CN101298456A

CN101298456A - 含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物

Info

Publication number: CN101298456A
Application number: CN 200810096638
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2007-04-30
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2008-11-05

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、Z如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物

1、技术领域

本发明涉及含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

头孢菌素自20世纪40年代问世以来，发展很快，根据其研发的年代，抗菌谱、抗菌特点、药动学特点和对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，可将其分为一、二、三、四代，各代正在进一步发展和更新中。

目前的第三、四代头孢的大部分化合物在其7位具有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基或者2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基；第三代的头孢他啶和第四代的头孢化合物3位都含有一个四价氨结构，例如单环吡啶鎓基或者稠环吡啶鎓基，在其环上有一个或者多个取代基或者没有取代基。目前已上市的四代头孢类抗生素包括盐酸头孢吡肟、硫酸头孢噻利、盐酸头孢唑兰、硫酸头孢匹罗，3位侧链均通过亚甲基连有含有氮鎓离子的杂环。这些化合物可用于抗大肠杆菌属的某些细菌、柠檬酸杆菌属的某些细菌和大多数属于变形杆菌属的细菌，还可以对抗葡萄球菌属和链球菌属的某些细菌，具有优良的活性。

抗生素的广泛和无选择的使用，导致了对这些化合物有抗性的细菌菌株数目的急剧增长。尤其是，对具有临床重要性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)已经产生了抗性，使由它们而引起的临床问题难以得到解决。

硫酸头孢匹罗在3位含有N⁺的稠合杂环，它对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广谱抗菌活性，但是对革兰氏阳性菌的抗菌效果并不令人满意，尤其是对临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)抗菌效果并不理想，因此，具有更广泛的抗菌谱和更强的抗菌活性的头孢菌素类衍生物一直是人们所期望的。

硫酸头孢匹罗

3、发明内容

本发明人对在头孢菌素类母核的3位上亚甲基上连接特定稠合杂环的衍生物进行了广泛研究，结果发现如通式(I)所示的头孢化合物，抗菌活性更高，抗菌谱更广，且耐药性得到显著改善，给临床用药提供了一条新的渠道。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基；

R²表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基，或被C_1-2烷基取代的或未被取代的低级环烷基或苯基；

R³表示氢原子或

R⁵表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低级烷基，n表示0～4的整数；

R⁴表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基或被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基；

Z表示氮原子或C-R⁶，R⁶表示氢原子或卤素原子。

优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或磷酰基；

R²表示氢原子，被卤素原子、羧基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基，或低级环烷基；

R³表示氢原子或

R⁵表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基取代或未被取代的低级烷基，n表示1～3的整数；

R⁴表示氢原子或被卤素原子、羟基、羧基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基；

Z表示氮原子或C-R⁶，R⁶表示氢原子，氯原子或溴原子。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子；

R²表示氢原子，甲基，乙基，乙酸基，异丙酸基，异丁酸基，氟代甲基或氟代乙基；

R³表示氢原子或

R⁵表示氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或戊基；

R⁴表示氢原子；

Z表示氮原子或C-R⁶，R⁶表示氢原子或氯原子。

表1本发明的部分化合物

上文所述的“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团。它们的实例包括：甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯，N-甲酰基、N-乙酰基、N-乙酰基-吡啶鎓、N-(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-3-(对羟苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-异丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-吡啶甲酰基、N-(N’-乙酰甲硫氨酰基)、N-(N’-苯甲酰基-苯基烷基)、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基、N-对甲氧基苯甲酰基、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和N-对-P-苯甲酰基的酰胺，N-邻苯二甲酰基、N-2，3-二苯基马来酰基和N-二硫代琥珀酰基的环亚酰胺，N-烯丙基、N-烯丙氧基羰基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)、季铵盐、N-甲氧基甲基、N-2-氯乙氧基甲基、N-苄氧基甲基、N-新戊酰基甲基、N-[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2-三氟乙基、N-[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2-三氟]乙基、N-2-四氢吡喃基、N-2，4-二硝基苯基、N-苄基、N-3，4-二甲氧基苄基、N-邻硝基苄基、N-二(对甲氧苯基)甲基、N-三苯甲基、N-(对甲氧苯基)二苯基甲基、N-二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基N’-氧化物、N-5-二苯丙环庚烷基、N-(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-对硝基亚苄基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-二苯亚甲基、N-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、N-(酰基乙烯基)、N-(5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)、N-硼烷、N-[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、N-铜或N-锌螯合物、N-硝基、N-亚硝基、N-氧化物、N-二苯基膦基、N-二甲硫基氧膦基、N-二苯硫基氧膦基、N-二乙基磷酰基、N-二苄基磷酰基、N-二苯基磷酰基、磷酰基、N-三甲基甲硅烷基、N-苯硫基、N-邻硝基苯硫基、N-2，4-二硝基苯硫基、N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基、N-三苯甲硫基、N-苯磺酰基、N-对甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-甲基磺酰基、N-苯甲磺酰基、N-对甲苯甲磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、N-苯甲酰甲基磺酰基等。

上文所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

上文所述的“低级烷基”为C_1-6的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基等。

上文所述的“低级链烯基”为C_2-8的至少含有一个烯属双键的取代或未被取代的链烃基，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、异戊烯基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基、辛烯-1-基等。

上文所述的“低级链炔基”为C_2-8的至少含有一个三键的直链或支链的不饱和的无环烃基。包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基、庚炔基、辛炔基等。

上文所述的“被C_1-2烷基取代的或未被取代的低级环烷基或苯基”包括环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、2-甲基-环丁基、3-甲基-环丁基、乙基环丙基、环己基、2-甲基-环戊基、3-甲基-环戊基、2-乙基-环丁基、3-乙基-环丁基、2-乙基环戊基、3-乙基-环戊基、2-甲基-环己基、3-甲基-环己基、4-甲基-环己基、环庚基、苯基、苄基等。

进一步优选的个别化合物选自：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物4。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物5。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物6。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物7。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物8。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物9。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物10。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物11。结构式：

化学名称：(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物12。结构式：

本发明还提供了制备上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得：

反应方程式：

实验步骤：

步骤1：中间体的制备

在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)，加热回流，氮气保护下冷却却。氮气保护下，滴入TMSI，室温下剧烈搅拌反应，冰水浴冷却，搅拌，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。于氮气保护下，向该溶液中滴加含被合适取代基取代或未被取代的吡咯烷并[1，2-α]哌嗪(II)(R³、R⁴如上文所述)的三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，反应1～4h，然后缓慢滴加甲醇，搅拌。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得中间体。

步骤2：本发明化合物粗制品的制备

于反应瓶中，加入步骤1中所制得的中间体，加入氯仿，滴加三乙胺调节pH值，搅拌至全部溶解。然后加入活性酯(III)(R¹、R²、Z如上文所述)，搅拌反应，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在一定的范围。反应完毕后过滤，加入水，分出水层，有机层用活性炭脱色，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体，即本发明化合物的粗制品。

步骤3：本发明化合物精制品的制备

将粗品溶解在少量去离子水中，用碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH值，然后加入5～15倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得本发明化合物精制品。

上文所述的被合适取代基取代的吡咯烷并[1，2-α]哌嗪(II)包括：吡咯烷并[1，2-α]哌嗪，N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪等。

上文所述的活性酯(III)包括：(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-羟肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯等。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括与无机酸形成的盐，如盐酸，氢溴酸，硝酸盐，磷酸，硫酸等的盐；与有机酸形成的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，琥珀酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸等或甲磺酸或甲苯磺酸等的盐；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化合物(I)也可以与碱形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如锂(Li⁺)、钠(Na⁺)、钾(K⁺)；由碱土金属衍生的盐，例如钙(Ca²⁺)、镁(Mg²⁺)；其它金属阳离子盐如铁(Fe²⁺或Fe³⁺)、铝(Al³⁺)和锌(Zn²⁺)离子也包括在本发明的范围内；由有机碱衍生的季铵盐的实例包括葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐，四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、苯基三乙基铵盐等；由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N’-二苄基-1，2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸等。优选：乙酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锌盐。

本发明上述任一化合物易水解的酯可以理解为式(I)中存在的一个或者多个羧基以易水解的酯基的形式存在。这类酯的实例，常规形式的有：低级链烷酰氧烷基酯(如乙酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯和1-新戊酰氧乙酯)、低级烷氧羰氧基烷基酯(如甲氧羰基氧基甲酯、1-乙氧羰氧基乙酯和1-异丙氧羰氧基乙酯)；低级烷氧基甲基酯(甲氧甲酯等)；以及低级链烷酰氨基甲酯(如乙酰氨基甲酯)。也可以使用其它的酯(如苄酯和氰甲酯)。这类酯的其它实例还有：(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯；1-(乙酰氧基)乙酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁烷-4-基)甲酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯以及3，3-二甲基-2-氧丁酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的体内易水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成。

本发明通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。

本发明通式(I)所示的化合物的异构体是指其所有差向立体异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，如在6-位上，在7-位上。

本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有式(I)所示的任一化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物0.01g～5g(按式(I)所示化合物计)作为必须的活性组分，可以为0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、0.1g、0.125g、0.15g、0.2g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，例如对优选化合物及其衍生物而言，可以为0.1g、0.125g、0.15g、0.2g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等(以本发明化合物计)，优选0.05g、0.1g、0.125g、0.15g、0.2g、0.25g、0.5g、1g、2g。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药或外用等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制剂或注射剂或外用制剂。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明进一步要求保护本发明的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物对临床分离的MSSA、MRSA、肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸细菌、铜绿假单胞菌等均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪等)包括人类由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，以及败血症、脑膜炎等疾病。

本发明的含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)对革兰阳性菌有很强的抗菌活性，尤其是对葡萄球菌属、链球菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以及甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)有特别优良的抗菌活性；

(2)对各种革兰阴性菌(如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等)有强的抗菌活性；

(3)对各种能产生β-内酰胺酶的革兰阴性细菌有很强的抗菌活性；

(4)本发明化合物毒性低、稳定性好等优点；

(5)本发明化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过实验例来进一步阐述本发明化合物的有益效果。本发明的含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物不仅具有下列有益效果。

实验例：本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性

供试菌种：临床分离的MSSA 17株、MRSA 15株、肺炎链球菌13株、大肠埃希菌23株、肺炎克雷伯菌14株、阴沟肠杆菌16株、弗氏柠檬酸细菌20株、铜绿假单胞菌21株。

供试品：

本发明化合物1～12，化学名称和结构式如前面所述，自制；

对照药：头孢匹罗，市购；

实验方法：琼脂稀释法。

表2本发明化合物抗菌活性MIC₉₀(μg/ml)

实验结果及结论：结果见表2。从表2可以看出，本发明化合物对所有供试的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很好的效果。与对照药头孢匹罗相比，本发明化合物1～12具有抗菌谱广，抗菌活性强的优点，尤其是对MRSA、铜绿假单胞菌等细菌的抑菌效果得到了较大进步。实验结果表明，本发明的含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1(6R，7R)-7-氨基-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷100ml，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13.6g(50mmol)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)11.5ml(55mmol)，加热回流8h，氮气保护下冷却至10℃。氮气保护下，滴入TMSI8ml(56mmol)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中。0℃下于氮气保护下，向该溶液中滴加含6.3g(50mmol)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪的50ml三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于0～5℃反应2h，然后缓慢滴加甲醇25ml，0～5℃搅拌30min。反应液脱色，抽滤，滤液减压浓缩至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得(6R，7R)-7-氨基-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.9g，收率为52.5％。

实施例2(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并 [1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物1)的制备

于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.5g(25mmol)，加入氯仿150ml，-20℃以下滴加三乙胺至pH 7.3～7.8，搅拌至全部溶解。然后加入(Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.5g(30mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右。反应完毕后过滤，加入50ml水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH 7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的精制品7.5g，收率为57.6％。

分子量：521.61

元素分析(C₂₁H₂₇N₇O₅S₂)：

实测值：C：48.19％，H：5.37％，N：18.70％，S：12.32％

理论值：C：48.35％，H：5.22％，N：18.80％，S：12.29％

实施例3N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[[1，2-α]哌嗪的制备

于干燥的反应瓶中加入吡咯烷并[1，2-α]哌嗪12.6g(100mmol)，然后加入200ml氯仿，搅拌溶解。冰浴下滴入氯乙酰氯13g(115mmol)的50ml氯仿溶液，搅拌反应10h。过滤，滤饼用氯仿充分洗涤。将滤饼投入反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，滴加三乙胺使之全部溶解，加入叔丁氨7.3g(100mmol)，升温至回流，搅拌反应8h。降至室温，加入100ml水，分出有机层，水层调pH5，100ml氯仿萃取三次，合并有机层，干燥，减压旋蒸至干，得N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪15.4g，收率：64.2％。

实施例4(6R，7R)-7-氨基-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8- 氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备

参照实施例1，投N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪12g(50mmol)。得到产物：(6R，7R)-7-氨基-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐9.3g，收率：41.1％。

实施例5(6R，7R)-7-[[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物2)的制备

参照实施例2，投(6R，7R)-7-氨基-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐11.3g(25mmol)。最终得到产物：(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.6g，收率：54.3％。

分子量：634.77

元素分析(C₂₇H₃₈N₈O₆S₂)：

实测值：C：51.21％，H：6.19％，N：17.52％，S：10.03％

理论值：C：51.09％，H：6.03％，N：17.65％，S：10.10％

参照以上制备方法，还可以制备出下列化合物：

1、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物3)；

2、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物4)；

3、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物5)；

4、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物6)；

5、(6R，7R)-74[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物7)；

6、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物8)；

7、(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物9)；

8、(6R，7R)-7-[[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物10)；

9、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物11)；

10、(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物12)。

实施例6本发明化合物无菌粉针的制备

1、处方：

处方1：

化合物1～12或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)

共制备 1000支

处方2：

化合物1～12或其衍生物中的任意一种 500g(以化合物计)

共制备 1000支

处方3：

化合物1～12或其衍生物中的任意一种 1000g(以化合物计)

共制备 1000支

处方4：

化合物1～12或其衍生物中的任意一种 2000g(以化合物计)

共制备 1000支

2、制备工艺：

(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；

(2)按处方原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；

(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例7本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1：

化合物1～12或其衍生物中的任意一种 250g(以化合物计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

羧甲淀粉钠 2.0g

共制备 1000片

处方2：

化合物1～12或其衍生物中的任意一种 125g(以化合物计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

羧甲淀粉钠 2.0g

共制备 1000片

2、制备工艺：

(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；

(2)按照处方量称取原料和辅料；

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；

(4)将化合物1～12或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；

(5)过20目筛制颗粒；

(6)颗粒在60℃的条件下烘干；

(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；

(8)取样，半成品化验；

(9)按照化验确定的片重压片；

(10)成品全检，包装入库。

实施例8本发明化合物胶囊的制备

1、处方：

处方1：

化合物1～12或其衍生物中的任意一种 50g(以化合物计)

预胶化淀粉 50g

低取代羟丙基纤维素 40g

微晶纤维素 40g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 4.0g

硬脂酸镁 4.0g

共制备 1000粒

处方2：

化合物1～12或其衍生物中的任意一种 100g(以化合物计)

预胶化淀粉 80g

低取代羟丙基纤维素 50g

微晶纤维素 50g

2％HPMC水溶液适量

微粉硅胶 8.0g

硬脂酸镁 8.0g

共制备 1000粒

2、制备工艺：

(1)将原料、辅料分别粉碎过100目筛，备用；

(2)按照处方量称取原料和辅料；

(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；

(5)过20目筛制颗粒，颗粒在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀；

(6)取样，半成品化验；

(7)按照化验确定的装量装入胶囊；

(8)成品全检，包装入库。

Claims

1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基；

R³表示氢原子或

Z表示氮原子或C-R⁶，R⁶表示氢原子或卤素原子。

2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：R¹表示氢原子或磷酰基；

R³表示氢原子或

Z表示氮原子或C-R⁶，R⁶表示氢原子，氯原子或溴原子。

3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：R¹表示氢原子；

R³表示氢原子或R⁵表示氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或戊基；

R⁴表示氢原子；

Z表示氮原子或C-R⁶，R⁶表示氢原子或氯原子。

4、如权利要求3所述的化合物，选自：

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(异丙氧亚氨基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-羟肟基]]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-(吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，

(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟肟基]乙酰胺基]-3-[N-2-(叔丁氨基乙酰基)吡咯烷并[1，2-α]哌嗪-5-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物。

5、如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯是指式(I)化合物中含有的一个或多个羧基以易水解的酯基的形式存在，包括烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。

6、如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。

7、包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，其它药用活性成分包括β-内酰胺酶抑制剂，选自舒巴坦、舒巴坦钠、舒巴坦匹酯、他唑巴坦、他唑巴坦钠、克拉维酸、克拉维酸钾中的一种或几种。

8、包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

9、如权利要求8所述的药物组合物，其中含有权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其盐或酯的水合物0.01g～5g作为必需的活性组分。

10、如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。