende middel kan være vanlige midler som kan innføre den lavere alkanimidoylgruppe som nevnt ovenfor i forbindelsen (I-f), og foretrukne midler kan være lavere alkyl-(lavere)alkanimidat (f.eks. metylformimidat, etyl-formimidat, metylacetimidat, etylacetimidat, etylpropionimidat, etylbutyrimidat, etylisovalerimidat, etylpentanimidat, etyl-heksanimidat, etc.), (lavere)alkanimidoylhalogenid (f.eks. form-imidoylklorid, formimidoylbromid, acetimidoylklorid, acetimidoyl-bromid, propionimidoylklorid, butyrimidoylklorid, isovaler-imidoylklorid, pentanimidoylklorid, heksanimidoylklorid, etc.) og lignende, eller et syreaddisjonssalt derav.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som tetrahydrofuran, dioksan, vann, metanol, etanol, en buf f eroppløsning (f.eks. f osf atbuf f er , etc.) , etc, eller en blanding derav.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som dem som er angitt i forklaringen av fremgangsmåtevariant 2.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
(6) Fremgangsmåtevariant 6
Forbindelsen (I) eller salter derav kan fremstilles ved dehydratisering av forbindelsen (III) eller et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (III) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Et egnet reaktivt derivat ved hydroksygruppen av forbindelsen (IV) kan f.eks. være et vanlig derivat så som et halogenid (f.eks. klorid, bromid, jodid, etc), et sulfonat (f.eks. metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc.) og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være sulfonat. Denne dehydratisering kan f.eks. utføres ved omsetning av forbindelsen (III) eller et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen eller salter derav med en base.
Egnede baser anvendt i denne reaksjon kan være en organisk base så som trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc.), pyridin, pikolin, lutidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-on, 1-4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5 eller lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, diklormetan, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc.) , tetrahydrof uran, dioksan, aceton, etc, eller en blanding derav. En flytende base eller syre kan også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til oppvarmning.
(7) Fremgangsmåtevariant 7
Forbindelsen (I-i) eller salter derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (I-h) eller salter derav en eliminerings-reaksjon for å fjerne hydroksy-, amino- eller iminobeskyttelsesgruppen på Rg<>>.
Egnede salter av forbindelsene (I-h) og (I-i) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Denne reaksjon utføres vanligvis ved en vanlig fremgangsmåte så som hydrolyse, reduksjon og lignende.
Fremgangsmåten til hydrolyse og reduksjon samt reaksjons-betingelsene (f.eks. reaksjonstemperatur, oppløsningsmiddel, etc.) er i det vesentlige de samme som dem som er illustrert for elimineringsreaksjonen av karboksybeskyttelsesgruppen i for bindelsen (I-a) i fremgangsmåtevariant 2, og det henvises derfor til denne forklaring.
Denne fremgangsmåtevariant omfatter det tilfelle at den eventu-elle iminobeskyttelsesgruppe i den alifatiske heterocykliske gruppe fjernes på samme tid under reaksjonen.
Fremgangsmåter for fremstilling av den hittil ukjente utgangsfor-bindelse (III) eller salter derav er forklart detaljert i det følgende.
(A) Fremgangsmåtevariant A
Forbindelsen (VII) eller salter derav kan fremstilles ved
omsetning av forbindelsen (V) med forbindelsen (VI) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (VI) og (VII) kan være de samme syreaddisjonssalter som for forbindelsen (I).
Forbindelsen (VI) eller salter derav kan fremstilles fra de kjente forbindelser på vanlig måte eller som beskrevet i fremstillingene i denne beskrivelse.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en base så som et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc.), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc.), et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, etc), et jordalkalimetallhydrid (f.eks. kalsiumhydrid, etc), et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-t-butoksyd, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc),
et jordalkalimetallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc.) og lignende.
Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres i nærvær av et enoliserende middel. Egnede enoliserende midler kan f.eks. være tri(lavere)alkylsilyl-trihalogen(lavere)alkansulfonat, fortrinnsvis tri(C!_4)alkylsilyl-trihalogen(C1_4)alkansulfonat (f.eks. trimetylsilyl-trifluormetansulfonat, etc.), en tinforbindelse så som tinn(II)(lavere)alkylsulfonat, som kan bære ett eller flere halogener, fortrinnsvis tinn(II)polyhalogen(C1_4)alkyl-sulfonat (f.eks. tinn(II)trifluormetansulfonat, etc.) og lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, diklormetan, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), tetrahydrofuran, dioksan, aceton, etc, eller en blanding derav. En flytende base kan også anvendes som opp-løsningsmiddel .
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
(B) Fremgangsmåtevariant B
Forbindelsen (IX) eller salter derav kan fremstilles ved
omsetning av forbindelsen (VII) eller salter derav med for--bindelsen (VIII).
Egnede salter av forbindelsen (IX) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Et egnet eksempel på forbindelsen (VIII) kan være glyoksylsyre, hvor karboksygruppen kan beskyttes med en vanlig karboksybeskyttelsesgruppe for å danne forestret karboksy som nevnt ovenfor.
Egnede reaktive ekvivalenter av forbindelsen (VIII) kan f.eks. være monohydratet derav.
Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres med azeotrop fjernelse av vann dannet in situ. Den azeotrope fjernelse av vannet kan utføres ved en vanlig fremgangsmåte (f.eks. azeotrop destil-lasjon , etc.).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, diklormetan, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), tetrahydrofuran, dioksan, aceton, benzen,
toluen, xylen, etc, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra moderat til kraftig oppvarmning.
(C) Fremgangsmåtevariant C
Forbindelsen (II) eller salter derav kan fremstilles ved
omsetning av forbindelsen (IX) eller et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen eller salter derav med forbindelsen (X).
Et egnet reaktivt derivat ved hydroksygruppen av forbindelsen (IX) kan f.eks. være et vanlig derivat så som et halogenid (f.eks. klorid, bromid, jodid, etc), et sulfonat (f.eks. metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc.) og lignende, hvor et mer foretrukket eksempel kan være halogenid.
Foretrukne eksempler på forbindelsen (X) kan være trifenylfosfin, tri(C^_4)alkylfosfitt (f.eks. trietylfosfitt, etc.) og lignende.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et jordalkalimetallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), et tri(lavere)alkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N,N-diisopropyl-N-etylamin, etc), pyridinforbindelser [f.eks. pyridin, pikolin, lutidin, N,N-di(la vere) alkylaminopyridin så som N ,N-dimetylaminopyridin, etc] , kinolin, imidazol, N-lavere alkylmorfolin (f.eks. N-metylmorfolin, etc), N-lavere alkylpiperidin (f.eks. N-etylpiperidin, etc), N ,N-di (lavere) alkylbenzylamin (f. eks. N,N-dimetylbenzylamin, etc.) og lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, heksametylfosforamid, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylsulf oksyd, N ,N-dimetylf ormamid, pyridin, etc, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
(D) Fremgangsmåtevariant D
Forbindelsen (IXa) eller salter derav kan fremstilles ved
omsetning av forbindelsen (VII) eller salter derav med forbindelsen (Villa) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsen (IXa) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Egnede salter av forbindelsen (Villa) kan være de samme som for forbindelsen (I-e).
Et egnet eksempel på forbindelsen (Villa) kan være oksalyl-halogenid, hvor karboksygruppen kan beskyttes med en vanlig karboksybeskyttelsesgruppe som nevnt ovenfor.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en base som nevnt i fremgangsmåtevariant C.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, heksametylfosforamid, dikloretan, tetrahydrofuran , etylacetat, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, pyridin, etc., eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
(E) Fremgangsmåtevariant E
Forbindelsen (II) eller salter derav kan fremstilles ved
omsetning av forbindelsen (IXa) eller salter derav med forbindelsen (X) .
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, heksametylfosforamid, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, pyridin, benzen, toluen, xylen, etc., eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra moderat til kraftig oppvarmning.
(F) Fremgangsmåtevariant F
Forbindelsen (XIII) eller salter derav kan fremstilles ved
omsetning av forbindelsen (XI) eller salter derav med forbindelsen (XII) eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene (XI) og (XIII) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Egnede salter av forbindelsen (XII) kan være salter med syrer så som dem som er angitt for forbindelsen (I).
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en base så som et alkalimetall-di(lavere)alkylamid, fortrinnsvis litium-di (C!_4) alkylamid (f.eks. litiumdiisopropylamid , etc), et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, etc), et jordalkalimetallhydrid (f.eks. kalsiumhydrid, etc), et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-t-butoksyd, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et jordalkalimetallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc.) og lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, diklormetan, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), heksan, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, benzen, toluen, xylen, etc, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
Forbindelsen (XI) kan fremstilles ifølge en vanlig fremgangsmåte, f.eks. som beskrevet i US 4.348.320.
(G) Fremgangsmåtevariant G
Forbindelsen (III) eller salter derav kan fremstilles ved
ringslutning av forbindelsen (XIII) eller salter derav.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved oppvarmning av forbindelsen (II) i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, heksametylfosforamid, benzen, toluen, xylen, dimetylsulfoksyd, N ,N-dime tyl f ormamid , pyridin, etc, eller en blanding derav. Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra moderat til kraftig oppvarmning.
(H) Fremgangsmåtevariant H
Forbindelsen (XV) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen
(XIV) med forbindelsen (XIII).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, heksan, heksametylfosforamid, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, pyridin, benzen, toluen, xylen, etc, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og. reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
(I) Fremgangsmåtevariant I
Forbindelsen (VII) eller salter derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (XV) med forbindelsen (XII) eller salter derav.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved oppvarmning av forbindelsen (XV) og (XII) i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som dioksan, heksametylfosforamid, benzen, toluen, xylen, dimetylsulfoksyd, N ,N-dimetyl f ormamid , pyridin, etc, eller en blanding derav.
Denne reaksjon kan også utføres i nærvær av hydrokinon.
Reaksjonstemperaturen for denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra moderat til kraftig oppvarmning.
De omhandlede forbindelser som er fremstilt ved fremgangsmåte-variantene 1-7, kan isoleres og renses på konvensjonell måte, f.eks. ekstraksjon, utfellning, fraksjonert krystallisasjon, omkrystallisasjon, kromatografi og lignende.
Den omhandlede forbindelse (I) og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er hittil ukjente og oppviser høy antimikrobiell aktivitet, idet de inhiberer veksten av en lang rekke patogene mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative mikroorganismer, og dessuten er de meget stabile overfor dehydropeptidase og medfører høy urinutskillelse, og de har derfor et høyt potensiale for behandling av forskjellige infeksjonssykdommer.
Den omhandlede forbindelse (I), hvor R<4>betegner lavere alkyl, har en kraftigere antimikrobiell aktivitet og en høyere stabilitet overfor dehydropeptidase.
For å vise anvendeligheten av den omhandlede forbindelse (I) er det i det følgende angitt testdata med hensyn til antimikrobiell aktivitet for en representativ forbindelse for forbindelsen (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen.
In vitro antimikrobiell aktivitet
Testmetode
In vitro antimikrobiell aktivitet ble bestemt ved to-ganger-agarplate-fortynningsmetoden som beskrevet nedenfor.
Et podeøyefull av en overnatts-kultur av en teststamme i Trypticase-soyavæske (IO<6>levedyktige celler pr. ml) ble utstrøket på hjerteinfusjonsagar (HI-agar) inneholdende graderte konsentrasjoner av testforbindelsen, og den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt som pg/ml efter inkubasjon ved 37°C i 20 timer.
Testforbindelse
(5R,6S)-6-[(IR)-1-Hydroksyetyl]-7-okso-3-[(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl}-l-metyletenyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre
Testresultat
Til terapeutisk administrering anvendes den omhandlede forbindelse (I) og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse i form av et vanlig farmasøytisk preparat, som inneholder nevnte forbindelse som aktiv bestanddel i blanding med farmasøytisk akseptable bærere så som et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpe-stoff som er egnet til oral, parenteral og ekstern administrering. De farmasøytiske preparater kan være i fast form så som tabletter, granuler, pulvere eller kapsler eller i flytende form så som oppløsninger, suspensjoner, siruper, emulsjoner, limonader og lignende.
Om nødvendig kan det i ovenstående preparater være innført hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fuktemidler og andre al-mindelig anvendte tilsetningsstoffer så som laktose, stearin-syre, magnesiumstearat, terra alba, saccarose, maisstivelse, talkum, gelatin, agar, pektin, jordnøttolje, olivenolje, kakaosmør, etylenglykol, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre og lignende.
Dosen av forbindelsen (I) kan variere avhengig av pasientens alder og tilstand, sykdommens art, typen av forbindelsen (I) som skal anvendes, etc. Generelt kan en mengde på mellom 1 mg og ca. 4000 mg eller derover pr. dag administreres til en pasient.
En gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 1 mg, 10 mg, 50 mg,
100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg eller 2000 mg av den omhandlede forbindelse (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av patogene mikroorganismer.
Oppfinnelsen belyses ved nedenstående fremstillinger og eksempler.
FREMSTILLING 1-1)
Til en oppløsning av oksalylklorid (5,45 ml) i diklormetan
(100 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av dimetylsulfoksyd (9,67 ml) i diklormetan (10 ml) ved -78"C. Efter omrøring ved -78°C i 10 minutter ble det til blandingen dråpevis satt en oppløsning av (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-hydroksymetylpyrrolidin (10,41 g) i diklormetan (20 ml). Efter omrøring ved -78°C i 10 minutter ble det dråpevis til blandingen satt trietylamin (39,6 ml), og den resulterende blanding fikk varmes opp til 0°C og ble fortynnet med etylacetat (400 ml) og saltvann (200 ml). Efter innstilling av pH til ca. 5 med 4N saltsyre ble den organiske fase skilt fra, vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga en olje av l-allyloksykarbonyl-2-formylpyrrolidin (8,72 g) som ble oppløst i toluen (100 ml). Til denne oppløsning ble satt 3-trifenyl-fosf oranylidenbutan-2 -on (17,4 g), og blandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur i 5 dager. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble tatt opp i etylacetat. Det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (300 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (9:1-6:4 vol/vol), hvilket ga (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (9,00 g).
IR (CH2C12) : 1690, 1670 cm-<1>
NMR (CDC13, S) : 1,83 (3H, d, J=lHz), 1,50-2,43 (4H, m), 2,27 (3H, s), 3,34-3,75 (2H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 5,00-5,43 (2H,
m), 5,59-6,20 (1H, m), 6,45 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 1-2)
(2S,4R)-l-Allyloksykarbonyl-4-t-butyldimetylsilyloksy-2-(2-metyl-3- okso-1-butenyl)pyrrolidin (8,66 g) ble oppnådd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 1-1).
IR (CH2C12) : 1690, 1665 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,83 (3H, d, J=lHz), 2,30 (3H, s), 1,44-2,40 (2H, m), 3,55 (2H, d, J=3Hz), 4,20-5,00 (4H, m), 5,00-5,43 (2H, m), 5,60-6,13 (1H, m), 6,47 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 2-1)
Til en oppløsning av (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-metyl-3-okso-1-butenyl)pyrrolidin (9,00 g) og trietylamin (6,3 ml) i diklormetan (200 ml) ble det satt trimetylsilyl-trifluor-metansulf onat (11,7 ml) ved -20°C. Efter omrøring ved 0°C i 1 time ble det til blandingen satt en oppløsning av (3R,4R)-4- acetoksy-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-azetidinon (10,9 g) og sinkbromid (11,9 g) i etylacetat (70 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i en blanding av etylacetat (600 ml) og vann (600 ml). Efter innstilling av pH til 4 med vandig natriumhydrogenkarbonat ble den organiske fase skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (400 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (9:1-5:5 vol/vol), hvilket ga (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyl-oksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin (9,96 g).
IR (CH2C12) : 3420, 1760, 1695, 1670cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 1,50-2,44 (4H, m), 1,87 (3H, d, J=lHz), 2,61-3,30 (3H, m), 3,40-3,74 (2H, m) , 3,80-4,40 (2H, m) , 4,47-4,86 (3H, m), 5.05- 5,46 (2H, m), 5,63-6,30 (1H, m) , 6,08 (1H, bred s), 6,48
(1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 2-2)
(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-l-Allyloksykarbonyl-4-t-butyldimetylsilyl-oksypyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ] -2-oksoazetidin (10,30 g) ble oppnådd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 2-1).
IR (CH2C12) : 3420, 1760, 1690, 1660 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,07 (12H, s), 0,88 (18H, s), 1,19 (3H, d, J=6Hz), 1,84 (3H, s), 1,45-2,30 (2H, m), 2,60-3,27 (3H, m), 3,52 (2H, d, J=3Hz) , 3,80-4,96 (6H, m) , 4,96-5,40 (2H, m) , 5,40-6,15 (1H, m), 6,07 (1H, bred s), 6,30-6,54 (1H, m)
FREMSTILLING 3-1)
Til en oppløsning av (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyloksykarbonyl-pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl] -2-oksoazetidin (9,96 g) i toluen (150 ml) ble det satt allylglyoksylat-monohydrat (3,68 g). Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling under azeotrop fjernelse av vann i 4 timer. Avdampning av oppløsnings-midlet ga et residuum av ally1-2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-al-lyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl}-2-oksoazetidin-l-yl]-glyoksylat som ble oppløst i xylen. Efter avdampning av opp-løsningsmidlet i vakuum ble residuet oppløst i diklormetan (150 ml). Til denne oppløsning ble det suksessivt satt 2.6- lutidin (2,75 ml) og tionylklorid (1,95 ml) ved - 20°C. Efter omrøring ved -20°C i 15 minutter ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av etylacetat (500 ml) og vann (500 ml) ved 5"C. Efter innstilling av pH til ca. 6,5 med vandig natriumhydrogenkarbonat ble den organiske fase skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i avgasset N,N-dimetylformamid (80 ml), og til oppløsningen ble det satt 2,6-lutidin (2,75 ml) og trifenylfosfin (1,29 g). Efter henstand i 6 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av etylacetat (400 ml) og vann (400 ml). Den fraskilte organiske fase ble vasket suksessivt med vann, kald IN saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesium-sulf at. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble kromatografert på silikagel (200 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (9:1-4:6 vol/vol), hvilket ga allyl-2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyloksykarbonylpyrrolidin-2- yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl }-2-oksoazetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylidenacetat (9,78 g).
IR (CH2C12) : 1740, 1690, 1660 cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : -0,20-0,10 (6H, m), 0,50-0,90 (9H, m), 0,90-1,32 (3H, m), 1,50-2,35 (7H, m), 2,35-3,15 (3H, m), 3,15-3,65 (2H, m), 3,92-4,72 (7H, m), 4,90-5,48 (4H, m), 5,58-6,15 (2H, m), 6,30-6,73 (1H, m), 7,20-7,95 (15H, m)
FREMSTILLING 3-2)
Allyl-2-[(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-t-butyl-dimetylsilyloksypyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3- {(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl}-2-oksoazetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylidenacetat (11,39 g) ble oppnådd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 3-1).
IR (CH2C12) : 1740, 1695, 1660 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : -0,16-0,12 (12H, m), 0,56-0,95 (18H, m), 0,95-1,40 (3H, m) , 1,40-2,32 (5H, m) , 2,32-3,22 (3H, m) , 3,22-3,88 (2H, m) , 3,88-4,98 (8H, m) , 4,98-5,58 (4H, m) , 5,58-6,33 (2H, m), 6,33-6,80 (1H, m), 7,30-7,95 (15H, m)
FREMSTILLING 4
Til en oppløsning av diisopropylamin (7,7 ml) i tetrahydrofuran (60,0 ml) ble det dråpevis satt en 1,55M oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (32,3 ml) ved -78°C. Blandingen fikk varmes opp til 0°C, ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og avkjølt til -78"C, hvilket ga ca. 0,5M litiumdiisopropylamidoppløsning. Til en oppløsning av allyl-2-[(3S,4R)-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl }-4-{(IR)-l-metyl-2-oksopropyl)-2-oksoazetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylidenacetat (2,50 g) i tetrahydrofuran
(40 ml) ble det dråpevis satt den ovenfor erholdte litiumdiiso-propylamidoppløsning (9,50 ml) ved -78"C. Efter omrøring i 30 minutter ved -78°C ble det til blandingen satt en oppløsning av (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-formylpyrrolidin (1,39 g) i tetrahydrofuran (10,0 ml), og blandingen fikk varmes opp til -30'C i løpet av 45 minutter. Til denne blanding ble det satt vandig ammoniumklorid (50 ml), og det hele ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble kromatografert på silikagel (150 ml) under eluering med en blanding av diklormetan og aceton
(9:1-8:2 vol/vol), hvilket ga allyl-2-[(3S,4R)-4-[(IR)-4-{(2S)-l-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl)-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-butyl]-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl}-2-oksoazetidin-l-yl] -2-trifenylf osf oranylidenacetat (2,36 g).
NMR (CDC13, S) : -0,1-0,17 (6H, m), 0,87 (9H, s), 0,98-1,52
(6H, m), 1,52-2,32 (4H, m), 2,32-3,15 (5H, m), 3,15-4,40 (6H,
m) , 4,40-4,76 (4H, m) , 4,95-5,45 (4H, m) , 5,73-6,20 (2H, m) , 7,26-7,98 (15H, m)
FREMSTILLING 5
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-t-butyldimetylsilyloksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (9,9 g) i tetrahydrofuran (99 ml) ble det satt en IM oppløsning av tetra butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (32,3 ml) ved 0°C. Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av etylacetat (200 ml) og vann (100 ml). Den vandige fase ble skilt fra og ekstrahert med etylacetat.
Den samlede organiske fase ble vasket to ganger med IN saltsyre (25 ml) og derefter suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (100 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1-1:2 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (5,65 g).
IR (ren) : 3400, 1670 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,60-2,45 (2H, m), 1,82 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,05 (1H, bred s), 3,40-3,80 (2H, m), 4,40-4,65 (3H, m), 4,85 (1H, dd, J=8Hz), 5,05-5,45 (2H, m), 5,60-6,15 (1H, m), 6,45
(1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 6-1)
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (3,0 g) i jodmetan (15 ml) ble det satt sølvoksyd (10 g), og blandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (60 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (6:4 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-metoksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (3,23 g).
IR (ren) : 1665, 1700 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,82 (3H, d, J=lHz), 2,26 (3H, s), 1,5-2,60 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,20-4,13 (3H, m), 4,28-4,90 (3H, m), 4,92-5,40 (2H, m), 5,50-6,10 (1H, m), 6,42 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 6-2)
Til en blanding av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2- (2-metyl-3-oksc—1-butenyl)pyrrolidin (1,35 g) og metyliso-cyanat (0,31 ml) ble det satt en dråpe pyridin. Den resulterende blanding fikk stå ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Inndampning av blandingen ga et residuum som ble kromatografert på silikagel (60 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-4-(metylkarbamoyloksy)-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (1,60 g).
IR (ren) : 3350, 1700, 1665 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,83 (3H, d, J=lHz), 2,30 (3H, s), 1,45-2,55 (2H, m) , 2,65-2,90 (3H, m) , 3,50-3,91 (2H, m) , 4,35-4,92 (4H, m), 4,95-5,40 (3H, m), 5,57-6,20 (1H, m), 6,40 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 6-3)
Til en oppløsning av fosgen (2,5 ml) i toluen (15 ml) ble det suksessivt satt trietylamin (1,45 ml) og en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2-(2-metyl-3-okso-l-buten-yl)pyrrolidin (2,50 g) i toluen (10 ml) ved 0°C. Efter omrøring ved 0'C i 2 timer ble blandingen inndampet i vakuum, og residuet ble tatt opp i toluen (15 ml). Avdampning av opp-løsningsmidlet ga et residuum som ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml). Denne oppløsning ble dråpevis satt til en oppløsning av dimetylamin (0,89 g) i en blanding av vann (50 ml) og tetrahydrofuran (50 ml) under omrøring ved 0"C, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 10 minutter ved 0'C. Efter innstilling av pH til 7 med IN saltsyre ble blandingen fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (100 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (6:4 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-(dimetylkarbamoyloksy)-2-(2-metyl-3- okso-l-butenyl)pyrrolidin (2,65 g).
IR (ren) : 1700, 1665 cm<*1>
NMR (CDCI3, S) : 1,86 (3H, d, J=lHz), 2,30 (3H, s), 1,65-2,65 (2H, m) , 2,90 (6H, s), 3,50-3,95 (2H, m), 4,40-4,95 (3H, m) , 4,98-5,42 (3H, m), 5,60-6,12 (1H, m), 6,42 (1H, dq, J=l,8Hz)
FREMSTILLING 7
Til en suspensjon av (2S,4R)-2-karboksy-4-hydroksypyrrolidin (300 g) i en blanding av tetrahydrofuran (1,5 liter) og vann (1,5 liter) ble det dråpevis satt en oppløsning av allylklorformiat (292 ml) i tetrahydrofuran (300 ml) ved 0°C, mens pH
ble innstilt til ca. 9 med 4N vandig natriumhydroksyd. Efter omrøring ved 0°C i 1 time ved pH 9 ble den vandige fase mettet med natriumklorid, og blandingen ble fortynnet med etylacetat (1 liter). Den vandige fase ble skilt fra og vasket med etylacetat (1 liter). Efter innstilling av pH til ca. 2 med 12N saltsyre ble emulsjonen ekstrahert med to porsjoner etylacetat (1 liter x 2). Den samlede ekstrakt ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-2-karboksy-4-hydroksypyrrolidin (426,2 g).
NMR (CDCI3+ DMS0-d6, S) : 2,05-2,60 (2H, m), 3,63 (2H, d, J=3Hz), 4,30-4,73 (4H, m), 5,01-6,25 (4H, m)
FREMSTILLING 8
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-karboksy-4-hydroksypyrrolidin (426 g) i metanol (3 liter) ble det satt 36N svovelsyre (45 ml) ved 10"C, og blandingen fikk varmes opp til tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble det til denne blanding satt trietylamin (430 ml), og blandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (3 liter), og oppløsningen ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga (2S,4R)- 1- allyloksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-4-hydroksypyrrolidin (385,6 g).
NMR (CDCI3, å) : 1,60-2,60 (3H, m), 3,60 (2H, d, J=3Hz), 3,75 (3H, s), 4,37-4,83 (4H, m) , 5,10-5,50 (2H, m), 5,60-6,27 (1H, m)
FREMSTILLING 9
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-4-hydroksypyrrolidin (210,2 g) og trietylamin (150,2 ml) i diklormetan (2 liter) ble det dråpevis satt metansulfonylklorid (70,7 ml) ved CC. Efter omrøring i 1 time ved 0°C ble reaksjonsblandingen vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-2- metoksykarbonyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (281,8 g).
NMR (CDCI3, 5) : 1,95-3,00 (2H, m) , 3,02 (3H, s) , 3,64-3,95.
(5H, m), 4,37-4,77 (3H, m), 5,10-5,50 (3H, m), 5,55-6,27 (1H, m)
FREMSTILLING 10
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (281 g) i en blanding av etanol (0,9 liter) og tetrahydrofuran (0,6 liter) ble det satt natriumborhydrid (69,2 g) ved 5"C, og den resulterende blanding ble omrørt i 3,5 timer ved 20-27°C. Efter avkjøling til -60°C ble reaksjonsblandingen tatt opp i en blanding av 12N saltsyre (152,4 ml), vann (2,5 liter) og etylacetat (2,5 liter) ved 0°C. Den organiske fase ble skilt fra, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (2 liter). Den organiske fase og ekstrakten ble samlet, vasket med 2 porsjoner saltvann (500 ml x 2), tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-hydroksymetyl-4-metansulfonyloksy-pyrrolidin (226,9 g).
NMR (CDCI3, 5) : 2,00-2,60 (3H, m), 3,03 (3H, s), 3,25-4,30
(5H, m) , 4,53-4,73 (2H, m), 5,13-5,50 (3H, m), 5,73-6,27 (1H, m)
FREMSTILLING 11
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-hydroksymetyl-4-metansulfonyloksypyrrolidin (20,0 g) i N,N-dimetylformamid (200 ml) ble det satt ammoniumklorid (5,74 g) og natriumazid (6,98 g). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 75<0>C i 8 timer. Efter avkjøling ble blandingen fortynnet med etylacetat (1 liter) og vandig natriumhydrogenkarbonat (1 liter). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga (2S,4S)-1-allyloksykarbonyl-4-azido-2-hydroksymetylpyrrolidin.
IR (ren) : 2120, 1700 era"1
FREMSTILLING 12
Til en oppløsning av (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-azido-2-hydroksymetylpyrrolidin oppnådd i fremstilling 11 i tetrahydrofuran (120 ml) ble det satt trifenylfosfin (22,5 g), og den resulterende blanding fikk stå ved omgivelsestemperatur i 4-timer. Til blandingen ble satt 28% ammoniumhydroksyd (9,6 ml), og den resulterende blanding fikk stå ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble oppløst i toluen og på ny inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i en blanding av vann (200 ml) og tetrahydrofuran (200 ml). Til blandingen ble dråpevis satt allylklorformiat (9,1 ml) ved 0°C under omrøring, mens pH ble innstilt til ca. 8,5 med vandig kaliumkarbonat. Efter omrøring ved 0°C i ytterligere 2 timer ble den resulterende blanding fortynnet med etylacetat (1 liter). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (350 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (7:3-1:9 vol/vol), hvilket ga (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-(allyl-oksykarbonylamino)-2-hydroksymetylpyrrolidin (11,18 g).
IR (Nujol) : 3300, 1700 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,50-2,65 (2H, m), 2,65-4,39 (7H, m) , 4,40-4,63 (4H, m), 4,95-5,40 (4H, m), 5,60-6,30 (3H, m)
FREMSTILLING 13
Til en oppløsning av (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-(allyloksy-karbonylamino)-2-hydroksymetylpyrrolidin (8,73 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble det satt imidazol (6,76 g) og t-butyldimetylsilylklorid (5,10 g). Den resulterende blanding fikk stå ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket suksessivt med vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (100 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (7:3 vol/vol), hvilket ga (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4- (allyloksykarbonylamino)-2-t-butyldimetylsi-lyloksymetylpyrrolidin (10,97 g).
IR (ren) : 3330, 1700 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,11 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,50-2,65 (2H, m), 3,13-4,38 (6H, m), 4,40-4,70 (4H, m), 5,00-5,43 (4H, m), 5,55-6,60 (3H, m)
FREMSTILLING 14
Til en oppløsning av (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-(allyloksy-karbonylamino) -2-t-butyldimetylsilyloksymetylpyrrolidin (0,97 g) i N,N-dimetylformamid (5,0 ml) ble det satt natriumhydrid (0,099 g) ved 0°C. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen avkjølt til 0°C. Til blandingen ble satt metyljodid (0,31 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 4 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og etylacetat (50 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga (2S ,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-(N-allyloksykarbonyl-N-metylamino)-2-t-butyldimetylsilyloksymetyl-pyrrolidin (1,01 g).
IR (ren) : 1700 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,05 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,50-2,30 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,75-4,22 (5H, m), 4,40-4,90 (5H, m), 5,00-5,40 (4H, m), 5,60-6,15 (2H, m)
FREMSTILLING 15
Til en oppløsning av (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-(N-allyloksykarbonyl-N-metylamino)-2-t-butyldimetylsilyloksymetyl-pyrrolidin (3,73 g) i etylacetat (100 ml) ble det satt 12N saltsyre (0,82 ml) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 30 minutter ble det til blandingen satt natriumhydrogenkarbonat (1,90 g) og kaldt vann (100 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (100 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (7:3-2:8 vol/vol), hvilket ga (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4- (N-allyloksykarbonyl-N-metylamino) -2-hydroksy-metylpyrrolidin (2,04 g) .
IR (ren) : 3430, 1680 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 1,48-2,35 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,80-4,30
(6H, m), 4,40-5,00 (5H, m), 5,00-5,43 (4H, m), 5,67-6,16 (2H, m)
FREMSTILLING 16
(2S,4S)-l-Allyloksykarbonyl-4-(N-allyloksykarbonyl-N-metylamino)-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (2,02 g) ble oppnådd fra (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-(N-allyloksykarbonyl-N-metylamino)-2-hydroksymetylpyrrolidin (2,04 g) på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 1-1).
IR (ren) : 1700 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,82 (3H, d, J=lHz), 2,30 (3H, s), 1,50-2,70 (2H, m) , 2,87 (3H, s) , 3,10-4,05 (2H, m) , 4,40-4,96 (6H, m) , 5,00-5,38 (4H, m), 5,50-6,15 (2H, m), 6,44 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 17
En oppløsning av F-propendietylaminreagenset (2,9 ml) i diklormetan (14 ml) ble dryppet i en oppløsning av (2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (3,5 g) i diklormetan ved 0-5'C. Efter omrøring i 12 timer ble reaksjonsblandingen hellet i en omrørt blanding av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og isstykker. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De organiske faser ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga (2S)-1-allyloksykarbonyl-4- fluor-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (3,4 g).
IR (ren) : 1670 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 1,70-2,80 (2H, m), 1,85 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,25-4,05 (2H, m) , 4,45-4,70 (2H, d, J=6,0Hz), 4,70-6,15 (5H, m) , 6,50-6,70 (1H, m)
<19>F-NMR (CF3C02H)<:>-92,0 ppm (m)
FREMSTILLING 18
Til en oppløsning av l-benzyl-2-t-butyldimetylsilyloksymetyl-5- hydroksymetylpyrrolidin (10 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble det porsjonsvis satt natriumhydrid (2,3 g) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 0 minutter, hvorefter metyljodid ble satt til blandingen. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble det tilsatt vann og etylacetat. Den vandige fase ble skilt fra og vasket to ganger med etylacetat. Den samlede organiske fase ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1-benzyl-2-t-butyldimetylsilyloksymetyl-5-metoksymetylpyrrolidin (9,99 g).
IR (ren) : 1495, 1470 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,08 (6H, s) , 0,98 (9H, s) , 1,30-2,20 (4H, m) , 2,70-3,70 (6H, m), 3,35 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,36 (5H, s)
FREMSTILLING 19 l-Allyloksykarbonyl-2-t-butyldimetylsilyloksymetyl-5-metoksy-metylpyrrolidin ble oppnådd i99% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 24.
IR (ren) : 1705 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,05 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,70-2,20 (4H,.m), 3,10-4,20 (6H, m), 3,32 (3H, s), 4,57 (2H, d, J=5Hz), 5,06-5,47 (2H, m) , 5,70-6,20 (1H, m)
FREMSTILLING 2 0
Til en oppløsning av l-allyloksykarbonyl-2-t-butyldimetylsilyl-oksymetyl-5-metoksymetylpyrrolidin (9,67 g) ble det dråpevis satt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (31 ml) ved CC. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Blandingen ble hellet i vann og etylacetat, og den vandige fase ble skilt fra og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den samlede organiske fase ble vasket to ganger med IN saltsyre og suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1-allyloksykarbonyl-2-hydroksymetyl-5-metoksymetylpyrrolidin (5,60 g) .
IR (ren) : 3400, 1680 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,50-2,30 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,20-4,40
(7H, m) , 4,60 (2H, d, J=6Hz), 5,10-5,45 (2H, m), 5,70-6,20 (1H, m)
FREMSTILLING 21 l-Allyloksykarbonyl-5-metoksymcthyl-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)-pyrrolidin ble oppnådd i 58,8% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 25.
IR (ren) : 1700, 1670 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,60-2,30 (4H, m), 1,80 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,48 (2H, d, J=5Hz), 4,10 (1H, m), 4,46-4,80 (3H, m) , 5,03-5,40 (2H, m) , 5,60-6,15 (1H, m) , 6,52 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 22
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (10,25 g) i tetrahydrofuran (550 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av l-benzyl-2,5-bis(etoksykarbonyl)pyrrolidin (55 g) i tetrahydrofuran (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, fikk varmes opp til romtemperatur og ble derefter omrørt ved den samme temperatur i 1 time, hvorefter det forsiktig ble tilsatt vann, inntil overskudd av litiumaluminiumhydrid var nedbrutt. Efter frafiltrering av bunnfallet ble filtratet inndampet under redusert trykk, hvilket ga rå l-benzyl-2,5-bis-(hydroksymetyl)pyrrolidin (38,52 g).
IR (ren) : 3300 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,73-1,85 (4H, m), 2,10 (2H, bred s), 3,00
(2H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,78 (2H, s), 7,28 (5H, s)
FREMSTILLING 2 3
Til en oppløsning av l-benzyl-2,5-bis(hydroksymetyl)pyrrolidin (30 g) og imidazol (27,8 g) i dimetylformamid (300 ml) ble det porsjonsvis satt t-butyldimetylsilylklorid (20,4 g) ved romtemperatur. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble vann (0,9 liter) og etylacetat (1,4 liter) satt til blandingen. Efter omrystning ble den vandige fase skilt fra og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den samlede organiske fase ble vasket med vann (3 ganger) og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert på silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat, 8:2-7:3 vol/vol), hvilket ga l-benzyl-5-t-butyldimetylsilyloksymetyl-2-hydroksymetylpyrrolidin (16,8 g).
IR (ren) : 3400 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,10 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,80-2,00 (4H, m), 2,83 (1H, bred s), 3,06 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,90 (2H, s), 7,37 (5H, s)
FREMSTILLING 2 4
Til en oppløsning av l-benzyl-5-t-butyldimetylsilyloksymetyl-2-hydroksymetylpyrrolidin (6,3 g) i metanol (63 ml) ble det'
satt palladiumhydroksyd på karbon (630 mg) i en nitrogenatmosfære. Apparatet ble evakuert for å fjerne nitrogen og derefter fylt med hydrogen, og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære, inntil 19 mmol hydrogen var absorbert. Palladiumhydroksydet på karbon ble frafiltrert, og oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 5-t-butyldi-metylsilyloksymetyl-2-hydroksymetylpyrrolidin (4,0 g). Til en oppløsning av dette residuum i tetrahydrofuran (60 ml) og vann (30 ml) ble det satt natriumhydrogenkarbonat (4,10 g) og derefter allylklorformiat (1,42 ml) ved romtemperatur. Efter om-røring i 2 timer ble det tilsatt natriumhydrogenkarbonat (2,1 g) og allyloksykarbonylklorid (1,42 ml). Efter omrøring i 1 time ble det tilsatt etylacetat (100 ml) og vann (50 ml), og den
vandige fase ble skilt fra og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den samlede organiske fase ble vasket suksessivt med IN saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert på silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat, 9:1-4:1 vol/vol), hvilket ga l-allyloksykarbonyl-5-t-butyldimetylsilyloksymetyl-2-hy-droksymetylpyrrolidin (4,91 g).
IR (ren) : 3400, 1690cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,08 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,60-2,30 (4H, m), 3,30-4,50 (7H, m) , 4,58 (2H, d, J=6Hz), 5,10-5,50 (2H, m) , 5,70-6,20 (1H, m)
FREMSTILLING 25
Til en oppløsning av l-allyloksykarbonyl-5-t-butyldimetylsilyl-oksymetyl-2-hydroksymetylpyrrolidin (4,9 g) i dimetylsulfoksyd (49 ml) og trietylamin (7,25 ml) ble det porsjonsvis satt pyridinsvoveltrioksyd (8,29 g), idet reaksjonstemperaturen ble holdt ved 25°C under tilsetningen. Efter omrøring i 1 time ble blandingen satt til isavkjølt vann (245 ml), omrørt i et passende tidsrum og ekstrahert tre ganger med en blanding av etylacetat og heksan (1:1 vol/vol). Den samlede organiske fase ble vasket to ganger med vann, IN saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Til residuet ble det satt toluen (30 ml) og 3-trifenylfosforanylidenbutan-2-on (5,9 g) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 6 timer og inndampet under redusert trykk. Heksan ble satt til residuet, og blandingen ble omrørt i 1 time. Bunnfallet ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert på silikagel, hvilket ga l-allyloksykarbonyl-5-t-butyldimetylsilyloksymetyl-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (4,49 g).
IR (ren) : 1700, 1670 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,06 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,93 (9H, s), 1,82 (3H, s) , 1,82-2,20 (4H, ra), 2,30 (3H, s) , 3,73 (2H, d, J=6Hz) , 3,70-4,20 (2H, m), 4,40-4,80 (2H, m), 5,06-5,43 (2H, m) , 5,60-6,13 (1H, m), 6,50 (1H, d, J=9Hz)
FREMSTILLING 2 6
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (16,2 g) i tetrahydrofuran (1 liter) ble det satt l-benzyl-4-metoksykarbonyl-2- oksopyrrolidin (50 g) under tilbakeløpskjøling i 1 time, og blandingen ble tilbakeløpskjølt i 2 timer. En oppløsning av vann (15,5 ml) og tetrahydrofuran (50 ml) ble satt til blandingen under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ble uoppløselig materiale frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 1-benzyl-3-hydroksymetylpyrrolidin (43 ,45 g) .
IR (ren) : 3350-3050 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S) : 1,1-1,9 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,0-2,6 (5H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 3,50 (2H, s), 4,3-4,6 (1H, m), 7,23 (5H, s) Massespektrum : 191 (M<+>), 114 (M<+->77), 100 (M<+->91)
FREMSTILLING 27
Imidazol (30,0 g) ble satt til en oppløsning av 1-benzyl-3- hydroksymetylpyrrolidin (43,45 g) og t-butyldimetylsilylklorid (48,5 g) i dimetylformamid (150 ml) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer og ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Blandingen ble hellet i vann (600 ml),
ekstrahert to ganger med etylacetat (2 00 ml og 100 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (500 g) og eluert med en blanding av metanol og diklormetan (5:95 vol/vol), hvilket ga l-benzyl-3-t-butyl-dimetylsilyloksymetylpyrrolidin (60,15 g).
NMR (CDCI3, S) : 0,03 (6H, s) , 0,85 (9H, s) , 1,2-1,9 (1H, m) , 1,9-2,1 (1H, m), 2,1-2,9 (5H, m), 3,77 (2H, d, J=6Hz), 3,53 (2H, s), 7,22 (5H, s)
FREMSTILLING 28
En oppløsning av l-benzyl-3-t-butyldimetylsilyloksymetyl-pyrrolidin (60,10 g) og allylklorformiat (25,27 ml) i toluen (600 ml) ble oppvarmet ved 60°C i én time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (500 g) og eluert med en blanding av etylacetat og heksan (1:9-3:7, vol/vol), hvilket ga l-allyloksykarbonyl-3-t-butyldimetylsilyl-oksymetylpyrrolidin (30,00g).
IR (ren) : 1710-1700 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6) : 0,03 (6H, s) , 1,90 (9H, s) , 1,5-2,5 (2H, m). , 3,0-3,7 (7H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,0-5,4 (2H, m), 5,7-6,2 (1H, m)
FREMSTILLING 2 9
En oppløsning av l-allyloksykarbonyl-3-t-butyldimetylsilyl-'oksymetylpyrrolidin (29,95 g) i en blanding av konsentrert saltsyre (15 ml) og metanol (150 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i én time. En 28% oppløsning av natriummetoksyd i metanol (35 ml) ble satt til blandingen. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonne-kromatograf i på silikagel (400 g) og eluert med etylacetat, hvilket ga l-allyloksykarbonyl-3-hydroksymetylpyrrolidin (19,01 g).
IR (ren) : 3450-3200, 1710-1650 crn-1
NMR (CDCI3, S) : 1,5-2,9 (4H, m), 3,0-3,8 (6H, m), 4,4-4,7 (2H, m), 5,0-5,4 (2H, m), 5,7-6,2 (1H, m)
Massespektrum : 185 (M<+>)
FREMSTILLING 3 0
En oppløsning av dimetylsulfoksyd (13,03 ml) i diklormetan
(25 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av oksalylklorid (9,1 ml) i diklormetan (100 ml) ved under -65°C og under omrøring. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 0 minutter. En oppløsning av l-allyloksykarbonyl-3-hydroksymetyl-pyrrolidin (17,0 g) i diklormetan ble satt til blandingen ved den samme temperatur. Blandingen ble omrørt ved under -65°C i 30 minutter, efterfulgt av dråpevis tilsetning av trietylamin (38,5 ml) ved under -65°C. Kjølebadet ble derefter fjernet, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur, ble suksessivt vasket med vann (250 ml x 2), IN saltsyre (150 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat (150 ml) og saltvann (150 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (200 g) og eluert med en blanding av metanol og diklormetan (1:99 vol/vol), hvilket ga 1-allyloksykarbonyl-3-formylpyrrolidin (13,50 g).
IR (ren) : 1730-1675 cm-<1>
NMR (CDC13 , S) : 1,7-2,5 (2H, m) , 2,9-4,9 (7H, m) , 4,5-4,7 (2H, m) , 5,1-5,4 (2H, m) , 5,7-6,2 (1H, m) , 9,65 (1H, s)
FREMSTILLING 31
En oppløsning av l-allyloksykarbonyl-3-formylpyrrolidin (13,45 g) og 3-trifenylfosforanylidenbutan-2-on (25,60 g) ble tilbakeløps-kjølt i 20 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup. Sirupen ble underkastet kolonne-kromatograf i på silikagel (2 00 g) og eluert med en blanding av etylacetat og heksan (4:6 vol/vol), hvilket ga 1-allyloksykarbonyl-3-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (16,52 g).
IR (ren) : 1710-1650 cm-<1>
NMR (CDCI3, 5) : 1,82 (3H, s) , 2,28 (3H, s) , 4,5-4,7 (2H, m) , 5,0-5,4 (2H, m), 5,7-6,1 (1H, m)
Massespektrum : 237 (M<+>), 222 (M<+->15), 196 (M<+->41)
FREMSTILLING 32
(2R)-l-Allyloksykarbonyl-2-(2-metyl-3-okso-1-butenyl)pyrrolidin (2,86 g) ble oppnådd ved omsetning av (2R)-1-allyloksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (3,60 g) med 3-trifenylfosforan-ylidenbutan-2-on (6,18 g) på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 34.
IR (CH2C12) : 1690, 1670 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,83 (3H, d, J=lHz), 1,50-2,43 (4H, m), 2,27 (3H, s), 3,34-3,75 (2H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 5,00-5,43 (2H, m), 5,59-6,20 (1H, m), 6,45 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 3 3
En oppløsning av 2-karboksypiperidin (50 g) i tetrahydrofuran (200 ml) og vann (200 ml) ble innstilt til ca. pH 9,5 med 20% vandig natriumhydroksyd. Til oppløsningen ble det dråpevis satt allylklorformiat (45 ml) ved 5°C, mens pH ble innstilt til ca. 9,5 med 20% vandig natriumhydroksyd. Efter omrøring i 30 minutter ved 0'C ble blandingen vasket med etylacetat. Efter tilsetning av etylacetat (200 ml) ble blandingen innstilt til ca. pH 2,0 med konsentrert saltsyre (30 ml) og IN saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 00 ml), vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av opp-løsningsmidlet ga en olje av l-allyloksykarbonyl-2-karboksypiperidin (88,7 g) som ble oppløst i metanol (440 ml). Til denne oppløsning ble det dråpevis satt svovelsyre (6,9 ml), og blandingen ble tilbakeløpskjølt i 2 timer. Til blandingen ble det dråpevis satt trietylamin (29,5 ml) ved 20°C. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble tatt opp i en blanding av etylacetat (400 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vann, IN vandig saltsyre, saltvann, 5% vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga l-allyloksykarbonyl-2-metoksykarbonylpiperidin (92,5 g).
IR (ren) : 1740, 1700 cm"<1>
NMR (CHC13, S) : 1,05-2,40 (6H, m), 3,00 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,50 (1H, bred d, J=13Hz), 4,58 (2H, d, J=5Hz), 4,88 (1H, bred s), 5,05-5,40 (2H, m), 5,68-6,17 (1H, m)
FREMSTILLING 34
Til en oppløsning av l-allyloksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-piperidin (10 g) i toluen (60 ml) ble det dråpevis satt diiso-butylaluminiumhydrid (IM oppløsning i toluen) (57 ml) ved -70°C. Efter omrøring ved -70°C i 3 0 minutter ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av konsentrert saltsyre (25 ml) og vann (100 ml) ved 5°C. Efter omrøring ved 5°C i 15 minutter ble den organiske fase skilt fra, vasket suksessivt med IN saltsyre (20 ml), 25% kaliumnatriumtartrat (20 ml) og saltvann (20 ml), tørret over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til et volum på 4 0 ml. Til denne oppløsning ble det satt 3-trifenylfosforanylidenbutan-2-on (16,1 g), og blandingen ble omrørt ved 70°C i 5 timer. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble det resulterende bunnfall fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, hvilket ga et residuum som ble tatt opp i etylacetat. Det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (300 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (10:1-5:1 vol/vol), hvilket ga l-allyloksykarbonyl-2-(2metyl-3-okso-l-butenyl)piperidin (10,9 g).
IR (CHCI3) : 1680 cm"1
NMR (CDCI3, S) : 1,88 (3H, bred s), 2,34 (3H, s), 2,80-3,20
(1H, m), 4,00-4,25 (1H, m), 4,50-4,65 (2H, m) , 5,05-5,38 (3H, m), 5,70-6,11 (1H, m) , 6,74 (1H, bred d, J=9Hz)
FREMSTILLING 35
Til en blanding av dimetylformamid (4,2 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det satt fosforoksyklorid (4,2 ml) ved 5°C. Efter omrøring ved 5°C i 30 minutter ble det til blandingen suksessivt satt tetrahydrofuran (60 ml) og N-allyloksykarbonyl-N-metylglycin (8,7 g). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 5°C (oppløsning A). Til en oppløsning av (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (10,0 g) i tetrahydrofuran (160 ml) ble det suksessivt satt trifenylfosfin (5,5 g), 5,5-dimetyl-1,3-cykloheksandion (dimedon) (5,8 g), eddiksyre (4,8 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (2,4 g). Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 0 minutter ble blandingen tatt opp i en blanding av etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Efter innstilling til ca. pH 2 med IN saltsyre ble den vandige fase skilt fra og vasket med etylacetat, og tetrahydrofuran (200 ml) ble tilsatt. Efter innstilling til ca. pH 8,5 med 20% vandig natriumhydroksyd ble det dråpevis til blandingen satt oppløsning A. Efter omrøring ved 5°C i 1 time ble blandingen ekstrahert
med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble kromatografert på silikagel (3 00 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (5:5-3:7 vol/vol), hvilket ga (2S)-1-(N-allyloksykarbonyl-N-metylaminoacetyl)-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (3,4 g).
NMR (CDC13, S) : 1,90 (3H, bred s), 2,30 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,5-4,1 (4H, m), 4,58 (2H, bred d, J=5Hz), 4,7-5,0 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,7-6,2 (1H, m), 6,3-6,6 (1H, m)
FREMSTILLING 36
En oppløsning av l-benzhydryl-3-hydroksymetylazetidin (4,3 g) i metanol (80 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (2,7 ml) ble hydrogenert ved et trykk på ca. 4 atmosfærer (60 lb/inch<2>) i nærvær av 10% palladiumkull. Katalysatoren ble fjernet, filtratet ble inndampet, og det resulterende residuum ble oppløst i vann og ekstrahert med dietyleter (100 ml). Den vandige oppløsning ble innstilt til pH 6,8 under anvendelse av 10% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Til den vandige oppløsning ble det satt tetrahydrofuran (30 ml), og oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C. Allylklorformiat (1,35 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) ble dråpevis tilsatt, idet pH ble holdt på 7,5-8,0. Efter omrøring i 1 time ble tilsatt etylacetat
(30 ml), og den fraskilte organiske fase ble tørret og inndampet. Det gjenværende residuum ble kromatografert på silikagel under eluering med en oppløsning av3-5% metanol i klorform, hvilket ga l-allyloksykarbonyl-3-hydroksymetylazetidin (0,97 g).
IR (ren) :1680cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : 2,20-2,40 (1H, m), 2,50-2,90 (1H, m), 3,63-4,18 (6H, m), 4,42-4,60 (2H, m), 5,05-5,35 (2H, m), 5,65-6,10 (1H, m)
FREMSTILLING 37
Til en oppløsning av oksalylklorid (6,3 g) i metylenklorid
(85 ml) ble det satt dimetylsulfoksyd (3,87 g) ved -60°C, og det ble omrørt i 15 minutter. En oppløsning av 1-allyloksykarbonyl-3-hydroksymetylazetidin (6,8 g) i metylenklorid (21 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved
-60'C i 30 minutter. Trietylamin (20 g) ble dråpevis tilsatt. Til blandingen ble satt vann (50 ml), og den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat, inndampet og coinndampet med benzen, hvilket ga et oljeaktig residuum. Residuet ble oppløst i metylenklorid (160 ml), 3-trifenylfosforanylidenbutan-2-on (11,8 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Det inn-
dampede residuum ble triturert med etylacetat, og det uopp-løselige materiale ble filtrert. Filtratet ble påført på en silikagelkolonne under anvendelse av en blanding av n-heksan og etylacetat. Hovedfraksjonene ble inndampet, hvilket ga 1-allyloksykarbonyl-3-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)azetidin (7,06 g).
IR (ren) : 1680 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,75 (3H, d, J=lHz), 2,34 (3H, s), 3,40-3,95 (3H, m), 4,17-4,60 (4H, m), 5,06-5,40 (2H, m), 5,70-6,13 (1H,
m) , 6,63-6,85 (1H, d, J=7Hz)
FREMSTILLING 38
Til en oppløsning av (2S)-2-t-butyldimetylsilyloksymetyl-l-metyl-5-pyrrolidon (16 g) i tetrahydrofuran (160 ml) ble det satt Lawesson's reagens [2 ,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-di-fosfetan-2,4-disulfid] (14,6 g) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring ved 60°C under nitrogen i 1 time ble oppløsningsmidlet fjernet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av aceton og diklormetan (1:9 vol/vol), hvilket ga (2S)-2-t-butyldimetylsilyloksymetyl-l-metyl-5-tioksopyrrolidin (17,0 g).
NMR (CDCI3, S) : 0,09 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,6-2,3 (2H, m), 2,8-3,2 (2H, m) , 3,26 (3H, s) , 3,5-4,1 (3H, m)
FREMSTILLING 39
Til en oppløsning av (2S)-2-t-butyldimetylsilyloksymetyl-l-metyl-5-tioksopyrrolidin (9,0 g) i tetrahydrofuran (180 ml) ble det satt metyljodid (10 ml). Efter omrøring ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 12 timer ga avdampning av oppløsningsmidlet et residuum som ble tatt opp i dietyleter. Det erholdte faste stoff ble vasket med dietyleter og oppløst i 10% ammoniakk i metanol (100 ml). Efter omrøring ved 0'C i1time ble oppløsningsmidlet avdampet. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), og til oppløsningen ble det satt trietylamin (7,8 ml) og allylklorformiat (3,0 ml). Efter omrøring ved 0°C i 1 time ble opp-løsningsmidlet avdampet, og residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga (2S)-5-allyloksykarbonylimino-2-t-butyldimetylsilyloksymetyl-l-metylpyrrolidin (5,1 g).
IR (CH2C12) : 1675 cm"1
NMR (CDC13, 5) : 0,09 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,8-2,3 (2H, m), 2,8-3,2 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,6-3,9 (3H, m), 4,50 (2H, d, J=6Hz), 5,0-5,4 (2H, m), 5,7-6,2 (1H, m)
FREMSTILLING 4 0
Til en oppløsning av (2S)-5-allyloksykarbonylimino-2-t-butyl-dimetylsilyloksymetyl-l-metylpyrrolidin (1,0 g) i metanol (30 ml) ble det satt konsentrert saltsyre (1 ml) ved 0"C. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 12 timer ble mettet vandig natriumhydrogenkarbonat satt til blandingen, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann. Den tørrede oppløsning ble inndampet i vakuum, hvilket ga (2S)-5-allyloksykarbonylimino-2-hydroksymetyl-l-metylpyrrolidin (0,65 g).
IR (ren) : 3300-3400, 1660-1680 cm-<1>
NMR (CDCI3, 5) : 3,01 (3H, s) , 2,8-3,2 (2H, m) , 3,3-3,8 (4H, m) , 4,4-4,6 (2H, m) , 5,0-5,5 (2H, m) , 5,7-6,2 (1H, m)
FREMSTILLING 41
Til en oppløsning av oksalylklorid (0,52 ml) i diklormetan
(15 ml) ble det dråpevis satt dimetylsulfoksyd (0,60 ml) ved -78°C. Efter omrøring ved -78°C i 10 minutter ble det dråpevis til blandingen satt en oppløsning av (2S)-5-allyloksykarbonylimino-2-hydroksymetyl-l-metylpyrrolidin (0,63 g) i diklormetan (10 ml). Efter omrøring ved -78'C i 10 minutter ble det
dråpevis til blandingen satt trietylamin (2,1 ml), og den resulterende blanding fikk varmes opp til 0°C. Blandingen ble vasket med vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av aceton og diklormetan (1:4 vol/vol) , hvilket ga (2S)-5-allyloksykarbonylimino-2-formyl-1-metylpyrrolidin (0,46 g).
IR (CH2C12) : 1650-1680 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 3,11 (3H, s) , 4,0-4,3 (1H, m) , 4,4-4,7 (2H, m) , 5,0-5,4 (2H, m), 5,7-6,2 (1H, m)
FREMSTILLING 42
Til en oppløsning av (2S)-5-allyloksykarbonylimino-2-formyl-1-metylpyrrolidin (0,46 g) i toluen (20 ml) ble det satt 3-trifenylfosforanylidenbutan-2-on, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:2 vol/vol), hvilket ga (2S)-5-allyloksykarbonylimino-l-metyl-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)-pyrrolidin (0,54 g).
IR (CH2C12) : 1670 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,90 (3H, d, J=lHz), 2,32 (3H s), 2,97 (3H, s), 2,9-3,3 (2H, m) , 4,3-4,7 (3H, m) , 5,0-5,4 (2H, m) , 5,7-6,2 (1H, m), 6,31 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
FREMSTILLING 4 3
En blanding av (3R)-4-benzyl-3-hydroksymetylmorfolin (2,23 g) og 10% palladiumkull (vått, 1,11 g) og etanol ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Det oljeaktige residuum ble tatt opp i etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Blandingen ble behandlet med allylklorformiat (1,23 ml) ved pH 9-10 og omrørt i 30 minutter. Den fraskilte organiske fase ble vasket med saltvann (50 ml x 2) og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel (40 ml) under eluering med etylacetat i heksan (5-50%), hvilket ga (3R)-4-allyloksykarbonyl-3-hydroksymetyl-morfolin (1,22 g).
NMR (CDC13, S) : 2,75 (1H, bred s), 2,9-4,4 (9H, m), 4,4-4,7 (2H, m) , 4,9-5,4 (2H, m) , 5,6-6,2 (1H, m)
FREMSTILLING 44
Til en omrørt blanding av (3R)-4-allyloksykarbonyl-3-hydroksy-metylmorfolin (1,22 g) og trietylamin (2,96 ml) i dimetylsulfoksyd (12,2 ml) ble det satt svoveltrioksyd-pyridin-kompleks (3,37 g) ved 10°C. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i én time ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat og heksan. Den fraskilte organiske fase ble vasket suksessivt med vandig hydrogenklorid (IN), vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet. Residuet ble oppløst i toluen (25 ml). Til denne oppløsning ble det satt 3-trifenylfosforan-ylidenbutan-2-on (2,42 g), og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som derefter ble tatt opp i etylacetat. Det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (40 ml) og eluert med etylacetat i heksan (5-10%), hvilket ga (3R)-4-allyloksykarbonyl-3-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)morfolin (971 mg).
NMR (CDCI3, S) : 1,86 (3H, d, J=lHz), 2,35 (3H, s), 3,1-4,1
(6H, m) , 4,4-4,7 (2H, m) , 4,7-5,0 (1H, m) , 5,0-5,3 (2H, m) , 5,6-6,2 (1H, m), 6,88 (1H, dq, J=9Hz, 1Hz)
FREMSTILLING 45-1)
Til en oppløsning av (3R,4R) -4-acetoksy-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-2-oksoazetidin (2,90g) og N-etylpiperidin (1,35 ml) i diklormetan (15 ml) ble det satt trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (1,95 ml) ved -20"C, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0'C i 1 time (oppløsning A). Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-metoksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (2,70 g) og N-etylpiperidin (1,48 ml) i diklormetan (50 ml) ble det satt trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (2,93 ml) ved -20°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time. Til denne blanding ble det dråpevis satt den ovenfor erholdte oppløsning A ved 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i en blanding av etylacetat (300 ml) og vann (300ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Efter innstilling av pH til ca. 6,5 med vandig natriumhydrogenkarbonat ble den organiske fase skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (120 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga (3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-4-metoksypyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin (3,24 g).
IR (CH2C12) : 3420, 1760, 1700, 1670cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,10 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,21 (3H, d, J=6Hz), 1,85 (3H, d, J=lHz), 1,48-2,52 (2H, m), 2,60-3,15 (3H, m), 3,33 (3H, s), 3,15-4,35 (5H, m), 4,40-4,95 (3H, m), 4,95-5,50 (2H, m), 5,50-6,25 (1H, m), 6,02 (1H, bred s), 6,41 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 4 5-2)
Til en oppløsning av (3R,4R)-4-acetoksy-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-2-oksoazetidin (1,48 g) og N-etylpiperidin (0,69 ml) i diklormetan (10 ml) ble det satt trimetylsilyl-trif luormetansulf onat (1,0 ml) ved -20°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time (oppløsning A). Til en oppløsning av (2S ,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-(metylkarbamoyloksy)-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (1,60 g) og N-etylpiperidin (1,50 ml) i diklormetan (20 ml) ble det satt trimetylsilyl-trif luormetansulf onat (2,5 ml) ved -20°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time. Til denne blanding ble det dråpevis satt den ovenfor erholdte oppløsning A ved 0"C, og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 1 time ved 0"C. Den resulterende blanding ble tatt opp i en blanding av etylacetat (150 ml) og vann (150 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Efter innstilling av pH til ca. 6,5 med vandig natriumhydrogenkarbonat ble den organiske fase skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (75 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (7:3-0:10 vol/vol), hvilket ga (3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-(metylkarbamoyloksy)-pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ] -2-oksoazetidin (2,00 g).
IR (CH2C12) : 3450, 3410, 1760, 1720, 1700, 1670 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,10 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 1,87 (3H, s), 1,60-2,58 (2H, m), 2,68-3,31 (6H, m), 3,45-4,33 (4H, m), 4,42-4,95 (4H, m), 5,00-5,43 (3H, m), 6,09 (1H, bred s), 5,60-6,20 (1H, m), 6,30-6,52 (1H, m)
FREMSTILLING 4 5-3)
(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-l-Allyloksykarbonyl-4-dimetylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ] -2-oksoazetidin ble oppnådd i 81,9% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (ren) : 3300, 1760, 1700 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,21 (3H, d, J=6Hz), 1,85 (3H, s) , 1,45-2,56 (2H, m) , 2,90 (6H, s) , 2,56-3,40 (3H, m) , 3,50-4,33 (4H, m), 4,40-4,97 (3H, m), 5,00-5,40 (3H, m) , 6,02 (1H, bred s), 5,50-6,15 (1H, m), 6,40 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 4 5-4)
(3S,4R)-4-[4-{(2S,4S)-l-Allyloksykarbonyl-4-(N-allyloksykarbonyl-N-metylamino)pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1- t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd i 64,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (CH2C12) : 3410, 1760, 1690 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,10 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,22 (3H, d, J=6Hz), 1,83 (3H, d, J=lHz), 1,60-2,56 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,56-3,15 (3H, m), 3,15-4,31 (4H, m), 4,35-4,85 (6H, m), 4,95-5,40 (4H, m), 5,50-6,20 (2H, m), 6,10 (1H, bred s), 6,25-6,55 (1H, m)
FREMSTILLING 4 5-5)
(3S,4R)-4-[4-{(2S)-l-Allyloksykarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2- oksoazetidin ble oppnådd i 67,4% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (CHCI3) : 3430, 1755, 1700, 1670 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,20 (3H, d, J=7Hz), 1,50-2,40 (2H, m), 1,85 (3H, s), 2,50-6,15 (12H, m), 4,57 (2H,
d, J=6Hz) , 6,02 (1H, bred s) , 6,58 (1H, d, J=9Hz)
<19>F-NMR (CDCI3, CF3C02H) : -91,56 (m)
FREMSTILLING 45-6)
(3S,4R)-4-[4-{(2R)-l-Allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-okso-
azetidin ble oppnådd i 54,8% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
NMR (CDCI3, S) : 0,09 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,21 (3H, d, J=6Hz), 1,84 (3H, d, J=lHz) , 1,50-2,43 (4H, m) , 2,62-3,23 (3H, m) , 3,35-4,30 (4H, m) , 4,40-4,85 (3H, m) , 5,05-5,44 (2H, m) , 5,57-6,90 (2H, m), 6,40 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 4 5-7)
Til en oppløsning av l-allyloksykarbonyl-2-(2-metyl-3-okso-1-butenyl)piperidin (9,9 g), (3R,4R)-4-acetoksy-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl] -2-oksoazetidin (17,0 g) og trietylamin (16,5 ml) i diklormetan (100 ml) ble det satt trimetylsilyl-trif luormetansulf onat (28,6 ml) ved -15'C. Efter omrøring ved CC i 2 timer ble reaksjonsblandingen tatt opp i en blanding av etylacetat (200 ml) og vann (2 00 ml). Blandingen ble omrørt,i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Efter tilsetning av natriumklorid (40 g) ble den organiske fase skilt fra, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (300 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (5:1-7:3, vol/vol), hvilket ga (3S,4R)-4-[4-(1-allyloksykarbonyl-piperidin-2-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ] -2-oksoazetidin (13,48 g).
IR (CHCI3) : 3430, 1760, 1700, 1680 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 0,12 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 1,90 (3H, bred s), 2,8-3,1 (3H, m), 3,9-4,3 (4H, m), 4,58 (2H, bred d, J=6Hz), 5,1-5,4 (3H, m), 5,7-6,1 (1H, m), 6,10 (1H,
bred s), 6,75 (1H, bred d, J=9Hz)
FREMSTILLING 45-8)
(3S,4R)-4-[4-{(2S)-1-(N-Allyloksykarbonyl-N-metylaminoacetyl)-pyrrolidin-2-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyl-
dimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd i 73,4% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (CHCI3) : 3430, 1760, 1700, 1665 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,13 (3H, d, J=6Hz), 1,80 (3H, bred s), 2,87 (3H, bred s), 2,6-3,1 (3H, m), 3,4-4,2 (6H, m) , 4,4-4,9 (3H, m) , 5,0-5,4 (2H, m) , 5,6-6,1 (1H, m) , 6,4-6,8 (1H, m)
FREMSTILLING 45-9)
(3S,4R)-4-[4-(l-Allyloksykarbonylazetidin-3-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd i 3 7,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (Nujol) : 1760, 1706, 1675 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,22 (3H, d, J=6Hz), 1,73 (3H, s), 2,64-3,15 (3H, m), 3,40-4,62 (9H, m), 5,05-5,40 (2H, m), 5,60-6,18 (2H, m), 6,60-6,88 (1H, d, J=7Hz)
FREMSTILLING 45-10)
(3S,4R)-4-[4-(l-Allyloksykarbonyl-5-metoksymetylpyrrolidin-2-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd i 68,4% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (CHCI3) : 3420, 1750, 1685, 1660 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,22 (3H, d, J=6Hz), 1,50-2,40 (4H, m), 1,83 (3H, s), 2,65-3,20 (3H, m), 3,36 (3H, s), 3,50 (2H, d, J=4Hz) , 3,70-4,50 (3H, m) , 4,50-5,45 (3H, m) , 5,60-6,30 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=8Hz)
i FREMSTILLING 4 5-11) ,!
(3S,4R)-4-[4-(l-Allyloksykarbonyl-5-t-butyldimetylsilyloksy-metylpyrrolidin-2-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl] -2-oksoazetidin ble oppnådd i 66,9% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (CHC13) : 3430, 1760, 1700, 1675 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,08 (12H, s), 0,90 (18H, s), 1,22 (3H, d, J=6Hz) , 1,83 (3H, s) , 1,50-2,40 (4H, m) , 2,70-3,30 (3H, m) , 3,60-4,30 (6H, m) , 4,46-4,80 (2H, m) , 5,06-5,40 (2H, m) , 5,50-6,35 (1H, m), 6,10 (1H, bred s), 6,45 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 45-12)
(3S,4R)-4-[4-(l-Allyloksykarbonylpyrrolidin-3-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd i 71,5% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (CH2C12) : 1760-1750, 1695-1685 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,08 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,20 (3H, d, J=6Hz), 1,83 (3H, s) , 4,5-4,7 (2H, m) , 5,1-5,4 (2H, m) , 5,7-6,1 (lH',
m), 6,12 (1H, bred s), 6,43 (1H, bred d, J=8Hz)
FREMSTILLING 45-13)
(3S,4R)-4-[4-{(2S)-5-Allyloksykarbonylimino-l-metylpyrrolidin-2-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ] -2-oksoazetidin ble oppnådd i 62,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (CH2C12) : 3400, 1760, 1735, 1685 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,09 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,88 (3H, d, J=1HZ) , 2,02 (3H, s) , 2,89 (3H, s) , 3,8-4,3 (2H, m) , 4,5-4,7 (2H, m) , 5,0-5,4 (2H, m), 5,7-6,4 (3H, m)
FREMSTILLING 4 5-14)
(3S,4R)-4-[4-{(3R)-4-Allyloksykarbonylmorfolin-3-yl}-3-metyl-2- okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd i 91,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 45-1).
IR (CHC13) : 3430, 1755, 1690, 1675cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,07 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 1,90 (3H, d, J=lHz), 2,6-4,4 (11H, m), 4,4-4,7 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,0-5,4 (2H, m), 5,6-6,2 (2H, m), 6,90 (1H, dq, J=9Hz, 1Hz)
FREMSTILLING 4 6-1)
(3S,4R)-4-[4-{(2S)-l-Allyloksykarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl}-3- metyl-2-okso-3-buteny1]-3-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd kvantitativt på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 15.
IR (CHCI3) : 3450, 3420, 1760, 1700, 1665 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,85 (3H, s), 1,95-2,35 (2H, m), 2,50-6,15 (13H, m), 4,58 (2H, d, J=5Hz), 6,58 (1H,
bred s), 6,63 (1H, d, J=9Hz)
<19>F-NMR (CDCI3, CF3C02H) : -91,56 (m)
FREMSTILLING 46-2)
(3S,4R)-4-[4-{(2R)-l-Allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd kvantitativt på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 15.
NMR (CDCI3, S) : 1,32 (3H, d, J=6Hz), 1,85 (3H, s), 1,5-2,4
(4H, m) , 2,7-2,9 (1H, m) , 2,9-3,2 (2H, m) , 3,4-3,7 (2H, m) , 3,7-4,0 (1H, m), 4,0-4,3 (1H, m) , 4,4-4,8 (3H, m), 5,1-5,4 (2H, m) , 5,6-6,2 (1H, m), 6,50 (1H, bred d, J=8Hz)
FREMSTILLING 4 6-3)
(3S,4R)-4-[4-(l-Allyloksykarbonyl-5-metoksymetylpyrrolidin-2-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd i 99,3% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 15.
IR (CHCI3) : 3450, 3425, 1760, 1690, 1670 cm<-1>
NMR (CDCI3, S) : 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,83 (3H, s), 1,50-2,40 (4H, m), 2,70-3,30 (3H, m), 3,36 (3H, s), 3,50 (2H, d, J=4Hz), 3,70-4,40 (3H, m) , 4,40-4,80 (3H, m) , 5,05-5,40 (2H, m) , 5,65-6,15 (1H, m), 6,85 (1H, bred s), 6,57 (1H, d, J=7Hz)
FREMSTILLING 4 6-4)
Til en oppløsning av (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyloksykarbonyl-pyrrolidin-2-y1}-3-mety1-2-okso-3-buteny1]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ] -2-oksoazetidin (33,90 g) i acetonitril (68 ml) ble det satt bortrifluorid-eterat (19,74 ml) ved 5-10°C. Efter omrøring ved CC i 3 0 minutter ble reaksjonsblandingen tatt opp i en blanding av etylacetat (170 ml), vann (140 ml) og natriumhydrogenkarbonat (13,48 g). Efter omrøring i 30 minutter ble den organiske fase skilt fra. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (70 ml). Den samlede organiske porsjon ble vasket med saltvann (100 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-l-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-oksoazetidin.
IR (CHCI3) : 3420, 1755, 1680, 1660 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,30 (3H, d, J=6Hz), 1,5-2,3 (4H, m) , 1,83
(3H, d, J=lHz) , 2,82 (1H, dd, J=3, 7,5Hz), 2,9-3,2 (2H, m) , 3,2-3,7 (3H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,4-4,8 (3H, m) , 5,0-5,4 (2H, m) , 5,5-6,1 (1H, m), 6,50 (1H, dq, J=l, 8Hz), 6,53 (1H, bred s)
FREMSTILLING 4 6-5)
(3S,4R)-4-[4-{(3R)-4-Allyloksykarbonylmorfolin-3-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd kvantitativt på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 46-4).
IR (CHCI3) : 3500, 3420, 1760, 1690, 1670 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,33 (3H, d, J=6Hz), 1,90 (3H, d, J=lHz), 2,6-4,4 (11H, m) , 4,4-4,7 (2H, m) , 4,7-5,0 (1H, m) , 5,1-5,4
(2H, m), 5,6-6,2 (1H, m), 6,35 (1H, bred s), 6,93 (1H, dq, J=9Hz, 1Hz)
FREMSTILLING 47-1)
Allyl-2-[(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-metoksy-pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl )-2-oksoazetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylidenacetat ble oppnådd i 44,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 3-1).
IR (CH2C12) : 1740, 1700 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,80 (9H, s), 3,30 (3H, s), 7,10-8,00 (15H, m)
FREMSTILLING 47-2)
Allyl-2-[(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-(dimetylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl}-2-oksoazetin-l-yl]-2-trifenyl fosforanylidenacetat ble oppnådd i 56,5% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 3-1).
IR (CH2C12) : 1740, 1700 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 2,89 (6H, s), 7,20-7,95 (15H, m)
FREMSTILLING 48-1)
Til en oppløsning av (3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-4-(dimetylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin (0,33 g) og trietylamin (0,17 ml) i diklormetan (10 ml) ble det satt allyloksalylklorid (0,13 g) ved -20°C, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 0 minutter ved -20°C. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i en blanding av vann (50 ml) og etylacetat
(50 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt
med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga allyl-2- [(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-(dimetylkarbamoyloksy) pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl }-2-oksoazetidin-l-yl]glyoksylat (0,26 g).
IR (CH2C12) : 1800, 1750, 1700 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,02 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,22 (3H, d, J=6Hz), 1,84 (3H, d, J=lHz), 1,70-2,60 (2H, m), 2,89
(6H, s), 2,73-3,24 (2H, m), 3,50-3,82 (3H, m), 4,18-4,40 (1H,
m) , 4,45-4,95 (6H, m) , 5,00-5,50 (5H, m) , 5,60-6,17 (2H, m) , 6,35-6,58 (1H, m)
FREMSTILLING 48-2)
Allyl-2-[(3S,4R)-4-[4-(l-allyloksykarbonylpyrrolidin-3-yl)-3- metyl-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl)-2-oksoazetidin-l-yl]glyoksylat ble oppnådd i 97,7% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 48-1).
IR (ren) : 1805-1795, 1755-1745, 1710-1665 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,03 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 1,83 (3H, s), 6,50 (1H, bred d, J=8Hz)
FREMSTILLING 49
Til en oppløsning av (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyloksykarbonyl-pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-hydroksyetyl ] -2-oksoazetidin oppnådd i fremstilling 46-4) og pyridin (18,88 ml) i diklormetan (250 ml) ble det satt trimetylsilyl-klorid (9,26 ml) ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -50°C i 10 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt allyloksalylklorid (12,54 ml) ved -50°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved -20°C i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i en blanding av etylacetat (150 ml), heksan (300 ml) og vann (250 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløs-ningsmidlet ga allyl-2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyloksy-karbonylpyrrolidin-2-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-trimetylsilyloksyetyl}-2-oksoazetidin-l-yl]glyoksylat.
IR (CHCI3) : 1800, 1750, 1680
NMR (CDCI3, S) : 0,10 (9H, s), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 1,6-2,3
(4H, m), 1,9 (3H, d, J=1HZ), 1,8-2,2 (2H, m), 3,4-3,8 (3H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 4,4-4,9 (6H, m), 5,0-5,6 (4H, m), 5,6-6,1 (2H, m) , 6,3-6,7 (1H, m)
FREMSTILLING 50
Til en oppløsning av (3S,4R)-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl] -4-karboksymetyl-2-oksoazetidin (302,6 mg) i dimetylformamid (10 ml) ble det satt kaliumkarbonat (160 mg) ved 0°C. Efter 10 minutter ble det dråpevis til blandingen satt metyljodid (68,8 pl). Efter omrøring ved 0'C i 1,5 time ble reaksjons blandingen hellet i en blanding av etylacetat (100 ml) og vann (30 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga (3S,4R)-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-4-metoksy-karbonylmetyl-2-oksoazetidin (285,5 mg).
IR (Nujol) : 1760-1740 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,06 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,21 (3H, d, J=6Hz), 2,50-2,90 (3H, m), 3,71 (3H, s), 3,84-4,32 (2H, m), 5,98-6,20
(1H, m)
FREMSTILLING 51
Til en oppløsning av metyl-trifenylfosfoniumbromid (690 mg) i tetrahydrofuran (2 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (1,59N, 1,21 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble dråpevis satt til en oppløsning av (3S,4R)-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl-4-metoksykarbonylmetyl-2-oksoazetidin (233 mg) i tetrahydrofuran (8 ml) ved -78°C. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 1 time, hvorefter den ble hellet i en blanding av etylacetat (50 ml) og fosfatbuffer (20 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble kromatografert på silikagel (20 ml) under eluering med etylacetat, hvilket ga (3S,4R)-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-4-(3-trifenyl-fosforanyliden-2-oksopropyl)-2-oksoazetidin (157 mg).
IR (Nujol) : 1760-1745 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,06 (6H, s) , 0,87 (9H, s) , 1,23 (3H, d, J=6Hz) , 2,37-2,94 (3H, m) , 3,84-4,33 (2H, m) , 6,35-6,48 (1H, m) , 7,30-7,80 (16H, m)
FREMSTILLING 52
En oppløsning av (3S,4R)-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-4-(3-trifenylfosforanyliden-2-oksopropyl)-2-oksoazetidin
(572 mg) og (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-formylpyrrolidin (201,5 mg) i toluen (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble tatt opp i etylacetat. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Filtratet og vaskevæskene ble samlet og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (50 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1-1:1-1:3 vol/vol), hvilket ga (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-l-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin (297,7 mg).
IR (Nujol) : 1760-1740, 1710-1670 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,08 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 1,64-2,20 (4H, m), 2,65-2,80 (3H, m), 3,38-3,60 (2H, m), 3,82-4,30 (2H, m) , 4,40-4,64 (3H, m) , 5,06-5,41 (2H, m) , 5,64-6,23 (3H, m), 6,76 (1H, dd, J=15, 9Hz)
FREMSTILLING 53
(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-l-Allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-' 2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-oksoazetidin (1,83 g) ble oppnådd fra (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyl-oksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ] -2-oksoazetidin (4,5 g) på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 46-4).
IR (Nujol) : 3450-3100, 1760-1730, 1690-1670 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 1,34 (3H, d, J=7Hz) , 1,51-2,30 (5H, m) , 2,73-3,03 (3H, m), 3,39-3,60 (2H, m), 3,77-4,30 (2H, m), 4,40-4,64 (3H, m), 5,07-5,42 (2H, m), 5,60-6,30 (3H, m), 6,76
(1H, dd, J=15, 9Hz)
FREMSTILLING 54
Allyl-2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyloksykarbonylpyrrolidin-2- yl}-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-trimetylsilyloksyetyl)-2-oksoazetidin-l-yl ] glyoksylat (2,17 g) ble oppnådd fra (3S.4R)-4-[(E)-4-{(2S)-l-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-2-okso-3- butenyl]-3-[(IR)-1-hydroksyetyl]-2-oksoazetidin (1,82 g) på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 49.
IR (Nujol) : 1800, 1760-1740, 1710-1670 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,09 (9H, s), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 1,70-2,30 (4H, m), 2,76-3,60 (5H, m), 4,18-4,83 (6H, m), 5,03-5,50 (4H, m), 5,70-6,20 (4H, m), 6,76 (1H, dd, J=15, 9Hz)
FREMSTILLING 55
Til en suspensjon av (2S)-2-karboksypyrrolidin (40 g) i en , blanding av vann (200 ml) og tetrahydrofuran (200 ml) ble det satt en oppløsning av allylklorformiat (44 ml) i tetrahydrofuran (40 ml) ved 0°C, mens pH ble innstilt til ca. 9 med 4N vandig natriumhydroksyd. Efter omrøring ved 0°C i 1 time ved pH 9 ble den vandige fase mettet med natriumklorid, og blandingen ble fortynnet med etylacetat (2 00 ml). Den vandige fase ble skilt fra og vasket med etylacetat. Efter innstilling av pH til cå. 2 med 6N saltsyre ble blandingen ekstrahert med to porsjoner etylacetat (200 ml x 2). Den samlede ekstrakt ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga (2S)-1-allyloksykarbonyl-2-karboksypyrrolidin (72,49 g).
IR (CH2C12) : 3100, 1760, 1700 cm"<1>
FREMSTILLING 56
Til en oppløsning av (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-karboksypyr-rolidin (72,4 g) i N,N-dimetylformamid (250 ml) ble det satt kaliumkarbonat (57,6 g) og metyljodid (43,2 ml) ved 0"C under omrøring. Den resulterende blanding fikk varmes opp til omgivelsestemperatur, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i en blanding av etylacetat (1,2 liter) og vann (0,6 liter). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vann (1 liter x 3), saltvann (1 liter), tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (66,21 g).
IR (CHC13) : 1740, 1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 1,80-2,36 (4H, m), 3,45-3,75 (5H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 4,53-4,62 (2H, m), 5,10-5,37 (2H, m), 5,85-5,97 (1H, m)
FREMSTILLING 57
Til en oppløsning av (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-pyrrolidin (2,0 g) i etanol (30 ml) ble det satt natriumborhydrid (1,06 g) ved 20°C, og den resulterende blanding ble . omrørt i 18 timer ved 20-25°C. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i en blanding av saltvann (100 ml) og etylacetat (100 ml). Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (50 ml) under eluering med en blanding av diklormetan og aceton (20:1), hvilket ga (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-hydroksymetyl-pyrrolidin (769,2 mg).
IR (ren) : 3400, 1670 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 1,45-2,20 (4H, m), 3,20-3,80 (4H, m), 3,80-4,46 (2H, m), 4,50-4,75 (2H, m), 5,10-5,52 (2H, m), 5,70-6,20 (1H, m)
FREMSTILLING 58
Til en suspensjon av natriumborhydrid (5 g) i etanol (50 ml) ble det satt (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-4-hydroksypyrrolidin (10 g) i etanol (10 ml) ved 5°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i 4 timer. Efter avkjøling til 0°C ble reaksjonsblandingen dråpevis satt til avkjølt aceton (20 ml) ved 10°C. Blandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble ekstrahert med etylacetat (200 ml x 2). Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat, inndampet og kromatografert på silikagel (120 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2-hydroksymetylpyrrolidin (4,45 g).
NMR (CDC13, S) : 1,40-2,25 (2H, m), 3,30-4,50 (8H, m), 4,57
(2H, m), 5,00-5,45 (2H, m), 5,60-6,15 (1H, m)
FREMSTILLING 59
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2-hydroksymetylpyrrolidin (1,0 g) i diklormetan (15 ml) ble det satt trietylamin (0,7 ml), t-butyldimetylsilylklorid (0,57 g) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (0,15 g). Den resulterende blanding fikk stå ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (150 ml), vasket suksessivt med vandig ammoniumklorid og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (40 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (3:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-t-butyl-dimetylsilyloksymetyl-4-hydroksypyrrolidin (0,62 g).
NMR (CDCI3, 5) : 0,0 (6H, s), 0,85 (9H, s) , 1,65-2,40 (2H, m) , 3,30-4,25 (4H, m), 4,30-4,65 (2H, m), 5,00-5,40 (2H, m), 5,65-6,15 (1H, m)
FREMSTILLING 60
Til en oppløsning av oksalylklorid (0,18 ml) i diklormetan
(10 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av dimetylsulfoksyd (0,3 ml) i diklormetan (2 ml) ved -60°C. Efter omrøring ved
-70°C i 30 minutter ble det dråpevis til blandingen satt en oppløsning av (2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-2-t-butyldimetylsilyl-
oksymetyl-4-hydroksypyrrolidin (0,6 g) i diklormetan (5 ml) ved -60°C. Efter omrøring ved -70°C i 30 minutter ble det dråpevis til blandingen satt trietylamin (1,3 ml), og den resulterende blanding fikk varmes opp til 0°C og ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og saltvann. Efter innstilling av pH til ca. 3 med 10% saltsyre ble den organiske fase skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (50 ml) under eluering med 15% etylacetat i heksan, hvilket ga (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-t-butyldimetylsi-lyloksymetyl-4-oksopyrrolidin (0,54 g) .
IR (ren) : 1763, 1705 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,0 (6H, s), 0,83 (9H, s), 2,20-2,87 (2H, m), 3,40-4,50 (4H, m), 4,50-4,70 (2H, m), 5,05-5,40 (2H, m), 5,60-6,15 (1H, m)
FREMSTILLING 61
Til en suspensjon av metyl-trifenylfosfoniumbromid (7,29 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det satt en 0,5M oppløsning av kalium-t-butoksyd (40,8 ml) ved 0°C. Efter omrøring i 2 timer ved 0°C ble det til denne blanding satt en oppløsning av (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-(t-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-okso-pyrrolidin (3,20 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 10"C. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 10 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (150 ml) og etylacetat (150 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (50ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:9-1:5 vol/vol), hvilket ga (2S)-1-allyl-oksykarbony1-2-(t-butyldimetylsilyloksymetyl-4-metylenpyrrolidin (2,89 g).
IR (CH2C12) : 1690cm"1
NMR (CDCI3, S) : 0,05 (6H, s) , 0,89 (9H, s) , 2,43-2,73 (2H, m) , 3,30-4,25 (5H, m) , 4,40-4,64 (2H, m) , 4,80-5,05 (2H, m) , 5,05-5,42 (2H, m), 5,70-6,16 (1H, m)
FREMSTILLING 62
Til en oppløsning av (2S)-l-allyloksykarbonyl-2-(t-butyldimetyl-silyloksymetyl) -4 -metylenpyrrolidin (2,88 g) i etylacetat
(100 ml) ble det satt 6N saltsyre (3,0 ml) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble det til blandingen satt kaliumkarbonat (2,54 g) og saltvann (30 ml) under omrøring. Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (40 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (3:1 vol/vol), hvilket ga (2S)-1-allyloksykarbonyl-2-hydroksymetyl-4-metylenpyrrolidin (1,78 g).
IR (CH2C12) : 3400, 1680 cm-1
NMR (CDC13, S) : 2,15-2,90 (2H, m), 2,68 (1H, bred s), 3,61.
(2H, d, J=5Hz) , 3,90-4,34 (3H, m) , 4,45-4,70 (2H, m) , 4,86-5,06 (2H, m) , 5,06-5,41 (2H, m) , 5,68-6,16 (1H, m)
FREMSTILLING 63
(2S)-l-Allyloksykarbonyl-2-(2-metyl-3-oksobutenyl)-4-metyleh-pyrrolidin ble oppnådd i 84,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 1-1).
IR (Film) : 1700 cm'<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,89 (3H, d, J=lHz), 2,29 (3H, s), 2,11-3,15 (2H, m), 3,98-4,21 (2H, m), 4,46-4,67 (2H, m), 4,67-5,40 (5H,
m), 5,65-6,11 (1H, m), 6,37 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 64
(3S,4R)-4-[4-{(2S)-l-Allyloksykarbonyl-4-metylenpyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-
2-oksoazetidin ble oppnådd i 78,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 2-1).
IR (CH2C12) : 3420, 1760, 1700 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,09 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 1,89 (3H, d, J=lHz), 2,05-2,50 (1H, m), 2,53-3,28 (4H, m), 3,84-4,33 (4H, m), 4,40-4,64 (2H, m), 4,66-5,45 (5H, m), 5,60-6,13 (1H, m), 6,00 (1H, bred s), 6,36 (1H, dq, J=l, 8Hz)
FREMSTILLING 65
Til en oppløsning av (2S , 4R)-l-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (0,33 g), trifenylfosfin (0,52 g) og benzoesyre (0,24 g) i tetrahydrofuran (4 ml) ble det satt dietyl-azodikarboksylat (0,31 ml) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble oppløsningen inndampet. Til residuet ble det satt en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1 vol/vol), og utfellet trifenylfosfinoksyd ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet,
og residuet ble kromatografert på silikagel (80 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (8:2-7:3 vol/vol), hvilket ga (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-benzoyloksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (0,42 g).
NMR (CDCI3, S) : 1,83 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,84 (2H, d, J=3Hz), 4,59 (2H, d, J=4Hz) , 4,73-5,00 (1H, m) , 5,02-5,39 (2H, m) , 5,47-5,65 (1H, m), 6,56-6,78 (1H, m), 7,16-7,70 (5H, m)
IR (CH2C12) : 1720, 1700, 1670 cm"<1>
FREMSTILLING 66
Til en oppløsning av (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-benzoyloksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (0,23 g) i metanol (5 ml) ble det satt en 28% oppløsning av natriummetoksyd i metanol (0,13 ml) ved 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Til denne oppløsning ble det satt eddiksyre (0,04 ml), og blandingen ble hellet i en blanding av saltvann og etylacetat. Den organiske fase ble skilt fra, vasket tre ganger med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (20 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol), hvilket ga (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (0,14 g).
IR (CH2C12) : 1700, 1670 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,82 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,23-2,47 (2H, m), 3,54-3,72 (2H, m) , 4,55-4,77 (4H, m) , 5,15-5,35 (2H, m) , 5,72-6,07 (1H, m), 6,77-6,82 (1H, m)
FREMSTILLING 67
Til en oppløsning av (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2- (2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (4,00 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble det satt imidazol (2,70 g) og t-butyldimetylsilylklorid (4,80 g). Den resulterende blanding fikk stå ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (2 00 ml), vasket suksessivt med vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (100 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (9:1-8:2 vol/vol), hvilket ga (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-t-butyldimetylsilyloksy-2-(2-metyl-3- okso-l-butenyl)pyrrolidin (3,67 g).
IR (CH2C12) : 1685, 1660 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 0,05 (6H, d, J=6Hz), 0,89 (9H, s), 1,70-1,91 (4H, m), 2,17-2,43 (4H, m), 3,35-3,72 (2H, m), 4,40-4,89 (4H, m), 5,04-5,39 (2H, m), 5,74-6,04 (1H, m), 6,76 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 68
(3S,4R)-4-[4-{(2S,4S)-l-Allyloksykarbonyl-4-(t-butyldimetylsilyloksy)pyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-l-t-
butyldimetylsilyloksyetyl]-2-oksoazetidin ble oppnådd i 97,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 2-1).
IR (CH2C12) : 1760, 1700,1670cm-<1>
NMR (CDC13, 6) : 0,07 (6H, s), 0,09 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,90 (9H, s), 1,20 (3H, d, J=6Hz), 1,58-2,28 (5H, m), 2,69-2,92 (2H, m), 3,05-3,32 (1H, m), 3,41-3,77 (2H, m), 3,93-4,06 (1H, m), 4,13-4,29 (1H, m) , 4,39-4,52 (1H, m) , 4,52-4,68 (2H, m) , 4,71-4,93 (1H, m), 5,05-5,20 (2H, m), 5,74-6,18 (2H, m), 6,69-6,88 (1H, m)
FREMSTILLING 69
Til en oppløsning av (2S ,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (4,00 g) i jodmetan (20 ml) ble det satt sølvoksyd (20 g), og blandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur i2dager. Det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (50 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (6:4 vol/vol), hvilket ga (2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-metoksy-2-(2-metyl-3-okso-l-butenyl)pyrrolidin (2,31 g).
IR (CH2C12) : 1690, 1660 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,73-2,12 (4H, m), 2,17-2,42 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,51-3,75 (2H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,42-4,92 (3H, m), 5,08-5,42 (2H, m), 5,71-6,03 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 70
(3S,4R)-4-[4-{(2S,4S)-l-Allyloksykarbonyl-4-metoksypyrrolidin-2-yl}-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ] -2-oksoazetidin ble oppnådd i 70,4% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 2-1).
IR (CH2C12) : 1755, 1695, 1660 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,05 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,20 (2H, d, J=6Hz), 1,62-2,41 (5H, ro), 2,73-3,17 (3H, m) , 3,32 (3H, s) , 3,48-3,79 (2H, m), 3,89-4,28 (3H, m), 4,49-4,66 (2H, m) , 4,66-4,86 (1H,
ra), 5,06-5,39 (2H, m) , 5,77-6,00 (1H, ra), 6,00-6,19 (1H, m) , 6,66 (2H, d, J=8Hz)
Allyl-2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-raetyl-2-okso-3-butenyl] -3-{ (IR) -1-t-butyldimetylsilyloksyetyl )-2-oksoazetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylidenacetat (9,78 g) ble oppløst i avgasset xylen (150 ml), og oppløsningen ble oppvarmet til 150°C i 10 timer. Inndampning av blandingen ga et residuum som ble kromatografert på silikagel (250 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (2:8-7:3 vol/vol), hvilket ga allyl-(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-allyl-oksykarbonylpyrrolidin-2-yl)-l-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (5,36 g).
IR (CH2C12) : 1775, 1690 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,06 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,23 (3H, d, J=7Hz), 1,40-2,30 (4H, m), 1,88 (3H, bred s), 2,77-3,15 (3H, m), 3,24-3,66 (2H, m), 3,85-4,29 (2H, m), 4,40-4,90 (5H, m), 5,00-5,60 (5H, m), 5,60-6,20 (2H, m) Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-t-butyl-dimetylsilyloksypyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl] -7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (6,11 g) ble oppnådd i 77,8% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 1-1).
IR (CH2C12) : 1770, 1690 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,09 (12H, s), 0,90 (18H, s), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 1,42-2,30 (2H, m), 1,90 (3H, d, J=lHz), 2,82-3,26 (3H, m) , 3,48 (2H, d, J=4Hz) , 3,93-4,47 (3H, m) , 4,47-4,93 (5H, m) , 5,05-5,55 (5H, m), 5,68-6,22 (2H, m)
En oppløsning av allyl-2-[(3S,4R)-4-[(IR)-4-{(2S)-1-allyl-oksykarbonylpyrrolidin-2-yl)-4-hydroksy-l-metyl-2-oksobutyl]-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl}-2-oksoazetidin-l-yl]-2-trifenylfosforanylidenacetat (2,36 g) i avgasset toluen (120 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Efter avkjøling ble toluenet avdampet, hvilket ga et residuum av allyl-(4S,5R,6S)-3-[2-{(2S)-l-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-2-hydroksyetyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, og residuet ble tatt opp i diklormetan (90,0 ml). Til blandingen ble det dråpevis satt trietylamin (1,02 ml) og metansulfonylklorid (0,52 ml) ved 5°C under omrøring, og omrøringen ble fortsatt i 3 0 minutter ved 5°C. Til den resulterende blanding ble det satt 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (3,36 ml), og den resulterende blanding fikk varmes opp til ca. 4 0°C. Efter omrøring ved 40°C
i 2 timer ble blandingen fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vandig ammoniumklorid, vann og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble kromatografert på silikagel (150 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (9:1-4:1 vol/vol), hvilket ga allyl-(4S,5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-allyl-oksykarbonylpyrrolidin-2-ylJetenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (1,12 g).
IR (CH2C12) : 1770, 1710, 1690 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,12 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, d, J=8Hz), 1,29 (3H, d, J=6Hz) , 1,64-2,32 (4H, m) , 3,07-3,62 (2H, m) , 3,95-4,32 (2H, m), 4 32-4,64 (3H, m), 4,64-4,79 (2H, m), 5,04-5,57 (4H, m), 5,65-6,18 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=17Hz)
EKSEMPEL 3-1)
Til en oppløsning av allyl-(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-allyl-oksykarbonylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl] -7-okso-l-azabicyklo[ 3 . 2.0]hept-2-en-2-karboksylat (5,36 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble det satt eddiksyre (5,6 ml) og en IM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (49 ml) ved 0°C. Efter henstand ved omgivelsestemperatur i 7 timer og ved 5"C i 14 timer ble reaksjonsblandingen tatt opp i en blanding av etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Efter innstilling av pH til ca. 7 med vandig natriumhydrogenkarbonat ble den organiske fase skilt fra, vasket suksessivt med vann og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble kromatografert på silikagel (150 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (8:2-3:7 vol/vol), hvilket ga allyl-(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (2,82 g).
IR (CH2C12) : 3600, 1780, 1690 cm-<1>
NMR (CDC13, S) : 1,32 (3H, d, J=7Hz), 1,47-2,28 (4H, m), 1,86 (3H, bred s), 2,80-3,23 (3H, m), 3,23-3,60 (2H, m), 3.85-4,30 (2H, m), 4,36-4,84 (5H, m), 5,03-5,50 (5H, m), 5,60-6,20 (2H, m)
EKSEMPEL 3-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-hydroksy-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (2,72 g) ble oppnådd ved omsetning av allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-1-allyloksykarbonyl-4-t-butyldimetylsilyloksypyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (6,10 g) med tetrabutylammoniumfluorid på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1) .
IR (CH2C12) : 3700, 1770, 1690 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,33 (3H, d, J=6Hz), 1,90 (3H, d, J=lHz), 1,53-2,40 (4H, m), 2,84-3,26 (3H, m), 3,47-3,65 (2H, m), 3,92-4,30 (2H, m) , 4,30-5,00 (6H, m) , 5,00-5,60 (5H, ra), 5,60-6,22 (2H, m)
EKSEMPEL 3-3)
Allyl-(4S,5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl)etenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (650 mg) ble oppnådd ved omsetning av allyl-{(4S,5R,6S)-3-[(E)-2-(2S)-1-allyloksykarbonyl-pyrrolidin-2-yl}etenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]--4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (1,12 g) på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (CH2C12) : 1770, 1710, 1690 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,22 (3H, d, J=7Hz), 1,37 (3H, d, J=6Hz), 1,55-2,50 (4H, m), 2,29 (1H, bred s), 3,23 (1H, dd, J=3, 6Hz), 3,33-3,65 (3H, m), 4,05-4,33 (2H, m), 4,33-4,66 (3H, m), 4,66-4,85 (2H, m), 5,05-5,65 (4H, m), 5,65-6,25 (3H, m), 7,16
(1H, d, J=16Hz)
EKSEMPEL 4-1)
Til en oppløsning av allyl-(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-allyl-oksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat
(2,82 g) i en blanding av tetrahydrofuran (28 ml) og etanol (14 ml) ble det suksessivt satt trifenylfosfin (0,51 g) , 5,5-dimetyl-l,3-cykloheksandion (dimedon) (1,79 g) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(0) (220 mg). Omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med tetrahydrofuran (40 ml) og oppløst i vann (150 ml). Oppløsningen ble vasket med etylacetat (50 ml x 2), konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-3-[(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (1,52 g).
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1580 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,25 (3H, d, J=7Hz), 1,50-2,37 (4H, m), 1,88 (3H, d, J=lHz) , 2,60-3,53 (5H, m) , 3,95-4,59 (3H, m) , 5,45 ,(1H, dq, J=l, 9Hz)
EKSEMPEL 4-2)
(5R.6S)-6-[(IR)-l-Hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4R)-4-hydroksy-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (1,75 g) ble oppnådd i 89,6% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1590 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,27 (3H, d, J=6Hz), 1,93 (3H, d, J=lHz), 1,55-2,45 (2H, m) , 2,65-3,70 (5H, m) , 3,95-4,38 (2H, m) , 4,38-4,99 (2H, m), 5,30-5,56 (1H, m)
EKSEMPEL 4-3)
(4S,5R,6S)-6-[(IR)-1-Hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-3-[(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl)etenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (380 mg) ble oppnådd i 82,1% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 3300, 1750 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,00 (3H, d, J=7Hz), 1,15 (3H, d, J=6Hz), 1,50-2,40 (4H, m), 3,00-3,50 (4H, m), 3,90-4,25 (3H, m), 5,83 (1H, dd, J=8, 16Hz), 7,09 (1H, d, J=16Hz)
EKSEMPEL 5-1)
En oppløsning av (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-3-[(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboksylsyre (0,44 g) i vann (30 ml) ble innstilt til pH 8,5 med vandig kaliumkarbonat ved 0°C, og etylacetimidat-hydroklorid (5,4 g) ble tilsatt porsjonsvis under innstilling til ca. pH 8,5 ved tilsetning av vandig kaliumkarbonat. Efter omrøring i 15 minutter ved pH 8,5 ble reaksjonsblandingen vasket med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (9:1 vol/vol, 150 ml) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion
HP-20" (varemerke, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries)
(80 ml) under suksessiv eluering med vann (200 ml) og 5% vandig isopropylalkohol (2 00 ml). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga (5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-l-acetimidoylpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (241 mg).
IR (Nujol) : 3200, 1760, 1670, 1590 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,27 (3H, d, J=6Hz), 1,45-2,45 (10H, m), 2,60-3,80 (5H, m), 3,93-4,90 (3H, m), 5,23-5,60 (1H, m)
EKSEMPEL 5-2)
(4S,5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-l-Acetimidoylpyrrolidin-2-yl}etenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (237 mg) ble oppnådd i 83,6% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 5-1).
IR (Nujol) : 3300, 1740, 1590 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,15 (3H, d, J=7Hz), 1,31 (3H, d, J=6Hz), 1,73-2,50 (4H, m), 2,26 (S)
2,33 (s)<3H>»
3,14-4,00 (5H, m), 4,00-4,41 (2H, m), 5,70-6,15 (1H, m), 6,75-7,50 (1H, m)
EKSEMPEL 6-1)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-metoksy-pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 8 6,1% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 1-1).
IR (ren) : 1780, 1700 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 1,88 (3H, d, J=lHz), 1,55-2,45 (2H, m), 2,80-4,35 (8H, m), 3,31 (3H, s), 4,44-4,90 (5H, m), 5,00-5,58 (5H, m), 5,60-6,18 (2H, m)
EKSEMPEL 6-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-(dimetylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 56,3% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 1-1).
IR (CH2C12) : 1780, 1700 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 1,43-2,60 (2H, m), 1,91 (3H, d, J=lHz), 2,89 (6H, s), 2,74-3,25 (3H, m), 3,44-3,90 (2H, m), 3,90-4,32 (2H, m), 4,45-4,86 (5H,
ra), 5,03-5,54 (6H, ra), 5,60-6,18 (2H, m)
EKSEMPEL 7-1)
Til en oppløsning av ally1-2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-allyl-oksykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-mety1-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-trimetylsilyloksyetyl)-2-oksoazetidin-l-yl]glyoksylat oppnådd i fremstilling 49 i toluen (39 ml) ble det satt trietylfosfitt (43,78 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 70-80°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Til reaksjonsblandingen ble det satt toluen (350 ml) og hydrokinon (12,0 g) ved romtemperatur. Efter tilbakeløpskjøling i 9 timer i en nitrogen-atmosf ære ble reaksjonsblandingen vasket suksessivt med vandig kaliumkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet ga en rå olje av allyl-(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-l-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-metyl-etenyl ]-6-[(IR)-1-trimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat.
IR (CH2C12) : 1765, 1715, 1680 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,13 (9H, s), 1,26 (3H, d, J=6Hz), 1,5-2,3 (4H, m) , 1,90 (3H, s) , 2,8-3,2 (3H, m) , 3,2-3,6 (2H, m) , 3,8-4,3 (2H, m), 4,4-4,8 (5H, m), 5,0-5,5 (5H, m), 5,6-6,2 (2H, m)
EKSEMPEL 7-2)
Til en oppløsning av allyl-2-[(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4- (dimetylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl)-3-metyl-2-okso-3-butenyl]-3-{(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl}-2-oksoazetidin-l-yl ] glyoksylat (0,44 g) i toluen (15 ml) ble det satt trietylfosfitt (0,61 ml), og den resulterende blanding ble oppvarmet til 90°C i 15 timer i en nitrogenatmosfære. Efter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ble det til residuet satt xylen (20 ml) og hydrokinon (20 mg), og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer i en nitrogenatmosfære. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble kromatografert på silikagel (50 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (8:2-1:1 vol/vol), hvilket ga allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4- (dimetylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl}-1-metyl-etenyl ]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (0,26 g).
IR (CH2C12) : 1780, 1700 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 1,43-2,60 (2H, m), 1,91 (3H, d, J=lHz), 2,89 (6H, s), 2,74-3,25 (3H, m), 3,44-3,90 (2H, m), 3,90-4,32 (2H, m), 4,45-4,86 (5H,
m) , 5,03-5,54 (6H, m) , 5,60-6,18 (2H, m)
EKSEMPEL 7-3)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{l-allyloksykarbonylpyrrolidin-3-yl}-1-metyl-etenyl ]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [ 3 . 2 . 0 ] hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 53,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 7-1).
IR (ren) : 1780-1770, 1710-1695 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,80 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,21 (3H, d, J=6Hz), 1,80 (3H, s), 4,5-4,8 (4H, m), 5,1-5,5 (4H, m), 5,8-6,2 (2H, m)
EKSEMPEL 7-4)
Allyl-(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}etenyl]-6-[(IR)-1-trimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 95,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 7-1).
IR (Nujol) : 1780, 1715-1700 cm-<1>
NMR (CDCI3, 5) : 0,14 (9H, s), 1,27 (3H, d, J=0,7Hz), 1,60-2,20 (4H, m) , 2,84-3,17 (3H, m) , 3,37-3,57 (2H, m) , 3,92-4,26 (2H,
m), 4,37-4,81 (5H, m), 5,06-5,53 (4H, m), 5,61-6,20 (3H, m), 7,11 (1H, d, J=14Hz)
EKSEMPEL 8-1)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-metylkarbamoyloksy) pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ] -7-okso-l-azabicyklo [ 3 .2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 90,4% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 48-1) og eksempel 7-2).
IR (ren) : 1780, 1710 cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : 0,95 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,24 (3H, d, J=6Hz), 1,89 (3H, s), 1,60-2,47 (2H, m), 2,77-3,20 (3H, m), 3,51-3,74 (2H, m), 3,90-4,34 (2H, m), 4,40-4,88 (6H, m), 5,00-5,49 (6H,
m) , 5,65-6 ,19 (2H , m)
EKSEMPEL 8-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-(N-allyloksykarbonyl-N-metylamino)pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 45,3% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 48-1) og eksempel 7-2).
IR (ren) : 1780, 1700 cm-<1>
NMR (CDCI3, å) : 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 1,87 (3H, d, J=lHz), 1,60-2,50 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,75-4,30 (7H, itt) , 4,40-4,90 (8H, m) , 5,03-5,50 (7H, m) , 5,61-6,16 (3H,
m)
EKSEMPEL 8-3)
Allyl-(5R.6S)-3-[2-{l-allyloksykarbonyl-5-(t-butyldimetylsilyl-oksymetyl )pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 63,1% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 48-1) og eksempel 7-2).
IR (CHCI3) : 1770, 1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,07 (12H, s), 0,90 (18H, s), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 1,50-2,50 (4H, m), 1,85 (3H, s), 2,80-3,30 (3H, m), 3,40-4,35 (6H, m), 4,45-4,80 (4H, m), 4,98-5,50 (5H, m), 5,60-6,20 (2H, m)
EKSEMPEL 8-4)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2R)-l-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (2,56 g) ble oppnådd på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 49 og eksempel 7-1) og 10-1).
NMR (CDC13, S) : 1,32 (3H, d, J=7Hz), 1,88 (3H, s), 1,6-2,3 (4H, m), 2,8-3,2 (3H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,4-4,8 (5H, m), 5,1-5,5 (5H, m), 5,7-6,2 (2H, m)
EKSEMPEL 8-5)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-(l-allyloksykarbonylpiperidin-2-yl)-1-metyl-etenyl ]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 58,6% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 48-1) og eksempel 7-2).
IR (CHCI3) : 1770, 1720, 1680 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,12 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,5-2,0 (6H, m) , 1,88 (3H, bred s) , 2,7-3,2 (3H, m) , 3,9-4,-3
(4H, m), 4,5-4,7 (4H, m), 5,0-5,5 (5H, m), 5,7-6,1 (3H, m)
EKSEMPEL 8-6)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-(N-allyloksykarbonyl-N-metylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (3,46 g) ble oppnådd fra forbindelsen fremstilt i fremstilling 45-8) på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 48-1) og eksempel 7-2) .
IR (CHC13) : 1775, 1700, 1650 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5) : 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,88 (3H, bred s), 3,00 (3H, s) , 2,8-3,1 (3H, m) , 3,4-3,7 (2H, m) , 3,9-4,3 (4H, m), 4,5-4,8 (5H, m), 5,0-5,5 (5H, m), 5,6-6,1 (2H, m)
EKSEMPEL 8-7)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-(l-allyloksykarbonylazetidin-3-yl)-1-metyl-etenyl ]-6-[(IR)-1-butyldimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [ 3 . 2 . 0 ] hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 71,5% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 48-1) og eksempel 7-2).
IR (Nujol) : 1775, 1720, 1705, 1685 cm-<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,22 (6H, d, J=6Hz), 1,74 (3H, d, J=1HZ), 2,83-3,18 (3H, m), 3,31-3,86 (3H, m), 3,96-4,35 (4H, m) , 4,45-4,77 (4H, m) , 5,08-5,48 (4H, m) , 5,60-6,18 (3H, m)
EKSEMPEL 8-8)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S)-5-allyloksykarbonylimino-l-metylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 90,3% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 48-1) og eksempel 7-2).
IR (CH2C12) : 1775, 1720, 1675 cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,81 (3H, d, J=lHz), 2,81 (3H, s), 2,8-3,2 (3H, m), 4,4-4,7 (4H, m), 5,0-5,4 (4H, m), 5,6-6,2 (2H, m)
EKSEMPEL 9-1)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S)-l-allyloksykarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-trimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd kvantitativt på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 49 og eksempel 7-1).
IR (CHCI3) : 1770, 1690 cm-<1>
EKSEMPEL 9-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-(l-allyloksykarbonyl-5-metoksymetylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-trimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo- [3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd kvantitativt på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 49 og eksempel 7-1).
IR (Nujol) : 3420, 1760, 1690 cm"<1>
EKSEMPEL 9-3)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(3R)-4-allyloksykarbonylmorfolin-3-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-trimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 62,6% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 49 og eksempel 7-1).
IR (CHC13) : 1770, 1710, 1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,06 (9H, s), 1,18 (3H, d, J=6Hz), 1,80 (3H, d, J=lHz) , 2,7-4,2 (11H, m) , 4,3-4,8 (5H, m) , 4,8-5,4 (4H, m) , 5,5-6,1 (3H, m)
EKSEMPEL 10-1)
Til en oppløsning av allyl-(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-allyl-oksykarbonylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-trimetylsilyloksyetyl ] -7-okso-l-azabicyklo [ 3 .2.0]hept-2-en-2-karboksylat oppnådd i eksempel 7-1) i etylacetat (73 ml) ble det satt eddiksyre (12,5 ml) og en IM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (51,1 ml) ved 0°C. Efter omrøring ved 0°C i 3 0 minutter ble reaksjonsblandingen tatt opp i en blanding av etylacetat (3 00 ml) og vann (175 ml). Den organiske fase ble skilt fra og vasket suksessivt med vann, saltvann, vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (315 ml) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (9:1-2:5 vol/vol), hvilket ga allyl-(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [3.2.0]nept-2-en-2-karboksylat (20,40 g).
IR (CH2C12) : 3600, 1780, 1690 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,32 (3H, d, J=7Hz), 1,5-2,3 (4H, m), 1,86
(3H, bred s), 2,8-3,2 (3H, m), 3,2-3,6 (2H, m), 3,8-4,3 (2H,
m) , 4,3-4,8 (5H, m) , 5,0-5,5 (5H, m) , 5,6-6,2 (2H, m)
EKSEMPEL 10-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-metoksy-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [ 3 . 2 . 0 ] hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 67,6% utbytte på i det vesentlige same måte som beskrevet i eksempel 3-1) .
IR (CH2C12) : 3350, 1760, 1690 cm-<1>
NMR (CDC13, S) : 1,32 (3H, d, J=6Hz), 1,88 (3H, d, J=lHz), 1,55-2,43 (3H, m), 2,85-4,30 (8H, m), 3,32 (3H, s), 4,45-4,90 (5H, m), 5,04-5,60 (5H, m), 5,60-6,19 (2H, m)
EKSEMPEL 10-3)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-(metylkarbamoyloksy )pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 50,5% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
NMR (CDCI3, 5) : 1,32 (3H, d, J=6Hz), 1,87 (3H, d, J=lHz), 1.60- 2,50 (3H, m) , 2,76-3,28 (6H, m) , 3,38-3,86 (2H, m) , 3,92-4,30 (2H, m) , 4,37-4,92 (6H, m) , 4,95-5,47 (6H, m) , 5.61- 6,42 (2H, m)
EKSEMPEL 10-4)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-l-allyloksykarbonyl-4-(dimetylkarbamoyloksy )pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 75,6% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (CH2C12) : 3370, 1740, 1700 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,34 (3H, d, J=6Hz), 1,90 (3H, d, J=lHz), 1,60-2,65 (3H, m), 2,90 (6H, s), 2,85-3,24 (3H, m), 3,42-3,85 (2H, m), 3,90-4,35 (2H, m), 4,43-4,86 (5H, m), 5,00-5,49 (6H, m), 5,58-6,20 (2H, m)
EKSEMPEL 10-5)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-(N-allyloksykarbonyl-N-metylamino)pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 55,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (CH2C12) : 1770, 1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,33 (3H, d, J=6Hz), 1,87 (3H, d, J=lHz), 1,60-2,48 (3H, ra), 2,85 (3H, s) , 2,75-3,40 (4H, m) , 3,55-4,33 (3H, m) , 4,36-4,92 (8H, ra), 4,98-5,56 (7H, m) , 5,60-6,19 (3H, m)
EKSEMPEL 10-6)
Allyl-(5R.6S)-3-[2-{(2S)-l-allyloksykarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [ 3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 57,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (CHCI3) : 3430, 1770, 1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,90 (3H, s), 1,60-2,30 (2H, m), 2,70-3,22 (3H, m), 3,30-6,20 (14H, m), 4,58 (2H, d, J=5Hz), 4,70 (2H, d, J=5Hz),
<19>F-NMR (CDCI3, CF3C02H) : -91,9 ppm (m)
EKSEMPEL 10-7)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-(l-allyloksykarbonyl-5-metoksymetylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 60,8% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (Nujol) : 3400, 1770, 1720, 1690 cm<-1>
EKSEMPEL 10-8)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-(l-allyloksykarbonyl-5-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 50,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1) .
IR (CHC13) : 3400, 1775, 1720, 1670 cm-<1>
EKSEMPEL 10-9)
Allyl-(5R.6S)-3-[2-(l-allyloksykarbonylpyrrolidin-3-yl)-1-metyl-etenyl ]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 68,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (ren) : 3450-3250, 1780-1765, 1710-1675 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,31 (3H, d, J=6Hz), 1,83 (3H, s)
EKSEMPEL 10-10)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-(l-allyloksykarbonylpiperidin-2-yl)-1-metyl-etenyl] -6- [(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 37,6% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (CHC13) : 3400, 1770, 1720, 1690 crn-1
NMR (CDCI3, S) : 1,35 (3H, d, J=6Hz), 1,5-2,1 (6H, m), 1,88 (3H, bred s), 2,7-3,3 (3H, m), 3,9-4,3 (4H, m), 4,5-4,8 (4H, m) , 5,0-5,5 (5H, m) , 5,7-6,2 (3H, m)
EKSEMPEL 10-11)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-(N-allyloksykarbonyl-N-metylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 33,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
NMR (CDCI3, S) : 1,34 (3H, d, J=7Hz), 1,90 (3H, bred s), 3,01 (3H, s) , 2,8-3,2 (3H, m) , 3,3-3,7 (2H, m) , 3,9-4,3 (4H, m) , 4,5-4,8 (5H, m), 5,1-5,5 (5H, m), 5,6-6,1 (2H, m)
EKSEMPEL 10-12)
Allyl-(5R.6S)-3-[2-(l-allyloksykarbonylazetidin-3-yl)-1-metyl-etenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 43,0% utbytte på samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (Nujol) : 1765, 1700 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,33 (3H, d, J=7Hz), 1,74 (3H, s), 2,88-3,23 (2H, m), 3,20-3,85 (3H, m), 3,95-4,37 (5H, m), 4,42-4,80 (4H, m), 5,06-5,40 (4H, m), 5,62-6,18 (3H, m)
EKSEMPEL 10-13)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S)-5-allyloksykarbonylimino-l-metylpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 26,8% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1) .
IR (CH2C12) : 1800, 1730, 1680 cm'<1>
NMR (CDCI3, 5) : 1,35 (3H, d, J=6Hz), 2,92 (3H, d, J=lHz), 2,97 (3H, s) , 2,8-3,4 (5H, m) , 4,0-4,8 (7H, m) , 5,1-5,6 (5H, m) , 5,7-6,2 (2H, m)
EKSEMPEL 10-14)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(3R)-4-allyloksykarbonylmorfolin-3-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 90,8% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (CHC13) : 3400, 1770, 1720, 1690 cm<-1>
NMR (CDCI3, S) : 1,33 (3H, d, J=6Hz), 1,90 (3H, d, J=lHz), 2,30 (1H, bred s), 2,8-4,4 (11H, m), 4,4-4,9 (5H, m), 5,0-5,5 (4H, m), 5,6-6,2 (3H, m)
EKSEMPEL 10-15)
Allyl-(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-l-allyloksykarbonylpyrrolidin-2-yl}-etenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 73,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (Nujol) : 3350-3100, 1790-1665, 1745 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,35 (3H, d, J=7Hz), 1,70-2,27 (5H, m), 2,92-3,21 (3H, m) , 3,37-3,60 (2H, m) , 3,97-4,35 (2H, m) , 4,35-4,83 (5H, m), 5,00-5,54 (4H, m), 5,61-6,23 (3H, m), 7,11
(1H, d, J=14Hz)
EKSEMPEL 11-1)
(5R.6S)-6-[(IR)-l-Hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4R)-4-metoksy-pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 67,1% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 3300, 1760 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,27 (3H, d, J=6Hz), 1,90 (3H, d, J=lHz), 1,63-2,64 (2H, m), 2,64-3,65 (5H, m), 3,35 (3H, s), 3,92-4,80 (4H, m), 5,42 (1H, dq, J=l, 8Hz)
EKSEMPEL 11-2)
(5R.6S)-6-[(IR)-1-Hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4R)-4-(metylkarbamoyloksy ) pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 81,7% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 3350, 1760, 1710 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,28 (3H, d, J=6Hz), 1,95 (3H, d, J=lHz), 2,72 (3H, s), 1,60-3,25 (4H, m), 3,25-3,92 (3H, m), 4,00-4,45 (2H, m) , 4,45-5,05 (1H, m) , 5,20-5,70 (2H, m)
EKSEMPEL 11-3)
(5R.6S)-3-[2-{(2S,4R)-4-(Dimetylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 66,4% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 3350, 1760, 1690Cl"<1>
NMR (D20, S) : 1,28 (3H, d, J=6Hz), 1,94 (3H, d, J=lHz), 1,80-2,65 (2H, m), 2,65-3,87 (5H, m), 2,92 (6H, s), 3,96-5,10 (3H, m) , 5,19-6,59 (2H, m)
EKSEMPEL 11-4)
Til en oppløsning av allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4- (N-allyloksykarbonyl-N-metylamino)pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (0,495 g) i en blanding av tetrahydrofuran (5 ml) og etanol (2,5 ml) ble det suksessivt satt trifenylfosfin (96 mg), 5,5-dimetyl-l,3-cykloheksandion
(dimedon) (0,38 g) , eddiksyre (54,7 pl) og tetrakis(trifenyl-fosf in) palladium (O) (85 mg). Omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og oppløst i vann (70 ml). Oppløsningen ble vasket med etylacetat (30 ml x 3) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion HP-20" (varemerke, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries) (70 ml) under eluering med vandig isopropylalkohol (3-20%). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl ]-3-[2-{(2S,4S)-4-(metylamino)pyrrolidin-2-yl)-1-metyl-etenyl ] -7-okso-l-azabicyklo [ 3 .2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (135 mg).
IR (Nujol) : 3350, 1760, 1580 cm"<1>
NMR (D20, S) : 2,25 (3H, d, J=6Hz), 1,60-2,53 (2H, m), 1,90
(3H, d, J=lHz), 2,55-4,85 (9H, m), 2,75 (3H, s), 5,44 (1H, dq, J=l, 8Hz)
EKSEMPEL 11-5)
Til en oppløsning av allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-allyloksykarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat (1,7 g), morfolin (694 pl) og trifenylfosfin (199 mg) i tetrahydrofuran (30 ml) og etanol (10 ml) ble det satt tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (263 mg) ved romtemperatur. Efter omrøring i 1 time ble bunnfallet filtrert, vasket suksessivt med diklormetan (3 ganger) og aceton (to ganger) og tørret under redusert trykk, hvilket ga (5R.6S)-3-[2-{(2S)-4-fluorpyrrolidin- 2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (248 mg).
IR (Nujol) : 3400, 1760, 1590 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,23 (3H, d, J=7Hz), 1,85 (3H, s), 1,60, 2,55 (2H, m), 2,55-5,30 (8H, m), 2,95 (2H, t, J=8Hz), 3,37 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz), 5,30-5,90 (2H, m)
<19>F-NMR (D20, CF3C02H) : -91,5 ppm (m)
EKSEMPEL 11-6)
(5R,6S)-6-[(IR)-l-Hydroksyetyl]-3-[2-(5-metoksymetylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 18,6% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 3320, 1760, 1630, 1580 cm-<1>
NMR (D20, 5) : 1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,40-2,50 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,75-3,20 (2H, m), 3,20-5,00 (10H, m), 3,40 (3H, s), 5,43 (1H, d, J=9Hz)
FAB-massespektrum: (M+H)<+>m/z = 351
EKSEMPEL 11-7)
(5R,6S)-3-[2-(5-Hydroksymetylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 66,4% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1580 cm<-1>
NMR (D20, S) : 1,26 (3H, d, J=7Hz), 1,90 (3H, s), 1,60-2,45 (4H, m), 2,50-3,30 (2H, m), 3,40 (1H, dd, J=3og 6Hz), 3,55-4,80 (6H, m), 5,45 (1H, d, J=9Hz)
FAB-massespektrum : m/z 337 (M+H)<+>
EKSEMPEL 11-8)
(5R,6S)-6-[(IR)-l-Hydroksyetyl]-7-okso-3-[2-(pyrrolidin-3-yl)-1-metyletenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 97,3% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
Smp. 190"C (spaltning)
IR (KBr) : 1755-1735, 1590-1560 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,28 (3H, d, J=6Hz), 1,85 (3H, s), 5,36 (1H, d, J=8Hz)
FAB-massespektrum 3 07 (M<+>)
EKSEMPEL 11-9)
(5R.6S)-6-[(IR)-l-Hydroksyetyl]-7-okso-3-[2-{(2R)-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 73,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (CHC13) : 3600, 1760, 1580 cm"<1>
NMR (CDCI3, å) : 1,23 (3H, d, J=7Hz), 1,88 (3H, s), 2,8-3,1 (2H, m), 3,2-3,5 (3H, m), 4,0-4,5 (3H, m), 5,42 (1H, bredd, J=9Hz)
EKSEMPEL 11-10)
(5R,6S)-6-[(IR)-1-Hydroksyetyl]-7-okso-3-[2-(piperidin-2-yl)-1-metyletenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 47,2% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 3350, 1750, 1580 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,27 (3H, d, J=6Hz), 1,89 (3H, bred s), 1,5-2,0 (4H, m), 2,8-3,5 (5H, m), 3,9-4,4 (3H, m), 5,32 (1H, bred d, J=9Hz)
EKSEMPEL 11-11)
(5R.6S)-3-[2-{(2S)-1-(N-Metylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 49,1% utbytte på
i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (CHC13) : 3450, 1770, 1650 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,30 (3H, d, J=6Hz), 1,90 (3H, s), 2,80 (3H, s), 1,7-2,3 (4H, m), 2,7-3,2 (3H, m), 3,3-4,8 (5H, m), 5,3-5,7 (1H, m)
EKSEMPEL 11-12)
(5R.6S)-3-[2-(Azetidin-3-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl] -7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 64,6% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 1750, 1615 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,05-1,37 (6H, m), 1,45-1,88 (3H, m), 2,22-2,70 (1H, m), 2,78-3,15 (1H, m), 3,48-4,50 (5H, m), 5,45-5,85 (1H, m)
EKSEMPEL 11-13)
(5R.6S)-6-[(IR)-l-Hydroksyetyl]-3-[2-{(2S)-5-imino-l-metylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 60,4% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
IR (Nujol) : 1750 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,28 (3H, d, J=6Hz), 1,92 (3H, s), 2,7-3,7 (3H, m), 2,91 (3H, s).
Massespektrum : 334 (M<+>+1)
EKSEMPEL 11-14)
(5R,6S)-6-[(IR)-l-Hydroksyetyl]-3-[2-{(3R)-morfolin-3-yl)-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 50,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1).
NMR (D20, S) : 1,27 (3H, d, J=6Hz), 1,93 (3H, d, J=lHz), 2,3-4,4 (12H, m), 5,25 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz)
EKSEMPEL 11-15)
(5R.6S)-6-[(IR)-l-Hydroksyetyl]-7-okso-3-[(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl)etenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 69,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 4-1). IR (Nujol) : 3350-3100, 1760-1740 cm"<1>NMR (D20, S) : 1,23 (3H, d, J=7Hz), 1,60-2,40 (5H, m), 2,83-4,40 (8H, m), 5,56-6,20 (2H, m), 7,28 (1H, d, J=17Hz) EKSEMPEL 12
En oppløsning av (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-3-[(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboksylsyre (0,48 g) i vann (30 ml) ble innstilt til pH 8,5 med vandig kaliumkarbonat ved 0°C, og benzylform-imidat-hydroklorid (2,7 g) ble tilsatt porsjonsvis under innstilling til ca. pH 8,5 ved tilsetning av vandig kaliumkarbonat. Efter omrøring i 15 minutter ved pH 8,5 ble reaksjonsblandingen vasket med etylacetat og konsentrert i vakuum.Residuet ble kromatografert på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion HP-20" (50 ml) under suksessiv eluering med vann og 3% vandig aceton. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble tilsatt og lyofilisert, hvilket ga (5R.6S)- 3-[(E)-2-{(2S)-l-formimidoylpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (170 mg).
IR (Nujol) : 1750 cm-<1>
NMR (D20, S) : 1,19 (3H, d, J=6Hz), 1,5-2,5 (7H, m), 5,2-5,5 (1H, m), 7,63 (1H, bred s)
EKSEMPEL 13-1)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S)-l-allyloksykarbonyl-4-metylenpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 51,7% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 8-1).
NMR (CDC13, S) : 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,24 (3H, d, J=6Hz), 1,92 (3H, bred s) , 2,25-2,34 (1H, m) , 2,72-3,11 (4H, m) , 3,93-4,22 (4H, m), 4,55-4,85 (5H, m), 4,98-5,13 (2H, m), 5,15-5,44 (5H, m), 5,84-6,10 (2H, m)
EKSEMPEL 13-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-(t-butyldimetylsilyloksy)pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 44,8% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 8-1).
IR (CH2C12) : 1780, 1695 cm<-1>
NMR (CDC13, S) : 0,06 (12H, s), 0,86 (9H, s), 0,88 (9H, s), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 1,56-2,32 (5H, m), 2,88-3,11 (3H, m), 3,28-3,71 (2H, m), 3,90-4,26 (2H, m), 4,48-4,79 (6H, m), 5,10-5,41 (4H, m), 5,72 (1H, d, J=9Hz), 5,79-6,02 (2H, m)
EKSEMPEL 14
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S ,4S)-l-allyloksykarbonyl-4-metoksy-pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 57,7% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i fremstilling 46-4) og 49 og eksempel 7-1).
IR (CH2C12) : 1775, 1695 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,13 (9H, s), 1,36 (3H, d, J=6Hz), 1,65-2,04 (5H, m) , 2,84-3,18 (3H, m) , 3,30 (3H, s) , 3,49-3,68 (2H, m) , 4,46-4,86 (6H, m) , 5,12-5,49 (4H, ra), 5,61 (1H, d, J=9Hz) , 5,78-6,08 (2H, m)
EKSEMPEL 15
Allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S)-l-allyloksykarbonyl-4-metylenpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat ble oppnådd i 61,1% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 10-1).
NMR (CDCI3, S) : 1,32 (3H, d, J=6Hz), 1,91 (3H, d, J=lHz), 2,13-2,50 (1H, m), 2,66-3,30 (4H, m), 3,90-4,35 (4H, m), 4,40-4,93 (5H, m), 4,93-5,52 (7H, m), 5,69-6,20 (2H, m)
EKSEMPEL 16
(5R,6S)-6-[(IR)-1-Hydroksyetyl]-3-[2-{(2S)-4-metylenpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre ble oppnådd i 20,0% utbytte på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 3-1).
IR (Nujol) : 3300, 1760 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,28 (3H, d, J=6Hz), 1,92 (3H, d, J=lHz), 2,16-3,23 (4H, m), 3,42 (1H, dd, J=6, 3Hz), 3,84-4,80 (5H, m) , 5,00-5,32 (2H, m) , 5,46 (1H, dq, J=l, 9Hz)
EKSEMPEL 17-1)
Til en oppløsning av allyl-(5R.6S)-3-[2-{(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4- (t-butyldimetylsilyloksy)pyrrolidin-2-yl)-1-metyl-etenyl ]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo [ 3 . 2 . 0 ] hept-2-en-2-karboksylat (2,85 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det suksessivt satt eddiksyre (2,9 ml) og en 1,0M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (25,3 ml) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 9 timer ble oppløsningen hellet i en blanding av vann (230 ml) og etylacetat (230 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket 5 ganger med vann (100 ml), vasket to ganger med saltvann (50 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Til dette residuum ble det satt tetrahydrofuran (10 ml), etanol (3,5 ml) og trifenylfosfin (0,08 g). Til denne oppløsning ble det suksessivt satt morfolin (0,28 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,11 g) ved omgivelsestemperatur. Omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diklormetan og oppløst i vann (80 ml). Oppløsningen ble vasket med etylacetat (40 ml x 3) og lyofilisert, hvilket ga (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4S)-4-hydroksypyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre (155 mg).
IR (Nujol) : 1760, 1580 cm-<1>
NMR (D20, S) : 1,28 (3H, d, J=6Hz), 1,88 (3H, s), 5,51 (1H, d, J=9Hz)
EKSEMPEL 17-2)
Til en oppløsning av allyl-(5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-l-allyloksykarbonyl-4 -metoksypyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-t-butyldimetylsilyoksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2- karboksylat (1,81 g) i etylacetat (3,6 ml) ble det suksessivt satt eddiksyre (0,58 ml) og en 1,OM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,4 ml) ved under 10"C. Efter omrøring i 30 minutter ved under 10°C ble oppløsningen hellet i en blanding av vann (10 ml) og etylacetat (20 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket 5 ganger med vann (10 ml), vasket to ganger med saltvann (10 ml), tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Til dette residuum ble det satt tetrahydrofuran (22 ml), etanol (7 ml) og trifenylfosfin (0,18 g).
Til denne oppløsning ble det suksessivt satt morfolin (0,62 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,24 g) ved omgivelsestemperatur. Omrøring ved omgivelsestemperatur i 1,5 time ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diklormetan og oppløst i vann (2 00 ml). Oppløsningen ble vasket med etylacetat (80 ml x 3) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion HP-20" (100 ml) under eluering med vandig acetonitril (1-20%). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3- [2-{(2S,4S)-4-metoksypyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-karboksylsyre (37 mg).
IR (Nujol) : 1760, 1600 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,28 (3H, d, J=6Hz), 1,90 (3H, s), 5,44 (1H, d, J=9Hz)

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I
hvor R<1>er karboksy eller beskyttet karboksy, R<2>er hydroksy(lavere)alkyl eller beskyttet hydroksy(lavere)- alkyl, R<3>ogR<4>hver er hydrogen eller lavere alkyl, og R<5>er en alifatisk heterocyklisk gruppe, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, eller salter derav, karakterisert vedat (a) en forbindelse med den generelle formel II
hvorR<1>,R<2>,R<3>,R<4>ogR<5>hver har den ovenfor angitte betydning, og R<6>er aryl eller lavere alkoksy, eller salter derav, cykliseres for å danne en forbindelse med den generelle formel I
hvorR<1>,R<2>,R<3>,R<4>ogR<5>hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav; eller (b) en forbindelse med den generelle formel I-a
hvorR<2>,R<3>,R<4>ogR<5>hver har den ovenfor angitte betydning, og r3j er beskyttet karboksy, eller salter derav, underkastes en reaksjon for eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen på for å danne en forbindelse med den generelle formel I-b
hvorR<2>,R<3>,R<4>ogR<5>hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav; eller (c) en forbindelse med den generelle formel I-c hvorR<1>,R<3>,R<4>ogR<5>hver har den ovenfor angitte betydning, og R|[ er beskyttet hydroksy (lavere) alkyl, eller salter derav, underkastes en reaksjon for eliminering av hydroksybeskyttelsesgruppen på r| for å danne en forbindelse med den generelle formel I-d
hvorR<1>,R<3>,R<4>ogR<5>hver har den ovenfor angitte betydning, og Rf5er hydroksy (lavere) alkyl, eller et salt derav; eller (d) en forbindelse med den generelle formel I-e
hvorR<1>,R<2>,R<3>ogR<4>hver har den ovenfor angitte betydning, og Rf er en alifatisk heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere beskyttede iminodeler, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, eller salter derav, underkastes en reaksjon for eliminering av iminobeskyttelsesgruppen på r| for å danne en forbindelse med den generelle formel I-f
hvorR<1>,R<2>,R<3>ogR<4>hver har den ovenfor angitte betydning, og r£ er en alifatisk heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere iminodeler, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, eller salter derav; eller (e) en forbindelse med den generelle formel I-f
hvorR<1>,R<2>,R<3>,R<4>og r£ hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav, omsettes med et lavere alkanimidoylerende middel for å danne en forbindelse med den generelle formel I-g
hvorR<1>,R<2>,R<3>ogR<4>hver har den ovenfor angitte betydning, og Rg" er en alifatisk heterocyklisk gruppe inneholdende én eller flere lavere alkanimidoyliminodeler, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, eller salter derav; eller (f) en forbindelse med den generelle formel III
hvorR<1>,R<2>,R<3>,R<4>ogR^ hver har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved hydroksygruppen eller salter derav, dehydratiseres for å danne en forbindelse med den generelle formel I
hvorR<1>,R<2>,R<3>,R<4>ogR<5>hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav, eller (g) en forbindelse med den generelle formel I-h
hvorR<1>,R<2>,R<3>ogR<4>hver har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en alifatisk heterocyklisk gruppe, som er substituert med beskyttet hydroksy, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet lavere alkylamino eller beskyttet imino, eller salter derav, underkastes en reaksjon for eliminering av hydroksy-, amino- eller iminobeskyttelsesgruppen på R^j for å danne en forbindelse med den generelle formel I-i
hvorR<1>,R<2>,R<3>ogR<4>hver har den ovenfor angitte betydning, og R5» er en alifatisk heterocyklisk gruppe, som er substituert med hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkylamino eller imino, eller salter derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<5>er en mettet 4-6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1-4 nitrogenatomer, en mettet 5-eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-3 nitrogenatomer eller en mettet 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1-2 svovelatomer og 1-3 nitrogenatomer, hvor den alifatiske heterocykliske gruppe kan være substituert med én eller flere egnede substituenter valgt blant hydroksy, beskyttet hydroksy, hydroksy-(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, imino,. beskyttet imino, lavere alkylamino, beskyttet lavere alkylamino, mono(eller di)(lavere)alkylkarbamoyloksy, lavere alkyliden, lavere alkanimidoyl og en iminobeskyttelsesgruppe,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<5>er azetidinyl, beskyttet azetidinyl, pyrrolidinyl, beskyttet pyrrolidinyl, piperidinyl, beskyttet piperidinyl, morfolinyl eller beskyttet morfolinyl, som hver kan være substituert med én eller to egnede substituenter valgt blant hydroksy, beskyttet hydroksy, hydroksy(lavere)alkyl, beskyttet hydroksy(lavere)alkyl, halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, imino, beskyttet imino, lavere alkylamino, beskyttet lavere alkylamino, mono(eller di)(lavere)alkylkarbamoyloksy, lavere alkyliden, lavere alkanimidoyl og en iminobeskyttelsesgruppe,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<1>er karboksy eller forestret karboksy, R<2>er hydroksy(lavere)alkyl, acyloksy(lavere)alkyl, C6_10-ar(lavere) alkyloksy(lavere)alkyl, tri(lavere)alkylsilylyloksy(lavere)alkyl , tri(C6_10)arylsilyloksy(lavere)alkyl eller tris[(C6_10)<->ar(lavere)alkyl]silyloksy(lavere)alkyl, og R<5>er azetidinyl, 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)azetidinyl, pyrrolidinyl, 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)pyrrolidinyl, piperidinyl, 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)piperidinyl, morfolinyl eller 4-(lavere alkenyloksykarbonyl)morfolinyl, som hver kan være substituert med én eller to egnede substituenter valgt blant hydroksy, tri(lavere)alkylsilyloksy, hydroksy(lavere)alkyl, tri(lavere)alkylsilyloksy(lavere)alkyl, halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkoksy(lavere)alkyl, imino, lavere alkenyloksykarbonylimino, lavere alkylamino, N-(lavere alkenyloksykarbonyl)-N-(lavere)alkylamino, mono(eller di)-(lavere)alkylkarbamoyloksy, lavere alkyliden, lavere alkanimidoyl eller acyl,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor r! er karboksy, lavere alkenyloksykarbonyl eller fenyl(eller nitrofenyl)(lavere)alkoksykarbonyl, R<2>er hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkenyloksykarbonyloksy(lavere)-alkyl, fenyl(eller nitrofenyl)(lavere)alkoksykarbonyloksy-(lavere)alkyl eller tri(lavere)alkylsilyloksy(lavere)alkyl, og R<5>er pyrrolidinyl, 1-(lavere)alkenyloksykarbonylpyrrolidinyl, 1-(lavere)alkanimidoylpyrrolidinyl, hydroksypyrrolidinyl, l-(lavere alkenyloksykarbonyl)(hydroksy)pyrrolidinyl, l-(lavere alkenyloksykarbonyl)-[tri(lavere)alkylsilyloksy]pyrrolidinyl, lavere alkoksypyrrolidinyl, 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)(lavere alkoksy)pyrrolidinyl, [di(lavere)alkylkarbamoyloksy]pyrrolidinyl, 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)-[di(lavere)alkyl-karbamoyloksy ] pyrrolidinyl , (lavere alkylkarbamoyloksy)-pyrrolidinyl, l-(lavere alkenyloksykarbonyl)(lavere alkyl-karbamoyloksy) pyrrolidinyl , (lavere alkylamino)pyrrolidinyl, l-(lavere alkenyloksykarbonyl)[N(lavere)alkenyloksykarbonyl-N-(lavere)alkylamino]pyrrolidinyl, halogenpyrrolidinyl, 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)halogenpyrrolidinyl, [lavere alkoksy (lavere)alkyl]pyrrolidinyl, 1-(lavere alkenyloksykarbonyl)-[lavere alkoksy(lavere)alkyl]pyrrolidinyl, [hydroksy(lavere)-alkyl]pyrrolidinyl, l-(lavere alkenyloksykarbonyl)[hydroksy-(lavere)alkyl]pyrrolidinyl, 1-[lavere alkylamino(lavere)-alkanoyl]pyrrolidinyl, 1-[N-(lavere)alkenyloksykarbonyl-N-(lavere)alkylamino(lavere)alkanoyl]pyrrolidinyl, (lavere alkyl)(imino)pyrrolidinyl, l-(lavere alkyl)(lavere alkenyloksykarbonylimino)pyrrolidinyl, piperidinyl, 1-(lavere alkenyloksykarbonyl) piperidinyl , azetidinyl, 1-(lavere alkenyloksykarbonyl) azetidinyl , morfolinyl, 4-(lavere)alkenyloksykarbonyl-morfolinyl, lavere alkylidenpyrrolidinyl eller 1-(lavere)-alkenyloksykarbonyl(lavere alkyliden)pyrrolidinyl,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<1>er karboksy, R<2>er hydroksy(0^-4)alkyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen eller C1_4-alkyl, ogR<5>er pyrrolidinyl, hydroksypyrrolidinyl, C1_4-alkoksypyrrolidinyl, [di-(C!_4)alkylkarbamoyloksy]pyrrolidinyl, (C1_4-alkylkarbamoyl-oksy)pyrrolidinyl, C1_4-alkylaminopyrrolidinyl, halogenpyrrolidinyl, [C1_4-<a>lkoksy(C1-4)alkyl]pyrrolidinyl, [hydroksy-(C1_4) alkyl] pyrrol idinyl, 1 [Cj^-alkylamino (C]^) alkanoyl] - pyrrolidinyl eller 1-[ (C;l_4 ) alkyl ] iminopyrrolidinyl eller C1_4-alkylidenpyrrolidinyl,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av en forbindelse valgt blant (5R.6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-3-[(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4R)-4-hydroksy-pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-3-[(E)-2-{(2S)-l-acetimidoylpyrrolidin-2-yl}-1-metyl-etenyl] -6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4R)-4-metoksy-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4R)-4-(metylkarbamoyloksy ) pyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-4-(dimetylkarbamoyloksy)pyrrolidin-2-yl}-
1- metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo-. [3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4S)-4-(metylamino)-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2- en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-3-[2-{(2S)-4-fluorpyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-(5-metoksymetylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R,6S)-3-[2-(5-hydroksymetylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletyl]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-7-okso-3-[2-(pyrrolidin-3-yl)-
1- metyletenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-7-okso-3-[2-{(2R)-pyrrolidin-2- yl}-1-metyletenyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-{2S)-1-(N-metylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-{(2S)-5-imino-l-metylpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-3-[(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl}-1-etenyl]-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-formimidoylpyrrolidin-2-yl}-1-metyl-etenyl] -6- [(IR)-1-hydroksyetyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4S)-4-hydroksy-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, (5R.6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-{(2S)-4-metylenpyrrolidin-2-yl)-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre og (5R.6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-3-[2-{(2S,4S)-4-metoksy-pyrrolidin-2-yl}-1-metyletenyl]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-karboksylsyre, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel til terapeutisk behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker eller dyr.
NO89890723A 1988-02-22 1989-02-21 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkenyl-1-azabicyklo 3.2.0 hept-2-en-2-karboksylsyrederivater NO890723L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888804058A GB8804058D0 (en) 1988-02-22 1988-02-22 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO890723D0 NO890723D0 (no) 1989-02-21
NO890723L true NO890723L (no) 1989-08-23

Family

ID=10632122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89890723A NO890723L (no) 1988-02-22 1989-02-21 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-alkenyl-1-azabicyklo 3.2.0 hept-2-en-2-karboksylsyrederivater

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4923857A (no)
EP (1) EP0330108B1 (no)
JP (1) JP2748500B2 (no)
KR (1) KR890013020A (no)
CN (1) CN1037149A (no)
AT (1) ATE132150T1 (no)
AU (1) AU2983889A (no)
DE (1) DE68925223T2 (no)
DK (1) DK66789A (no)
FI (1) FI890689A (no)
GB (1) GB8804058D0 (no)
HU (1) HUT49612A (no)
IE (1) IE890500L (no)
IL (1) IL89354A0 (no)
NO (1) NO890723L (no)
OA (1) OA09039A (no)
PT (1) PT89769B (no)
ZA (1) ZA89986B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2937911A1 (de) * 1978-09-19 1980-03-27 Daikin Ind Ltd Fluor enthaltende phenylbenzoatverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
CA2030342A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Susumu Nakagawa Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives
US5258509A (en) * 1989-11-21 1993-11-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives
EP0465126A3 (en) * 1990-06-29 1992-03-11 Merck & Co. Inc. Carbapenem antibacterial agents
WO1992002521A1 (en) * 1990-07-27 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5189158A (en) * 1991-03-20 1993-02-23 American Cyanamid Company 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
US5371215A (en) * 1991-03-20 1994-12-06 American Cyanamid Company 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6395894B2 (en) 1998-04-16 2002-05-28 Philip J. Pye Process for the synthesis of carbapenem intermidiates, and compounds produced
JP2002511470A (ja) * 1998-04-16 2002-04-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カルバペネム中間体のチタン触媒による製造
US6489471B1 (en) 1998-06-17 2002-12-03 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of carbapenem intermediates, and compounds produced
US6194568B1 (en) 1998-07-13 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem intermediates
KR100351660B1 (ko) * 2000-07-14 2002-09-05 한국화학연구원 2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
WO2004041771A1 (ja) * 2002-11-05 2004-05-21 Lead Chemical Co.,Ltd. 紫外線防御化合物
EP2314295B1 (en) 2005-07-29 2015-01-28 Resverlogix, Inc Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
PT2346837E (pt) 2008-06-26 2015-04-02 Resverlogix Corp Métodos de preparação de derivados de quinazolinona
ES2542835T3 (es) 2009-01-08 2015-08-12 Resverlogix Corporation Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
BRPI1009315B8 (pt) 2009-03-18 2021-05-25 Resverlogix Corp composto anti-flamatórios e suas composições farmacêuticas
TR201818390T4 (tr) 2009-04-22 2019-01-21 Resverlogix Corp Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar
US20130065874A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
PL2773354T3 (pl) 2011-11-01 2019-12-31 Resverlogix Corp. Doustna formulacja o natychmiastowym uwalnianiu dla podstawowych chinazolinów
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
CA2906151A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4543257A (en) * 1977-10-19 1985-09-24 Merck & Co., Inc. 1-Carba-2-penem-3-carboxylic acid
US4348320A (en) * 1976-11-19 1982-09-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4465632A (en) * 1978-10-24 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-6-and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
EP0010317B1 (en) * 1978-10-24 1983-12-21 Merck & Co. Inc. 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds
US4267188A (en) * 1979-08-09 1981-05-12 Merck & Co., Inc. 5-Substituted-1-carba-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4729993A (en) * 1984-12-13 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent
EP0213610A1 (en) * 1985-08-31 1987-03-11 Lederle (Japan) Ltd. Azetidin-2-one derivatives and process for production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB8804058D0 (en) 1988-03-23
HUT49612A (en) 1989-10-30
JPH021490A (ja) 1990-01-05
CN1037149A (zh) 1989-11-15
AU2983889A (en) 1989-08-24
ATE132150T1 (de) 1996-01-15
PT89769A (pt) 1989-10-04
DK66789A (da) 1989-08-23
EP0330108B1 (en) 1995-12-27
US5081237A (en) 1992-01-14
IL89354A0 (en) 1989-09-10
FI890689A0 (fi) 1989-02-14
EP0330108A1 (en) 1989-08-30
US4923857A (en) 1990-05-08
DE68925223T2 (de) 1996-06-13
DE68925223D1 (de) 1996-02-08
FI890689A (fi) 1989-08-23
KR890013020A (ko) 1989-09-20
ZA89986B (en) 1989-10-25
JP2748500B2 (ja) 1998-05-06
IE890500L (en) 1989-08-22
PT89769B (pt) 1994-03-31
DK66789D0 (da) 1989-02-13
NO890723D0 (no) 1989-02-21
OA09039A (fr) 1991-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5081237A (en) 3-alkenyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
EP0394991B1 (en) 1-Azabicyclo(3.2.0)Hept-2-Ene-2-carboxylic acid compounds
EP0343499B1 (en) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4963543A (en) 3-pyrolidinylthio-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US5215983A (en) Carbapenem compounds
US5286721A (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5194624A (en) Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
KR970007946B1 (ko) 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체
DE60130916T2 (de) Neue beta-lactamverbindungen und verfahren zu deren herstellung
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5202437A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
WO1993023402A1 (en) 3-azetidinylthio-carbapeneme derivatives, their preparation and use as antimicrobial agents
EP0722447A1 (en) 3-pyrrolidinylthio-carbapenem derivatives and their antimicrobal activity
JPH05239058A (ja) ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
EP0506982A1 (en) 1-azabicyclo 3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH04321688A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
CA1263117A (en) Carbapenems, their production and use
JPH04234886A (ja) １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
WO1994005667A1 (en) Carbapenem derivatives and processes for preparing the same
JPWO2002044178A1 (ja) 新規β−ラクタム化合物およびその製造法
JPH06116268A (ja) ３−置換オキシ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物