JPS60166683A - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ＣＩ’） 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ２
は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ８およびＲ４
は各々独立して水素原子またはカルボキシル基の保護基
を示す。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩並びにその製造方法に関する。

本発明化合物のうちで、Ｒ１，Ｒ２およびＲ８で示され
る基がいずれも水素原子であり、Ｒ４で示されろ基が水
素原子または低級アルキル基であるβ−ラクタム化合物
は抗菌活性を有し、その他の本発明化合物はそのような
抗菌活性を有する化合物の製造中間体として有用である
。

前記一般式［１）中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ８における保
護基とは、本発明化合物の製造時において各官能基への
アシル化あるいはアルキル化等の副反応をさける為に用
いられる保護基である。

Ｒ４における保護基も同様に副反応をさける目的で用い
られるが、これが低級アルキル基である場合には、上述
の抗真菌活性を有するβ−ラクタム化合物における置換
基でもある。以下に各保護基を、より具体的な例をあげ
て説明する。

Ｒ１における水酸基の保護基またはＲ２におけるアミノ
基の保護基としては、好適には例えば（５） ｔｅｒｔ　−ブチルオキシカルボニルのような低級アル
コキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカ
ルボニル、２．２．２−トリクロロエチルオキシカルボ
ニルのようなハロゲノアルコキシカルボニル基、例えば
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのヨウナアラルキ
ルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリ
ル基等をあげることができる。

Ｒａ　カこはＲ４におけるカルボキシル基の保護基とし
ては、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭
素数１〜４の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル
、２．２．２−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級
アルキル基、例工ばメトキシメチル、エトキシメチル、
イソブトキシメチルのような低級アルコキシメ（６） ％ＪＬ４、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チルのような低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば
１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルのような１−低級アルコキシカル
ボニルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基、ベンズヒドリル基またはフタリジ
ル基等をあげることができる。

前記一般式ｒＩ）においてＲ８および／またはＲ４が水
素原子であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上
、許容される塩の形にすることができる。そのような塩
としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウムのような無機金属の塩あるいはアンモニ
ウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルト
リウム塩およびカリウム塩である。

チェナマイシンをはじめとするカルバペネム化合物がす
ぐれた抗菌作用を示すことから多くの研究グループで、
その研究がなされ、数多くのカルバペネム誘導体が報告
されている。

本発明者らも抗菌剤としてすぐれたカルバペネム化合物
を目標に鋭意研究を重ねた結果、一般式〔１〕で表わさ
れる化合物が強力な抗菌作用を有すか、あるいはその前
駆体となりうることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明β−ラクタ
ム化合物はカルバペネム（１−アザビシクロｒ８，２．
Ｏ〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸）誘
導体に属し、その８位に一般式 で示される置換ピロリジン−４−イルチオ基を有し、６
位に〇−置換もしくは非置換の２−ヒドロキシエチル基
を有する新規な化合物であり、これらの化合物は強力な
抗菌活性を有する医薬として有用な化合物であるか、ま
たは抗菌活性を表わす化合物の重要中間体である。

以下に本発明化合物の製造方法について詳細に説明する
。

一般式［） 〔式中、Ｒ５は水酸基の保護基をＲ６はカルボキシル基
の保護基を示す。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルと一般式〔■
〕 〔式吊、Ｒ２は前述と同じ意味を有し、Ｒ７はカルボキ
シル基の保護基を示す。〕 で表わされるメルカプタンとを塩基の存在下に不活性溶
媒中で反応させることにより一般式〔■〕〔式中、Ｒ２
、Ｒ５、ＲｅおよびＲ７は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

ここで、アルコールの反応性エステルとしては、例えば
アルコール〔■〕の置換もしくは無置換アリールスルホ
ン酸エステル、低級アルカンスルホン酸エステル、ハロ
ゲノ低級アルカンスルホン酸エステル、およびジアリー
ルホスホリックアシッドエステル、ならびにハロゲン化
水（１０） 素とのエステルであるハロゲン化物等をあげることがで
きる。さらに、置換もしくは無置換アリールスルホノ酸
エステルとしては、例えばベンゼンスルホン酸エステル
、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸
エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステルとし
ては、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホ
ン酸エステルナトヲ、ハロケノ低級アルカンスルホン酸
エステルとしては、例えハトリフルオロメタンスルホン
酸エステルナトを、ジアリールホスホリックアシヮドエ
ステルとしては、例えばジフェニルホスホリックアシッ
ドエステルなどを、またハロゲン化物としては、例えば
塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができる。こ
のようなアルコールの反応性エステルの中で好適なもの
としては、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンス
ルホン酸エステル、ジフェニルホスホリックアシッドエ
ステルを挙げることができる。

Ｒ５における水酸基の保護基およびＲ６またはＲ７にお
けるカルボキシル基の保護基は、各々前記Ｒ＋およびＲ
８またはＲ４における各保護基に対応し、好適な保護基
としても同様の例を挙げることができる。

本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホラミド等を挙げることがで
き、塩基としては炭酸カリウム、炭素水素ナトリウム、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等ヲ挙
げることができる。

原料メルカプタン〔■〕は反応が十分進行するだけの量
が必要であり、大過剰量を用いることができるが、アル
コール〔■〕の反応性エステルに対して通常１〜１．５
当量を用いて行うことができる。

反応温度は一７８°Ｃ〜６０°Ｃの範囲で行われるが、
−４０’Ｃ〜４０゛Ｃの範囲が好適である。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績
体をとり出すことができる。

次に、このようなして得られた一般式（ＩＶ）で表わさ
れる化合物からは、公知の方法に従って、ａ）カルボキ
シル基の保護基Ｒ６および／またはＲ７の除去方応 ｂ）水酸基の保護基Ｒ５の除去反応 ｃ）　Ｒｇにおけるアミノ基の保護基の除去反応を、必
要に応じて、任意の順序で適宜組合せた処理を行うこと
により、一般式〔ｒｌで表わされるβ−ラクタム化合物
においてＲ１，Ｒｇ　、　ＲｓおよびＲ４で示される基
のいずれか１つ以上が水素原子である化合物を製造する
ことができる。

なお、Ｒ８およびＲ４で示される基が共に水素原子であ
る本発明化合物を所望する場合には、Ｒ６およびＲ７の
保護基として同一の保護基を用いてこれらを同時に除去
してもよく、またＲ６およびＲγの保護基として互いに
異なる保護基を用いて、各々に対応する除去反応を行っ
てもよい。

さらに、Ｒ８およびＲ４で示される基の一方が（１８） 水素原子であり、他方がカルボキシル基の保護基である
本発明化合物を所望する場合には、Ｒ６およびＲ７の保
護基として互いに異なる保護基を用い、一方のみ除去で
きる反応に付することにより目的化合物を製造すること
ができる。特に、前記一般式〔Ｉ〕においてＲ４で示さ
れる基が低級アルキル基である本発明化合物を所望する
場合には、保護基Ｒ６として、低級アルコキシカルボニ
ル基が加水分解を受けない反応（例えば後述の還元的方
法）によって除去される保護基を用いることができる。

保護基の除去方法はその種類により異なるが、一般に知
られている方法によって除去される。

例えば前記一般式ＣＩＶ）において水酸基の保護基Ｒ５
および／またはＲ２におけるアミノ基の保護基がハロゲ
ノアルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカル
ボニル基である化合物、カルボキシル基の保護基Ｒ６ま
たは／およびＲ７がハロゲノアルキル基、アラルキル基
マたはベンズヒドリル基である化合物は適当な還元反応
（１４） に付することによって保護基を除去することができる。

そのような還元反応としては保護基がハロゲノアルコキ
シカルボニル基ヤハロゲノアルキル基である場合には酢
酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の有機容媒と亜
鉛による還元が好適であり、保護基がアラルキルオキシ
カルボニル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基である
場合には白金あるいはパラジウム−炭素のような触媒を
用いる接触還元反応が好適である。この接触還元反応で
使用される溶媒としてはメタノール、エタノールのよう
す低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類もしくは酢酸またはこれらの有機溶
媒と、水あるいはリン酸、モルホリノプロパンスルホン
酸等の緩衝液との混合溶剤が好適である。反応温度とし
てはθ℃〜１００’Ｃの範囲で行われるがθ℃〜４０°
Ｃの範囲が好適である。また水素圧は常圧あるいは加圧
下で行うこトカできる。特に０−ベンジル基、０−ベン
ジルオキシカルボニル基の場合には光反応によっても除
くことができる。

なお反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績体
をとり出すことができる。

前記一般式ＣＩ）で示される化合物は５位、６位および
８位の不斉炭素に基く光学異性体および立体異性体が存
在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示され
ているが、これによって本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。しかしながら、好適には、５位の炭素
原子がＲ配位な有する（５Ｒ，６Ｓ）配位、（６Ｒ，（
ｉＲ）配位の化合物を挙げることができる。

８位については、好適なものとしてＲ配位を有する化合
物を選択することができる。

このような配位を有する異性体を製造する場合には、原
料化合物〔■〕において各々対応する異性体を使用する
ことができる。

さらに２′−置換ビロリジン−４′イルチオ基について
もＣ２’８　、４’Ｓ　’］配位、Ｃ２’５　、４’Ｒ
）配位、Ｃ２’Ｒ、４′ｓ　〕配位、（：　２’Ｒ、４
’Ｒ’）配位の４種の異性体があり、一般式〔Ｉ’ｌ１
等の一般式では単一の式で表わされているがそれらによ
ってなんら限定されるものではない。それらのうちで好
適な立体配位としては〔２′Ｓ、４′Ｓ〕配位、Ｃ２’
Ｒ、４’Ｒ）配位の化合物を挙げることができる。

本発明によって得られる前記一般式〔■〕を有する化合
物としては、例えば以下に記載する化合物を挙げること
ができる。

（１）１３−［２−メトキシカルボニルピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ（８，２，０１−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 （２）８−（１−エトキシカＩレボニルピロリジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−７
ザビシクロＣＢ、２．０）−ヘプト−２−二ンー７−オ
ンー２−カルボン酸 （８）　８−　（２−ｎ−プロビルオキシカルポニルビ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ（１７） ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔８゜２．０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 （４）８−Ｃ２−イソプロビルオキシカルポニルビロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔８Ｉ２．０〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸 （５）　８−　（２−ｎ−ブトキシカルボニルピロリジ
ン−４−イルチオ’）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔８，２，０］−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸 （６）８−Ｃ２−カルボキシピロリジン−４−イルチオ
’）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロＣＢ、２．０）−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸 本例示化合物においては前述したように立体異性体が存
在し、単一の名称であげたが、それによって何ら限定さ
れるものではない。

しかしながら好適なものとして、カルバペネム骨格とし
ては（５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ）、（５Ｒ。

６Ｒ、８Ｒ）配位を有するものを挙げることができる。

また８位置換基であるピロリジニルチオ基については好
適なものとして（２’３　、４’ＳＬ（２’Ｒ，４’Ｒ
）配位を有するものを挙げることができる。

原料化合物である化合物〔■〕は既に報告されている種
々の方法によって製造することができる。例えば次に示
４゛まうな文献等により化合物自体が公知であるか、ま
たはそれらに記載の方法に準じて化合物〔■〕を得るこ
とができる。

（１）特開昭５５−２７１６９号公報 （２１ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティ（Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　）第１０８巻
、第６７６５〜６７６７頁（１９８１年）（８）　ジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキンＩ　（
Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　）
第９６４〜９６８頁（１９８１年） マタテトラヘトロンーレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ■一番番一へＸ＃０〇八ｏ　へｎｏｎｅ百／ＩＱＯＱ
年）に記載されている方法あるいは特開昭５８−９６０
６０号公報に記載の方法で得られる一般式（ａ） 〔式中、Ｒ５は前述と同じ意味を示し、Ａｃはア士チル
基を示す３．〕 で表わされる化合物を原料として、上記文献等（１）〜
（８）に記載の方法に準じて化合物ｒｎ）を合成するこ
とができる。

さらにまた、特開昭５８−９６０６０号公報に記載の方
法にて得られる一般式（ｂ）ＯＤＡＭ Ｃ式中、ＤＡＭはジ−ｐ−アユシルメチル基しｅｔｔｅ
ｒｓノｌ１ｌＳＺＺｌｊＪ）−４４ｊＯ，ＩＱｕＡＥＰ
Ｏ＆（１９） を示す。〕 で表わされる化合物をアルント・アインスタート（Ａｒ
ｎｄｔ　−Ｅｉｎｓｔｅｒｔ）　反応等の増炭反応に付
し、次いでオキシマーキュレーション反応等によりエチ
ニル基を１−ヒドロキシエチル基に変換し、必要に応じ
てカルボキシル基の保護、脱保護反応及び水酸基の保護
反応を組合わせることによって得られる一般式（Ｃ） 〔式中、Ｒ６およびＤＡＭは前述のとおり。〕で表わさ
れる化合物より、特開昭５７−１６７９６４号公報に記
載の方法に準じて化合物〔■〕を得ることができる。

原料化合物〔■〕の反応性エステルの製造方法の一例を
以トのスキームにて示し、各工程について説明する。

Ｃ２１） （２０） （Ｃ）１ 〔式中、Ｒ５、ＲｅおよびＤＡＭは前述と同じ意味を有
する。〕 化合物とはβ−ラクタム誘導体（Ｃ）を特願昭５６−１
９５４７０号明細書に記載の方法、すなわちアルント、
アインスタート反応によって増炭し次いで、例えばアル
キルハライドあるいはアラルキルハライド類と塩基の存
在下で反応させてカルボキシル基を保護した後、オキシ
マキュレーション反応によってエチニル基を水酸基に変
換することによって得られる。

化合物２は通常の水酸基の保護反応によって得られ、例
えば各種のアシル化剤あるいはシリル化剤と反応させる
ことによって達成される。

化合物３はアルカリ加水分解、トリフルオロ酢酸等の酸
による加溶媒反応、または接触還元等の通常用いられる
カルボン酸の脱保護反応によって得ることができる。

化合物見は化合物見より特開昭５７−１６７９６４号公
報に記ｉ１の反応あるいはへテロサイクルズ（Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ）第１４巻、第１８０５〜１８０６頁
（１９８０年）に記載の反応を利用して得ることができ
る。

さらに化合物見は化合物見を、テトラヘドロン・レター
ズ第３１〜８４頁（１９８０年）に記載されているごと
く、例えばカルボキシベンゼンスルホンアジド等のジア
ゾ化剤と塩基の存在下で反応させることによって得るこ
とができる。

以上のようにして得た化合物見は不活性溶媒中硝酸第二
セリウムアンモニウム（Ｃｅｒｉｃ　Ａｍｍ−ｏｎｉｕ
ｍ　ｎ１ｔｒａｔｅ　）を用いＤＡＭ基の酸化的除去反
応に付すことによって化合物見へ導くことができる。

さらに化合物りは化合物見をテトラキスア士テートジロ
ジウム等の金属塩触媒の存在下、または光反応によって
閉環反応に付すことによって得られる。

最後に一般式（”Ｉ［ａｌ　で表わされる原料化合物は
化合物ヱを不活性溶媒中、塩基の存在下でジフェニルホ
スホリルクロリドと反応させることによって得ることが
できる。

通常カルバペネム誘導体の製造にあたっては化合物りよ
り原料化合物（Ｔｉａ〕　を製造し、その（２５） まま単離することなく各種のメルカプタン類と反応させ
ることによって得ることができるが原料化合物〔ＩＩａ
’）　を一度単離し、その後メルカプタン誘導体〔■〕
との反応を行い一般式（−ＴＶ’）で表わされる化合物
を得ることもできる。

光学活性な反応性エステル、例えば（’ＩＩａ〕　を所
望する場合には、原料となるβ−ラクタム誘導体（Ｃ）
において対応する立体配位を有する異性体を用いること
により、上記反応と同様にして得ることができる。

一方、原料メルカプタン〔■〕は各種の方法によって製
造することが可能であるが、例えば以下に示す方法によ
って、トランス−４−ヒドロキシ−し−プロリン８を原
料化合物として２′Ｓ配位を有するメルカプタン〔■ａ
〕、〔■ｂ〕、〔■ｃ〕を製造することができる。

（１） Ｒ９養９ １ ９１１ Ｓ ９ 〔ｍａ〕 （２） １ Ｒ９Ｈ Ｉ３ 〜　１８ 〔式中、Ｒ７は前述と同じ意味を有する。

Ｒ８はチオール基の保護基を示し、Ｒｇ　はアミノ基の
保護基を示す。〕 Ａ工程　一般によく用いられる各種公知のアミノ酸のア
ミノ基の保護反応によって容易に達成することができ、
例えば塩基の存在下でア（２９） リールメチルオキシカルボニルクロリド等と反応させる
方法、あるいはＳ−アシル−４゜６−シメチルー２−メ
ルカプトピリミジン等を用いる方法等を挙げることがで
きる。

Ｂ工程　カルボキシル基を保護する各種の公知の方法が
可能であるが、例えば塩基の存在ドでカルボン酸９を各
種のアルキルハライドあるいはアラルキルハライド等と
反応させることにより達成することができる。

Ｃ工程　水酸基を保護されたチオール基に変換する各種
の公知方法が可能であるが、たとえば水酸基の活性エス
テル体に誘導後、チオ酢酸、チオ安息香酸、トリチルメ
ルカプタン等の各種のチオ化試薬と塩基存在下で反応さ
せで゛ ること憎達成することができる。

また本工程はアルコール誘導体をトリフェニルホスフィ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中、チオ酢酸等のチオ化
試薬と反応させても得ることができる。

（８０） Ｄ工程　各種公知のチオール保護基の脱保護法が可能で
あるが、例えばチオール保護基がアシル基である場合、
アルカリ加水分解等の方法によって除去することが可能
である。

Ｅ工程　水酸基をカルボニル基に変換する各種公知の酸
化反応が可能であるがたとえばアセトン中クロム酸−硫
酸等の酸化反応によって達成することができる。

Ｆ工程　カルボニル基を水酸基に変換する各種公知の還
元反応が可能であるが、たとえば水素化ホウ素ナトリウ
ム等で処理することにより化合物１０と１０の水酸基の
立体が異なる化合物１５の混合物を得ろことができる。

なお、１０と１５の生成比は条件によって異なるが、そ
れぞれの化合物は再結晶、クロマトグラフィー等の精製
により単一化合物として得ることができる。

４位水酸基の異性化は上記ＥおよびＦ工程を経て達成す
ることができるが、次に述べるＧおよびＨ工程を経る方
法によっても達成することができる。

Ｇ−Ｈ工程　アルコール誘導体をトリフェニルホスフィ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中でギ酸と反応させホル
ミルオキシ誘導体１７　とした後、アルカリ加水分解等
の方法によりホルミル基を除去することによって達成す
ることができる。

■工程−各種公知のアミノ基の脱保護法が可能であるが
、例えばトリフルオロ酢酸や臭化水素酸等の酸を用いる
方法、亜鉛を用いる還元的方法によって行うことができ
る。

また２′Ｒ体のメルカプタン〔■〕の製造にあたっては
原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン
を用い前述の２’Ｓ体（７）製造法に準じて、すなイ〕
ち、２’Ｓ体の製造で述べた諸反応を組合せることによ
って製造することができる。

本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物のうちＲ＋　、　Ｒ２およびＲ８力水素原子
である化合物は、スタフィロコッカス・オウレウス・ス
タフィロコッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコッ
カス・パイロジェンス、ストレプトコッカス・フェヵー
リスナトのダラム陽性菌、エシェリキア・コリ、プロテ
ウス・ミラビリス、セラシア・マルセッセンス、シュー
ドモナス・エルギノーザなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有し、抗菌
剤として有用な化合物である。さらに、β−ラクタメー
ス産生菌に対してもすぐれた抗菌活性を有する特徴のあ
る化合物である。

また本発明化合物は、各々の化合物によって異なるが、
一般的に物理化学的安定性も高く、水への溶解性にもす
ぐれているということも特徴として挙げることができる
。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カブ士ル剤、
散剤、シロ・ツブ剤等による縫目投与あるいは静脈内注
射、節肉内注射、直（８Ｂ） 腸投与などによる非経口投与があげられる。

投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日約２００〜８００
０ｉｗを１回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。

また、本発明化合物は必要に応じてＺ−７−（Ｌ−アビ
ノー２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−へブテノイ
ン酸ナトリウム等のジペプチダーゼ阻害剤（特開昭５６
−８１５１８号公報記載の化合物群）と組合せて投与す
ることができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

なお以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次
のとおりである。

ＰＮＺ　、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基ＰＭ
Ｚ　：　Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基（８
４） ＰＭＢ　：　Ｐ−メトキシベンジル基 ＰＮＢ　：　Ｐ−ニトロベンジル基 Ｐｈ　：　フェニル基 ＡＣ：　アセチル基 ＭＳ　：　メタンスルホニル基 ｔＢｕ　：　ｔ−ブチル基 Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 実施例１ ａ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　ｐ−＝トｏベンジルー８−
（ジフェニルスルホリルオキシ）−６−（１−１）−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）　−１−
アザビシクロＣＢ、２．０’）−ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレート（８６岬）を乾燥アセト
コ１〜リル（８，１ｍｌ’）にとかし、窒素気流中、水
冷下にジイソプロピルエチルアミン（２９ｗｑ）の乾燥
アセトニトリル（０，５ｍｔ）の溶液を加え、次いでｒ
２ｓ、４ｓ〕−１−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボ
ニル）−２−メトキシカルボ−Ｉレー４−メルカプトピ
ロリジン（５７■）の乾燥アセトニトリル（０，５ｍｌ
＞（Ｄ溶液を加え、そのまま１時間攪拌した。

反応液を酢酸エチルで希釈し水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフィーにより精製しく５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２・Ｓ、
４・５）−ｐ−ニトロベンジル−８−Ｃ４−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボ
ニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシク
ロＣＢ　、２．０　）ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレートを得た。

ＩＲｖＣＨＣ”　（ｍ　’）　：　Ｌ’１８７．１７５
Ｂ　。

ａｘ １７１６　、１６１４　、１５８０　、１４Ｂ１　。

１４１０　、１Ｂ５５　、１２６８　、１１８８　。

１１６ ＮＭＲａ（ＣＤＣｚａ）　：１．４８（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）。

１．８８〜２．４２　（ＬＨ、ｍ）　、　２．５０−８
．０２（ＩＨ，ｍ）８．１７〜４．５８　（８Ｈ、ｍ）
　。

８．７０および８．７８（８Ｈ，ｓ）。

５．０２〜５．２８（２Ｈ，ｍ）　、　５．２７（４Ｈ
，８）　。

５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　、７．５８（４
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）
　。

８．２１（６Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ） ｂ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２・ｓ、４′５）−ｐ−二ト
ロベンジル−８−Ｃ４−（１−ｐ−０ＱＸ ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボ
ニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ〔８，２，Ｏ〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボキシレート（９７−ｙ）をテ）・ラヒドロフラン（
’１．２ｍＡ）とエタノ−ｔＩｉ　（１，２ｍｌ　）に
とかし、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（ｐＨ＝
７．０．７．２ｍＬ　）及び常温常圧で１時間水素気流
下で活性化した１０％パラジウム−炭ｇ（１１６■）を
加え、常圧の水素圧下４時間水素添加した。触媒を沖過
した後減圧下テトラヒドロフラン及びエタノールを留去
し、残液を酢酸エチルにより洗浄し、水層を再度減圧ド
で有機溶媒を留去し、残渣をポリマークロマトグラフィ
ー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付すと、水で溶出される部分か
ら（５Ｒ９ｅｓ、ｓＲ，２′ｓ、４′ｓ）　−８−Ｃ４
−（２−メトキシカルボニル）ビロリジニルチ（８８） オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロ〔８，２，０１ヘプト−２−エンー７−オン−２−カ
ルボン酸を得た。

実施例２ ａ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−８−
（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１アザビ
レクロ（’８．２．０）ヘプト−２−エン−７−オ（８
９） ノー２−カルボキシレー）（１７４！ｌｖ）を乾燥アセ
トニトリル（７，６ｍｔ）にとかし、窒素気流中、水冷
下にジイソプロピルエチルアミン（５９１１ｖ）の乾燥
アセトニトリル（１ｍｔ　）の溶液を加え、次いで〔２
Ｓ。

４Ｓ〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−エトキシカルボニル−４−メルカプトピロリジン
（１２０ｖ）の乾燥アセトニトリル（１ｍｔ　）のｍ液
’ｚ加え、そのまま１時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留
去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによ
り精製し、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’５）−ｐ
−ニトロベンジル−８−Ｃ４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニル）ピロリ
ジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔８゜２．
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２（４０） 一カルボキシレートを得た。

１６０８．１５２４．１４Ｂ２．１４０４．１８７８゜
１８４ｇ、１２６５．１１９７．１１１２．１１１８Ｎ
ＭＲＪ（ＣＤＣｌ２）　：　１．１８−１．８６（８Ｈ
，ｍ）。

１．４８（８Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）　、　１．８
８−２．８６（ＩＨ，ｍ）　。

２．５６〜８．０６　（ＩＨ、ｍ）　、　８．１９−４
．５９（ＩＯＨ，ｍ）。

４．８９〜５．８６（２Ｈ、ｍ）　、　５．２７（４Ｈ
、ｓ　’）　。

５．４７（ＬＨ，ｄ　、Ｊ＝１４Ｈｚ　）　、　７．５
４（４’Ｈ，ｄ　。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ’）　。

８．２０（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｂ）（５Ｒ，６
Ｓ、８Ｒ，２″Ｓ、４’５）−ｐ−ニトロベンジル−８
−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−エトキシカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（
１−１）−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロＣＢ　、２．０’：ｌヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（１１７岬
）を（４１） テトラヒドロフラン（９ｍｌ　）とエタノール（Ｌ４ｍ
Ｌ）にとかし、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（
Ｉ）Ｈ＝７．０　、９？？Ｌ４）及び常温常圧で１時間
水素気流下で活性化した１０％パラジウム−カーボン（
１４１〜）を加え、常圧の水素圧下６時間水素添加した
。触媒を沖過した後、減圧下テトラヒドロフラン及びエ
タノールを留去し、残液を酢酸エチルにより洗浄し、水
層を再度減圧上有機溶媒を留去し、残液をポリマークロ
マトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付すと５％メタノ
ール水溶液で溶出される部分から、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ
，２’Ｓ。

４’Ｓ　）　−８−Ｃ４−（２−エトキシカルボニル）
ピロリジニルチオ〕−６−（１−１ニトロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔８゜２．０〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸を得た。

（４２） 実施例３ ａ）（５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ）　ｐ　＝トｏベンジルー８
−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−１）−
二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロＣＢ　、２．０１ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（７６Ｎ）を乾燥アセトニ
トリルＣＢ、８ｍ１）にとかし、窒素気流中、水冷下に
〔２Ｓ、４Ｓ〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−メルカプトピロリジン（４７ｑ）の乾燥アセトニト
リル（１ｍｌ　）溶液を加え、約１時間攪拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル、薄層クロマ
トグラフィーに付し、（５Ｒ１６ｓ、８Ｒ，２’８．４
’５）−１−二トロベンジル−８−（４−（１−１−二
トロペンジルオキシカルボニル−２−ｐ−二トロペンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジニルチオ’）−６−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロＣＢ、２．０〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（２ＯＮ９）を得た。

ＩＲνｎｅａｔｈ（ｃｎｒ　’　）　：　１７７５（８
ｈ）　、　１７５０　。

ａｘ １７１０．１５２０．１８５０．１２６５ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣｚａ）　：　１．４８（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６−５Ｈｚ
）　。

４．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６およヒ８．５Ｈｚ　）　
。

５．２５（４Ｈ，ｓ）。

５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

７．５８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．６２（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

８．１８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

８．２１（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｂ）　（５Ｒ，
６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｓ　）−ｐ−ニトロベンジル
−８−Ｃ４−（１−１）　−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−Ｉ）−二トロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔８
，２，０）−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
キシレート（２ｏｑ）をテトラヒドロフラン （Ｂ、ＬｍＬ）に溶かしこれに、０．０１モル−モルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝、液（１）Ｈ７，０、２，
１ｍｌ　）と酸化白金（１０Ｗ）を加え、８．８気圧の
水素圧下室温で（４５） ７．５時間反応させた後触媒を炉別し加液を酢酸エチル
により洗浄し、水層を減圧下テトラヒドロフラン及び酢
酸エチルを留去し残液をＣＨＰ−２０ｐポリマークロマ
トグラフィーに付し、水で溶出するフラクションより（
５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’５）−ｉｌｌ−（２−
カルボキシピロジニルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔８，２，（１−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

実施例１および２で述べた方法と同様にして以下の化合
物を合成することができる。

（１）　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４・Ｒ）−８−
Ｃ４−（２−メトキシカルボニル）ピロリジニルチオ’
）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
ＣＢ　、２．０’）ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸 （２）　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’５．４’Ｒ）−８−
（４６） Ｃ４−（２−エトキシカルボニルピロリジニルチオ〕６
　（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロＣＢ、
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 （８）　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４・Ｒ）−８−
Ｃ４−（２−メトキシカルボニル）ピロリジニルチオ’
）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔８，２，０’ｌ）ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸 （４１（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｒ’）−８−
１４−（２−エトキシカルボニル）ピロリジニルチオ’
）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
ｒ８．２．０’）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸 参考例１−１ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシ−２−アゼチジノン（７ｆ）を乾燥塩化メチ
レン（５０ｍＬ’）にとかし、ジメチルホルムアミド（
０，８ｍｌ’）を加えた後、水冷下オキザリルクロリド
（２ｍｌ　）を滴下し、室温で２時間攪拌した。

反応液を減圧下、濃縮し、濃縮液に乾燥塩化メチレン（
５０ｍｌ　）を加えて、再び減圧上濃縮。残渣を真空下
で乾燥した後、乾燥エーテル（ＬＯＯｍＬ　）に溶解し
、これをジアゾメタン−エーテル（０，１７Ｍ”ｌ溶液
（１２０ｍＬ　）にトリエチルアミン（４ｍｔ）を加え
たものに水冷下で滴ド、そのまま１．５時間攪拌した後
、酢酸エチルで希釈し、Ｉ　Ｎ　−ＨＣＬ、水で順次洗
浄、隻硝乾燥後、溶媒留去。油吠の残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより　１−（ジ−ｐ−アユシルメチ
ル）−８−エテニル−４−ジアゾアセチル−２−アゼチ
ジノンを得た。

（４７） ＩＲｆｉｌｍ（ｚ　’）　：　２１１０．１７５５．１
６４０゜ａｘ １６１２．１５０５．１２４０．１１７７．１０８０゜
２８ ＮＭＲａ（ＣＤＣｔｓ）　：　１８（６Ｈ，ｓ）、５．
００（ＩＨ，ｓ）。

５．８０（ＩＨ，ｓ）、６．８４（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ　）参考例１−２ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
ジアゾアセチル−２−アゼチジノン（０，７ｆ）を塩化
メチレン（８００ｍＬ）に溶解し、水（１ｍｔ　）を加
え、水冷下、脱酸素をしながら、高圧水銀灯の光を１時
間照射後、ｌＮ−ＮａＯＨ水で抽出した。水層を塩酸酸
性にもどし、酢酸エチルで抽出。水洗、芒硝乾燥後、溶
媒留去により１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エ
チニル−４−カル（４９） （４８） ボキシメチルー２−アゼチジノンを得た。

ＩＲ”ｍ（ｃｍ　’　）　ニーＪ０００．１７００．１
６１２゜ａｘ １６１０．１８００．１１８０．１０８０．８２ＯＮＭ
Ｒａ（ＣＤＣｔｓ）　：　２．８５（２ＩＬｄ　、　Ｊ
＝６Ｈｚ　）　。

８．７８（６Ｈ，ｓ）　、５．８０（ＩＨ，ｓ）。

６．７８　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）　。

７．０８　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）参考例
１−８ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシメチル−２−アゼチジノン（２，８ｇ）を乾
燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ　）にとかし、トリ
エチルアミン（１，５ｍｔ）を加え、次にｐ−メトキシ
ベンジルクロリド（１，８ｆ）を滴下し、７０℃で８時
間攪拌後、酢酸エチルとエーテルで希釈（５０） し、希塩酸、水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリ
カゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−８−エチニル−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。

１２５０．１１７５．１０１０ ８８Ｎ　ａ（ＣＤＣＬＢ　）　二　２．８６（２Ｈ，ｄ
　Ｊ＝６．５Ｈｚ　’）　。

８．７２（６Ｈ，ｓ）、８．７５（８Ｈ，ｓ）。

４．８８（２Ｈ，ｓ）、５．７８（ＬＨ，ｓ）参考例１
−４ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
１−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノン（２，８５ｇ）をテトラヒドロフラン（１４
ｍｌ）に溶解し、水（’Ｉｍｔ）と、酢酸第二水銀（２
，Ｏｆ）を加え、８５′Ｃで５時間攪拌した。　ｌＮ−
ＮａＯＨ水（１２ｍｔ　）を０°Ｃで加え、水素化ホウ
素ナトリウム（０，２５１）をｌＮ−ＮａＯＨ水（１ｍ
ｔ　）に溶解した液を滴ドし、同温度で１５分間攪拌後
、２Ｎ−塩酸で中和し、エーテルを加えてセライト瀘過
した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、芒硝乾燥、溶媒
ｗ去、シリカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アユ
シルメチル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−４−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノン（２，８ｇ’）を得た。

１５１０．１２４７．１１７８．１０Ｂ０．８２ＯＮＭ
Ｒａ（ＣＤＣｔａ）　：　１．２Ｂ（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ）　。

２．４２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．７７（９Ｈ，
［１）。

４．９５（２Ｈ，ｓ）、５．７８（ＩＨ，ｉｎ参考例１
−５ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（２，６ｇ）を乾燥塩化メ
チレン（１，５ｍＬ）にとかし、４−ジメチルアミノピ
リジン（１，２２Ｎ）を加え、水冷下、ｐ−二トロペン
ジルク口ロホーメート（１，８Ｎ）の乾燥塩化メチレン
（７ｍＬ　）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌後、塩化
メチレンと水を加え、塩化メチレン層をＩＮ−塩酸、水
、５％重１水、水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、
シリカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アユシルメ
チル）−８−（１−Ｉ）−二トロペンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）（５８） −４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノン（２，２ｇ）を得た。

１Ｂ５０．１２４５．１１７５．１０８ＯＮＭＲａ（Ｃ
１０８ＯＮ：　１．８５（８Ｈ，ｄＪ＝６．５Ｈｚ　）
。

２．４０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）　。

８．０９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５および６Ｈｚ）。

８．７８ｒ６Ｈ，ｓ）　、８−７７（８Ｈ，８）　。

４．９１（２Ｈ，ｓ）　、５．１８（２Ｈ，ｓ）　。

５．７１（ＩＨ，ｓ） 参考例１−６ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキ（５４） ジエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（２，２ｆｌ）を乾燥塩化
メチレン（２０ｍＬ　）にとかし、ｍ−ジメトキシベン
ゼン（０，８８ｇ）、トリフルオロ酢酸（２，５ｍ１）
を加え、室温で４時間攪拌、溶媒留去し、油状の残渣を
シリカゲルクロマトに付し、１−（ジ−ｐ−アユシルメ
チル）−８−（１−１）−二トロペンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−カルボキシメチル−２−アゼ
チジノン（１，７５ｇ　）　を得すこ　。

１５１０．１２５０．１１８０．１０８５ＮＭＲＩ（Ｃ
１０８５Ｎ　：１．８５（８Ｈ，ｄＪ＝６．５Ｈｚ）。

２．８５　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ”’６．５Ｈｚ　）　。

８．１０（ＩＨ，ｍ）　、８．７８（６Ｈ，ｓ）　。

５．１６（２Ｈ，ｓ）　、５．７５（ＩＨ，ｓ）　。

６．７８（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）　。

７．４６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例１−７ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−１）−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−カ
ルボキシメチル−２−アゼチジノン（０，８ｇ）を乾燥
塩化メチレン（２０ｍｌ’）に溶解し、これにＮ−メチ
ルモルホリン（０，１７ｍｔ　）を加える。次に−１０
℃以下に冷却し、クロルギ酸エチル（０，１５ｍｔ　）
を滴下し、８０分攪拌した。

一方、ｔ−ブチル−（ｐ−ニトロペンジル）マロネート
（０，８１＆）を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ　
）に溶解し、水冷、窒素気流下に水素化ナトリウム（５
０％純度）（０，１４ＩＩ　）を加え、そのまま８０分
攪拌した。この溶液を先に調製した混合酸無水物の溶液
に一１０°Ｃ以下で滴ドし、１時間攪拌。

室温まで昇温し、反応液を減圧ドに濃縮し、濃縮液を冷
水および酢酸エチルで希釈し、ＩＮ−塩酸、水で洗浄し
、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、１−（：ｊ−ｐ−アニシルメチｉ
し）−８−（１−１）−二トロペンジルオキシカルボニ
ルオキシエチ１１／）−４−（８−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−８−（１）−二トロペンジルオキシカルボニル）
−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノンを得た。

１８４５．１２５Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣｔｓ）　：１．８８（９Ｈ，ｓ）、８
．７５（６Ｈ，ｓ）。

５．１７（４Ｈ，８）、５．７７（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。

６．７７（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．４５（４Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　’）　。

８．１５　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）（５７） 参考例１−８ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（Ｂ
−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕−２−アゼ
チジノン（２，８ｇ）を乾燥塩化メチレン（１２０ｍＬ
’）に溶解し、トリフロロ酢酸（ｌＯｒｎｔ　）を加え
、室温で１時間攪拌した。

反応液を重曹水、水で洗浄した後、芒硝乾燥し溶媒留去
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにＴｉ１ｌｌｌ
ｔ、、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−１
）−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−ＣＢ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
Ｂ−オキソプロピル−２−アゼチジノンを得ｔこ、１ １５１０．１８４５゜１２５Ｏ ＮＭＲａ（ＣＤＣｔｓ）：　１．４１（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ　）。

２．６１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

８．２７（２Ｈ，ｓ）、８．７６（６Ｈ，ｓ）。

５．７７（ＩＨ，ｓ）、６．８２（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

７．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　）。

８．２０（４Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　）参考例１−９ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−〔８
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オキ
ソプロ（５９） ビル〕−２−アゼチジノン（１，９Ｎ）、Ｔ）　−カル
ボキシベンゼンスルホニルアジド（６６０ＩＩＩＩ＋）
を乾燥ア士トニトリル（５０ｍｌ）にとかし、窒素気流
中、水冷下にトリエチルアミン（１，４ｙｎＬ）を滴下
し、そのまま１５分間攪拌、酢酸エチルで希釈し、生じ
た沈澱を炉別し、炉液な減圧下濃縮１７、油状の残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、１−（ジ−ｐ−
アユシルメチル）−８−（１−Ｔ）−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−４−ＣＢ−４ｐ−二ト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−８−シア
゛ゾプロビル〕−２−アゼチジノンを得た。

１６５０．１５１０．１２５０．１８５ＯＮＭＲａ（Ｃ
ＤＣｚｇ）：　１．８８（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）
。

２．９５（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６．５Ｈｚ）　。

８．７８（６Ｈ，Ｓ）、　５．１７（２Ｈ，ｓ’）。

５．２４（２Ｈ，ｓ）、５．７４（ＩＨ，ｓ）。

６．７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ６．７６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．０８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）。

７．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９ＨｚＬ ７．４２（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ’）。

８．１１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．１６　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）参考例１−
１０ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−〔８
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オキ
ソ−８＝ジアゾプロピル〕−２−アゼチジノン（Ｌ２７
ｆ）を１０％Ｈ２０−７（！　ト＝　ト＋）　１１／（
５０ｍｌ）に溶解し、セリツク、アンモニｉ　ムｔイト
Ｌ／イｌ−（ｃｅｒｉｃ　ａｍｍｏｎｉｕｍｎｉｔｒａ
ｔｅ。

（６１） ２、ＴＩ）を氷冷ド一度に加え、激しく攪拌後更に室温
にて３０分間攪拌した。冷水を加え酢酸エチル抽出、水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトによりａ
−（ｉ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−Ｃ８−（ｐ−ニトロベンジルオキシカＩｔ
／　７にニル）−２−オキソ−８−ジアゾプロピルシー
２−アゼチジノンを得た。

１６５０．１５２０．１８４５．１２６ＯＮＭＲａ（Ｃ
ＤＣ１ａ）：　１．４５（８Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６．５Ｈｚ
）。

８．０１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９＃よヒｌ　８Ｈ２）。

８．２９（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝４．５および１８Ｈ２）
。

４．００（ＩＨ，ｍ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）。

５．８６ｒ２）ｆ、ｓ）、６．１２（ＩＨ，８）。

７．５５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

８．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　。

８．２５（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）（６２） 参考例１−１１ ａ）８−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−４−ＣＢ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−オキソ−８−ジアゾプロピル〕−２−
アゼチジノン（０，５５Ｎ）を脱気した乾燥ベンゼン（
２５ｍＬ　）にとかし、触媒ｌｔのロジウム（６）アセ
テートを加え、約８分間窒素ガスを吹込んだ後、２０分
間還流した。次に反応液を冷却し、触媒を加削、ベンゼ
ンで触媒を洗浄しｔ液、洗液を減圧ド濃縮してｐ−ニト
ロベンジル−６−（１−ｐ−二トロペンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔８，２，０
１へブタン−８，７−シオンー２−カルボキシレートを
得た。

１８５０．１２６Ｏ ＮＭＲａ（ＣＤＣｚａ　）：　１．５０（８）（、ｄ　
、Ｊ＝６．５Ｈｚ　）。

２．５０（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝８．０およヒｌ　８Ｈ２
）　。

２．８９（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝’１．０および１８Ｈｚ
）。

８．８９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．（ｍよＵ８．ＯＨｚ　
）。

４．１４　（ＩＨ、ｄ　ｔ　、　Ｊ＝２．０オよび７．
６Ｈｚ）。

４．７７（ＩＨ，８）、５．２６（４Ｈ，８）。

７．５２（４Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８．５Ｈｚ　）　。

８．２１　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）ｂ）上
記で得られたケトエステル誘導体を乾燥アセトニトリル
（２５ｍｔ　）にとかし水冷下、ジイソプロピルエチル
アミン（１９５−ｔ’）を加え、次にジフェニルクロロ
ホスフェート（８００＋ｖ’）の乾燥アセトニトリル（
２ｍＡ　）溶液を滴７”Ｌ１時間攪拌、酢酸エチルで希
釈し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶媒留
去ｐ−ニトロベンジル−５，６−トランス−８−（ジフ
ェニルホスホリル）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）＝１−アザビシクロ〔８
，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキ
シレートを得た。

１５１７．１４８０．１８４５．１１！５．１２５５゜
１１８０．１１５８．　９６５ ＮＭＲａ（ＣＤＣｔａ）　：１．４６（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）。

８．２４（２Ｈ，ｂｒ　、ｄ　、Ｊ＝８．５Ｈｚ　）　
。

８．４０　（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝８．０および８．５
Ｈｚ）。

５．２４（２Ｈ，ｓ　）。

５．８２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

７．２８（ｌＯＨ，ｓ） ７．５８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ　）。

８．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

８．２３１　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝８．５Ｈｚ　）ま
た（　８Ｒ，４Ｓ　）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−８−エチニル−４−カルボキシー２−アゼチジノン
〔比旋光度Ｃα〕Ｄ　＝＋６８．８°、（ｃ　＝　０．
１２　、　ＣＨＣｚａ）’）　ヲ用イることにより、（
５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−８−（ジフ
ェニルホスホリルオ＊　シ）　−６（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔８，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレートを得た。

参考例２−１ ＨＯＨＯ （６６） トランス−４−ヒドロキシ−し−プロリン（６，５５９
）、トリエチルアミン（７，５ｍｌ　）を水（１５ｍｌ
　）に溶解させ、これに室温で５−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−４，６−シメチルー２−メルカプト
ピリミジン（１５，９５Ｎ’）のジオキサン（８５ｍＡ
）溶液を滴下し、そのまま室温で１．５時間攪拌し、−
夜装置した。反応液に水冷下２Ｎ−水酸化ナトリウム（
８０ｍｌ）を加えエーテルで抽出、エーテル層をＩＮ−
水酸化ナトリウム（２０ｍｌ’）で洗浄後アルカリ水層
を合わせ、２Ｎ−塩酸水（１００ｍｔ　）を用いて塩酸
酸性とし、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を２Ｎ−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、
得られる粗結晶を酢酸エチルでリパルプ精製してトラン
ス１−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。

ｍ、ｐ、１８４．８〜１８５．５°Ｃ １６６０，１６０５，１５２０，１Ｂ４０．１２０５　
。

１１７２．１０７０．　９６５ 参考例２−２ トランス−１＝（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−し−プロリン（１５，Ｏｆ’）ト
リエチルアミン（１８，５ｍｌ　）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（１５゜ｆｎｔ）に溶解させ、窒素気流下、ｐ
−メトキシベンジルクロリド（１２，６６ｍｔ　）を滴
ドし、７０°Ｃで１０時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ル（５００ｍｌ）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
し残渣をエーテルから結晶化し、トランス−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
し−プロリンーｐ−メトキシベンジルエステルを得た。

ｍ、ｐ、８８〜８５℃ １５１０．１Ｂ４０．１２４５．１１６０参考例２−８ トランス−１−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステル（８，６ｇ）、トリフェニルホスフィン（
７，８６ｆｌ　）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ
）に溶解し、水冷、窒素気流下、ジエチルアゾジカーボ
ネー）（５，２２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ
Ｌ）溶液を滴下しそのまま８０分間攪拌した後、チオ酢
酸（２，２８ｇ）を滴（６９） 下し、水冷下１時間、その後室温で３時間攪拌し、反応
液を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に対シ、シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキ
シベンジルエステルを得り。

１５２０．１４０５．１８４８．１１２ＯＮＭＲａ　（
ＣＤＣｚａ）：　２．８１　（８Ｈ，ａ　）　、８．７
９（８Ｈ，ｓ）。

５．１０（２Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）。

７．４９　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９．０Ｈｚ　）　。

８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）参考例２−４ （７０） シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−−／ロリンーシーメトキシベン
ジルエステル（９，７６１）、アニソール（４，８２ｆ
／）をトリフロロ酢酸（８５ｍｌ）とともに８０分室温
で攪拌。

減圧Ｆ濃縮し残渣をうり力ゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。

ｍ、ｐ、１０７〜１０９°Ｃ １Ｂ４Ｏ，１１８０，１１１０ 参考例２−５ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アヤチルチオーＬ−プロリン（８６２−ｓｔｔ　）
をメタノール（１ｍＬ）及びエーテル（５ｍＬ　）に溶
かし、０℃で過剰量のジアゾメタンのエーテル溶液を加
え、同温度で１時間攪拌し、反応液を減圧ト溶媒留去し
、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
（２５，４５）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−メトキシカルボニル−４−アセチルチオ
ピロリジンを得た。

ｍ、ｐ、９２〜９Ｂ、５°Ｃ １５２Ｂ、１４４１．１８５２．１２２６．１１７０　
。

１１４ 参考例２−６ シスー１−Ｃｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プ０＋）ン（８６２＋ｖ　’）
を乾燥テトラヒドロフラン（２，８ｍｌ’）に溶かし、
乾燥エタノール（４９岬）とジシクロへキシルカルボジ
イミド（２２７−ｖ）と４−ジメチルアミノピリジン（
８〜）を加え、室温で一夜放置後、反応液を沖過し、炉
液を溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、（２８゜４ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−エトキシカルボニル−４−
アセチルチオピロリジンを得た。

ｍＩ）、８０−８１．５°Ｃ １５２４，１４４０，１８４８，１２２８，１２００参
考例２−７ （７８） （２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−メトキシカルボニ・１ノー４−アセチル
チオピロリジン（９４−ｖ）をメタノール（Ｂ−９ｍｔ
）にとかし、ｌＮ−ＮａＯＨ（０，２５ｍｌ　）を室温
１５分間攪拌した。その後Ｉ　Ｎ　−ＨＣＬ　（０，２
５ｍｌ　）を加え、減圧ド濃縮、濃縮液を酢酸エチルで
希釈し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去しく２Ｓ、４Ｓ）
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
メトキシカルボニル−４−メルカプトピロリジンを得た
。

１５２０．１４Ｂ０．１４００．１Ｂ４５．１２０５　
。

１１６７．１１１０ 参考例２−８ 轟ＮＺ　１りＮＺ （７４） （２Ｓ　、４Ｓ　）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−エトキシカルボニル−４−アセチル
チオピロリジン（１８５ＭＰ）を参考例２−６と同様の
方法により（２Ｓ　、４ｓ　）−１−（ｐ−二トロペン
ジルオキシカルボニル）−２−エトキシカルボニル−４
−メルカプトピロリジンを得た。

１４Ｂ０．１４０２．１Ｂ４２．１２００．１１７０゜
１１０ 参考例８−１ オキザリルクロリド（０，２ｍ１）の乾燥塩化メチレン
（５ｍｌ　）溶液に−６０〜−７゜°Ｃでジメチルスル
ホキシド（０，８５ｍＡ　）の乾燥塩化メチレン溶液（
１ｍｔ　）を滴下し、１０分後、トランス−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
Ｌ−フロリン°ｐ−メトキシベンジｌレエステＩＬ／　
（８６０ｑ）の乾燥塩化メチレン溶ｉ　（１０ｍｌ　）
を−５０°Ｃ以下で滴ドし、１５分間攪拌した。次にト
リエチルアミン（１，０１ｇ”１を滴下し、室温まで加
温、塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、芒硝乾
燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付シ、１−（１）−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−オキソ−し−プロリン。

ｐ−メトキシベンジルエステル％／ηし０１５１２．１
Ｂ４５．１２４５．１１５５ＮＭＲδ（ＣＤＣ４８）　
：１３．７８（８Ｈ，ｓ）、８．９５（２Ｈ，ｓ）。

５．０８（２Ｈ，８）、６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

８．１２　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）参考例８−
２ べ ＮＺ １−（１）−二トロベンジルオキシカルボニル）−４−
オキソ−Ｌ−プロリン・ｐ−メトキシベンジルエステル
（６５０ｑ）をエタノール（４５ｍＬ　）にとかし、室
温で、水素化ホウ素ナトリウム（８６ｇｗ）を２回にわ
けて加える。８０分後、８０８Ｃ以下で減圧濃縮し、濃
縮液を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、シス−１−（ｐ−（７７） ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
し−プロリン・ｐ−メトキシベンジルエステルとトラン
ス−１−（ｐ−二トロベンジルオキシヵルボニル）−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシベンジルエ
ステルを得た。

トランス体：　ＩＲ，ＮＭＲは参考例１−２の化合物の
スペクトルデータと一 致した。

１７２５．１ｆＳ１５．１４０５．１８５（１，１２５
０。

１１７０．１１２Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣｔｓ　）：８．７８（８Ｈ，ｓ＞。

５．０８（２Ｈ，ｓ　）　、６．８２（２Ｈ，ｄ　、Ｊ
３９ＨｚＬ８．１２（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例８−８ シス−１−（１）−二トロベンジルオキシカ１１／　ホ
＝　ル）　４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンｐ−ノルキシ
ベンジルエステル（６１０１１Ｆ）を用いて、参考例１
−８及び１−４と同様の方法によりトランス−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−アセチルチ
オ−Ｌ−プロリンを得た。

１４Ｂ０．１４００．１Ｂ４５，１２０５．１１６５Ｎ
Ｉ’ｖｉＲδ（ＣＤＣｔｓ）：　２．８２（８Ｈ，ｓ　
）。

５．２０　（２Ｈ、ｂｒ　、　ｓ　）、　７．４２（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ　）、８．１２（２４Ｌｄ　、Ｊ
−９ｋｌｚ）参考例８−４ （２Ｓ　、４Ｒ）−１−（Ｉ）−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−メトキシカルボニル−４−メルカプ
トピロリジン及び（２Ｓ。

４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−エトキシカルボニル−４−メルカプトビロリジン
はトランス−１−（１）−二トロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンより参考例２
−５と２−７．２−６と２−８と同様の方法により得る
ことができる、 参考例４−１ ＮＺ シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考例１−１
および１−２と同様の方法によす得タシスー１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−
プロリン・ｐ−メトキシベンジルエステル（１６６−９
）と、トリフェニルホスフィン（２０２ｗｖ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（Ｌ５ｍｌ）にとかし、次にギ酸（２
７Ｉｌｖ）を加える。さらにジエチルアゾジカーボネー
ト（１Ｂ４−ｖ）を室温窒素気流下で加え、８０分攪拌
後、溶媒留去。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、トランス−１−１）−二トロペンジルオキシカ
ルボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン　ｐ−メ
トキシベンジルエステルを得た。

１Ｂ４２．１２４５．１１６５．１１２ＯＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣＬＢ）：　８．７６　（８Ｈ、ｓ　）　。

４．５０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，
ｓ）。

５．１５　（２Ｈ，Ａ８ｑＪ＝１６Ｈｚ　）　。

５．４１（ＩＨ，ｍ）、７．９７（ＩＨ，５）（８１） 参考例４−２ トランス−１−ｐ−二ｌ−ロベンジルオキシカルボニル
−４−ホルεルオキシーＤ−プロリン・ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（２１５岬）をテトラヒドロフラン（１
，１ｍ１）にとかし、Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨ水０．９８ｍ
ｔ　を加、ｊ、ｉ。

分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄。芒
硝乾燥後溶媒留去。残渣を薄層クロマトグラフィーで精
製し、トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−ヒトロキシーＤ−プロリン・ｐ−メトキシベ
ンジルエステルを得た。

１７０５．１５１０．１４００．１Ｂ４０．１２４０゜
１６２ ＮＭＲａ　（ＣＤＣｔｓ）：　２．８ａ（２Ｈ，ｍ）。

８．５８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

８．７８（８Ｈ，ｓＬ５．０Ｂ（２Ｈ，ｓ）。

５．０７（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１８Ｈｚ　）。

６．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ’）。

６．７７　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝９Ｈｚ　）　。

８．００（２Ｈ，ｄＪ＝８．５Ｈｚ　）。

８．０７　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　’）参考
例４−８ （２Ｒ，４Ｒ’）　−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−メトキシカルボニル−４−メルカプ
トピロリジンはトランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステルより参考例２−　ａ、２−
４．２−５及び２−７と同様の方法により得ることがで
きる。

また（２Ｒ，４Ｒ１−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−エトキシカルボニル−４−メルカプ
トピロリジンはトランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステルより参考例２−８．２−４
．２−６及び２−７と同様の方法により得ることができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ２
   は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ８およびＲ４
   は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許
   容される塩。 （２）　Ｒ１、Ｒ２およびＲ８が水素原子であり、Ｒ４
   が水素原子または低級アルキル基である特許請求の範囲
   第１項記載のβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許
   容される塩。 （１） （８）　一般式ＣＩ〕 Ｃ式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ２
   は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ８およびＲ４
   は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するにあたり、
   一般式〔ｎ’１ Ｃ式中、Ｒ６は水酸基の保護基を、Ｒ６はカルボキシル
   基の保護基を示す。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルと／９　） 一般式Ｃｍ） 〔式中、Ｒ２は前述と同じ意味を有し、Ｒ７はカルボキ
   シル基の保護基を示す。〕 で表わされるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて
   一般式白Ｖ〕 Ｃ式中、Ｒｇ　、　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前述と同じ
   意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、前記一般式
   Ｃ−Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物においてＲ１
   ，Ｒ２、ＲａおよびＲ４で示される基のいずれか１つ以
   上が水素原子である化合物を所望する場合には、次いで ａ）カルボキシル基の保護基Ｒ６および／またはＲ７の
   除去反応 ｂ）水酸基の保護基Ｒ５の除去反応 ｃ）　Ｒ２におけるアミノ基の保護基の除去反応を、必
   要に応じて、任意の順序で適宜組合せた反応に付するこ
   とを特徴とする前記一般式日〕で表わされるβ−ラクタ
   ム化合物またはその薬理学上許容される塩の製造法。