WO2009000210A1 - Nouveaux dérivés de carbapénème - Google Patents

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WO2009000210A1
WO2009000210A1 PCT/CN2008/071446 CN2008071446W WO2009000210A1 WO 2009000210 A1 WO2009000210 A1 WO 2009000210A1 CN 2008071446 W CN2008071446 W CN 2008071446W WO 2009000210 A1 WO2009000210 A1 WO 2009000210A1
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amino
hydrogen atom
compound
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Zhenhua Huang
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Zhenhua Huang
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and particularly relates to a novel carbapenem derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester thereof, an isomer thereof and an intermediate thereof, and a preparation method of the compound containing the compound Pharmaceutical compositions, and the use of these compounds in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of infectious diseases.
  • Carbapenem antibiotics are a class of ⁇ -lactam antibiotics developed in the 1970s. Because of its broad antibacterial spectrum, strong antibacterial activity, and stable ⁇ -lactamase, it has attracted much attention.
  • the structural feature is that the sulfur at the 1 position of the penicillin core is replaced by carbon, and the 2 position has a double bond, and the 5-membered ring of penicillin and the conjugated double bond of the cephalosporin activate the ⁇ -lactam ring; The hydroxyethyl side chain is in the trans conformation.
  • the compound represented by the formula (a) is disclosed in the specification of EP 0126587, and the preferred compound comprises meropenem as a compound represented by the formula (b) as an antibacterial agent.
  • Meropenem has been marketed in several countries and has strong activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria. It can be used to treat abdominal infections, skin and skin and soft tissue infections, etc.; for renal dehydropeptidase I (DHP-I) Stable; but with a short half-life, administered once every 8 hours.
  • DHP-I renal dehydropeptidase I
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a «protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 represents a substituted or unsubstituted one or more substituents Group:
  • the substituent is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group which is substituted or unsubstituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group or a cyano group. , sulfamoyl or lower alkylsulfonylamino.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a «protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 represents a substituted or unsubstituted one or more substituents Group:
  • the substituent is selected from the group consisting of a sulfamoyl group, a substituted by a carboxylic acid group, a sulfamoyl group or an amino acyl group, or a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a sulfonate atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a lower alkylsulfonylamino group substituted with a sulfonic acid group, a sulfamoyl group or an aminodecanoyl group, substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid group, an aminosulfonyl group or an amino acyl group or not Substituted lower alkylcarbonyl, lower alkylcarbonyloxy
  • R 1 represents a hydrogen atom or a «protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 represents a substituted or unsubstituted one or more substituents Group:
  • the substituent is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid group, an aminosulfonyl group, a carbamoyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a tt group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a sulfonyl group.
  • a lower alkyl group a lower alkoxy group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylcarbonyloxy group, a lower alkylcarbamoyl group substituted or unsubstituted with an acid group, a sulfamoyl group or a carbamoyl group, Lower alkylaminosulfonyl, lower alkylamido, lower alkylsulfonylamino.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a propyl group
  • R 4 represents a substituted or unsubstituted one or more substituents Group:
  • the substituent is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a lower alkyl group which is substituted or unsubstituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group or an amino group, a lower alkoxy group, an aminosulfonyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a substituted or unsubstituted one or more substituents Group:
  • the substituent is selected from the group consisting of methyl, ethyl, carboxyl, carboxymethyl, carboxyethyl, trifluoromethoxy or ammonia Sulfonyl.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a «protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 represents a substituted or unsubstituted one or more substituents Group:
  • the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid group, Aminosulfonyl, carbamoyl, lower alkyl, lower alkoxy, substituted or unsubstituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a 1 ⁇ 2, an amino group, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid group, an aminosulfonyl group or a carbamoyl group, Lower alkylcarbonyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylcarbonyloxy, lower alkylcarbamoyl, lower alkylaminosulfonyl, lower alkylamido, lower alkylsulfonylamino;
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 represents a substituted or unsubstituted one or more substituents Group:
  • the substituent is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid group, an aminosulfonyl group, a carbamoyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a 1 ⁇ 2, an amino group, a nitro group, a cyano group, a sulfonyl group.
  • a lower alkyl group a lower alkoxy group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylcarbonyloxy group, a lower alkylcarbamoyl group substituted or unsubstituted with an acid group, a sulfamoyl group or a carbamoyl group, Lower alkylaminosulfonyl, lower alkylamido, lower alkylsulfonylamino.
  • the "atom atom" of the present invention is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a substituted atom.
  • the "lower alkyl group” of the present invention is a d- 6 straight or branched alkyl group.
  • amino protecting group of the present invention refers to a protecting group conventionally used for substituting an acidic proton of an amino group.
  • carboxy protecting group as used in the present invention means a protecting group conventionally used for substituting an acidic proton of a carboxylic acid.
  • the carbapenem derivative of the present invention has the following advantages over the prior art: It has excellent antibacterial activity and exhibits low toxicity, and can be safely used for treating and/or preventing various mammals (including humans). Various diseases caused by sensitive bacteria; Wide spectrum of antibacterial activity, good antibacterial activity against Gram-positive and negative, aerobic and anaerobic bacteria and hospital clinical pathogens.
  • the carbapenem derivatives of the present invention have the advantages of high stability to ⁇ -lactamase and DHP-I, can be used for ⁇ -lactamase producing bacteria, and do not need to be combined with other drugs.
  • the carbapenem derivatives of the present invention have the advantages of: long half-life and long-lasting antibacterial action, It is convenient to use.
  • One embodiment of the present invention is a compound represented by the above formulas (1) and (2).
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl group protecting group
  • the " « protecting group” means a protecting group conventionally used for substituting a carboxylic acid acidic proton.
  • the carboxy protecting group include: fluorenyl fluorenyl, fluorenyl thiol, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, oxiranyl fluorenyl, benzyloxyindenyl, benzoyl hydrazino, p-bromobenzoyl Mercapto, ⁇ -mercaptobenzoyl hydrazide, p-nonyl phenyl hydrazide hydrazide, diacyl fluorenyl, fluorenyl-phthalimido fluorenyl, ethyl, 2, 2, 2-tri Chloroethyl, 2-ethylidene, ⁇ -chloroalkyl, 2-(trimethyls
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • the "amino protecting group” refers to a protecting group conventionally used for substituting an amino acid proton.
  • the amino protecting group include: fluorenyl, ethyl, cyclopropyl, 1-fluorenyl-1-cyclopropenyl, diisopropyl decyl, 9-fluorenyl, 9-(2-thio) Sulfhydryl, 2-furanyl, 2,2,2-trichloroindenyl, 2-haloindenyl, 2-iodoethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-indenylthio Ethyl, 2-nonylsulfonylethyl, 2-(p-benzoyl-yl)ethyl, 2-phosphonylethyl, 1,1-dimercapto-3-(indole, fluorenyl-difluorenylindole A
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • the "lower alkyl group” is a C 1-6 linear or branched alkyl group.
  • Examples of lower alkyl groups include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • R 4 represents a substitution by one or more substituents or
  • the substituent on the furan ring includes: a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a sulfamoylsulfonyl group, a carbamoyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a tt group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid group.
  • a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a lower alkyl group which is substituted or unsubstituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group or an amino group, a lower alkoxy group, an aminosulfonyl group is preferred; a methyl group, an ethyl group, a carboxyl group, more preferably Carboxymethyl, carboxyethyl, trifluoromethoxy or aminosulfonyl.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the formulas (1) and (2) of the present invention are organic acid salts, inorganic acid salts, organic alkali salts or inorganic alkali salts, wherein the organic acid includes acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrazine sulfonic acid. , phthalic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid; inorganic acids including hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; organic bases including glucosamine, glucosamine; inorganic bases including A basic compound of sodium, potassium, rubidium, calcium, magnesium, rhodium, and lithium.
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention can be formed at the free carboxyl group of the compound, and can be obtained by a conventional method.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are the sodium and potassium salts, for example (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-indolyl[[furan-2-indole-5-ylindenyl]amino ]-pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-4-indolyl-7-oxo-1-azabicyclo-[3,2,0]heptane- 2-Alkenyl-2-carboxylic acid monosodium salt (Compound B monosodium salt).
  • the ester which is easily hydrolyzed by the compounds represented by the formulae (1) and (2) of the present invention is a compound whose carboxyl group exists in the form of an ester group which is easily hydrolyzed.
  • These esters may be conventional, including lower alkanoyloxyalkyl esters such as pivaloyloxydecyl ester, 1-pivaloyloxyethyl ester; lower alkoxycarbonylalkyl esters such as fluorenyloxycarbonyl oxime a base ester, 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester, 1-isopropylcarbonyloxyethyl ester; a lower alkoxydecyl ester, such as a decyloxy decyl ester; a lactone ester, a benzofuranone group Ester, thiobenzofuranosyl ester; lower alkanoylaminodecyl ester, such as acetylaminodecy
  • esters such as: benzyl esters and cyanodecyl esters can also be used. Further examples of such esters are: (2,2-dimercapto-1-oxopropoxy)decyl ester; (lRS)-l-acetoxyethyl ester; 2-[(2-mercaptopropoxy) Carbonyl]-2-pentenyl ester; 1-[[(1-fluorenylethoxy)carbonyl]oxy]ethyl ester; isopropoxycarbonyl oxyethyl ester; (5-fluorenyl-2-oxo substituting 1,3-dioxol --4--- yl) Yue-yl ester; 1- [[(cyclohexyloxy) carbonyl] oxy] ethyl ester; 3, 3 - bis Yue yl - 2 - Oxobutyl ester.
  • the readily hydrolyzable ester of the compound of the invention can be formed at the free carboxyl group of the compound and can be prepared by conventional methods.
  • Preferred are pivaloyloxydecyl ester, isopropoxycarbonyl oxyethyl ester and (5-mercapto-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) decyl ester
  • the isomers of the present invention refer to all of their epimeric, diastereomeric, tautomeric and tautomeric forms.
  • a key is represented by a wedge, this indicates that the key will come out of the paper in three dimensions, and when a key is shaded, this indicates that the key will return to the paper in three dimensions.
  • the compounds of formula (1) and (2) have many stereocenters, including at the 4-position, at the 5-position, at the 6-position, and the like.
  • Another embodiment of the present invention includes any one of the compounds represented by the formulae (1) and (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof, or an ester thereof Or a pharmaceutical composition of a salt hydrate with other pharmaceutically active ingredients, such as cilastatin and its sodium salt, betametholone, and the like.
  • Another embodiment of the present invention includes any one of the compounds represented by the formulae (1) and (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester thereof, or an isomer thereof and one or more drugs
  • the pharmaceutical composition with a carrier and/or a diluent may be formulated into any of the clinically or pharmaceutically acceptable dosage forms, preferably an oral preparation or an injection, in a manner known in the art.
  • the compound represented by the formula (1) contains a physiologically effective amount of 0.01 g to 10 g, and may be 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.04 g, 0.05 g, 0.1 g, 0.125 g, 0.2 g.
  • the compound represented by the formula (1) and (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof, or a hydrate thereof or an ester or a salt thereof, may be administered orally or gastrointestinally It is administered to a patient in need of such treatment by external administration or the like.
  • injection When used for parenteral administration, it can be prepared as an injection.
  • Injection refers to a solution, emulsion or suspension for injection into a body and a sterile preparation for powder or concentrated solution prepared or diluted into a solution or suspension before use.
  • the injection can be divided into injection, injection. Use sterile powder and concentrated solution for injection.
  • Injection refers to a sterile solution-type injection, emulsion-type injection or suspension-type injection prepared by injection for in vivo use, and can be used for intramuscular injection, intravenous injection, intravenous drip, etc.; 2ml, 5ml, 10ml, 20ml, 50ml, 100ml, 200ml, 250ml, 500ml, etc., of which the large volume (usually not less than 100ml) for intravenous injection is also called static injection.
  • Sterile powder for injection means a sterile powder or aseptic mass of a pharmaceutical preparation for use as a clear solution or a homogeneous suspension before use in a suitable sterile solution, which may be prepared by injection with a suitable injectable solvent.
  • the sterile powder is prepared by solvent crystallization, spray drying or freeze drying.
  • Concentrated solution for injection refers to the sterility of the drug for pre-use dilution for intravenous drip Concentrated solution.
  • aqueous solvent When it is prepared as an injection, it can be produced by a conventional method in the field of the prior art, and an aqueous solvent or a nonaqueous solvent can be selected.
  • the most commonly used aqueous solvent is water for injection. It can also be used as a 0.9% sodium chloride solution or other suitable aqueous solution.
  • the commonly used non-aqueous solvent is vegetable oil, mainly for injectable soybean oil, and others are ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol. An aqueous solution.
  • osmotic pressure regulators When formulating injections, it is possible to add no additional agents, or to add suitable additives according to the nature of the drugs, such as osmotic pressure regulators, pH adjusters, solubilizers, fillers, antioxidants, bacteriostatic agents, emulsifiers. , suspending agents, etc.
  • suitable additives such as osmotic pressure regulators, pH adjusters, solubilizers, fillers, antioxidants, bacteriostatic agents, emulsifiers. , suspending agents, etc.
  • Commonly used osmotic pressure adjusting agents include sodium chloride, glucose, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, sorbitol, etc., preferably sodium chloride or glucose; commonly used pH adjusting agents include acetic acid - sodium acetate, lactic acid, hydrazine Acid-sodium citrate, sodium bicarbonate-sodium carbonate, etc.; commonly used solubilizing agents include polysorbate 80, propylene glycol, lecithin, polyoxyethylene castor oil, etc.; commonly used fillers include lactose, mannitol, sorbitol, Dextran anhydride; commonly used antioxidants are sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, etc.; commonly used bacteriostatic agents are phenol, indophenol, chlorobutanol and the like. Commonly used containers for injections include glass ampoules, glass bottles, plastic ampoules, plastic bottles, and the like.
  • Tablet refers to a solid preparation of a round or shaped tablet which is prepared by mixing a drug with a suitable excipient, and is mainly composed of an oral plain tablet, and a tablet, a sublingual tablet, a mouth patch, a chewable tablet, and a dispersion. Tablets, soluble tablets, effervescent tablets, sustained release tablets, controlled release tablets and enteric coated tablets.
  • a plastic capsule refers to a solid preparation in which a drug or an auxiliary material is filled in a hollow capsule or sealed in a soft material. According to its dissolution and release characteristics, it can be classified into a hard capsule (commonly known as a capsule) and a soft capsule. (Pellet), sustained release capsule, controlled release capsule and intestinal sol. Pill means a spherical or spheroidal solid preparation which is uniformly mixed with a suitable excipient and is prepared by a suitable method, including dropping pills, sugar pills, pellets and the like.
  • Granule refers to a dry granular preparation with a certain particle size and a suitable excipient.
  • Oral solution means a clear liquid preparation in which the drug is dissolved in a suitable solvent for oral administration.
  • An oral suspension refers to a poorly soluble solid drug which is dispersed in a liquid medium to prepare a suspension liquid preparation for oral administration, and also includes a dry suspension or a concentrated suspension.
  • a syrup is a concentrated aqueous solution of sucrose containing a drug.
  • a suitable filler, a binder, a disintegrant, a lubricant or the like may be added.
  • Commonly used fillers include starch, powdered sugar, phosphoric acid 4 bow, sulfuric acid 4 bowel dihydrate, dextrin, microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, etc.
  • commonly used binders include sodium carboxymethyl cellulose , PVP-K30, hydroxypropyl cellulose, starch slurry, methyl cellulose, ethyl cellulose, hypromellose, gelatinized starch, etc.
  • commonly used disintegrants include dry starch, crospovidone, cross Sodium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc.
  • commonly used lubricants include magnesium stearate, talc, sodium lauryl sulfate, micronized silica gel, and the like.
  • carbapenems have been found to be non-toxic to warm-blooded animals, and this general rule applies to any of the compounds of formula (1) and (2).
  • the compound of the present invention is administered to a mouse in an excessive dose required to prevent bacterial infection, and no obvious poisoning symptoms or side effects caused by the compound of the present invention are noted.
  • the present invention also provides the use of any of the compounds represented by the formulae (1) and (2) for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of an infectious disease.
  • the compound of the present invention has excellent antibacterial activity against Gram-positive and negative, aerobic and anaerobic bacteria, has an unexpectedly long half-life, and is stable to ⁇ -lactamase and DHP-I, and can be safely used.
  • Treatment and/or prevention of various mammals includes various diseases caused by pathogenic microorganisms in humans, such as respiratory infections and urinary tract infections.
  • the present invention provides a process for the preparation of the compound of the formula (1) and (2), which comprises reacting a compound of the formula (4) or (5) with a compound of the formula (3) or a salt or ester or isomer thereof Nuclear substitution reaction:
  • the group represented by R 1 in the formulae (4) and (5) is as described above, and L represents a leaving group; the group represented by R 2 , R 3 and R 4 in the formula (3) is as described above.
  • a sulfonate for example, a lower alkylsulfonyloxy group, a trifluoromethylsulfonyloxy group, a phenylsulfonyloxy group, a tolylsulfon
  • Step 1 Preparation of intermediate (I)
  • the intermediate ( ⁇ ) is dissolved in dichloromethane, phenyl hydrazine and nitro decane are added, and a solution of 1 mol/L aluminum trichloride in nitro decane is added dropwise at -50 ° C, -40 ° C Stir, add water, precipitate solids, filter, The cake was dissolved in a mixture of THF and water, 10% palladium-carbon was added, and the reaction was stirred under a hydrogen pressure of 5 MPa at room temperature. Palladium on carbon was filtered off, THF was added to the filtrate, and the layers were separated.
  • the raw materials and reagents used in the reaction of the above preparation method can be obtained by purchase or synthetically; for example, the raw material 1 can be purchased from Shanghai Qide Biochemical Co., Ltd., and the raw material 2 can be obtained from Alfa Aesar (Tianjin). Chemicals Co., Ltd. purchased, raw material 3 can be purchased from Xinxiang Hongchen Technology Co., Ltd., palladium carbon can be purchased from Shanghai Hufeng Biotechnology Co., Ltd.
  • the group represented by R 3 and R 4 in the above reaction group is as described above, and the carboxyl group on the compound (III) can be protected by a carboxy protecting group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom can be protected by an amino protecting group, that is, The compound shown in 1) or (2).
  • Another embodiment of the present invention is a compound represented by the formula (3), a salt thereof, an easily hydrolyzable ester thereof, and an isomer thereof,
  • (2S,4S)-4 was obtained in the same manner as in the intermediate preparation example 1, except that 7. ⁇ / s> g (yield: 55 mmol) of 5-nonylamine-3-furanic acid was used instead of 5.3 g (55 mmol) of furan-2-yl decylamine.
  • the reaction was stirred for 2 h under a hydrogen pressure of 5 MPa at room temperature, palladium charcoal was filtered off, and 150 ml of THF was added to the filtrate, and the layers were separated, and the aqueous layer was collected. Further, 20 ml of a 5% magnesium chloride aqueous solution was added to the THF, and the mixture was allowed to stand, and the aqueous layer was separated, and the operation was repeated once.
  • Example 1 The procedure of Example 1 was identical except that the intermediate ⁇ -5 15.0 g (20 mmol) prepared in Intermediate Preparation Example 10 was used instead of Intermediate II-1 13.4 g (20 mmol).
  • Preparation process Aseptic processing of antibiotic glass bottles and rubber stoppers used for preparation; weighing raw materials (contracted after feeding) and auxiliary materials (if any) according to the prescription, placing them in the filling machine, and checking the loading at any time. ; stopper, gland, finished product inspection, packaging and storage.
  • a total of 1000 tablets of compound B pivaloyloxydecyl ester 125g were prepared.
  • Preparation process The compound and the auxiliary materials are weighed according to the ratios in the prescriptions 1 and 2, respectively, and the following operations are carried out: the compound is pulverized through a 100 mesh sieve, and the other auxiliary materials are respectively passed through a 100 mesh sieve; the raw material, pregelatinized starch (or Starch), microcrystalline cellulose (or low-substituted hydroxypropyl cellulose) mixed evenly, add appropriate amount of HPMC aqueous solution, stir and hook, to make suitable soft material; over 20 mesh particles; pellets baked at 60 ° C Dry; dry granules add magnesium stearate, micro-silica gel, sieve through 18 mesh, mix evenly; sampling, semi-finished test; tablet weight according to the test; full inspection of the finished product, packaging and storage.
  • pregelatinized starch or Starch
  • microcrystalline cellulose or low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • Test strains The following are clinical isolates, purchased from public institutions.
  • Gram-positive bacteria oxicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE), and oxicillin-sensitive Staphylococcus epidermidis (MSSE), penicillin-sensitive Streptococcus pneumoniae (PSSP), penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP);
  • Gram-negative bacteria Escherichia coli (ESBLs), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa .
  • Test article The compound of the present invention A-E, self-made; control drug: meropenem (meropenem for injection), ertapenem (ertapenem sodium for injection), commercially available.
  • Test sample Part of the compound of the present invention, homemade.
  • Control drug ertapenem (ertapenem sodium for injection), commercially available.
  • Warfarin white powder, purity 99%, batch number 0072-8501, provided by Shanghai Drug Inspection Institute.
  • Preparation of the drug Prepared before administration, dissolved in physiological saline to a final concentration of 5 mg/mL, used for static Pulse injection.
  • Test animals Male SD rats; body weight 200 ⁇ 250 g; Source: Shanghai Slack Laboratory Animals Co., Ltd.
  • mice Male Sprague-Dawley rats were randomly divided into 5 groups, 3 in each group, administered intravenously; the body weight was weighed before administration, and 10 mg/kg was administered intravenously.
  • Mass spectrometry conditions Scan mode: positive ion multiple reaction monitoring (MRM); ion source: electrospray (ESI); Nebulize gas: 8 L/min; Curtain gas: 8 L/min; Collision gas: 4 L/min; Ionspray voltage: 4500v; Temperature: 400 o C/500 o C.
  • MRM positive ion multiple reaction monitoring
  • ESI electrospray
  • Nebulize gas 8 L/min
  • Curtain gas 8 L/min
  • Collision gas 4 L/min
  • Ionspray voltage 4500v
  • Temperature 400 o C/500 o C.
  • Standard curve and quality control sample preparation Accurately weigh the appropriate amount of test sample, and prepare a stock solution with a concentration of 2.60mg/mL with ultrapure water.
  • the stock solution was diluted with decyl alcohol to obtain a series of working solutions having concentrations of 25,000, 5000, 2500, 500, 250 and 50 ng/mL.
  • the ⁇ plasma was added to the above working solution for 20 ⁇ M to obtain calibration solutions at concentrations of 5000, 1000, 500, 100, 50 and 10 ng/mL.
  • quality control sample solutions with concentrations of 4000, 800 and 20 ng/mL can be prepared, analyzed, chromatograms and standard curves.
  • Sample processing method Take the plasma sample ⁇ , add 20 ⁇ acetonitrile, 200 ⁇ 200ng/mL Warfarin acetonitrile solution, mix for 1min, centrifuge at 15000rpm for 5min. The supernatant was taken, ⁇ , 3 ⁇ for LC/MS/MS injection analysis.
  • Dosing concentration The prepared drug was tested by HPLC and compared with the standard, and the concentration accuracy of the intravenous drug solution was 103.2%.
  • the plasma drug concentration is lower than the detection limit (10ng/ml) and the calculation is 0.
  • the number was calculated from a non-compartmental model in Winnonlin Professional 5.2 pharmacokinetic software.
  • Pharmacokinetics The pharmacokinetic parameters and the time curve of the drug were calculated according to the drug concentration in plasma at each time point.
  • the plasma half-life (t 1/2 ) of each compound is shown in Table 3.
  • the plasma half-life of the compound of the present invention was significantly longer than that of meropenem and also longer than ertapenem.

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Description

新的碳青霉烯衍生物 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及新的碳青霉烯衍生物、 其药学上可 接受的盐、 其易水解的酯、 其异构体及其中间体， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物组合物， 以及这些化合物在用于制备治疗和 /或预防感 染性疾病的药物中的用途。 景技术
碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类 β-内酰胺类抗生素。 因其 抗菌谱广， 抗菌活性强， 并对 β-内酰胺酶稳定， 而备受关注。 其结构特点是, 青霉烷母核 1位的硫被碳取代， 2位具有双键， 复合了青霉素的五元环和头 孢菌素的共轭双键活化 β-内酰胺环的作用； 6位羟乙基侧链为反式构象。
EP0126587公开说明书中公开了式（ a )所示的化合物， 优选化合物中包 括式（b )所示化合物即美罗培南， 作为抗菌药物。
Figure imgf000003_0001
美罗培南已在多个国家上市，对革兰阳性菌和革兰阴性菌的活性均较强， 可用于治疗腹腔感染、 皮肤和皮肤软组织感染等； 对肾脱氢肽酶 I ( DHP-I ) 稳定； 但半衰期较短， 每隔 8小时给药一次。
由于抗生素的滥用， 临床耐药菌越来越多， 急需研究开发对各种常见的 医院临床感染病原菌具有高抗菌活性和长半衰期的新碳青霉烯类抗生素。 发明内容
鉴于现有技术中存在上述问题， 本发明的目的是提供一种抗菌谱广、 具 有较好的抗菌活性并且具有较长半衰期的碳青霉烯衍生物。
为了实现上述目的， 本发明提供以下的技术方案：
[1] 式（1 )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异 构体，
Figure imgf000004_0001
其中， R1代表氢原子或 «保护基;
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000004_0002
基团：
所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 被卤素原 子、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基或氰基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧 基， 氨基磺酰基或低级烷基磺酰胺基。
[2] 式（1 )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异 构体：
Figure imgf000004_0003
其中， R1代表氢原子或 «保护基;
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000004_0004
基团：
所述取代基选自磺 氨曱酰基， 被橫酸基、 氨基磺酰基或氨曱酰基 取代或低级烷基、 低级烷氧基， 被 素原子、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基、 氰 基、 磺酸基、 氨基磺酰基或氨曱酰基取代的低级烷基磺酰胺基， 被卤素原子、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基磺酰基或氨曱酰基取代或未 被取代的低级烷基羰基、 低级烷基羰氧基、 低级烷基磺酰基、 低级烷基酰胺 基、 低级烷基氨甲酰基、 低级烷基氨基磺酰基。
[3] 式（2 )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异 构体，
Figure imgf000005_0001
其中， R1代表氢原子或 «保护基;
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000005_0002
基团：
所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 磺酸基， 氨基磺酰基， 氨甲酰基， 被卤素原子、 羟基、 tt、 氨基、 硝基、 氰基、 磺 酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧基、 低 级烷基羰基、 低级烷基磺酰基、 低级烷基羰氧基、 低级烷基氨甲酰基、 低级 烷基氨基磺酰基、 低级烷基酰胺基、 低级烷基磺酰胺基。
[4] 如 [1]~[3]的任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解 的酯、 其异构体，
其中， R3代表氢原子， 甲基， 乙基或丙基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000005_0003
基团：
所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 被卤素原子、 羟基、 羧 基或氨基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧基， 氨基磺酰基。
[5] 如 [4]所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异构 体，
其中， R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子或甲基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000005_0004
基团：
所述取代基选自甲基， 乙基， 羧基， 羧甲基， 羧乙基， 三氟甲氧基或氨 基磺酰基。
[6] 如 [1卜 [5]所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其 异构体， 其中， 所述的化合物选自：
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-曱酸 -5-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基] 硫基-6-[(11 )-1-羟乙基]-4-曱基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-乙酸 -5-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基] 硫基-6-[(11 )-1-羟乙基]-4-曱基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -3-曱酸 -5-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基] 硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基] -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸， 或
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-氨基磺酰基 -5-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸。
[7] 包括 [1]~[3]的任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、 其易水解 的酯、 或其异构体与一种或多种药用载体和 /或稀释剂的药物组合物。
[8] 如 [1]~[3]的任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯、 其异构体在用于制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物中的用途。
[9] 如 [1]~[3]的任一项所述的化合物的制备方法， 包括使式（4 )或 （5 ) 化合物与式（3 )化合物或其盐或酯或异构体发生亲核取代反应， 得到式（ 1 ) 或 （2 )所示化合物：
Figure imgf000006_0001
其中， R1代表氢原子或 «保护基;
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000006_0002
基团：
所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 磺酸基, 氨基磺酰基， 氨甲酰基， 被卤素原子、 羟基、 ½、 氨基、 硝基、 氰基、 磺 酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧基、 低 级烷基羰基、 低级烷基磺酰基、 低级烷基羰氧基、 低级烷基氨甲酰基、 低级 烷基氨基磺酰基、 低级烷基酰胺基、 低级烷基磺酰胺基；
且 L表示离去基团。
[10] 式（3 )所示的化合物及其盐、 其易水解的酯、 其异构体，
Figure imgf000007_0001
其中， R2代表氢原子或氨基保护基;
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000007_0002
基团：
所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 磺酸基， 氨基磺酰基， 氨甲酰基， 被卤素原子、 羟基、 ½、 氨基、 硝基、 氰基、 磺 酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧基、 低 级烷基羰基、 低级烷基磺酰基、 低级烷基羰氧基、 低级烷基氨甲酰基、 低级 烷基氨基磺酰基、 低级烷基酰胺基、 低级烷基磺酰胺基。
本发明所述" 素原子"为氟原子、 氯原子、 溴原子或換原子。
本发明所述"低级烷基"为 d_6直链或支链的烷基。
本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基的酸性质子的保护基团。 本发明所述的"羧基保护基"指常规用于取代羧酸的酸性质子的保护基 团。
本发明的碳青霉烯衍生物与现有技术相比， 具有以下优点： 具有优良的 抗菌活性并且显示低毒性， 能被安全的用于治疗和 /或预防各种哺乳动物（包 括人类） 由敏感菌所引起的各种疾病； 抗菌谱广， 对革兰氏阳性和阴性、 需 氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性。
本发明的碳青霉烯衍生物的优点是： 对 β-内酰胺酶和 DHP-I具有高度稳 定性， 可用于 β-内酰胺酶产生菌， 并且不需要与其它药物合用。
本发明的碳青霉烯衍生物的优点是： 具有较长的半衰期， 抗菌作用持久， 用药方便。
具体实施方式
本发明的一个实施方式为， 上述式（1 )和（2 )表示的化合物。
式（1 )和（2 ) 中， R1代表氢原子或羧基保护基， 其中的" «保护基" 指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。 羧基保护基的实例包括： 曱氧基 曱基、 曱硫曱基、 四氢吡喃基、 四氢呋喃基、 曱氧乙基曱基、 苄氧曱基、 苯 曱酰曱基、 对溴苯曱酰曱基、 α-曱基苯曱酰曱基、 对曱氧基苯曱酰曱基、 二 酰基曱基、 Ν-邻苯二曱酰亚氨基曱基、 乙基、 2,2,2-三氯乙基、 2- 代乙基、 ω-氯代烷基、 2- (三曱基曱硅烷基）乙基、 2-曱硫基乙基、 2- (对硝基苯硫基）乙 基、 2- (对曱苯硫基）乙基、 1-曱基 -1-苯乙基、 叔丁基、 环戊基、 环己基、 二 (邻 硝基苯基)曱基、 9-芴基曱基、 2-(9,10-二氧代)芴基曱基、 5-二苯硫基、 2,4,6- 三曱基苄基、 对溴苄基、 邻硝基苄基、 对硝基苄基、 对曱氧基苄基、 胡椒基、 4-吡啶曱基、 三曱基曱硅烷基、 三乙基曱硅烷基、 叔丁基二曱基曱硅烷基、 异丙基二曱基曱硅烷基、 苯基二曱基曱硅烷基、 S-叔丁基、 S-苯基、 S-2-吡啶 基、 Ν-羟基哌啶基、 Ν-羟基琥珀酰亚氨基、 Ν-羟基邻苯二曱酰亚氨基、 Ν-羟 基苯并三唑基、 0-酰基肟、 2,4-二硝基苯硫基、 2-烷基 -1,3-噁唑啉、 4-烷基 -5- 氧代 -1,3-噁唑烷、 5-烷基 -4-氧代 -1,3-二噁烷、 三乙基锡烷、 三正丁基锡烷； Ν,Ν'-二异丙基酰肼等。
式（1 )和（2 ) 中， R2代表氢原子或氨基保护基， 其中的"氨基保护基" 指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团。 氨基保护基的实例包括： 曱基、 乙基、 环丙曱基、 1-曱基 -1-环丙曱基、 二异丙曱基、 9-芴曱基、 9-(2-硫代)芴 曱基、 2-呋喃曱基、 2,2,2-三氯曱基、 2-卤代曱基、 2-碘乙基、 2-三曱基曱硅烷 基乙基、 2-曱硫基乙基、 2-曱磺酰基乙基、 2- (对曱苯橫酰基）乙基、 2-磷鐺基 乙基、 1,1-二曱基 -3-(Ν,Ν-二曱基曱酰胺基)丙基、 1,1-二苯基 -3-(Ν,Ν-二乙氨基) 丙基、 1-曱基 -1- (金刚烷基)乙基、 1-曱基 -1-苯乙基、 1-曱基 -1-(3,5-二曱氧苯基) 乙基、 1-曱基 -1-(4-联苯基）乙基、 1-曱基 -1- (对苯偶氮基苯基）乙基、 1,1-二曱 基 -2,2,2-三氯乙基、 1,1-二曱基 -2-氰乙基、 异丁基、叔丁基、叔戊基、 环丁基、 1-曱基环丁基、 环戊基、 环己基、 1-曱基环己基、 1-金刚烷基、 异冰片基、 乙 烯基、 烯丙基、 肉桂基、 苯基、 2,4,6-三叔丁基苯基、 间硝基苯基、 S-苯基、 8-喹啉基、 N，-羟基哌 、 4-(1,4-二曱基哌啶基)、 4,5-二苯基 -3-噁唑啉 -2-酮、 苄基、 2,4,6-三曱基苄基， 对曱氧基苄基、 对曱氧基苄氧基羰基、 3,5-二曱氧 基苄基、 对癸氧基苄基、 对硝基苄基、 对硝基苄氧基羰基、 邻硝基苄基、 3,4- 二曱氧基 -6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、 2,4-二氯苄基、对氰基苄基、邻 (Ν,Ν- 二曱基曱酰胺基)苄基、 间-氯 -对-酰氧基苄基、 对 (二羟基硼烷基)苄基、 对 (苯 偶氮基)苄基、对 (对曱氧基苯偶氮基)苄基、 5-苯并异噁唑基曱基、 9-蒽基曱基、 二苯曱基、 苯基 (邻硝基苯基)曱基、 二 (2-吡啶基)曱基、 1-曱基 -1-(4-吡啶基) 乙基、 异烟碱基、 S-苄基、 Ν，-哌定基羰基、 Ν，-对曱苯橫酰基氨基羰基及 Ν，- 苯氨基硫代羰基的氨基曱酸酯； 曱酰基、 乙酰基、 乙酰基-吡啶鐺、 （Ν，-二硫 代苄氧羰基氨基）乙酰基、 3-苯基丙酰基、 3- (对羟苯基)丙酰基、 3- (邻硝基苯 基)丙酰基、 2-曱基 -2- (邻硝基苯氧基)丙酰基、 2-曱基 -2- (邻苯偶氮基苯氧基) 丙酰基、 4-氯代丁酰基、 异丁酰基、 邻硝基肉桂酰基、 吡啶曱酰基、 Ν，-乙酰 曱硫氨酰基、 Ν'-苯曱酰基 -苯基烷基、 苯曱酰基、 对苯基苯曱酰基、 对曱氧 基苯曱酰基、 邻硝基苯曱酰基、 邻 (苯曱酰氧基曱基)苯曱酰基和对 -Ρ-苯曱酰 基的酰胺；邻苯二曱酰基、 2,3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺； 叔丁氧基羰基、 烯丙基、 烯丙氧基羰基、 苯曱酰曱基、 3-乙酰氧基丙基、 4- 硝基 -1-环己基 -2-氧代 -3-吡咯烷 -3-基、季铵盐、 曱氧基曱基、 2-氯乙氧基曱基、 苄氧基曱基、 新戊酰基曱基、 [1- (烷氧羰基氨基)] -2,2,2,三氟乙基、 [1-三氟曱 基 -1- (对氯苯氧基曱氧基 )2,2,2,-三氟]乙基、 2-四氢吡喃基、 2,4-二硝基苯基、 苄基、 3,4-二曱氧基苄基、 邻硝基苄基、 二 (对曱氧苯基)曱基、 三苯曱基、 （对 曱氧苯基)二苯基曱基、 二苯基 -4-吡啶基曱基、 2-吡啶曱基 -Ν，-氧化物、 5-二 苯丙环庚烷基、 Ν',Ν'-二曱氨基亚曱基、 Ν，-异亚丙基、 亚苄基、 对曱氧基亚 苄基、 对硝基亚苄基、 亚水杨基、 5-氯亚水杨基、 二苯亚曱基、 （5-氯 -2-羟苯 基)苯基亚曱基、 （酰基乙婦基)、 5,6-二曱基 -3-氧代 -1-环己烯基、 硼烷、 [苯基 (五羰基铬或钨)]羰基、 铜或辞螯合物、 硝基、 亚硝基、 氧化物、 二苯基膦基、 二曱硫基氧膦基、 二苯硫基氧膦基、 二乙基磷酰基、 二苄基磷酰基、 二苯基 磷酰基、 磷酰基、 三曱基曱硅烷基、 苯硫基、 邻硝基苯硫基、 2,4-二硝基苯硫 基、 2-硝基 -4-曱氧基苯硫基、 三苯曱硫基、 苯磺酰基、 对曱氧基苯石黄酰基、 2,4,6-三曱基苯橫酰基、 曱基磺酰基、 苯曱磺酰基、 对曱苯曱磺酰基、 三氟曱 基磺酰基、 苯甲酰甲基磺酰基、 重氮基等。
式（1 )和（2 ) 中， R3代表氢原子或低级烷基， 其中的 "低级烷基"为 C1-6 直链或支链的烷基。 低级烷基的实例包括： 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁 基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 戊基、 新戊基、 己基等。
式（ 1 )和（ 2 )中， R4代表被一个或多个取代基取代或
Figure imgf000010_0001
团。 呋喃环上的取代基包括： 卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 磺 氨基磺酰基， 氨甲酰基， 被卤素原子、 羟基、 tt、 氨基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷 氧基、 低级烷基羰基、 低级烷基磺酰基、 低级烷基羰氧基、 低级烷基氨甲酰 基、 低级烷基氨基磺酰基、 低级烷基酰胺基、 低级烷基磺酰胺基等。 其中， 优选卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 被卤素原子、 羟基、 羧基或氨基取代或 未被取代的低级烷基、 低级烷氧基， 氨基磺酰基； 更优选甲基， 乙基， 羧基， 羧甲基， 羧乙基， 三氟甲氧基或氨基磺酰基。
在式（1 )和（2 )表示的化合物中， 进一步优选表 1中的化合物：
Figure imgf000010_0002
化合物 E
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃
-2-磺酰胺基 -5-基曱基]氨基: 比咯
坑 -4-基 ] 基-6-[(11 )-1- 乙基] -4- 曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0]庚 -2- 烯 -2-羧酸
本发明的式（1 )和（2 )表示的化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、 无机酸盐、 有机碱盐或无机碱盐， 其中有机酸包括乙酸、 三氟乙酸、 曱磺酸、 曱苯橫酸、 马来酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 富马酸； 无机酸包括盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸； 有机碱包括葡曱胺、 氨基葡萄糖； 无机碱包括 钠、 钾、 钡、 钙、 镁、 辞、 锂的碱性化合物。 对于本领域专业人员来说显而 易见的是， 本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处 等形成， 可以通过常规方法制得。 优选的药用盐是钠盐和钾盐， 例如 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-曱酸 -5-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基] -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸单钠盐（化合 物 B单钠盐）。
本发明的式（1 )和（2 )表示的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水 解的酯基形式存在的化合物。 这些酯可以是常规的， 包括低级链烷酰氧烷基 酯， 例如新戊酰氧曱基酯、 1-新戊酰氧乙基酯； 低级烷氧羰基烷基酯， 例如 曱氧羰基氧曱基酯、 1-乙氧羰基氧乙基酯、 1-异丙基羰基氧乙基酯； 低级烷氧 基曱基酯， 例如曱氧基曱基酯； 内酯基酯， 苯并呋喃酮基酯、 硫代苯并呋喃 酮基酯； 低级链烷酰基氨基曱基酯， 例如乙酰基氨基曱基酯。 也可以使用其 他的酯例如： 苄基酯和氰基曱基酯。 这些酯的其他实例如： （2,2-二曱基 -1-氧 丙氧基)曱基酯； （lRS)-l-乙酰氧基乙酯； 2-[(2-曱基丙氧基)羰基] -2-戊烯基酯； 1-[[(1-曱基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；异丙氧羰基氧乙基酯；（5-曱基 -2-氧代 -1,3- 间二氧杂环戊烯―4—基)曱基酯； 1-[ [(环己氧基)羰基]氧]乙基酯； 3,3-二曱基 -2- 氧代丁基酯。 对于本领域专业人员来说显而易见的是， 本发明化合物的易于 水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成， 可以通过常规方法制得。 优选 的是新戊酰氧曱基酯、 异丙氧羰基氧乙基酯和 (5-曱基 -2-氧代 -1,3-间二氧杂环 戊烯 -4-基）曱基酯， 例如 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-基曱基]氨基] - 吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚-2-烯-2- 羧酸新戊酰氧曱基酯 (化合物 A新戊酰氧曱基酯）。 本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、 非对映异构及互变异构形 式。 当一个键用一个楔表示时， 这表明在三维上该键将从纸面出来， 而当一 个键是阴影时， 这表明在三维上该键将返入纸面中。 式（1 )和（2 )化合物 具有许多立体中心， 包括在 4-位上、 在 5-位上、 在 6-位上等。
本发明的另一个实施方式为， 包括式（1 )和（2 )表示的任一化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异构体、 其水合物、 或其酯或盐的 水合物与其它药用活性成分的药物组合物， 如西司他丁及其钠盐、 倍他米隆 等。
本发明的另一个实施方式为， 包括式（1 )和（2 )表示的任一化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 或其异构体与一种或多种药用载体和 / 或稀释剂的药物组合物， 可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可 接受的任一剂型， 优选为口服制剂或注射剂。 其中含有生理有效量的式（1 ) 所示的化合物 0.01g ~ 10g, 可以为 0.01g、 0.015g、 0.02g、 0.025g、 0.03g、 0.04g、 0.05g、 0.1g、 0.125g、 0.2g、 0.25g、 0.3g、 0.4g、 0.5g、 0.6g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g、 6g、 7g、 8g、 9g、 lOg等。
本发明式（1 )和（2 )表示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解 的酯、 其异构体、 其水合物、 或其酯或盐的水合物， 可以口服或肠胃外给药 等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时， 可制成注射剂。 注射剂系指药物制成的供注入体内 的溶液、 乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶 液的无菌制剂， 注射剂可分为注射液、 注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 注 射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、 乳液型注射液或 混悬型注射液， 可用于肌内注射、 静脉注射、 静脉滴注等； 其规格有 lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 100ml、 200ml、 250ml、 500ml 等， 其中供 静月永滴注用的大体积（一般不小于 100ml )注射液也称静永输液。 注射用无 菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混 悬液的无菌粉末或无菌块状物， 可用适宜的注射用溶剂配制后注射， 也可用 静脉输液配制后静脉滴注； 无菌粉末用溶媒结晶法、 喷雾干燥法或冷冻干燥 法等制得。 注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌 浓溶液。
制成注射剂时， 可采用现有制药领域中的常规方法生产， 可选用水性溶 剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水， 也可用 0.9%氯化钠溶液或 其他适宜的水溶液； 常用的非水性溶剂为植物油， 主要为供注射用大豆油， 其他还有乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇等的水溶液。 配制注射剂时， 可以不加入 附加剂， 也可 ^据药物的性质加入适宜的附加剂， 如渗透压调节剂、 pH值调 节剂、 增溶剂、 填充剂、 抗氧剂、 抑菌剂、 乳化剂、 助悬剂等。 常用的渗透 压调节剂包括氯化钠、 葡萄糖、 氯化钾、 氯化镁、 氯化钙、 山梨醇等， 优选 氯化钠或葡萄糖； 常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、 乳酸、 枸橼酸 -枸橼 酸钠、碳酸氢钠 -碳酸钠等； 常用的增溶剂包括聚山梨酯 80、 丙二醇、 卵磷脂、 聚氧乙烯蓖麻油等； 常用的填充剂包括乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 右旋糖酐等； 常用的抗氧剂有亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠等； 常用抑菌剂为苯酚、 曱酚、 三氯叔丁醇等。 注射剂常用容器有玻璃安瓿、 玻璃瓶、 塑料安瓿、 塑 料瓶等。
用于口服时， 可制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 颗粒剂 等； 也可制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。 片剂 系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圓片状或异形片状的固体制剂， 以口 服普通片为主， 另有含片、 舌下片、 口腔贴片、 咀嚼片、 分散片、 可溶片、 泡腾片、 緩释片、 控释片与肠溶片等。 胶嚢剂系指药物或加有辅料充填于空 心胶嚢或密封于软质嚢材中的固体制剂， 依据其溶解与释放特性， 可分为硬 胶嚢（通称为胶嚢）、 软胶嚢 （胶丸）、 緩释胶嚢、 控释胶嚢和肠溶胶嚢等。 丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合， 以适当方法制成的球状或类球状固体 制剂， 包括滴丸、 糖丸、 小丸等。 颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一 定粒度的干燥颗粒状制剂， 可分为可溶颗粒（通称为颗粒）、 混悬颗粒、 泡腾 颗粒、 肠溶颗粒、 緩释颗粒和控释颗粒等。 口服溶液剂系指药物溶解于适宜 溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。 口服混悬剂系指难溶性固体药物， 分散 在液体介质中， 制成供口服的混悬液体制剂， 也包括干混悬剂或浓混悬液。 糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 常用填充剂包括淀粉、 糖粉、 磷酸 4弓、 硫酸 4弓二水物、 糊精、 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、 PVP-K30、 羟丙基纤维素、 淀粉浆、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 胶化淀 粉等； 常用崩解剂包括干淀粉、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基 淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等； 常用润滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 十二 烷基硫酸钠、 微粉硅胶等。
通常， 已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的， 而这个通则也适 用于式（1 )和（2 )所示的任一化合物。 将本发明的化合物以能预防细菌感 染所需要的过量剂量对小鼠给药， 未注意到由本发明化合物所引起的明显的 中毒病兆或副作用。
本发明还提供了式（ 1 )和（2 )所示的任一化合物在制备治疗和 /或预防 感染性疾病的药物中的用途。 本发明化合物对革兰氏阳性和阴性、 需氧和厌 氧菌均具有优良的抗菌活性， 具有出人意料的超长半衰期， 且对 β-内酰胺酶 和 DHP-I稳定， 能被安全的用于治疗和 /或预防各种哺乳动物（如小鼠、大鼠、 兔、 狗、 猫、 牛、 猪等） 包括人类由病原微生物引起的各种疾病， 如呼吸道 感染和泌尿道感染等。
另外， 本发明还提供了式（1 )和（2 )所示化合物的制备方法， 包括使 式（4 )或（5 )化合物与式（3 )化合物或其盐或酯或异构体发生亲核取代反 应：
Figure imgf000014_0001
式（4 )和（5 ) 中 R1代表的基团如前文所述， L代表离去基团； 式（3 ) 中 R2、 R3、 R4代表的基团如前文所述。 L代表的离去基团包括羟基的反应基， 例如磺酸酯（例如低级烷基磺酰氧基、 三氟甲基磺酰氧基、 苯基磺酰氧基、 甲苯基磺酰氧基） 、 磷酸酯（例如二芳基磷酸酯如二苯基磷酸酯）或者卤化 物 （例如氯化物） ； 亚砜， 例如 -SOCH=CH-NHCOCH3, 它可以容易的被置 换。 优选为二苯基磷酸酯（ -OP(0)(OPh)2 ) 。
作为本发明的制备方法的一个具体实施方式， 可以举出下述方程式表示
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
(III)
作为本发明的制备方法的另一个具体实施方式，可以包括以下反应步骤： 步骤 1 中间体 ( I ) 的制备
在干燥的反应瓶中加入 (2S,4S)-4-乙酰硫基 -2-羧基- 1 - (叔丁氧羰基)吡咯烷 (即原料 1 ),无水四氢呋喃。在氮气保护下， 于室温加入 1,1-羰基二咪唑（即 CDI )反应， 在 0°C以下加入原料 2的丙酮溶液， 继续反应。 然后滴加 lmol/L 盐酸， 以乙酸乙酯提取， 有机相依次用水、 饱和氯化钠溶液洗涤， 减压浓缩， 残余物加入 5mol/L的盐酸， 搅拌， 以稀碱溶液调节至碱性， 析出固体， 固体 以乙腈 -环己烷混合溶液重结晶， 得中间体（ I )。
步骤 2 中间体（ II ) 的制备
反应瓶中， 加入 (4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基] -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 （即原料 3 ) 的乙腈溶液， 冷至 -10°C以下， 加入二异丙基乙胺和中间体（ I ) 的乙腈溶液， 0°C搅拌。 反应完毕后， 加乙酸乙酯稀释， 依次用水、 饱和盐水洗， 有机层干燥、 浓缩， 得中间体 ( II )。
步骤 3 化合物 （III ) 的制备
将中间体（ Π )溶入二氯曱烷中， 加入苯曱醚和硝基曱烷， 于 -50°C下滴 加 lmol/L三氯化铝的硝基曱烷溶液， -40°C搅拌， 加入水， 析出固体， 过滤， 将滤饼溶于 THF和水的混合液中，加入 10%钯 -炭， 室温 5MPa氢压下搅拌反 应， 滤除钯炭， 滤液中加入 THF, 分层， 收集水层。 再向 THF中加入 5%氯 化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作。水相合并， 0°C慢慢滴入曱醇， -10°C 搅拌， 过滤， 滤饼重结晶， 得化合物 （III );
或者， 任选地制备上述化合物 （III ) 的药学上可接受的酯或盐的步骤。 上述制备方法的反应中使用的原料和试剂等， 均可以通过购买得到， 也 可以合成得到； 例如原料 1 可以从上海求德生物化工有限公司购得， 原料 2 可以从阿法埃莎 （天津）化学有限公司购得， 原料 3可以从新乡弘辰科技有 限公司购得， 钯碳可以从上海沪丰生物科技有限公司购得。 上述反应方中的 R3、 R4代表的基团如前文所述， 化合物 （III )上的羧基可以被羧基保护基保 护， 氮原子上的氢原子可以被氨基保护基保护， 即为式（1 )或 （2 )所示化 合物。
另外， 本发明的另一个实施方式是， 式（3 )表示的化合物及其盐、 其易 水解的酯、 其异构体，
Figure imgf000016_0001
式（3 ) 中， R2、 R3、 R4代表的基团如前文所述。 作为式（3 )表示的具 体化合物的例子， 可以列举例如上述化合物 A-E的相应的中间体即中间体 1-1〜： [-5。 实施例
以下通过实施例， 对本发明的内容作进一步的详细说明。 但不应将此理 解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。 凡基于本发明上述内容所实 现的技术均属于本发明的范围。
原料制备例 1
5-甲氨基 -2-呋喃乙酸的合成
在反应瓶中，加入 2-曱氨基 -5-曱基呋喃 11.1 g ( 1 OOmmol)的二氯曱烷溶液 300ml和二异丙基乙胺 25ml, 用冰浴冷至 0°C , 滴加二碳酸二叔丁酯 21.8g ( 1 OOmmol ) 的二氯曱烷溶液 100ml, 滴加完毕后在室温下搅拌 3h。 反应完 毕后， 再加入 300ml二氯曱烷稀释， 依次用水、 饱和盐水洗， 有机层干燥、 浓缩， 得 2- (叔丁氧羰基氨基曱基) -5-曱基呋喃 （20.15g, 收率： 95.5% )。
将如上所述得到的 2- (叔丁氧羰基氨基曱基) -5-曱基呋喃 10.55g (50mmol) 的三氯曱烷溶液 150ml、 N-溴代二酰亚胺 13.35g (75mmol)和偶氮二异丁腈 O. lg加入反应瓶中， 加热回流 5h。 反应完毕后， 用水和乙酸乙酯的混合液提 取， 分离有机层， 依次用水、 饱和盐水洗， 有机层干燥、 浓缩， 得到 5- (叔丁 氧羰基氨基曱基) -呋喃 -2-苄溴（6.55g, 收率： 45.3% )。
将如上所述得到是 5- (叔丁氧羰基氨基曱基) -呋喃 -2-苄溴 5.8g (20mmol) 和 50ml乙腈加入反应瓶中， 滴加三乙胺 2.3g ( 22mmol )在室温下搅拌 6h。 反应完毕后， 将反应液依次用水、 饱和盐水洗， 有机层干燥、 浓缩， 过柱， 得到 5- (叔丁氧羰基氨基曱基) -呋喃 -2-乙腈（3.9g, 收率： 83.3% )。
将如上所述得到的 5- (叔丁氧羰基氨基曱基) -呋喃 -2-乙腈 2.36g (10mmol)、 二氯曱烷（20ml )和 1N盐酸溶液（20ml )加入反应瓶中， 冰浴 搅拌 lh。 反应完毕后， 分离有机层， 干燥， 浓缩得到 5-曱氨基 -2-呋喃乙酸 ( 1.06g, 收率： 95.4% )。
原料制备例 2
5-甲氨基 -呋喃 -2-磺酰胺的合成
反应瓶中， 加入 2-曱氨基呋喃 9.7g (lOOmmol)的二氯曱烷溶液 300ml和 二异丙基乙胺 25ml,用冰浴冷至 0°C , 滴加二碳酸二叔丁酯 21.8g ( lOOmmol ) 的二氯曱烷溶液 100ml, 滴加完毕后在室温下搅拌 3h。 反应完毕后， 再加入 300ml二氯曱烷稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、 浓缩，得到 2- (叔 丁氧羰基氨基曱基) -呋喃 （18.7g, 收率： 95.0% )。
将如上所述得到的 2- (叔丁氧羰基氨基曱基) -呋喃 9.8g (50mmol)的二氯曱 烷溶液 150ml加入反应瓶中， 用冰浴冷至 0°C , 滴加吡啶与三氧化 加成物 15.9g (lOOmmol)的二氯曱烷溶液 100ml, 滴加完毕后在室温下搅拌 8h.反应 完毕后， 用水 (400mlx2)提取。 向水层中慢慢滴加 10%的稀盐酸， 调节 pH值 在 6.5~7之间， 用二氯曱烷 (500mlx2)提取， 有机相用饱和食盐水洗， 减压浓 缩， 得到 5- (叔丁氧羰基氨基曱基) -呋喃 -2-橫酸（5.5g, 收率： 40.0% )。
将如上所述得到的 5- (叔丁氧羰基氨基曱基) -呋喃 -2-橫酸和 40ml二氯亚 砜 5.5g (20mmol)加入反应瓶中， 在室温下搅拌 6h.反应完毕后， 将过量的二 氯亚砜加压蒸馏除去。 接着， 加入无水二氯曱烷 100ml, 使其能够完全溶解， 冷却至 0°C。 在 0°C下， 向溶液中通干燥的氨气， 搅拌反应 3h。 反应完毕后， 将溶液过滤， 滤液浓缩的到 5- (叔丁氧羰基氨基曱基) -呋喃 -2-橫酰胺（5.2g, 收率： 94.8% )。
将如上所述得到的 5- (叔丁氧羰基氨基曱基) -呋喃 -2-磺酰胺 5.2g (19mmol) 加入反应瓶中， 接着加入 200ml三氟乙酸和二氯曱烷的混合溶液 (V/V = 4: 1), 在室温下搅拌 4h。 反应完毕后， 浓缩得到 5-曱氨基 -呋喃 -2-磺酰胺（3.3g, 收 率： 98.4% )。
中间体制备例 1
(2S.4SV4-巯基 -2-甲酰「「呋喃 -2-基甲基 1氨基 1-叔丁氣羰基)吡咯烷的制备
在干燥的反应瓶中加入 (2S,4S)-4-乙酰硫基 -2-羧基- 1 - (叔丁氧羰基)吡咯烷 14.5g(50mmol), 无水四氢呋喃 200ml。 在氮气保护下， 于室温加入 1,1-羰基 二咪唑（即 CDI ) 9.8g(60mmol), 反应 2h, 在 0°C以下加入 5.3g ( 55mmol ) 呋喃 -2-基曱胺的丙酮溶液， 继续反应 lh。 然后滴加 lmol/L盐酸 100ml, 以乙 酸乙酯 (50mlx2)提取， 有机相依次用水、 饱和氯化钠溶液洗涤， 减压浓缩， 残余物加入 5mol/L的盐酸 200ml, 搅拌 2h, 以稀碱溶液调节至碱性， 析出固 体， 固体以乙腈 -环己烷混合溶液重结晶， 得到 (2S,4S)-4-巯基 -2-曱酰 [[呋喃 -2- 基曱基]氨基]小 (叔丁氧羰基)吡咯烷 14.2g, 收率： 86.8%。 其为中间体 1-1。
中间体制备例 2
(2S.4SV4-巯基 -2-甲酰「「呋喃 -2-甲酸 -5基甲基 1氨基 1-1-叔丁氣羰基)吡咯烷的 制备
除了用 7.76g ( 55mmol )的 5-曱胺 -2-呋喃曱酸代替 5.3g ( 55mmol )呋喃 -2-基曱胺以夕卜，与中间体制备例 1操作相同，得到到 (2S,4S)-4-巯基 -2-曱酰 [[呋 喃 -2-曱酸 -5基曱基]氨基] -1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 14.3g, 收率： 77.2%。 其为 中间体 1-2。
中间体制备例 3
(2S,4S)-4-巯基 -2-甲酰「「呋喃 -2-乙酸 -5-甲基 1氨基 1-1- (叔丁氧羰基)吡咯烷的制 备 除了用 8.5g ( 55mmol )的原料制备例 1制备的 5-曱氨基 -2-呋喃乙酸代替 5.3g ( 55mmol )呋喃 -2-基曱胺以外， 与中间体制备例 1操作相同， 得到固体 状 (2S,4S)-4-巯基 -2-曱酰 [[呋喃 -2-乙酸 -5-曱基]氨基] -1- (叔丁氧羰基)吡咯烷的 16.0g, 收率： 83.5%。 其为中间体 1-3。
中间体制备例 4
(2S.4SV4-巯基 -2-甲酰「「呋喃 -3-甲酸 -5基甲基 1氨基 1-1-叔丁氣羰基)吡咯烷的 制备
除了用 7.76g ( 55mmol )的 5-曱胺 -3-呋喃曱酸代替 5.3g ( 55mmol )呋喃 -2-基曱胺以外， 与中间体制备例 1操作相同， 得到 (2S,4S)-4-巯基 -2-曱酰 [[呋 喃 -3-曱酸 -5基曱基]氨基] -1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 13.0g, 收率： 70.3%。 其为 中间体 1—4。
中间体制备例 5
(2S,4S)-4-巯基 -2-甲酰「「呋喃 -2-磺酰胺基 -5-基甲基 1氨基 1-1- (叔丁氧羰基)吡咯 烷的制备
除了用 9.7g ( 55mmol ) 的原料制备例 2制备的 5-曱氨基 -呋喃 -2-橫酰胺 代替 5.3g ( 55mmol )呋喃 -2-基曱胺以外， 与中间体制备例 1操作相同， 得固 体 16.7g, 收率： 82.6%。 其为中间体 1-5。
中间体制备例 6
(4R,5S,6S)-3-「(2S,4S)-2-甲酰「「呋喃 -2-基甲基 1氨基 1-1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4- 基1硫基-6-「(11 -1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-「3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝 基苄酯的制备
反应瓶中， 加入 (4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基] -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 17.9g(30mmol)的乙腈溶液 150ml, 冷至 -10°C以下， 加入二异丙基乙胺 8ml和中间体制备例 1制备的中 间体 I-110.1g(31mmol)的乙腈溶液 100ml, 0°C搅拌 15h。反应完毕后， 加乙酸 乙酯 400ml 稀释， 依次用水、 饱和盐水洗， 有机层干燥、 浓缩， 得到 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-基曱基]氨基] -1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4- 基]硫基-6-[(11 )-1-羟乙基]-4-曱基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝 基苄酯 14.7g, 收率： 73.1%。 其为中间体 11-1。 中间体制备例 7
(4R,5S,6S)-3-「(2S,4S)-2-甲酰「「呋喃 -2-甲酸 -5 基甲基 1氨基卜 1- (叔丁氧羰基)吡 咯烷 -4-基 1硫基 -6-「(lRM-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -「3,2,01庚 -2-烯 -2-羧 酸对硝基苄酯的制备
除了用中间体制备例 1制备的中间体 1-2 11.5g(31mmol)代替中间体 1-1 10.1g(31mmol)以外，与中间体制备例 6操作相同。得到 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2- 曱酰 [[呋喃 -2-曱酸 -5 基曱基]氨基] -1- (叔丁氧羰基）吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 10.9g, 收率： 50.4%。 其为中间体 11-2。
中间体制备例 8
(4R,5S,6S)-3-「(2S,4S)-2-甲酰「「呋喃 -2-乙酸基 -5-甲基 1氨基 1-1- (叔丁氧羰基)吡 咯烷 -4-基 1硫基 -6-「(lRM-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -「3,2,01庚 -2-烯 -2-羧 酸对硝基苄酯的制备
除了用中间体制备例 3制备的中间体 1-3 11.9g(31mmol)代替中间体 1-1 10.1g(31mmol)以外，与中间体制备例 6操作相同。得到 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2- 曱酰 [[呋喃 -2-乙酸 -5-曱基]氨基] -1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l- 羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 10.9g, 收 率： 49.2%。 其为中间体 11-3。
中间体制备例 9
(4R,5S,6S)-3-「(2S,4S)-2-甲酰「「呋喃 -3-甲酸 -5 基甲基 1氨基卜 1- (叔丁氧羰基)吡 咯烷 -4-基 1硫基 -6-「(lRM-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -「3,2,01庚 -2-烯 -2-羧 酸对硝基苄酯的制备
除了用中间体制备例 4制备的中间体 1-4 11.5g(31mmol)代替中间体 1-1 10.1g(31mmol)以外，与中间体制备例 6操作相同。得到 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2- 曱酰 [[呋喃 -3-曱酸 -5 基曱基]氨基] -1- (叔丁氧羰基）吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 11.3g, 收率： 52.3%。 其为中间体 11-4。
中间体制备例 10
(4R,5S,6S)-3-「(2S,4S)-2-甲酰「「呋喃 -2-磺酰胺基 -5-基甲基 1氨基 1-1- (叔丁氧羰 基)吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-「(lR)-l-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -「3,2,01庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯的制备
除了用中间体制备例 5制备的中间体 1-5 12.6g(31mmol)代替中间体 1-1 10.1g(31mmol)以外，与中间体制备例 6操作相同。得到 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2- 曱酰 [[呋喃 -2-磺酰胺基 -5-基曱基]氨基] -1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 15.8g, 收率： 70.1%。 其为中间体 11-5。
实施例 1
化合物 A的制备
将中间体制备例 6制备的中间体 II-1 13.4g(20mmol)溶入 100ml二氯曱烷 中，加入苯曱醚 20ml和硝基曱烷 30ml, 于 -50 °C下滴加 lmol/L三氯化铝的硝 基曱烷溶液 150ml, -40°C搅拌 2h, 加入水 200ml, 析出固体， 过滤， 将滤饼 溶于 400mlTHF和水 30ml的混合液中， 加入 10%钯-炭 5g, 室温 5MPa氢压 下搅拌反应 2h, 滤除钯炭， 滤液中加入 THF150ml, 分层， 收集水层。 再向 THF中加入 5%氯化镁水溶液 20ml, 静置， 分出水层， 重复操作 1次。 水相 合并， 0°C慢慢滴入曱醇 50ml, -10°C搅拌 lh, 过滤， 滤饼重结晶， 得到白色 晶体状的 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫 基-6-[(11 )-1-羟乙基]-4-曱基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸（化合物 A ) 4.7g, 收率： 53.4%。
分子式： C2。H25N306S
分子量： 435.49
元素分析：
实测值： C, 55.02%; H, 5.98%; N, 9.43%; S, 7.22%
理论值： C, 55.16%; H, 5.79%; N, 9.65%; S, 7.36%
MS: m/e 436.49(M+1)
^-NMR (600MHz, DMSO):
5(1.11 , d, 3H) 5(1.18, d, 3H) 5(2.00, S, 1H) 5(2.34, d, 1H) 5(2.59, d, 1H) 5(2.63 , m, 1H) 5(2.96, m, 1H) 5(3.14, q, 1H) 5(3.25, d, 1H) 5(3.40, t, 1H) 5(3.50, d, 1H) 5(3.61 , m, 1H) δ(3·69, t, 1H) δ(4·31 , s, 2H) δ(4·81 , s, 1H) 5(6.59, d, 1H)
5(7.14, d, 1H) 5(8.87, s, 1H) 5(8.96, s, 1H) 5(13.02, s, 1H) 实施例 2
化合物 B的制备
除了用中间体制备例 7制备的中间体 Π-2 14.4g(20mmol)代替中间体 Π-1 13.4g(20mmol) 以 夕卜 ， 与 实施例 1 操作相 同 。 得白 色晶体状的 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-曱酸 -5-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基] -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 B ) 4.8g, 收率： 50.4%。
分子式： C21H25N308S
分子量： 479.5
元素分析：
实测值： C, 52.56%; H, 5.31%; N, 8.72%; S, 6.64%
理论值： C, 52.60%; H, 5.26%; N, 8.76%; S, 6.69%
MS: m/e 480.5(M+1)
^-NMR (600MHz, DMSO):
5(1.11 , d, 3H) 5(1.18, d, 3H) 5(2.00, S, 1H) 5(2.34, d, 1H) 5(2.59, d, 1H) 5(2.63 , m, 1H) 5(2.96, m, 1H) 5(3.14, q, 1H) 5(3.25, d, 1H) 5(3.40, t, 1H) 5(3.50, d, 1H) 5(3.61 , m, 1H) 5(3.69, t, 1H) 5(4.31 , s, 2H) 5(4.81 , s, 1H) 5(6.59, d, 1H)
5(7.14, d, 1H) 5(8.87, s, 1H) 5(12.56, s, 1H) 5(13.07, s, 1H) 实施例 3
化合物 C的制备
除了用中间体制备例 8制备的中间体 Π-3 15.0g(20mmol)代替中间体 Π-1 13.4g(20mmol) 以 夕卜 ， 与 实施例 1 操作相 同 。 得白 色晶体状的 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-乙酸 -5-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 C ) 5.3g, 收率： 53.5%。
分子式： C22H27N308S 分子量： 493.53
元素分析：
实测值： C, 53.54%; H, 5.51%; N, 8.51%; S, 6.50%
理论值： C, 53.55%; H, 5.49%; N, 8.52%; S, 6.51%
MS: m/e 494.53(M+1)
^-NMR (600MHz, DMSO):
5(1.11 , d, 3H) 5(1.18, d, 3H) 5(2.00, S, 1H) 5(2.34, d, 1H) 5(2.59, d, 1H) 5(2.63 , m, 1H) 5(2.96, m, 1H) 5(3.14, q, 1H) 5(3.25, d, 1H) 5(3.34, s, 2H) 5(3.40, t, 1H) 5(3.50, d, 1H)
5(3.61 , m, 1H) 5(3.69, t, 1H) 5(4.31 , s, 2H) 5(4.81 , s, 1H) 5(6.59, d, 1H) 5(7.14, d, 1H) 5(8.87, s, 1H) 5(12.56, s, 1H) 5(13.07, s, 1H)
实施例 4
化合物 D的制备
除了用中间体制备例 9制备的中间体 Π-4 14.4g(20mmol)代替中间体 Π-1 13.4g(20mmol) 以 夕卜 ， 与 实施例 1 操作相 同 。 得白 色晶体状的 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -3-曱酸 -5-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基] -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 D ) 4.7g, 收率： 49.0%。
分子式： C21H25N308S
分子量： 479.5
元素分析：
实测值： C, 52.72%; H, 5.21%; N, 8.70%; S, 6.64%
理论值： C, 52.60%; H, 5.26%; N, 8.76%; S, 6.69%
MS: m/e 480.5(M+1)
^-NMR (600MHz, DMSO):
5(1.09, d, 3H) 5(1.19, d, 3H) 5(2.10, S, 1H) 5(2.39, d, 1H) 5(2.55, d, 1H) 5(2.67, m, 1H) 5(2.30, m, 1H) 5(3.19, q, 1H) 5(3.30, d, 1H) 5(3.47, t, 1H) 5(3.58, d, 1H) 5(3.69, m, 1H) δ(3.71 , t, 1H) δ(4.35 , s, 2H) δ(4.79, s, 1H) 5(6.62, d, 1H)
5(7.17, d, 1H) 5(8.90, s, 1H) 5(12.50, s, 1H) 5(13.00, s, 1H) 实施例 5
化合物 E的制备
除了用中间体制备例 10制备的中间体 Π-5 15.0g(20mmol)代替中间体 II-1 13.4g(20mmol)以 夕卜 ， 与 实施例 1 操作相 同 。 得白 色晶体状的 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-磺酰胺基 -5-基曱基]氨基] -吡咯烷 -4-基] 硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基] -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 E ) 5.2g, 收率： 50.5%。
分子式： C2。H26N408S2
分子量： 514.57
元素分析：
实测值： C, 46.02%; H, 5.01%; N, 10.44%; S, 12.12%
理论值： C, 46.68%; H, 5.09%; N, 10.89%; S, 12.46%
MS: m/e 515.57(M+1)
^-NMR (600MHz, DMSO):
5(1.14, d, 3H) 5(1.20, d, 3H) 5(2.00, S, 1H) 5(2.44, d, 1H) 5(2.60, d, 1H) 5(2.65, m, 1H) 5(3.00, m, 1H) 5(3.20, q, 1H) 5(3.30, d, 1H) 5(3.40, t, 1H) 5(3.50, d, 1H) 5(3.65, m, 1H) 5(3.70, t, 1H) 5(4.31 , s, 2H) 5(4.81 , s, 1H) 5(6.20, d, 1H)
5(6.26, d, 1H) 5(7.50, s, 2H) 5(8.90, s, 1H) 5(12.60, s, 1H) 实施例 6
化合物 A新戊酰氧甲基酯的制备
在反应瓶中加入实施例 1得到的化合物 A 8.75g(20mmol), Ν,Ν-二曱基 曱酰胺 50ml, 于冰浴下加入三乙胺 2.5g搅拌溶解，再加入碘代曱基特戊酸酯 5.33g(22mmol)在 0-5°C搅拌一'』、时， 反应完毕倒入水和乙酸乙酯的混合液只 能够， 加入碳酸氢钠至 pH7, 过滤除去不溶物， 分出有机层， 有机层干燥、 浓缩， 重结晶得白色晶体状的 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-基曱基]氨 基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2- 烯 -2-羧酸新戊酰氧曱基酯（化合物 A新戊酰氧曱基酯） 8.7g收率： 79.0%。 分子式： C26H35N308S
分子量： 549.64
元素分析：
实测值： C, 56.73%; H, 5.46%; N, 7.72%; S, 5.64%
理论值： C, 56.82%; H, 6.42%; N, 7.65%; S, 5.83%
MS: m/e 550.64(M+1)
^-NMR (600MHz, DMSO):
5(1.11 , d, 3H) 5(1.18, d, 3H) 5(1.28, S, 9H) 5(2.00, S, 1H)
5(2.34, d, 1H) 5(2.59, d, 1H) 5(2.63 , m, 1H) 5(2.96, m, 1H)
5(3.14, q, 1H) 5(3.25, d, 1H) 5(3.40, t, 1H) 5(3.50, d, 1H)
5(3.61 , m, 1H) 5(3.69, t, 1H) 5(4.31 , s, 2H) 5(4.81 , s, 1H)
5(6.26, d, 1H) 5(6.46, d, 1H) 5(6.94, d, 2H) 5(7.65, d, 1H)
5(8.87, s, 1H)
实施例 7
化合物 B单钠盐的制备
将实施例 2中得到的化合物 B 9.61(20mmol), 碳 2.5g(24mmol)酸氢钠和 水 50ml, 加热到 50°C , 依次加入碘化钠， 和吡啶， 调节 pH值为 6.5-7.0的范 围， 搅拌加热到 80°C , 冷却至室温， 再加入适量的丙酮， 析出固体， 过滤洗 涤得白色晶体状的 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [[呋喃 -2-曱酸 -5-基曱基]氨基] - 吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2- 羧酸单钠盐 （化合物 B单钠盐） 7.9g, 收率： 79.2%。
分子式： C21H24N308SNa
分子量： 501.49
元素分析：
实测值： C, 50.10%; H, 4.98%; N, 8.43%; S, 6.22%
理论值： C, 50.30%; H, 4.82%; N, 8.38%; S, 6.39%
MS: m/e 502.49(M+1)
^-NMR (600MHz, DMSO): δ(1·10, d, 3H) δ(1·19, d, 3H) δ(2.01 , S, 1H) δ(2.33 , d, 1H)
5(2.60, d, 1H) 5(2.61 , m, 1H) 5(2.99, m, 1H) 5(3.11 , q, 1H)
5(3.27, d, 1H) 5(3.41 , t, 1H) 5(3.52, d, 1H) 5(3.60, m, 1H)
5(3.70, t, 1H) 5(4.33 , s, 2H) 5(4.82, s, 1H) 5(6.58, d, 1H)
5(7.15, d, 1H) 5(8.86, s, 1H) 5(12.52, s, 1H) 以下组合物制备例中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少 增力口'
组合物制备例 1 本发明化合物无菌粉针的制备
1、 处方：
处方 1 :
化合物 A 2500g 共制备 1000支 处方 2:
化合物 B单钠盐 500g (以化合物计 ) 精氨酸 500g
共制备 1000支 处方
化合物 C 1000g 精氨酸 500g
共制备 1000支 处方 4:
化合物 D 2000g 精氨酸 500g
共制备 1000支 处方 5:
化合物 E 1000g 精氨酸 250g
共制备 1000支 处方 6:
化合物 A lOOOg 精氨酸 250g
赖氨酸 500g
共制备 1000支 处方 7: 化合物 B 1000g
精氨酸 500g
赖氨酸 250g
共制备 1000支
处方 8:
化合物 C 500g
赖氨酸 500g
共制备 1000支
处方 9:
化合物 D 500g
碳酸钠 IQOg
共制备 1000支
处方 10:
化合物 E 1000g
碳酸氢钠 300g
共制备 1000支
2、 制备工艺： 将制备所用的抗生素玻璃瓶、 胶塞等进行无菌处理； 按处 方称取原料（折算后投料）和辅料（如果有）， 置于分装机中分装， 随时检测 装量； 加塞， 压盖， 成品全检， 包装入库。
组合物制备例 2 本发明化合物冻干粉针的制备
1、 处方
处方 1 :
化合物 C 500g 甘露醇 500g 注射用水 3000ml 共制备 1000支 处方 2:
化合物 D 1000g 碳酸氢钠 150g
氢氧化钠 25g
注射用水 2000ml 共制备 1000支 将生产所用西林瓶、 胶塞及配液用容器具、 仪器设备等进行清理、 除菌、 除热原； 按处方称取原料和辅料， 将辅料加配液量 80%注射用水， 搅拌溶解; 然后加入配液量 0.05%的针用活性炭， 搅拌 15min, 过滤， 脱炭， 向溶液中加 入原料， 搅拌溶解， 测定并调节溶液的 pH值， 补加注射用水至全量， 定容； 药液经 0.22μηι的微孔滤膜精滤， 检查澄明度， 半成品检验； 药液分装于西林 瓶中， 半压塞， 冻干， 压塞、 扎盖； 成品全检， 包装入库。
组合物制备例 3 本发明化合物片剂的制备
1、 处方
处方 1 :
化合物 A 250g
预胶化淀粉 80g
微晶纤维素 50g
1%HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
共制备 1000片 化合物 B新戊酰氧曱基酯 125g
淀粉 100g
低取代羟丙基纤维素 50g
0.5%HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
共制备 1000片
2、 制备工艺： 分别按照处方 1和 2中的配比称取化合物和辅料来进行如 下操作： 将化合物粉碎过 100目筛， 其余辅料分别过 100目筛； 将原料、 预 胶化淀粉（或淀粉）、 微晶纤维素（或低取代羟丙基纤维素）混合均匀， 加入 HPMC水溶液适量， 搅拌均勾， 制成适宜软材； 过 20 目 制颗粒； 颗粒在 60°C的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过 18目筛整粒， 混合均匀； 取样， 半成品化验； 按照化验确定的片重压片； 成品全检， 包装 入库。
以下通过部分本发明化合物的体外抗菌实验和动物药代试验进一步阐述 本发明化合物的有益效果， 本发明其它化合物与试验中所列举的本发明化合 物具有相同的有益效果， 但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效 果。
效果例 1 体外抗菌活性数据
供试菌种： 以下均为临床分离菌株， 购于公众机构。 （1 )革兰阳性菌： 曱氧西林敏感金黄色葡萄球菌 （MSSA)、 耐曱氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、 耐曱氧西林表皮葡萄球菌（MRSE)、 曱氧西林敏感表皮葡萄球菌 (MSSE)、 青霉素敏感肺炎链球菌 （PSSP)、 耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP); (2)革兰阴性菌： 大肠埃希菌（产 ESBLs)、 肺炎克雷伯菌、 铜绿假单胞菌。
供试品： 本发明化合物 A-E, 自制； 对照药： 美罗培南 （注射用美罗培 南）， 厄他培南 （注射用厄他培南钠）， 市购。
实验方法： 琼脂稀释法， 参考 《药理试验方法学》 P1659-1660, 人民卫 生出版社， 主编： 徐叔云等， 版次： 1982年 8月第 1版 2002年 1月第 3 版第 5次印刷。
实验结果和结论： 实验结果见表 2, 本发明化合物对临床分离菌有很高 的抗菌活性， 与美罗培南相当或略高， 显著高于厄他培南。 对于本领域专业 人员来说， 显而易见的是本发明化合物的衍生物例如盐、 酯等在体内发挥抗 菌活性的仍然是本发明化合物， 所以具有与本发明化合物相同的有益效果。
表 2 本发明化合物对临床分离菌株的体外抗菌活性
MIC90 ( g/ml )
菌株 美罗培 厄他培 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 南 南 A B C D E
MSSA 0.25 0.5 0.125 0.25 0.25 0.25 0.25
MRSA 64 >64 32 64 64 32 64
MSSE 0.125 0.25 0.125 0.25 0.25 0.125 0.125
MRSE 2 2 1 2 1 2 2
PSSP 0.008 0.016 0.008 0.008 0.016 0.008 0.008
PRSP 1 2 0.5 1 0.5 1 2
MIC90 ( g/m 1 )
菌株 美罗培 厄他培 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 南 南 A B C D E 肺炎克
0.5 1 0.125 0.5 0.5 0.125 0.5 雷伯菌
奇异变
0.063 0.063 0.063 0.063 0.063 0.063 0.063 形杆菌
粘质沙
0.063 0.125 0.063 0.063 0.063 0.063 0.063 雷囷
铜绿假
32 >64 64 32 32 64 32 单胞菌 效果例 2 SD大鼠体内药代动力学数据
受试药物和配制：
供试品： 部分本发明化合物， 自制。
对照药： 厄他培南 （注射用厄他培南钠）， 市购。
内标物： Warfarin: 白色粉末， 纯度为 99%, 批号为 0072-8501 , 由上海 市药检所提供。
药物配制： 给药前配制， 溶于生理盐水中， 使终浓度为 5mg/mL, 用于静 脉注射。
试验动物： 雄性 SD大鼠； 体重 200 ~ 250克； 来源： 上海斯莱克实验动 物有限责任公司。
动物实验：
给药： 雄性 SD大鼠随机分为 5组， 每组 3只， 静注给药； 给药前称定 体重， 静注 10mg/kg给药。
样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后 5min、 15min、 30min、 45min、 lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 24h通过眼眶静脉丛取血 0.5 mL于肝素化离心管内， 8000rpm离心 6min分离上层血浆， 冻存于 -20。C至 LC-MS/MS检测。
血浆样品中 LC-MS/MS 测定法的建立：
色谱条件： 色谱柱： Gemini C6-Phenyl (50 mmx4.6 mm, 5μηι); 流动相： 0.1%曱酸-水 -乙腈 （5:35:60, v/v/v); 流速： ImL/min; 柱温： 35-40。C; 进样 体积： 5μΙ; 分流比： 1/5。
质谱条件：扫描模式：正离子多反应监测（MRM );离子源：电喷雾（ESI ); Nebulize gas: 8L/min; Curtain gas: 8L/min; Collision gas: 4L/min; Ionspray voltage: 4500v; Temperature: 400oC/500oC。
标准曲线及质控样品制备： 精确称取适量供试品， 用超纯水配制成浓度 为 2.60mg/mL的储备液。将该储备液用曱醇稀释得一系列浓度为 25000、 5000、 2500、 500、 250和 50ng/mL的工作液。 取 ΙΟΟμ 血浆， 分别加入上述工作液 20μΙ, 即可得到浓度为 5000、 1000、 500、 100、 50和 10ng/mL的校准溶液。 按同样方法， 可以制得浓度为 4000、 800和 20ng/mL的质控样品溶液， 分析， 做色谱图及标准曲线。
样品处理方法： 取血浆样品 ΙΟΟμΙ^, 加入 20μΙ^乙腈， 200μΙ^ 200ng/mL 的 Warfarin乙腈溶液，混旋 lmin, 15000rpm离心 5min。取上清液 ΙΟΟμ , 3μ 用于 LC/MS/MS进样分析。
结果和讨论：
给药浓度： 将配制的药物经 HPLC检测， 并与标准品对照， 得到静注给 药溶液的浓度准确度为 103.2%。
数据分析： 血浆药物浓度低于检测限（ 10ng/ml )者计算为 0, 药动学参 数由 Winnonlin Professional 5.2 药动学软件中的非房室模型计算得出。
药代动力学： 根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲 线。 各化合物的血浆半衰期 （t1/2 )见表 3 , 大鼠 （静注） 中本发明化合物的 血浆半衰期显著长于美罗培南， 也长于厄他培南。
本发明化合物的半衰期
化合 小时 （ ±SD )
物 美罗培南 厄他培南 化合物 A 化合物 B 化合物 C 化合物 D 化合物 E tl/2 0.11±0.02 0.60±0.03 0.35±0.04 0.72±0.03 0.78±0.03 0.33±0.02 0.69±0.04

Claims

权利 要求 书
1. 式（1 )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异 构体，
Figure imgf000033_0001
其中， R1代表氢原子或 保护基;
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000033_0002
基团：
所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 被卤素原 子、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基或氰基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧 基， 氨基磺酰基或低级烷基磺酰胺基。
2. 式（1 )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异 构体，
Figure imgf000033_0003
其中， R1代表氢原子或 保护基;
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000033_0004
基团：
所述取代基选自磺 氨甲酰基， 被磺酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基 取代或低级烷基、 低级烷氧基， 被 素原子、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基、 氰 基、 磺酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基取代的低级烷基磺酰胺基， 被卤素原子、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基、 氰基、 磺酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未 被取代的低级烷基羰基、 低级烷基羰氧基、 低级烷基磺酰基、 低级烷基酰胺 基、 低级烷基氨甲酰基、 低级烷基氨基磺酰基。
3. 式（2 )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异 构体，
Figure imgf000034_0001
其中， R1代表氢原子或 保护基;
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000034_0002
基团：
所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 磺酸基， 氨基磺酰基， 氨甲酰基， 被卤素原子、 羟基、 ½、 氨基、 硝基、 氰基、 磺 酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧基、 低 级烷基羰基、 低级烷基磺酰基、 低级烷基羰氧基、 低级烷基氨甲酰基、 低级 烷基氨基磺酰基、 低级烷基酰胺基、 低级烷基磺酰胺基。
4. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异构体，
其中， R3代表氢原子， 甲基， 乙基或丙基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000034_0003
基团：
所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 被卤素原子、 羟基、 羧 基或氨基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧基， 氨基磺酰基。
5. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异构体，
其中， R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子或甲基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000034_0004
基团：
所述取代基选自甲基， 乙基， 羧基， 羧甲基， 羧乙基， 三氟甲氧基或氨 基磺酰基。
6. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异构体， 其中， 所述的化合物为（4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [[呋喃 -2-基甲 基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0] 庚 -2-烯 -2-羧酸。
7. 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其异构体， 其中， 所述的化合物选自（4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [[呋喃 -2-甲 酸 -5-基甲基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-甲基 -7-氧小氮杂双 环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [[呋喃 -2-乙酸 -5-基甲基]氨基] -吡咯烷 -4-基] 硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [[呋喃 -3-甲酸 -5-基甲基]氨基] -吡咯烷 -4-基] 硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸， 或
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [[呋喃 -2-氨基磺酰基 -5-基甲基]氨基] -吡咯烷 -4-基]硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0]庚 -2-烯 -2-羧酸。
8. 包括权利要求 1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、 其异构体与一种或多种药用载体和 /或稀释剂的药物组合物。
9. 权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯、 其 异构体在用于制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物中的用途。
10. 权利要求 1-3的任一项所述的化合物的制备方法， 包括使式（4 )或 ( 5 )化合物与式（3 )化合物或其盐或酯或异构体发生亲核取代反应：
Figure imgf000035_0001
其中， R1代表氢原子或 保护基;
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000035_0002
基团 所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 磺酸基， 氨基磺酰基， 氨甲酰基， 被卤素原子、 羟基、 ½、 氨基、 硝基、 氰基、 磺 酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧基、 低 级烷基羰基、 低级烷基磺酰基、 低级烷基羰氧基、 低级烷基氨甲酰基、 低级 烷基氨基磺酰基、 低级烷基酰胺基、 低级烷基磺酰胺基；
且 L表示离去基团。
11. 式（3 )所示的化合物及其盐、 其易水解的酯、 其异构体，
Figure imgf000036_0001
其中， R2代表氢原子或氨基保护基;
R3代表氢原子或低级烷基；
R4代表被一个或多个取代基取代或未被取代的
Figure imgf000036_0002
基团：
所述取代基选自卤素原子， 羟基， 羧基， 氨基， 硝基， 氰基， 磺酸基， 氨基磺酰基， 氨甲酰基， 被卤素原子、 羟基、 ½、 氨基、 硝基、 氰基、 磺 酸基、 氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、 低级烷氧基、 低 级烷基羰基、 低级烷基磺酰基、 低级烷基羰氧基、 低级烷基氨甲酰基、 低级 烷基氨基磺酰基、 低级烷基酰胺基、 低级烷基磺酰胺基。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012079289A1 (zh) * 2010-12-16 2012-06-21 珠海亿邦制药股份有限公司 碳青霉烯衍生物的无定形粉末和多晶型物及其制备方法和应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8318716B2 (en) * 2009-12-31 2012-11-27 Kbp Biosciences Co., Ltd. Carbapenem derivatives
CN102690242A (zh) * 2010-02-11 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有胺基甲酰基杂环的碳青霉烯化合物
CN102250095A (zh) * 2010-05-21 2011-11-23 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型及其制备方法
WO2011143935A1 (zh) * 2010-05-21 2011-11-24 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途
CN102267996A (zh) * 2010-06-03 2011-12-07 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法
CN103025733B (zh) * 2010-06-03 2015-11-25 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途
CN102584827B (zh) * 2010-12-21 2015-08-12 山东轩竹医药科技有限公司 含氨基磺酰基杂环甲胺基甲酰基吡咯烷的碳青霉烯化合物
CN110698480B (zh) * 2018-07-09 2023-09-08 武汉启瑞药业有限公司 一种厄他培南中间体的合成及纯化方法
CN112174965B (zh) * 2019-07-03 2022-02-08 轩竹生物科技股份有限公司 氘修饰的碳青霉烯衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126587A1 (en) 1983-05-09 1984-11-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
EP0333175A1 (en) * 1988-03-18 1989-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
EP0443883A1 (en) * 1990-02-23 1991-08-28 Sankyo Company Limited Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
CN1081641C (zh) * 1996-11-25 2002-03-27 明治制果株式会社 碳代青霉烯衍生物和抗菌剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019787A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
JPS60104088A (ja) * 1983-11-11 1985-06-08 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
JPS6058987A (ja) * 1983-09-09 1985-04-05 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
JPS6479181A (en) * 1983-11-11 1989-03-24 Sumitomo Pharma Novel beta-lactam compound and production thereof
JPH0341066A (ja) * 1990-07-04 1991-02-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ２―置換アミノカルボニル―４―メルカプトピロリジン誘導体
JP3384768B2 (ja) * 1995-12-21 2003-03-10 三共株式会社 １−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬
AU725298B2 (en) * 1996-10-28 2000-10-12 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
WO1999014218A1 (en) * 1997-09-13 1999-03-25 Korea Institute Of Science And Technology Carbapenem derivatives and a preparation method thereof
US8318716B2 (en) * 2009-12-31 2012-11-27 Kbp Biosciences Co., Ltd. Carbapenem derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126587A1 (en) 1983-05-09 1984-11-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
EP0333175A1 (en) * 1988-03-18 1989-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
EP0443883A1 (en) * 1990-02-23 1991-08-28 Sankyo Company Limited Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
CN1081641C (zh) * 1996-11-25 2002-03-27 明治制果株式会社 碳代青霉烯衍生物和抗菌剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEE J.-S. ET AL.: "Synthesis and Antibacterial Evaluation of 1beta-Methyl-2-(5-substituted heterocyclic carbamoyl)-pyrrolidin-3-ylthio)carbapenem Derivatives", ARCH. PHARM. PHARM. MED. CHEM., vol. 337, 2004, pages 391 - 397, XP008133524 *
See also references of EP2177522A4 *
XU SHUYUN ET AL.: "Methodology of Pharmacological Experiment", 8061019, PEOPLES MEDICAL PUBLISHING HOUSE, pages: 1659 - 1660

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012079289A1 (zh) * 2010-12-16 2012-06-21 珠海亿邦制药股份有限公司 碳青霉烯衍生物的无定形粉末和多晶型物及其制备方法和应用
CN103298813A (zh) * 2010-12-16 2013-09-11 珠海亿邦制药股份有限公司 碳青霉烯衍生物的无定形粉末和多晶型物及其制备方法和应用
CN103298813B (zh) * 2010-12-16 2016-09-14 珠海亿邦制药股份有限公司 碳青霉烯衍生物的无定形粉末和多晶型物及其制备方法和应用

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