KR20120110625A - 신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 세파로스포린 유도체에 관한 것이다.
Figure pat00173
(1)
상기 식에서, X, Y, L, R1, R2 는 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 동일하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 독성이 낮으며, 특히 그람음성균에 강한 항균효과를 나타내므로, 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 {Novel cephalosporin derivatives and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same}
본 발명은 신규한 세파로스포린 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다.
그람음성균의 치료제는 1960년대부터 1980년대에 이르기 까지 소위 항생제의 황금시기를 거치며 많은 개발이 이루어져 오다가, 1990년대 이후부터 MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)에 의한 감염이 점차 사회적인 문제로 떠오르면서 그람양성균에 대한 관심이 증폭되어 한동안 연구가 많이 이루어지지 않게 되었다. 그러나, 2000년 대 후반부터 다제내성 그람음성균의 치료제 부재에 의한 경고의 목소리가 높아지면서 최근 다시 많은 관심을 받고 있다.
최근 미국감염협회(IDSA)와 유럽 질병예방 및 통제센터(ECDC), 유럽의약품기구(EMEA)가 함께 발표한 보고서에 따르면 현재 세계적으로 개발되고 있는 항생제 중에 그람음성균에 효과적인 약물은 8개 밖에 없으며, 특히 다제-내성 그람-음성 박테리아에 대한 신약은 극히 부족한 것으로 지적되었다.
특히 최근 발견된 NDM-1(New Delhi metalo-beta-lactamase)의 급속한 확산은 전세계를 위협하는 수준으로 발전하고 있다. 그람음성균에서 주로 나타나는 이 NDM-1에 대해 효과적인 약물은 현재 Colistin과 Tigecycline 밖에 없다. 그러나, 이 두 약물은 모두 독성 및 부작용이 커서 쉽게 사용 할 수 없는 약물로 이에 대한 대책이 시급하다. 이러한 병원균의 급속한 확산은 일부 국가만의 문제가 아니라 전 세계가 모두 힘을 합쳐 대책을 세워야 한다는 공감대가 형성되고 있다.
이미 지난 2004년 미국감염협회 (IDSA)는 "Bad Bugs, No Drugs" 라는 보고서에서 현재 전세계적인 내성율이 높아 발병율과 사망률이 높은 병원균과, 효과적인 치료약물이 없으며 개발중인 약물도 거의 없는 주요 병원균 (hit list)을 발표한 바 있다. 이 중 3개는 다제내성 그람음성균으로 특히 P. aeruginosa, A. baumannii, K. pneumoniae 의 내성균이 심각한 문제가 되고 있다고 보고하였으며 이에 대한 정부의 지원대책을 촉구하였다. 현재 이들에 대한 약물은 세파계, 카바페넴계, 아미노글리코시드, 타이거사이클린 등이 있으나 실제 내성균주에 효과적인 약물은 거의 없으며 특히 Acinetobacter에는 타이거사이클린(Tigecycline)만이 약효를 나타낸다.
최근 미국 내의 다제내성 K. pneumoniae는 2006년까지 동부의 몇 개 주에서만 XDR-KP 환자가 보고되었으나 최근에는 미국 전역으로 확산되고 있으며, Acinetobacter의 경우는 주로 중동 지역에 파병한 군인들에 의해 감염되어 미국 전역으로 퍼지고 있는 상황이나 현재 치료제로 사용중인 카바페넴계에 내성을 보이는 비율이 최근 급격히 증가하고 있어 현재로서는 좋은 치료제가 없는 실정이다.
그람음성균에 효과적인 약물의 수요가 증가함에 따라 많은 제약사에서 관심을 보이고 있으나 최근까지 개발 중인 항생제는 그리 많지 않으며 이중 베타락탐 계열로 주목할 만한 약물은 노벡셀의 CEF-104, CAZ-104와 큐비스트의 CAX-201이 있으며, 폴리믹신 계열, 테트라사이클린 계열, 아미노글리코사이드 계열에 한가지씩의 개발약물이 있는 정도이다.
이중 Acinetobacter에도 효과적인 약물은 테트라사이클린 계열인 PTK-0796과 폴리믹신 유도체인 CB-182,804 뿐이다. 그러나, 이 두가지 약물은 모두 독성이 있는 약물이라 그 안전성에 많은 의문이 있어 광범위한 치료제로 사용하기가 어려울 것으로 예상된다.
현재 그람음성균 치료에 가장 많이 사용되는 항생제는 세파계 항생제와 카바페넴계 항생제이다. 카바페넘계열은 Imipenem과 Meropenem 두 개의 약물매출이 대부분을 차지하고 있으나 세파계는 제네릭 약물의 매출이 가장 큰 비중을 차지한다. 한편, 세파계에서 향후 큰 매출을 올릴것으로 기대되었던 ceftobiprole의 개발이 중단됨에 따라 세파계는 당분간 제네릭이 주도하며 combi-therapy 가 주류를 이룰 것으로 예상된다.
다제내성 그람음성균이 심각한 문제가 되는 이유는 현재 사용중인 거의 대부분의 항생제에 내성을 보이면서 치료가 불가능해진 내성균주가 많아졌다는 것이다. 이러한 내성의 원인은 여러가지가 있으나 그람음성균, 특히 P. aeruginosa의 경우에는 외부세포막(outer membrane)의 변형과 포린(porin)채널의 변형이 주된 원인으로 작용하고 있다. 이러한 변형으로 인해 베타락탐계 항생제가 그람음성균 안으로 들어가지 못하여 작용을 못하게 되는 것이다.
이러한 외부세포막과 포린채널의 변형에 의한 내성극복의 한가지 방법으로 많은 연구가 되고 있는 부분이 사이드로포어(siderophore)를 이용한 항생제이다. 박테리아는 생장에 필수적인 철 이온을 외부로부터 받아들여야 하는데 이러한 철을 받아들이기 위해 박테리아는 철 이온과 결합을 잘하는 사이드로포어를 만들어 철을 binding하여 내부로 받아들인다. 이러한 메커니즘을 위해 박테리아는 사이드로포어를 인식하여 내부로 수송하는 리셉터(receptor)를 세포막에 가지고 있다. 도 1은 이러한 철의 사이드로포어와 이의 리셉터를 도시하고 있다.
그러므로, 사이드로포어로 작용하는 유사구조를 항생제에 붙이면 사이드로포어 리셉터에 항생제가 결합하게 되며, 박테리아는 사이드로포어의 이동 채널로 항생제를 내부로 받아들이게 된다. 따라서, 일반적인 포린 채널로 이동하는 항생제와는 달리 이러한 항생제는 더욱 쉽게 사이드로포어의 이동 채널을 이용하여 박테리아 내부로 들어갈 수 있으므로 포린채널의 변형에 의한 내성문제를 해결할 수 있게 된다. 도 2는 사이드로포어가 사이드로포어 리셉터를 이용하여 세포막을 통과하여 철 이온을 수송하는 메카니즘을 나타내고 있다.
이와 같이, 사이드로포어를 도입하여 항생제의 내성문제를 극복하기 위한 노력은 많이 있었으나, 아직 성공한 예는 많지 않다. 그 이유는 먼저, 사이드로포어로 사용된 구조가 대부분 카테콜(Catechol)과 같은 그룹을 사용하는데 이러한 카테콜은 카테콜-오-메틸 전이효소(COMT, catechol O-methyl transferase)에 의해 빨리 변형되어 사이드로포어로 작용하지 못하게 되어 결국 리셉터와 결합하지 못하게 된다. 또한, 이러한 문제를 해결하기 위해 카테콜의 변형된 구조를 사용하기도 하는데, 이 경우에는 활성이 급격히 떨어지거나 독성이 강하게 나타나게 되고, 항생제의 어느 위치에 사이드로포어 그룹을 붙이느냐에 따라 항균력은 많은 차이를 나타내며 독성도 달라지게 된다.
따라서, 사이드로포어를 이용하여 기존의 세파계 항생제보다 그람음성균에 대한 항균력이 뛰어나며 특히 P. aeruginosa, K. pneumoniae 내성균에도 탁월한 효과를 보이는 새로운 세파계 항생제에 대한 요구가 절실한 상황이다.
본 발명자들은 심도있는 연구와 다양한 실험을 계속한 끝에, 이후 설명하는 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 신규한 세파로스포린 유도체, 특히 사이드로포어(siderophore) 기를 가지는 신규한 세파로스포린 화합물이 기존의 세파계 항생제보다 그람음성균에 대한 항균력이 뛰어나고, 특히 주요 내성균주들에 대해 강한 항균력을 보임을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명의 첫번째 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 두번째 목적은 상기 화합물의 프로드럭, 용매화물, 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 세번째 목적은 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물과, 상기 화합물을 유효량으로 사용하여 항생 처리를 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 세파로스포린 유도체, 특히 사이드로포어(siderophore) 기를 가지는 신규한 세파로스포린 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pat00001
(1)
상기 식에서,
X는 CR, N, 또는 Cl이 치환된 탄소(C-Cl)이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
Y는 C1-C2 알킬, CH(CH3)CO2H, 또는 C(CH3)2CO2H이며;
L은 CH2 또는 CH=CHCH2이며;
R1은 NH2, NHR11 또는 NH(CH2)mNR11R12이며;
R2는 NHR21, NH(CH2)nCOOH, NH(CH2)nNR21R22, 또는 NHC(=O)(CH2)nNR21R22이며;
여기서, R11 및 R21은 서로 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 하기 구조들에서 선택되며;
Figure pat00002
R12 및 R22는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬이며;
m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이며;
R3는 수소 또는 NH2이다.
본 발명의 세파로스포린 유도체는 현재 시판 중인 세파로스포린계 항생제에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 그람 음성균에 대해 항균력을 나타내며, 특히 P. aeruginosa, A. baumannii, K. pneumoniae에 대해 기존의 세파계 항생제보다 탁월한 항균력을 보여준다. 특히 R11 및 R21에 사이드로포어로 작용할 수 있는 구조인
Figure pat00003
를 도입한 경우 활성이 전체적으로 우수하며 특히 하이드록시 피리돈 구조,
Figure pat00004
를 도입한 경우에는 탁월한 항균력을 보여준다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 세파로스포린 유도체의 바람직한 예로는 하기 화학식 2로부터 선택되는 화합물을 들 수 있다.
Figure pat00005
(2)
상기 식에서,
X는 CR, N, 또는 Cl이 치환된 탄소(C-Cl)이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
Y는 C1-C2 알킬, CH(CH3)CO2H, 또는 C(CH3)2CO2H이며;
L은 CH2 또는 CH=CHCH2이며;
R1은 NH2, NHR11 또는 NH(CH2)mNR11R12이며;
R2는 NHR21, NH(CH2)nNR21R22 또는 NHC(=O)(CH2)nNR21R22이며;
여기서, R11 및 R21는 서로 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 하기 구조들에서 선택되며;
Figure pat00006
R12 및 R22는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬이며;
m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
본 발명에 따른 세파로스포린 유도체의 더욱 바람직한 예로는, 상기 화학식 2에서,
X는 CR, N, 또는 Cl이 치환된 탄소(C-Cl)이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
Y는 CH(CH3)CO2H 또는 C(CH3)2CO2H이며;
L은 CH2 또는 CH=CHCH2이며;
R1은 NH2 또는 NH(CH2)mNH2이며;
R2는 NHR21, NH(CH2)nNHR21 또는 NHC(=O)(CH2)nNHR21이며;
R21은 하기 구조들에서 선택되며;
Figure pat00007
m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수인 화합물을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '알킬'은 직쇄 및 분지쇄형 구조를 포함한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등 모든 가능한 위치 및 기하 이성질체를 포함한다.
본 발명에 따른 신규한 세파로스포린 유도체는 하기의 화합물들로 예시될 수 있으나, 하기의 화합물들이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
본 발명에 따른 신규한 세파로스포린 유도체의 더욱 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
본 발명에 따른 신규한 세파로스포린 유도체는 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 용어 "수화물", "용매화물", "이성질체", "프로드럭" 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
상기 프로드럭의 다양한 형태는 당업계에 공지되어 있는데, 예를 들어:
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; 및
e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)]
등의 문헌을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 또한, 동질이상(polymorphism)을 나타낼 수 있으며, 항균 활성을 갖는 임의의 동질이상 화합물도 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 신규한 세파로스포린 유도체 화합물은 그 치환체의 종류에 따라 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들어, 하기 반응식에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식에 제시된 제조방법은 예시일 뿐이며 특정의 치환체에 따라 당업자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하므로 하기 반응식에 예시된 방법이 본 발명에 따른 세파로스포린 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 세파로스포린 유도체 화합물들의 반응식을 아래 반응식 1에 나타내었다.
<반응식 1>
Figure pat00022
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 화합물은 치환된 피리미딘 부분인 A part와 보호기 (P1, P2)로 치환된 세펨 화합물 부분인 B part의 반응 후 산으로 보호기를 제거하여 합성된다.
상기 반응식 1의 첫번째 반응에서, 보호기 P1 및 P2는 t-butyl, boc 또는 pmb와 같은 보호기가 사용될 수 있으며, 피리미딘과 반응을 하는 탄소에 치환된 이탈기로는 할로겐 원소(Cl, Br, I 등)가 바람직하나 이에 국한되지는 않는다. 상기 반응식 1의 B part에서 Y의 예로는 반응식에 표시한대로 t-butyl로 보호된 다이메틸 아세틸기 또는 다이페닐메틸로 보호된 메틸아세틸기 등이 가능하며 이는 단지 하나의 예일 뿐 이에 국한 되지는 않는다. 이 반응의 반응용매는 극성이면서 aprotic한 용매가 사용될 수 있으며 DMF와 같은 용매가 바람직하다. 이 반응에 사용 될 수 있는 염기는 TEA 또는 DIPEA와 같은 아민염기가 사용될 수 있으나, 염기를 사용하지 않고 반응시키는 것이 더욱 바람직하다.
상기 반응식 1의 두번째 반응은 보호기를 제거하는 반응으로, TFA 또는 HCl과 같은 산이 사용될 수 있으며, 치환기의 종류와 보호기의 종류에 따라 부가적인 반응을 수반할 수도 있으며, 다른 종류의 산을 사용할 수도 있다.
상기 반응식 1의 첫번째 반응에서는 아래와 같은 이성질체(△-2 isomer)가 부산물로 만들어지며 이러한 부산물 이성질체의 생성을 줄이기 위해 다음의 반응식 2와 같이 반응시킬 수도 있다.
<반응식 2>
Figure pat00023
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 피리미딘 부분인 A part와 반응시키기 전에, B part의 세펨 화합물을 먼저 MCPBA로 산화 반응을 시켜 sulfoxide 화합물로 만든 뒤, A part와 반응시키고 이것을 다시 아세틸 클로라이드(AcCl) 및 KI를 이용하여 환원반응을 시켜, 원하는 product를 주요 생성물로 얻을 수 있다. 상기 반응식 2의 반응에 사용되는 용매는 반응식 2에 표시한 대로 MCPBA 반응에는 메틸렌클로라이드(MC)가 사용될 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 산화반응과 환원반응에 사용될 수 있는 시약도 MCPBA와 AcCl/KI에만 한정되는 것은 아니며 이와 유사한 작용을 할 수 있는 산화제 및 환원제의 사용이 가능하다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 화학식 1의 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 항생제용 의약 조성물을 제공한다.
용어 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 량을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는(3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 량을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버포와 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 예를 들어, 발열물질이 제거되고 무균인 물로, 사용 전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다.
합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 량으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 량을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물은 약 1 내지 1,500 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 1회 내지 3회 투여할 수 있으며 일회 투여량은 약 1 내지 1,500 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 1회 내지 3회 투여할 수 있으며 일회 투여량은 보통 약 1 내지 1,500 mg의 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 기타 임상적으로 유용한 항균제 (예를 들면, β-락탐, 매크롤리드, 퀴놀론 또는 아미노글리코시드) 또는 기타 항감염제 (예를 들면, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신) 중에서 선택된 한 가지 이상의 공지된 약물과 함께 제형화 할 수 있으며, 또는 이들 한 가지 이상의 공지된 약물과 공동으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 그람 음성 세균과 항미생물제에 대해 내성인 세균에 대해 활성을 증진시키기 위해, 살균성/투과-증가성 단백질 (BPI) 생성물 또는 유출 펌프 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 엽산과 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다.
본 발명은 또한 화학식 1로 표시되는 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 사용하여, 항생 처리를 하는 방법을 제공한다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 신규한 세파로스포린 유도체는 슈도모나스 아리지노사(P. aeruginosa), 크립셀라 뉴모니아(K. pneumoniae), 아시네토박터 바우마니(A. baumannii)를 비롯한 그람음성균 및 다제내성 그람음성균에도 우수한 약효를 보이며, 특히 그람음성균 중에서 가장 문제가 되는 다제내성 슈도모나스 아리지노사에 대한 항균력이 뛰어나다. 또한, 이 화합물들의 약동학 프로파일도 우수하여 개발시 아주 우수한 약물로서의 가능성을 보여주고 있다.
도 1은 철(Fe)의 사이드로포어(siderophore)와 이의 리셉터에 관한 모식도이다;
도 2는 사이드로포어의 철 이온 수송 과정에 관한 모식도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
먼저 화학식 1의 화합물을 합성하기 위해 A part와 B part의 합성을 아래 제조예에 나타내었다.
<제조예 1> 화합물 A-I 의 합성
Figure pat00024
1-1) 화합물 I의 합성:
-78℃에서 메틸렌클로라이드(120 mL)가 들어있는 반응용기에 옥살릴클로라이드(1.3 mL, 15 mmol)을 넣고 메틸렌클로라이드(20 mL)에 다이메틸설폭사이드(2.45 mL, 30 mmol)가 들어있는 용액을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 10분 교반 후 메틸렌클로라이드(20 mL)에 N-Boc에탄올아민(2 g, 12.4 mmol)이 들어있는 용액을 천천히 첨가하였다. 트리에틸아민(8.64 ml, 62 mmol)을 첨가 후 -78℃에서 30분 교반하고 반응 용기을 상온으로 옮긴 후 30분 교반하였다. 위 반응용액을 물 (100 mL)와 소금물 (100 mL)로 씻어주고 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하고 관크로마토그래피(n-hex : EA = 3 :1~1:1)을 시행하여 화합물 I 270 mg(14%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ= 7.83(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.88(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.36(br, 2H), 4.81(br, 1H), 3.13(m, 4H), 1.39(s, 9H)
1-2) 화합물 A-I의 합성:
4,5-다이아미노피리미딘 하이드로클로라이드 (2.0 g, 18.1 mmol)과 화합물 I (3.0 g, 18.8 mmol)을 메탄올 (60 mL)에 녹이고 아세트산(1.0 g, 18.1 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 위 결과물에 소듐시아노보로하이드라이드(2.2 g, 36.3 mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 관크로마토그래피(MC:MeOH = 50:1 ~ 20:1)을 시행하여 표제화합물 1.09 g (24%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 8.15(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.01(br, 2H), 3.47(br, 2H), 3.22(t, J=5.4Hz, 2H), 1.46(s, 9H)
< 제조예 2> 화합물 A- II 의 합성
Figure pat00025
2-1) 화합물 II의 합성:
코직 엑시드(50 g, 0.35 mol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(900 mL)에 녹이고 포타슘카보네이트(58.4 g, 0.42 mol)와 4-메톡시벤질 클로라이드(61.7 g, 0.39 mol)을 차례로 첨가하였다. 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고, 반응욕액을 물(800 mL)에 천천히 첨가하여 고체를 얻었다. 고체를 에테르:헥세인=1:1(800 mL) 혼합용매로 씻어주어 화합물 II 90 g(98%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 7.51(s, 1H), 7.32(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.90(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.45(s, 1H), 5.00(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.81(s, 3H)
2-2) 화합물 III의 합성:
화합물 II (50 g, 0.19 mol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(66.2 g, 0.95 mol)을 피리딘(620 mL)에 녹이고 70℃~75℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 물(350 mL)에 녹이고 0℃에서 교반하면서 6N 염산(pH 1~2)을 첨가하여 고체를 얻었다. 고체를 에테르(300 mL)로 씻어주어 화합물 III 15g(30%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.38(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.96(d, J = 8.0Hz, 2H0, 6.86(s, 1H), 5.54(br, 1H), 5.03(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.74(s, 3H)
2-3) 화합물 IV의 합성:
화합물 III (31 g, 0.11 mol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(350 mL)에 녹이고 포타슘카보네이트(31 g, 0.22 mol)와 4-메톡시벤질 클로라이드(19.3 g, 0.12mol)을 차례로 첨가하였다. 상온에서 15시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 에틸아세테이트 (400 mL)로 희석하였다. 결과물을 감압여과하고 여액을 물(300 mL), 소금물(300 mL)로 씻어주고 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하였다. 결과물을 에테르:헥세인=1:1(400mL) 혼합용매로 씻어주어 화합물 IV 42 g(95%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 7.27~7.21(m, 5H), 6.99(s, 1H), 6.90(d, J= 8.0Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.78(s, 3H)
2-4) 화합물 V의 합성:
화합물 IV (20 g, 50.3 mmol)을 메틸렌클로라이드(580 mL)에 녹이고 증류수(50 mL)을 첨가하고 0℃에서 교반하였다. 1M 소듐브로마이드(30 mL), 1M 테트라부틸암모니움브로마이드(55 mL), TEMPO(2.36 g, 15.1 mmol), 소듐하이드로카보네이트 포화수용액 (110 mL), 소듐하이포아염소산용액(120 mL, 2.01 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 0℃에서 상온으로 1시간 30분 교반한 후 1N 염산(pH6~7)을 첨가하고 t-부탄올(380 mL)과 테트라하이드로퓨란에 녹아있는 2M 2-메틸-2-부텐(607 mL)을 첨가하였다. 소듐클로라이트(45.5 g, 503 mmol)과 소듐다이하이드로젠포스페이트 모노하이드레이트(52 g, 377 mmol)을 증류수(170 mL)에 녹이고, 위 반응용액에 첨가하였다. 상온에서 1시간 교반하였다. 반응용액을 분액깔때기에 넣어 유기층과 수용액층을 분리하고 유기층을 소듐다이하이드로젠포스페이트 포화수용액(800 mL)로 씻어주고 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 시켜 감압농축하였다. 결과물을 관크로마토그래피(MC : MeOH = 50 : 1 ~ 8 : 1)를 시행하여 화합물 V 40 g(61%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 7.35(d,J = 8.4Hz, 2H), 7.25(d, 8.4Hz, 2H), 6.86(m, 4H), 6.72(s, 1H), 6.38(s, 1H), 6.49(s, 1H), 5.30(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.28(m, 8H), 1.65(m, 8H), 1.42(m, 8H), 0.99(t, J = 6.6Hz, 12H)
2-5) 화합물 A- II의 합성:
화합물 VI (1.89 g, 10 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(50 ml)에 녹이고 다이아이소프로필에틸아민 (7.2 mL, 40 mmol), 화합물V (6.52 g, 10 mmol)을 차례로 첨가한 후 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포노늄 헥사플로로포스페이트(6.24 g, 12 mmol)을 첨가하고 상온에서 30분 교반하였다. 에틸아세테이트(300 mL)로 희석한 후 물(200 mL)과 소금물(150 mL)로 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하고 관크로마토그래피 (MC : MeOH = 40 : 1 ~ 10 : 1)를 시행하여 화합물 A-II 2.2 g(40%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.92(s, 1H), 7.45(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 7.02(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.95(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.66(d, J = 13.2Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 5.33(s, 2H), 4.77(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.56(t, J = 9.0Hz, 2H), 3.10(t, J = 9.0Hz, 2H),
< 제조예 3> 화합물 A- III 의 제조
Figure pat00026
3-1) 화합물 VII의 제조:
화합물 II (1.0 g, 3.81 mmol)과 에탄올에 녹아있는 33% 메틸아민(19 mL)을 첨가한 후 상온에서 20시간 교반하였다. 흰색 고체를 감압여과하고 에탄올(50 mL)과 에테르(20 mL)로 씻어주어 화합물 VII 778 mg(75%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.53(s, 1H), 7.34(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.21(s, 1H), 5.55(brs, 1H), 4.91(s, 2H), 4.36(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.58(s, 3H)
3-2) 화합물 VIII의 제조:
화합물 VII (778 mg, 2.83 mmol)을 다이메틸설폭사이드(7 mL)에 녹이고 트리에틸아민(1.3 g, 12.7 mmol), 메틸렌클로라이드(7 mL), 설퍼 트리옥사이드 콤플렉스(1.35 g, 8.48 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 클로로포름(150 mL)으로 희석한 후 물(30 mL)로 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하고 관크로마토그래피(MC : MeOH = 30 : 1 ~ 10 : 1)를 시행하여 화합물 VIII 718 mg(93%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 9.61(s, 1H), 7.34(d, J =8.4Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.88(d, J = 8.4Hz, 2H), 5.18(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.80(s, 3H)
3-3) 화합물 IX의 제조:
화합물 VIII (718 mg, 2.63 mmol)을 t-부탄올(8.5mL)와 테트라하이드로퓨란(8.5 mL) 혼합용매에 녹이고 테트라하이드로퓨란에 녹아있는 2M 2-메틸-2-부텐(3.3 mL)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 위 반응용액에 소듐클로라이트(1.9 g, 21.0 mmol)과 소듐다이하이드로젠포스페이트 모노하이드레이트(2.1 g, 15.2 mmol)을 물(8.5mL)에 녹이고, 위 반응용액에 첨가하였다. 상온에서 1시간 교반하였다. 반응용액의 흰색고체를 감압여과하고 물(4 mL)에 녹이고 1N 염산(pH1~2)을 첨가하여 흰색고체를 생성시켜 감압 여과하였다. 에틸아세테이트(50 mL)와 에테르(50 mL)로 씻어주어 화합물IX 510 mg(67%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H), 7.37(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.96(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.71(s, 1H), 4.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.76(s, 3H),
3-4) 화합물 A- III의 제조:
화합물 VI (34.5 mg, 0.18 mmol)와 화합물 IX (52.6 mg, 0.18 mmol)을 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물A - III 19.4 mg(25%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.38(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.91(d, J =8.4Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 5.02(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.61(t, J = 6.0Hz, 3.39(t, J = 6.6Hz, 2H)
<제조예 4> 화합물 XI 의 합성
Figure pat00027
4-1) 화합물 X의 제조:
2-아미노에탄올(2.0 g, 32.7 mmol)을 메틸렌클로라이드(110 mL)에 녹이고 벤질옥시카보닐클로라이드(5.07 g, 29.8 mmol)과 트리에틸아민(4.44 g, 44.6 mmol)을 순차적으로 첨가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응용액에 물(40 mL) 첨가하여 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하여 화합물 X 4.05 g(70%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ=7.40(m, 5H), 5.19(brs, 1H), 5.11(s, 2H), 3.73(t, J = 4.2Hz, 2H), 3.37(q, J = 5.4Hz, 2H), 2.23(brs, 1H)
4-2) 화합물 XI의 제조:
화합물 X (3 g, 15.3 mmol)을 이용하여 제조예 3-2와 동일한 방법으로 화합물 XI 2.72 g(91%)을 수득하였다..
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ=9.66(s, 1H), 7.39(m, 5H), 5.44(brs, 1H), 5.13(s, 2H), 4.16(d, J = 4.8Hz, 2H)
<제조예 5> 화합물 A-IV 의 제조
Figure pat00028
5-1) 화합물 XII의 제조:
2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘 (3 g, 15.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (50 mL)에 녹이고 아이소프로필에틸아민(2.0 g, 15.4 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 N-Boc-에틸렌다이아민(2.48 g, 15.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹여서 천천히 첨가하고 50분 교반 한 후 상온에서 10분 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 관크로마토그래피(EA : Hex = 1:4 ~ 1:3)를 시행하여 화합물 XII 3.16 g(64%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.80(br, 1H), 4.84(br, 1H), 3.78(q, J=6Hz, 2H), 3.48(q, J=6Hz, 2H), 1.43(s, 9H)
5-2) 화합물 XIII의 제조:
화합물 XII(3.1 g, 9.75 mmol)을 사용하여 메탄올(50 ml)에 녹이고 10% 팔라듐차콜(1 g, 0.98 mmol)을 첨가한 후 수소 가스를 퍼지하고 상온에서 40분 교반하였다. 반응용액을 셀라이트 여과한 후 감압 농축하여 화합물 XIII 2.8g (99%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.62(br, 1H), 8.33(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.99 (brs, 1H), 5.88(brs, 2H), 3.45(br, 2H), 3.19(br, 2H), 1.35(s, 9H)
5-3) 화합물 XIV의 제조:
화합물 XIII(1.02 g, 3.52 mmol)에 1,2-다이클로로에테인(34 mL), 다이아이소프로필에틸아민(455 mg, 3.52 mmol), 화합물 XI (796 mg, 4.12 mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(1.12 g, 5.28 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 3시간 교반하였다. 반응용액에 메틸렌클로라이드(180 mL)로 희석한 후 물(100 mL), 소금물(100 mL)로 순차적으로 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하고 관크로마토그래피 (MC:MeOH = 60:1 ~ 20:1)를 시행하여 화합물XIV 218 mg(14%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34~7.30(m, 5H), 5.77(br, 1H), 5.46(br, 1H), 5.18(br, 1H), 5.11(s, 2H), 3.58(br, 2H), 3.54(br, 2H), 3.38(br, 2H), 3.20(br, 2H), 1.39(s, 9H)
5-4) 화합물 XV의 제조:
화합물 XIV (218 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 제조예 5-2와 동일한 방법으로 화합물XV 150 mg(100%)을 수득하였다. 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
5-5) 화합물 A- IV의 제조:
화합물 XV(150 mg, 0.51 mmol)과 화합물V (330 mg, 0.51 mmol)를 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물A- IV 198 mg (57%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 8.44(br, 1H), 8.09(s, 1H), 7.55(d, J=7.8Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.03(s, 2H), 6.94(d, J=8.4Hz, 2H), 6.67(d, J=7.2Hz, 2H), 6.44(m, 3H), 5.49(br, 2H), 4.48(s, 2H), 4.32(br, 1H), 3.79(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.60(br, 2H), 3.42(br, 2H), 3.09(br, 2H), 2.79(br, 2H), 1.39(9H)
<제조예 6> 화합물 A-V 의 제조
Figure pat00029
6-1) 화합물 XVI의 제조:
화합물 XIII(90 mg, 0.35 mmol)에 1,4-다이옥세인에 녹아있는 4M 염산을 첨가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고 건조하여 화합물 XVI 70mg(100%)을 수득하였다. 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
6-2) 화합물 A-V의 제조:
화합물 XVI (60 mg, 0.31 mmol)과 화합물 V (206 mg, 0.31 mmol)를 사용하여 제조예 2-5과 동일한 방법으로 화합물A-V 103 mg(59%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.55(br, 1H), 8.05(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 6.92(m, 4H), 6.69(br, 1H), 6.60(d, J=7.8Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.44(br, 2H), 3.34(br, 2H)
<제조예 7> 화합물 A-VI 의 제조
Figure pat00030
7-1) 화합물 XVII의 제조:
터트-부틸 4-하이드록시부틸카바메이트(1.5 g, 7.93 mmol)을 메틸렌클로라이드(36 mL)에 녹이고 이미다졸(1.35 g, 19.8 mmol)과 터트-부틸 다이메틸실릴클로라이드(1.43 g, 9.51 mmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응용액을 에테르(250 mL)로 희석한 후 물(40 mL x 2), 소금물(40 mL x 2)로 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 탈수시키고 감압 농축하여 화합물XVII 2.4 g(100%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 4.68(s, 1H), 3.63(m, 2H), 3.13(br, 2H), 1.54(m, 4H), 1.43(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.04(s, 6H)
7-2) 화합물 XVIII의 제조:
화합물 XVII(2.5 g, 8.23 mmol)을 테트라하이드로퓨란(50 mL)으로 녹이고 헥세인에 녹아있는 1.6 M n-부틸리튬을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 다이-터트-부틸 다이카보네이트(2.15 g, 9.88 mmol)를 첨가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 에테르(300 mL)로 희석한 후 물(30 mL), 소금물(30 mL)로 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하였다. 위 결과물을 테트라하이드로퓨란(18 mL)에 녹이고 테트라하이드로퓨란에 녹아있는 1.0 M테트라부틸암모니움브로마이드(14.8 mL, 14.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 4시간 30분 교반하였다. 반응용액을 에테르(150 mL)로 희석한 후 물(30 mL x 2), 소금물(40 mL) 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하고 관크로마토그래피(EA : Hex = 1 : 4)를 시행하여 화합물 XVIII 1.33 g(56%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 3.68(m, 2H), 3.61(t, J=7.2Hz, 2H), 1.68(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.50(s, 18H)
7-3) 화합물 XIX의 제조:
화합물 XVIII(330 mg, 1.14 mmol)을 다이메틸설폭사이드(2.5 mL)에 녹이고 다이아이소프로필에틸아민(300 mg, 2.30 mmol), 메틸렌클로라이드(2.5 mL), 설퍼 트리옥사이드 콤플렉스(370 mg, 2.28 mmol)를 -20℃에서 첨가한 후 상온에서 30분 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트(150 mL)로 희석한 후 물(40 mL), 소금물(40 mL)로 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 탈수시키고 감압농축하여 화합물XIX 333 mg(100%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 9.78(s, 1H), 3.63(t, J=7.2Hz, 2H), 2.48(t, J=7.2Hz, 2H), 1.91(m, 2H), 1.50(s, 18H)
7-4) 화합물 XX의 제조:
4,5-다이아미노피리미딘(182 mg, 1.65 mmol)와 화합물 XIX (948 mg, 3.30 mmol)을 이용하여 제조예 5-3과 동일한 방법으로 화합물 XX 220 mg(35%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 7.63(s, 1H), 5.84(br, 2H), 3.65(t, J=6.6Hz, 2H), 3.15(t, J=6Hz, 2H), 1.74(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.50(s, 18H)
7-5) 화합물 XXI의 제조:
화합물 XX(220 mg, 0.58 mmol)를 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 화합물 XXI 111 mg(89%)을 수득하였다.
7-6) 화합물 A- VI의 제조:
화합물 XXI (110 mg, 0.50 mmol)과 화합물 V (330 mg, 0.50 mmol)를 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A- VI 153 mg(53%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.36(br, 1H), 7.98(s, 1H), 7.44(d, J=12.6Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.11(br, 1H), 6.94(m, 4H), 6.65(d, J=12.6Hz, 2H), 6.25(s,1H), 5.85(br, 2H), 5.34(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.26(br, 2H), 2.78(br, 2H), 1.63(br, 2H), 1.44(br, 2H)
<제조예 8> 화합물 A-VII 의 제조
Figure pat00031
8-1) 화합물 XXII의 제조:
화합물 IV (1.0 g, 2.51 mmol)을 아세토나이트릴(13 mL)에 녹이고 50℃에서 망가니즈(IV)옥사이드(5.5 g, 63.5 mmol)를 첨가하여 7시간 교반하였다. 반응용액을 셀라이트 여과 및 감압농축한 후 관크로마토그래피(MC : MeOH = 40 : 1)를 시행하여 혼합물 XXII로 0.73 g(24%)을 수득하였다.
8-2) 화합물 XXIII의 제조:
화합물 VI (60 mg, 0.39 mmol), 화합물 XXII (232 mg, 0.59 mmol)을 메탄올 (13 ml)에 녹이고 아세트산 10방울을 첨가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 위 결과물에 소듐시아노보로하이드라이드(370 mg, 587 mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 관크로마토그래피(MC : MeOH = 50:1 ~ 20:1)을 시행하여 화합물XXIII 40 mg(20%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.05(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.76(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.12(br, 2H), 2.90(br, 2H)
8-3) 화합물 A- VII의 제조:
화합물 XXIII(40 mg, 0.07 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1 mL)와 메탄올(0.5 mL)에 녹이고 다이-터트-부틸 다이카보네이트(18 mg, 0.08 mmol)를 첨가한 후 1시간 30분 환류 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 관크로마토그래피(MC : MeOH = 50 : 1 ~ 8 : 1)를 시행하여 화합물 A-VII 16 mg(34%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 7.49~7.43(br, 1H), 7.22(Br, 2H), 7.14(br, 2H), 7.09~7.02(br, 1H), 6.91~6.87(br, 2H), 6.79(br, 2H), 6.12~6.02(s, 1H), 5.03(s, 1H), 4.97(s, 1H), 4.87(s, 1H), 4.72(s, 1H), 4.45(s, 1H), 4.22(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.36(br, 2H), 3.1~3.02(2H), 1.44~1.35(br, 9H)
<제조예 9> 화합물 A-VIII 의 제조
Figure pat00032
9-1) 화합물 A- VIII의 제조:
화합물 II(2 g, 7.63 mmol)을 아세톤(100 mL)에 열을 가하여 녹이고 존스 시약(황산 1.88 mL, 증류수 6 mL, CrO3 2.14 g)을 천천히 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 교반 후 상온에서 1시간 추가 교반하였다. 메탄올(20 ml)을 첨가 후 상온에서 5분 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하였다. 생성된 고체를 메탄올로 씻어주어 화합물 XXV 560 mg(27%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.34(s, 1H), 7.37(d, J = 11.4Hz, 2H), 6.97(d, J = 11.4Hz , 2H), 6.92(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.76(s, 3H),
9-2) 화합물 XXVI의 제조:
화합물 XXV(550 mg, 2 mmol)을 암모니아수(15 mL)에 넣고 2시간 동안 환류교반하였다. 추가로 암모니아수(7 mL)을 더 넣어주고 1시간 환류교반 후 상온으로 냉각 후 감압농축하여 과량의 암모니아을 제거하였다. 5N 염산용액으로 산성화시키고 생성된 고체를 감압여과하여 화합물 XXVI 500 mg(91%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.88(br, 1H), 7.38(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.19(br, 1H), 6.91(d, J =7.8Hz, 2H), 5.15(s, 2H), 3.72(s, 3H),
9-3) 화합물 XXVII의 제조:
화합물 XXVI (200 mg, 0.73 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (9 mL)에 녹이고 포타슘카보네이트(1 g, 7.3 mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드(570 mg, 3.64 mmol)을 차례로 첨가하였다. 60℃에서 18시간 교반 후 에틸아세테이트 (60 mL)로 희석하였다. 결과물을 감압여과하고 여액을 물(30 mL x 3), 소금물(30 mL)로 씻어주고 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압 농축하였다. 결과물을 관크로마토그래피(SiO2, n-hex : EA = 3 : 1~ 1 : 1)을 이용하여 화합물 XXVII 220 mg(59%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 8.22(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.39~7.23(m, 6H), 6.88~6.84(m, 6H), 5.31(s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.12(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.77(s, 3H)
9-4) 화합물 XXVIII의 제조:
화합물 XXVII (220 mg, 427 umol)을 테트라하이드로퓨란(11 mL)에 녹이고 2N 포타슘하이드록사이드 수용액 (4.4 mL)을 첨가 후 1.5시간동안 환류교반하였다. 상온으로 냉각 후 감압농축하여 유기용매을 제거 하고 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 고체을 감압여과하여 화합물 XXVIII 160 mg(95%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.31(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.35(m, 4H), 6.93(m, 4H), 5.21(s, 2H), 5.18(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.70(s, 3H)
9-5) 화합물 A- VIII의 제조:
화합물 VI (86 mg, 455 umol)과 화합물 XXVIII (150 mg, 380 umol)을 이용하여 제조예 2-5과 동일한 방법으로 화합물 A- VIII 110 mg(55%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.79(t, J = 5.4Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7,73(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.39(m, 4H), 6.97(m, 4H), 6.40(br, 2H), 5.22(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.97(t, J = 5.4Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.51(q, J = 6.6Hz, 2H), 3.21(q, J = 6Hz, 2H)
<제조예 10> 화합물 A-IX 의 제조
Figure pat00033
4,5-다이아미노피리미딘 하이드로클로라이드(100 mg, 0.91 mmol)과 4-다이메틸아미노피리딘(22 mg, 0.18 mmol)을 메틸렌클로라이드(3 mL)에 녹이고 3-(터트-부톡시카보닐아미노)프로판오닉 엑시드를 첨가하였다. 0℃에서 다이아이소프로필 카보다이이미드(138 mg, 1.1 mmol)를 천천히 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압농축하고 관크로마토그래피(MC:MeOH=40:1~10:1)를 시행하여 화합물 A-IX 133 mg(52%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ=8.44(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.17(br, 1H), 5.67(br, 1H), 5.16(br, 1H), 3.56(q, J = 9.0Hz, 2H), 2.69(t, J = 9.0Hz, 2H), 1.45(s, 9H)
<제조예 11> 화합물 A-X 의 제조
Figure pat00034
11-1) 화합물 XXIX의 제조:
화합물 A- IX (146 mg, 0.52 mmol)를 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 화합물 XXIX 112 mg (100%)을 수득하였다.
11-2) 화합물 A-X의 제조:
화합물 XXIX (63 mg, 0.29 mmol)과 화합물 V(189 mg, 0.29 mmol)를 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A-X 102 mg(61%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.29(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.27(br, 2H), 7.09(br, 2H), 6.97(s, 1H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 6.77(d, J=7.8Hz, 2H), 6.38(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.53(br, 2H), 2.47(br, 2H)
<제조예 12> 화합물 A-XI 의 제조
Figure pat00035
화합물 XXIX (66.3 mg, 0.30 mmol)와 화합물 XXVIII (120 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A- XI 147 mg(86%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 6.91(d, J=8.4Hz, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.75(t, J=5.4Hz, 2H), 2.72(t, J=6Hz, 2H)
<제조예 13> 화합물 A-XII 의 제조
Figure pat00036
4,5-다이아미노피리미딘(200 mg, 1.81 mmol)과 화합물 V (1.18g, 1.81 mmol)를 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A- XII 146 mg(16%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.28(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.38(m, 4H), 6.98(m, 4H), 5.28(s, 2H), 4.95(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.75(s, 3H)
<제조예 14> 화합물 A-XIII 의 제조
Figure pat00037

14-1) 화합물 XXX의 제조:
터트-부틸 2-하이드록시에틸(메틸)카바메이트(17 g, 97 mmol)을 이용하여 제조예 3-2와 동일한 방법으로 화합물 XXX 12 g(71%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ=9.61(s, 1H), 3.92(s, 2H), 2.92(s, 3H), 1.46(s, 9H)
14-2) 화합물 XXXI의 제조:
4,5-다이아미노피리미딘(200 mg, 1.82 mmol)과 화합물 XXX (536 mg, 3.09 mmol)을 이용하여 제조예 8-2와 동일한 방법으로 화합물 XXXI 180mg(38%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 8.09(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.74(br, 2H), 3.48~3.32(m,4H), 2.97(s, 3H), 1.46(s, 9H)
14-3) 화합물 XXXII의 제조:
화합물 XXXI (180 mg, 0.67 mmol)에 제조예 6-1과 동일한 방법으로 화합물 XXXII을 수득하였다. 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
14-4) 화합물 A- XIII의 제조:
화합물 XXXII (70 mg, 0.34 mmol)과 3-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조익 엑시드(103 mg, 0.38 mmol)을 이용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A-XIII 30 mg(22%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 8.11(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.03(br, 1H), 6.93(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.81(br, 1H), 5.21(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.42(br, 5H), 3.07(br, 2H)
<제조예 15> 화합물 A-XIV 의 제조
Figure pat00038
화합물 XXIX (35 mg, 0.16 mmol)과 3-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조익 엑시드(49 mg, 0.18 mmol)을 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A-XIV 35 mg(49%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6, + D2O) δ 8.22(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.26(dd, J = 1.8Hz, 9.4Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.4Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.54(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.61(t, J = 7.2Hz, 2H)
<제조예 16> 화합물 A-XV 의 제조
Figure pat00039
화합물 XXXII (200 mg, 0.98 mmol)와 3,4-비스(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데하이드 (408 mg, 1.08 mmol)를 사용하여 제조예 8-2와 동일한 방법으로 화합물 A- XV 221 mg(43%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.94(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.31(m, 4H), 7.08(br, 1H), 6.99(br d, 1H), 6.90(m, 5H), 5.94(br, 2H), 4.97(s, 2H), 4.94(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.30(br, 5H), 2.85(br, 2H), 2.41(m, 2H), 3.02(d, J = 4.2Hz, 3H)
< 제조예 17> 화합물 A- XVI 의 제조
Figure pat00040
화합물 VI (95 mg, 500 umol)과 3-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조익엑시드(165 mg, 600 umol)을 이용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A- XVI 40 mg(20%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.17(s 1H) 8.30 (t, J=6Hz, 1H), 7.8 (s,1H) 7.52(s, 1H), 7.36(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.28(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.4Hz, 2.4H, 1H), 7.00(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.91(d, J = 9Hz, 2H), 6.34(br, 2H) 5.04(s, 2H), 4.93(br, 1H) 3.71(s, 3H),3.38(q, J=6Hz, 2H), 3.17(q, J = 6Hz, 2H)
<제조예 18> 화합물 A-XVII 의 제조
Figure pat00041
화합물 A- IX (450 mg, 1.6 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(12 mL)에 녹이고 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드 (152 mg, 3.2 mmol)을 나누어서 천천히 첨가하였다. 상온에서 3시간 교반 후 15% 소듐하이드록사이드 수용액 (200 uL) 첨가 후 상온에서 1시간 교반하고 생성된 고체을 감압여과였다. 받아진 여액을 감압농축하고 결과물을 관크로마토그래피을 수행하여 (SiO2, MC : MeOH = 30 : 1 ~ 10 : 1) 화합물 A-XVII 140 mg (33%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1 + CD3OD) δ 8.01(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.23~3.12(m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.48(s, 9H),
<제조예 19> 화합물 A-XVIII 의 제조
Figure pat00042
19-1) 화합물 XXXIII의 제조:
화합물 A- XVII (150 mg, 560umol)을 이용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 화합물 XXXIII 110 mg (100%)을 수득하였다.
19-2) 화합물 A- XVIII의 제조:
화합물 XXXIII (50 mg, 245 umol)과 3-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조익엑시드(92 mg, 335 umol)을 이용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A-XVIII 35 mg (41%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.15(s, 1H), 8.24(t, J = 6Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.22( dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.90(d, J =8.4Hz), 6.37(br, 2H), 5.03(s, 2H), 4.73(t, J = 5.4Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.30(m, 2H), 3.04(q, J = 6.6Hz, 2H), 1.80(m, 2H)
<제조예 20> 화합물 A-XIX 의 제조
Figure pat00043
20-1) 화합물 XXXIV의 제조:
4,5-다이아미노피리미딘(500 mg, 4.54 mmol)과 2-(터트-부톡시카보닐아미노)아세틱 엑시드(876 mg, 4.99 mmol)를 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 XXXIV 854 mg (70%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 8.46(s, 1H), 8.25(br, 1H), 8.11(br, 1H), 5.45(br d, 3H), 3.91(s, 2H), 1.48(s, 9H)
20-2) 화합물 XXXV의 제조:
화합물 XXXIV (854 mg, 3.19 mmol)을 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 화합물 XXXV 650 mg(100%)을 수득하였다.
20-3) 화합물 A- XIX의 제조:
화합물 XXXV (250 mg, 1.23 mmol)과 3-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조익 엑시드(337 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A-XIX 357 mg(68%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.24(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.35~7.31(m, 2H), 7.07(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.79(br, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.02(d, J = 6.0Hz, 2H)
<제조예 21> 화합물 A-XX 의 제조
Figure pat00044
21-1) 화합물 XXXVI의 제조:
4-브로모아소프탈릭 엑시드 (1 g, 4.1 mmol)을 증류수 (4 mL)에 넣고 소듐바이카보네이트(1.2 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 1.5시간 교반하여 시작물질을 녹이고 다른 용기에 N1, N1, N2, N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(31 mg, 270 umol)과 쿠퍼브로마이드 (18 mg, 126 umol)을 증류수 (0.5 mL)에 녹이고 1시간 교반하였다. 두 반응 용액을 섞고 85℃에서 18시간 교반하였다. 상온으로 냉각 후 1N 염산 수용액으로 산성화시키고 생성된 고체를 감압여과한 후 물로 씻어주고 감압 건조하여 화합물 XXXVI 720 mg(97%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.34(t, J = 3.6Hz, 1H), 8.04(dt, J = 1.2Hz, 13.2Hz, 1H), 7.05(dd, J =3.6Hz, 12.6Hz, 1H)
21-2) 화합물 XXXVII의 제조:
화합물 XXXVI (720 mg, 3.95 mmol)을 트리플로로아세트산 (4.32 mL)에 녹이고 아세톤(2 mL) 트리플로로아세틱언하이드라이드(TFAA) (1.45 mL)을 순차적으로 첨가 후 100℃에서 8시간 교반하였다. 상온으로 냉각 후 감압농축하였다. 결과물을 에틸아세테이트 (100 mL)에 녹이고 1N 염산 수용액(50 mL)으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하면서 생성된 고체을 감압여과하여 화합물 XXXVII 500 mg(57%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 8.76(d, J= 2.4Hz, 1H), 8.30(dd, J =9.0Hz, 1.8Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.4Hz, 1H), 1.78(s, 6H)
21-3) 화합물 A- XX의 제조:
화합물 VI (80 mg, 416 umol)과 화합물 XXXVII (78 mg, 350umol)을 이용하여 제조예2-5와 동일한 방법으로 화합물 A- XX 90 mg(72%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J = 3.6Hz, 1H), 8.13(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.14(d, 12.6Hz, 1H) 3.66(t, 9.6Hz, 2Hz) 3.40(t, 9.6Hz, 2H), 1.74(s, 6H),
<제조예 22> 화합물 A-XXI 의 제조
Figure pat00045
22-1) 화합물 XXXVIII의 제조:
에틸 3,4-다이하이드록시벤조에이트 (5g, 28 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (50 mL)에 녹이고 포타슘카보네이트 (15 g, 110 mmol)을 첨가 후 상온에서 2일 교반하였다. 에틸아세테이트 (400 mL)로 희석후 감압필터하여 여과액을 물 (300 mL x 3), 소금물 (300 mL)로 씻어주었다. 유기층을 감압농축하고 결과물에 핵산을 첨가하여 생성된 고체을 감압여과하여 화합물 XXXVIII 11 g(97%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 7.64(d, J= 1.8Hz, 1H), 7.63(dd, J =7.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.38(m, 4H), 6.93(m, 5H), 5.13(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.35(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.81(s, 6H), 1.38(t, J = 7.2Hz, 3H)
22-2) 화합물 XXXIX의 제조:
화합물 XXXVIII (11 g, 27 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (120 mL)와 에탄올 (130 mL)에 녹이고 2N 리튬하이드록사이드 수용액 (52 mL)을 첨가 후 상온에서 12시간 교반하였다. 감압농축 후 증류수 (200 mL)을 첨가 희석 후 에틸아세테이트 (200 mL)로 씻어주었다. 수용액층을 1N 염산 수용액으로 산성화 시킨 후 생성된 고체을 감압여과하고 진공건조하여 화합물 XXXIX 8.6 g(81%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.50(m, 2H), 7.34(m, 4H), 7.11(d, J = 9.6Hz, 1H),6.91(m, 4H), 5.07(s, 2H), 5.02(s, 2H), 3.71(s, 6H)
22-3) 화합물 A- XXI의 제조:
화합물 VI (190 mg, 1 mmol)과 화합물 XXXIX(410 mg, 1.1 mmol)을 이용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A- XXI 300 mg(57%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46(t, J= 5.4Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.56(d, 11.4Hz, 2H), 7.46(dd, J= 9.0Hz, 2.4Hz, 1H ), 7.37(d, J = 9Hz, 4H), 7.132(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.94(d, J = 9hz, 4H), 6.37(br, 2H) 5.09 (s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.99(t, J=5.4Hz, 1H), 3.75(s, 6H), 3.45(q, J = 6Hz, 2H), 3.26(q, J =6Hz, 2H)
<제조예 23> 화합물 A-XXII 의 제조
Figure pat00046
4,5-다이아미노피리미딘 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.91 mmol)과 터트-부틸 4-옥소부타노에이트 (158 mg, 0.99 mmol)을 이용하여 제조예 8-2와 동일한 방법으로 화합물 A-XXII 135 mg(59%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ=8.11(s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.43(br, 2H), 5.06(br, 1H), 3.16(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.48(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.02(m, 2H), 1.47(s, 9H)
<제조예 24> 제조예 A-XXIII 의 제조
Figure pat00047
24-1) 화합물 XL의 제조:
2,4-다이클로로-5-나이트로피리미딘(3g, 15.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란(52 mL)에 녹이고, -78℃에서 테트라하이드로퓨란에 녹아있는 2N 메틸아민(15.4 mL)를 천천히 첨가하고 10분 교반 한 후 상온에서 50분 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 에틸아세테이트(50 mL)를 첨가하여 희석한 후 물(30 mL)과 소금물(30 mL)로 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하고 관크로마토그래피(EA : Hex = 20 : 1 ~ 5 : 1)를 시행하여 화합물 XL 925 mg(32%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 9.05(s, 1H), 8.41(br, 1H), 3.23(d, J = 4.8Hz, 3H),
24-2) 화합물 A- XXIII의 제조:
화합물 XL(506 mg, 2.68 mmol)을 메탄올(5 mL)에 녹이고 10%팔라듐차콜(285 mg, 0.27 mmol)을 첨가한 후 수소 가스를 퍼지하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 셀라이트 여과 및 감압농축을 시행하여 화합물 A-XXIII 411 mg(98%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.87(br, 1H), 8.37(s, 1H), 7.47(s, 1H), 5.94(br, 2H), 3.02(d, J = 4.2Hz, 3H)
<제조예 25> 화합물 A-XXIV 의 제조
Figure pat00048
화합물 VI(50 mg, 0.32 mmol)을 메탈올(1 mL)에 녹이고 트리에틸아민(40 mg, 0.40 mmol)과 터트-부틸 이미노(1H-피라졸-1-일)메틸카바메이트(69 mg, 0.32 mmol)을 첨가한 후 상온에서 15시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 관크로마토그래피(MC : MeOH = 10 : 1 ~ 7 : 1)를 시행하여 화합물 A- XXIV 24 mg(25%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.02(br, 1H), 7.60(br, 1H), 3.64(t, J=5.4Hz, 2H), 3.44(br, 2H), 1.55sm, 9H)
<제조예 26> 화합물 A-XXV 의 제조
Figure pat00049
화합물 XLI(192 mg, 0.68 mmol)과 화합물 XIX(333 mg, 1.16 mmol)을 사용하여 제조예 8-2과 동일한 방법으로 화합물 A- XXV 189 mg(50%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.19(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.07(br, 1H), 4.92(br, 1H), 3.64(t, J=7.2Hz, 2H), 3.53(br, 2H), 3.20(br, 2H), 3.11(t, J=6.6Hz, 2H), 1.72(m, 6H), 1.60(m, 2H), 1.50~1.44(m, 27H)
<제조예 27> 화합물 A-XXVI 의 제조
Figure pat00050
4,5-다이아미노피리미딘(144 mg, 1.31 mmol)과 4-(터트-부톡시카보닐아미노)부타노익 엑시드(266 mg, 1.31 mmol)을 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A-XXVI 228 mg(59%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.30(s, 1H), 8.24(s, 1H), 3.18(t, J=6Hz, 2H), 2.51(t, J=6.6Hz, 2H), 1.89(t, J=6.6Hz, 2H), 1.47(s, 9H)
<제조예 28> 화합물 A-XXVII 의 제조
Figure pat00051
28-1) 화합물 XLII의 제조:
화합물 A- XXVI(232 mg, 0.78 mmol) 사용하여 제조예 6-1과 동일한 방법으로 화합물 XLII 180 mg(100%)을 수득하였다.
28-2) 화합물 A- XXVII의 제조:
리튬알루미눔하이드라이드(87 mg, 2.3 mmol)에 테트라하이드로퓨란(5 mL)를 첨가하고 상온에서 교반하였다. 화합물 XLII(180 mg, 0.78 mmol)을 첨가한 후 20분 환류 교반하였다. 15% 소듐하이드록사이드 수용액(0.1 mL)을 첨가하고 생성된 고체를 감압여과하였다. 여액을 감압농축한 후 메탄올(4 mL)에 다시 녹이고 다이-터트-부틸 다이카보네이트(171 mg, 0.78 mmol)를 첨가한 후 30분 환류 교반하였다. 위 결과물을 감압농축하고 관크로마토그래피(MC : MeOH = 45 : 1 ~ 15 : 1)를 시행하여 화합물 A-XXVII 25.6 mg(11%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.62(s, 1H), 3.28(br, 2H), 3.15(br, 2H), 1.71(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.45(s, 9H)
<제조예 30> 화합물 A-XXVIII 의 제조
Figure pat00052
4,5,6-트리아미노피리미딘 설페이트(200 mg, 0.86 mmol)와 2-(터트-부톡시카보닐아미노)아세틱 엑시드(166 mg, 0.95 mmol)을 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A-XXVIII 135 mg(55%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.83(s, 1H), 3.82(s, 2H), 1.46(s, 9H)
<제조예 31> 화합물 A-XXIX 의 제조
Figure pat00053
4,5,6-트리아미노피리미딘(193 mg, 1.54 mmol)와 화합물 I (370 mg, 2.31 mmol)을 사용하여 제조예 8-2과 동일한 방법으로 화합물 A- XXIX 257 mg(62%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 3.19(t, J=6Hz, 2H), 2.90(t, J=6Hz, 2H), 1.42(s, 9H)
<제조예 32> 화합물 A-XXX 의 제조
Figure pat00054
4,5,6-트리아미노피리미딘 설페이트(200 mg, 0.86 mmol)와 2-(터트-부톡시카보닐아미노)아세틱 엑시드(179 mg, 0.95 mmol)을 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A-XXX 112 mg(44%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.81(s, 1H), 3.42(t, J=6.6Hz, 2H), 2.60(t, J=6Hz, 2H), 1.43(s, 9H)
<제조예 33> 화합물 A-XXXI 의 제조
Figure pat00055
4,5,6-트리아미노피리미딘 설페이트(500 mg, 2.24 mmol)와 3-(터트-부톡시카보닐아미노)부타노익 엑시드(500 mg, 2.46 mmol)을 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A- XXXI 420 mg(60%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 8.47(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.85(t, J = 8.4Hz, 1H), 5.87(brs, 4H), 2.94(m, 2H), 2.30(t, J = 10.8Hz, 2H), 1.64(m, 2H), 1.39(s, 9H)
<제조예 34> 화합물 A-XXXII 의 제조
Figure pat00056
34-1) 화합물 XLIII의 제조:
크로토닉엑시드 (4 g, 47 mmol)을 사염화탄소 (30 mL)에 녹이고 NBS(9 g, 51 mmol)와 벤조일퍼옥사이드(75 mg, 0.3 mmol)을 환류교반하면서 3시간에 걸쳐 첨가하였다.(시작 4 g, 25 mg, 1시간후 3 g, 25 mg, 2시간 후 2 g, 25 mg) 상온으로 냉각한 후 메틸렌클로라이드 (20 mL)로 희석하고 0.2 N 염산수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하여 화합물 XLIII 2.2 g (27%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ=7.10 (q, J=7.2Hz, 1H) , 6.01(dt, J=15Hz, 1.2Hz 1H) , 4.00(dd, J=7.2Hz, 0.6Hz ,2H)
34-2) 화합물 XLIV 의 제조:
화합물 XLIII (1 g, 6.06 mmol) 무수 메틸렌클로라이드 (20 mL)에 녹이고 상온에서 옥살릴클로라이드(1.03 mL, 12 mmol)을 첨가한 후 N,N-다이메틸포르아미드 3방울을 첨가 하였다. 상온에서 1시간 교반 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 위 결과물을 테트라하이드로퓨란 (12 mL)에 녹이고 얼음물을 이용하여 0℃로 냉각시킨 후 O-(4-메톡시벤질)하이드록시아민(928 mg, 6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 녹인 용액으로 천천히 첨가하였다. 결과반응용액에 다이아이소프로필에틸아민 (4.1 mL, 21 mmol)을 첨가 후 0℃에서 30분 상온에서 20분 교반하였다. 결과물을 감압농축하고 에틸아세테이트 30 ml로 희석한 후 물 30 mL, 소금물 30 mL로 씻어주고 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하였다. 결과물을 관크로마토그래피(n-Hex : EA = 3 : 1)을 이용하여 화합물 XLIV 515 mg(28%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 7.30 (d J=7.8Hz 2H) 7.00 (q, J=7.2Hz, 1H) ,6.96 (d, J =7.2Hz 2H) 4.86(br ,2H) ,4.00(d, J=11.42Hz, 2H), 3.79(s, 2H)
34-3) 화합물 A- XXXII의 제조:
화합물 XLIV (150 mg, 0.5 mmol)과 4,5-다이아미노피리미딘을 N,N-다이메틸포름아미드 (1 mL)에 녹이고 상온에서 12시간 교반하였다. 에틸아세테이트(10 mL)로 희석 후 물 (10 ml)로 씻어준 후 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 시켜 감압농축하였다. 결과물을 관크로마토그래피을 이용하여 화합물 A-XXXII 5 mg (3%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1 + CD3OD) δ 7.98(s, 1H) 7.30 (m 3H) 6.84 (m, 3H) ,5.87(br , 1H) 4.86(br , 2H) , 3.83~3.75 (m, 5H)
<제조예 35> 화합물 A-XXXIII의 제조
Figure pat00057
4,5-다이아미노피리미딘(500 mg, 4.54 mmol)와 2-(터트-부톡시카보닐아미노)아세틱 엑시드(876 mg, 4.99 mmol)을 사용하여 제조예 2-5와 동일한 방법으로 화합물 A-XXXIII 854 mg(71%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 8.46 (s ,1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.11(s, 1H) 5.49(br, 2H) ,5.41(s, 1H), 3.91(s, 2H), 1.47(s, 9H)
<제조예 36> 화합물 XLV 의 제조
Figure pat00058
GCLE ((6S,7R)-4-methoxybenzyl 3-(chloromethyl)-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate) (49 g, 0.1 mol)을 메틸렌클로라이드 (700 mL)에 녹이고 0℃에서 피리딘 (15.8 g, 0.2 mol)과 포스포러스팬타클로라이드(33.3 g, 0.16 mol)을 메틸렌클로라이드(350 mL)에 녹인 용액을 첨가 하고 0℃에서 2시간 교반하였다. 결과용액을 -40℃로 냉각하고 메탄올(80 mL)을 첨가한 후 동일 온도에서 10분 0℃에서 2시간 교반 후 메틸렌클로라이드(400 mL)을 첨가하여 희석 후 5% 소듐바이카보네이트 수용액(800 mL x 2)과 1N 염산 수용액(1 L)로 씻어주었다.
유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시켜 약 200 mL까지 감압농축하였다. 결과물을 에테르(3 L)에 첨가하여 생성된 고체를 감압여과하여 화합물 XLV 30 g(74%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 8.8(br, 2H), 7.33(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.91(d, J = 12.6Hz, 2H), 5.23(m, 4H), 4.55(dd, J = 17.4Hz, 57Hz, 2H), 3.78(dd, J = 26.4Hz, 70.8Hz, 2H), 3.71(s, 3H)
<제조예 37> 화합물 XLVII 의 제조
Figure pat00059
에틸 2-옥소-2-(2-(트리틸아이모)티아졸-5-일)아세테이트 (100 g, 230 mmol)을 메탄올 (95 mL)에 녹이고 소듐하이드록사이드(9.4 g, 235 mmol)이 녹아있는 메탄올 (235 mL)용액을 첨가 후 10분 동안 환류교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 메탄올로 씻어주었다. 고체를 물(200 mL)에 녹인 다음 2N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 고체을 감압여과하여 화합물 XLVII 84 g (84%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.34~7.21(m, 15)
<제조예 38> 화합물 B-1 의 제조
Figure pat00060
38-1) 화합물 XLVIII의 제조:
벤조페논(25 g, 137 mmol)을 에탄올 (250 mL)에 녹이고 하이드라진 모노하이드라이트(13.7 g, 274 mmol)을 첨가 후 하루 동안 환류교반하였다. 추가로 하이드라진 모노하이드라이트(13 g)을 첨가 후 하루 추가로 환류교반하였다. 시작물질이 사라짐을 확인 후 감압농축하여 에탄올을 제거하였다. 에틸아세테이트 (500 mL)로 희석후 물 (300 mL x 2), 소금물 (200 mL)로 씻어주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 후 감압농축하는 동안 생성된 고체을 감압여과하여 화합물 XLVIII 20 g(75%)을 수득하였다. 여액을 에틸아세테이트와 핵산 용액에서 재결정하여 화합물 XLVIII 4 g(15%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.55~7.17(m, 10H), 6.20(s, 2H)
38-2) 화합물 XLIX의 제조:
화합물 XLVIII (20 g, 102 mmol)을 에테르 (320 mL)에 녹이고 소듐설페이트(Na2SO4, 22 g, 153 mmol), 포화된 포타슘하이드록사이드 에탄올 용액 (8 mL, 40 g/100 mL EtOH) 그리고 머큐리옥사이드(HgO, 55 g, 255 mmol)을 순차적으로 첨가 후 빠르게 1시간 동안 교반하였다.
고체를 Celite을 통하여 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하여 화합물 XLIX 19 g(100%)을 수득하였다. 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d1) δ 7.39~7.15(m, 10H),
38-3) 화합물 L의 제조:
(+) 라틱엑시드(85%, 9.6 g, 90 mmol)을 에틸아세테이트(400 mL)에 녹이고 화합물 XLIX (19 g, 100 mmol)을 에틸아세테이트(200 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 약 20분에 걸쳐 첨가후 상온에서 12시간 교반하였다. 결과물을 감압농축하고 관크로마토그래피(SiO2, EA : n-hex =1 : 6)을 이용하여 화합물 L 17 g(76%)을 수득하였다.
[α]D = - 9.41 (C = 5.00, CHCl3)
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 7.35~7.24(m, 10H), 6.92(s, 1H), 4.39(m, 1H), 2.76(d, J = 5.4Hz, 1H), 1.47(d, J = 7.2Hz, 3H)
38-4) 화합물 LI 의 제조:
화합물 L (10 g, 39 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(40 mL)에 녹이고 0℃로 냉각 후 설퍼릴클로라이드(Sulfuryl chloride, 5.79 g, 42.9 mmol)을 천천히 약 15분 동안 첨가하였다. 0℃에서 20분, 상온에서 1.5시간 교반하였다. 결과물을 에틸아세테이트 (200 ml)로 희석하고 차가운 소듐바이카보네이트용액 100 mL을 첨가하여 반응을 종료시킨 후 포화된 소듐바이카보네트용액(100 mL), 소금물(10 0mL)로 씻어주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수하고 여액을 감압농축하였다. 결과물을 관크로마토그래피(SiO2, EA : n-hex =1 : 9)을 이용하여 화합물 LI 5.3g(49%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 7.36~7.26(m, 10H), 6.90(s, 1H), 4.51(q, J= 6.6Hz, 1H), 1.72(d, J = 6.6Hz, 3H)
38-5) 화합물 LII의 제조:
화합물 LI (4 g, 14.6 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(30 mL)에 녹이고 N-하이드록시 프탈이마이드(2.45 g, 15 mmol)와 포타슘카보네이트(2.07g, 15 mmol)을 첨가 후 상온에서 12시간 교반하였다. 결과물에 에틸아세테이트 (400 mL)를 첨가하여 희석 후 물(200 mL), 소금물(200 mL x 2)로 씻어주고 핵산으로 결정화하여 화합물 LII 6 g(99%)을 수득하였다.
[α]D = - 63.26 (C = 5.00, CHCl3)
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 7.76(m, 4H), 7.32~7.19(m, 10H), 6.91(s, 1H), 5.05(q, J= 6.6Hz, 1H), 1.65(d, J = 7.2Hz, 3H)
38-6) 화합물 LIII의 제조:
화합물 LII (2.5 g, 6.23 mmol)을 메틸렌클로라이드(10 mL)에 녹이고 0℃에서 메틸하이드라진(287 mg, 6.2 3 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후 생성된 고체을 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하여 화합물 LIII을 수득하였다. 정제없이 다음반응에 이용하였다.
38-7) 화합물 LIV의 제조:
화합물 LIII을 메틸렌클로라이드(5 mL)와 메탄올 (20 mL)에 녹이고 0℃에서 화합물 XLVII (2.6 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후 상온에서 3시간 교반하였다. 감압농축하여 용매을 제거하고 에틸아세테이트 (150 mL)로 희석 후 0.1N 염산 수용액 (100 mL)와 소금물(100 mL)로 씻어주었다. 유기층을 무수탄산나트륨으로 탈수하고 감압농축하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 핵산을 이용하여 결정화시켜 화합물 LIV 2.5g(60%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87(s, 1H), 7.44(m, 25H), 6.82(s, 2H), 4.89(q, J = 7.2Hz, 1H), 1.41(d, J = 6.6Hz, 3H)
38-8) 화합물 B-1의 제조
화합물 LIV (2.07 g, 4.03 mmol)과 화합물 XLV (1.8 g, 4.44 mmol)을 메틸렌클로라이드 (45 mL)에 녹이고 0℃에서 피리딘(1.47 mL, 18 mmol)을 첨가하고 포스포릴클로라이드(POCl3, 376 uL, 4.03 mmol)을 첨가하였다. 동일 온도에서 20분 교반하고 에틸아세테이트(150 mL)로 희석 후 물(50 mL), 소금물 (30 mL x 2)로 씻어주었다. 유기층을 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압농축하고 관크로마토그래피(SiO2, n-hex : EA = 6 : 1~ 2 : 1)을 이용하여 화합물 B-1 1.9 g(47%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ =8.10(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.34~7.22(m, 27H), 6.98(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.89(d, J = 7.8Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 5.91(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.26(m, 4H), 4.94(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.58(dd, J = 11.4Hz, 94.8Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.546(dd, 18Hz, 105.6Hz, 2H), 1.61(d, J = 6.6Hz, 3H)
<제조예 39> 화합물 B-II 의 제조
Figure pat00061
39-1) 화합물 LVI의 제조:
화합물 LV (30 g, 149 mmol)을 테트라하이드로퓨란(500 mL)에 녹이고 다이-터트-부틸 다이카보네이트(33 g, 152 mmol)와 4-다이메틸아미노피리딘(388 mg, 3.17 mmol)을 순차적으로 첨가한 후 상온에서 20시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 관크로마토그래피(EA : Hex = 1 : 7 ~ 1 : 5)를 시행하여 화합물 LVI 17.7 g (39%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ =8.58(br, 1H), 8.27(s, 1H), 4.44(q, J=7.8Hz, 2H), 1.54(s, 9H), 1.42(t, J=6.6Hz, 3H)
39-2) 화합물 LVII의 제조:
화합물 LVI (17.7 g, 58.9 mmol)을 메탄올(118 mL)에 녹이고 상온에서 교반하였다. 소듐 하이드록사이드(4.24 g, 106 mmol)을 증류수(40 mL)에 녹여서 위 반응용액에 천천히 첨가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 물(200 mL)에 녹인 후 1N 염산(pH 1~2)으로 고체화 시킨다. 고체를 감압여과하고 물(200 mL)로 씻어주어 화합물 LVII 16 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 11.92(s, 1H), 8.35(s, 1H), 1.47(s, 9H)
39-3) 화합물 LVIII의 제조:
화합물 LVII (16 g, 58.7 mmol)을 1,4-다이옥세인(118 mL)에 녹이고 N-클로로석신이마이드(NCS, 8.1 g, 60.7 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 30분 교반한 후 40℃에서 15시간 교반하였다. 반응용액의 고체를 감압여과한 후 여액을 감압농축하였다. 결과물을 에테르/n-헥세인=2/1 혼합용매(150 mL)로 생성된 고체를 감압여과하여 버리고 여액을 감압농축하여 화합물 LVIII 12.3 g (68%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 12.19(s, 1H), 1.43(s, 9H)
39-4) 화합물 LIX의 제조:
화합물 LVIII (12.3 g, 40.1 mmol)과 화합물 LIII(12.8 g, 47.2 mmol)을 이용하여 제조예 38-7과 동일한 방법으로 화합물 LIX 14.2 g (63%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ =7.34~7.27(m, 10H), 6.92(s, 1H), 5.09(q, J=6.6Hz, 1H), 1.60(d, J=7.2Hz, 3H), 1.51(s, 9H)
39-5) 화합물 B- II의 제조:
화합물 LIX(3.0 g, 5.35 mmol)과 화합물 XLV(2.82g, 6.96 mmol)을 이용하여 제조예 38-8과 동일한 방법으로 화합물 B- II 2.62 g (54%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 7.96(br, 1H), 7.86(d, J=9.6Hz, 1H), 7.35(d, J=9Hz, 2H), 7.29~7.25(m, 10H), 6.92~6.87(m, 3H), 6.03(q, J=4.8Hz, 1H), 5.27(d, J=11.4Hz, 1H), 5.21(d, J=11.4Hz, 1H), 5.10(q, J=7.2Hz, 1H), 4.98(d, J=5.4Hz, 1H), 4.60(d, J=12Hz, 1H), 4.44(d, J=12Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.59(d, J=18.6Hz, 1H), 3.41(d, J=18Hz, 1H), 1.64(d, J=7.2Hz, 3H), 1.52(s, 9H)
<제조예 40> 화합물 B-III 의 제조
Figure pat00062
40-1) 화합물 LX의 제조:
터트-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(100 g, 0.6 mol), N-하이드록시프탈이마이드(136 g, 0.6 mol) 그리고 트리에틸아민(93 g, 0.9 mol)을 80℃에서 24시간 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트(1L x 2)로 희석한 후 물(1L), 1N 염산(800 mL) 그리고 0.5N 소듐 하이드록사이드(500 mL)로 씻어주었다. 무수황한나트륨으로 탈수시켜 감압농축하였다. 흰색 고체를 n-헥세인(800 mL)으로 씻어준 후 감압여과하여 표제화합물 91g(49%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ 7.85(q, J=3Hz, 2H), 7.76(q, J=3Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.52(s, 9H)
40-2) 화합물 LXI의 제조:
화합물 LX(2.63 g, 8.6 mmol)을 메틸렌클로라이드(11 mL)과 메탄올(2 mL)에 녹인 후 하이드라진 모노하이드레이트 (1.7 mL)을 첨가 후 상온에서 1.5시간 교반하였다. 생성된 고체을 감압여과하여 제거하고 여액을 에틸아세테이트(20 mL)로 묽히고 증류수(20 mL x 2), 소금물(20 mL)로 씻어주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압농축하여 화합물 LXI을 수득하였다. 정제없이 다음반응에 이용하였다.
40-3) 화합물 LXII의 제조:
아세트아미딘 하이드로클로라이드(6 g, 64 mmol)을 증류수(75 mL)에 녹이고 0℃로 냉각 후 소듐하이퍼클로라이트(4% chlorine available sol, 95 mL)을 1.5시간 동안 첨가하고 동일온도에서 1시간 추가 교반하였다. 과량의 소듐클로라이드을 첨가하고 결과물을 에틸아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압농축하여 화합물 LXII 5.1 g(87%)을 수득하였다. 정제없이 다음반응에 이용하였다.
40-4) 화합물 LXIII의 제조:
화합물 LXII (5,1 g, 55 mmol)을 메탄올(250 mL)에 녹이고 0℃로 냉각 후포타슘티아시아네이트(5.3 g, 55 mmol)을 첨가 후 상온에서 12시간 교반하였다. 결과물을 감압농축하고 에틸아세테이트(200 mL)로 희석 후 감압여과하여 고체을 제거하였다. 여액을 감암농축하는 동안 생성된 고체를 감압여과하여 화합물LXIII 2 g(32%)을 수득하였다. 여액을 농축하고 관크로마토그래피 (SiO2, n-hex : EA = 4 : 1)을 이용하여 화합물 LXIII 2 g(32%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 3.27(s, 3H)
40-5) 화합물 LXIV의 제조:
화합물 LXIII (2 g, 17.4 mmol)에 Boc2O (6 mL)을 첨가 후 12시간 환류교반하였다. 감압농축후 관크로마토그래피 (SiO2, n-hex : EA = 4 : 1)을 이용하여 화합물 LXIV 2 g (53%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 10.97(br, 1H), 2.55(s, 3H), 1.55(s, 9H)
40-6) 화합물 LXV의 제조:
다이아이소프로필아민 (11.37 mL, 82 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (50 mL)에 녹이고 -78℃로 냉각 후 부틸리튬 (1.6 M n-hex sol., 56.1 mL, 90 mmol)을 첨가한 후 동일온도에서 10분간 교반하여 LDA 용액을 제조하였다.
위에서 제조된 LDA용액에 화합물 LXIV (4,39 g, 20.4 mmol)이 녹아있는 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL) 용액을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 위 결과 용액을 -40℃로 옮기고 탄산가스를 용액 속으로 흘려주었다. 동일온도에서 1시간 교반 후 0℃에서 30분 교반 후 상온에서 4시간 교반하였다. 증류수(5 mL)을 첨가하여 반응을 종료시키고 감압농축하였다. 증류수(200 mL)로 녹이고 에테르(150 mL x 3) 추출하여 남아있는 시작물질을 회수(2 g)하고 수용액을 1N 염산 수용액으로 산성화시켜 에틸아세테이트(250 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압농축하여 화합물 LXV 2.2 g(40%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 12.34(s, 1H), 3.74(s, 2H), 1.50(s, 9H)
40-7) 화합물 LXVI의 제조:
화합물 LXV (2.2 g, 8.5 mmol)을 1,4-다이옥산(33 mL)에 녹이고 셀레늄다이옥사이드(SeO2, 1.87 g, 17 mmol)을 첨가 후 100℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각 후 감압여과 후 1,4-다이옥산으로 씻어주었다. 여액을 감압농축하여 화합물 LXVI을 수득하였다. 정제없이 다음반응에 이용하였다.
40-8) 화합물 LXVII의 제조:
화합물 LXVI (12.8 g, 47.1 mmol)과 화합물 LXI(10.2 g, 58.2 mmol)을 이용하여 제조예 38-7과 동일한 방법으로 화합물 LXVII 12.9 g (64%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 1.49(s, 9H), 1.44(s, 6H), 1.36(s, 9H)
40-9) 화합물 B- III의 제조:
화합물 LXVII(5.85 g, 13.6 mmol)과 화합물 XLV(7.16 g, 17.6 mmol)을 이용하여 제조예 38-8과 동일한 방법으로 화합물 B- III 4.12 g (39%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 8.75(br, 1H), 8.05(br, 1H), 7.35(d, J=7.8Hz, 2H), 6.96(d, J=9Hz, 2H), 6.09(dd, J=4.8Hz, 1H), 5.26(d, J=11.4Hz, 1H), 5.21(d, J=11.4Hz, 1H), 5.05(d, J=4.8Hz, 1H), 4.53(d, J=11.4Hz, 1H), 4.47(d, J=11.4Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.65(d, J=18Hz, 1H), 3.49(d, J=18Hz, 1H), 1.66(s, 3H),1.63(s, 3H), 1.54(s, 9H), 1.40(s, 9H)
<제조예 41> 화합물 LXXII 의 제조
Figure pat00063
화합물 XLVII와 화합물 LXI을 이용하여 제조예 38-7과 동일한 방법으로 화합물 LXXII을 수득하였다.
<제조예 42> 화합물 B-IV 및 B-V의 제조
Figure pat00064
42-1) 화합물 LXVIII의 제조:
GCLE (49 g, 0.1 mol)을 아세톤 (1 L)에 녹이고 소듐아이오다이드(45 g, 0.3 mol)을 첨가 후 상온에서 2시간 교반하였다. 감압농축 후 에틸아세테이트 (1.2 L)로 희석하고 물 (500 ml), 10% 소듐티오설페이트(Na2S2O3.5H2O) 수용액(1 L) 그리고 소금물(500 mL x 2)로 씻어주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 씻어주고 감압농축하여 화합물 LXVIII 57 g (99%)을 수득하였다. 정제없이 다음반응에 이용하였다.
42-2) 화합물 LXIX의 제조:
화합물 LXVIII (57 g, 0.1 mol)을 에틸아세테이트 (1 L)에 녹이고 트리페닐포스핀 (52 g, 0.2 mol)을 상온에서 첨가 후 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 에틸아세테이트로 씻어주고 건조하여 화합물 LXIX 80 g(95%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 7.80~7.64(m, 15H), 7.35~7.26(m, 5H), 7.16(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.8Hz, 2H), 6.46(d, J = 3.0Hz, 1H), 5.66(dd, J = 5.4Hz, 9Hz, 1H), 5.62(t, J = 15Hz, 1H) 5.16(t, J= 15Hz, 1H), 4.58(m, 3H), 4.05(dd, 4.8Hz, 18.6Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.37(d, 18.6Hz, 1H)
42-3) 화합물 LXX의 제조:
화합물 LXIX (40 g, 48 mmol)을 메틸렌클로라이드(450 ml)와 증류수(150 mL)에 녹이고 0℃로 냉각 후 클로로아세타알데하이드(50% aq sol, 30 mL, 238 mmol)을 첨가하였다. 결과용액에 2N 소듐하이드록사이드 수용액 (29 mL) 을 첨가하고 동일 온도에서 30분 교반하였다. 유기층을 물 (200 mL)과 소금물(250 mL)로 씻어주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압농축하고 관크로마토그래피(SiO2, n-hex : EA : MC = 2 : 1 : 1)을 이용하여 화합물 LXX 9.1 g(37%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ =7.63(m, 7H), 6.86(d, J = 9Hz, 2H), 6.20(d, J =11.4Hz, 1H), 6.01(d, J =8.4Hz, 1H), 5.82(dd, 4.8Hz, 9Hz, 1H), 5.72(m, 1H), 5.14(m, 2H), 4.98(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.91(dd, J = 8.4Hz, 12.6Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72(dd, J = 7.2Hz, 12Hz, 1H), 3.67(q, J = 16.2Hz, 2H), 3.47(dd, J = 18.6Hz, 124.8Hz, 2H)
42-4) 화합물 LXXI의 제조:
화합물 LXX (36 g, 70.2 mmol)을 이용하여 제조예 36과 동일한 방법으로 화합물 LXXI 15 g(50%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ =7.31(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.87(d, J = 9Hz, 2H), 6.23(d, J =11.4Hz, 1H), 5.70(m, 1H), 5.16(m, 1H), 4.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.74(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.93(dd, J = 9.6Hz, 11.4Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72(dd, J = 7.2Hz, 12Hz, 1H), 3.51(dd, J = 18.6Hz, 124.8Hz, 2H)
42-5) 화합물 B- IV의 제조:
화합물 LXXII (19.7g, 34.5 mmol)과 화합물 LXXI (14.9g, 34.5 mmol)을 이용하여 제조예 38-8과 동일한 방법으로 화합물 B- IV 17g (47%)을 수득하였다. (E/Z mixture 2 : 8)
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 8.18(d, J = 9Hz, 1H), 7.33~7.24(m, 17H), 6.89(m, 3H), 6.71(s, 1H), 6.27(d, J = 10.8Hz, 1H),5.98(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.73(m, 3H), 3.94(dd, J =7.8Hz, 9Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.75(dd, J = 7.8Hz, 9Hz, 1H), 3.47(dd, J = 18.Hz, 124.8Hz, 2H), 1.62(d, J = 27Hz, 6H), 1.39(s, 9H)
42-6) 화합물 B-V의 제조:
화합물 B-IV(17g, 17.9 mmol)을 이용하여 제조예 42-1과 동일한 방법으로 화합물 B-V 18 g(95%)을 수득하였다. 정제없이 다음반응에 이용하였다.
<제조예 43> 화합물 B-VI 및 B-VII의 제조
Figure pat00065
43-1) 화합물 B-VI의 제조:
화합물 LIV (2.5 g, 3.7 mmol)과 화합물 LXXI (1.73 g, 3.7 mmol)을 이용하여 제조예 38-8과 동일한 방법으로 화합물 B- VI 2 g (52%)을 수득하였다. (E/Z mixture 2 : 8)
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 8.16(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35~7.26(m, 27H), 6.98(s, 1H), 6.91(m, 3H), 6.75(s, 1H), 6.33(d, J = 10.8Hz, 1H), 5.92(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.78(m, 1H), 5.20(m, 3H), 5.78(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.93(dd, J =8.4Hz, 12Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.75(dd, J = 8.4Hz, 12Hz, 1H), 3.47(dd, J = 18Hz, 89.4Hz, 2H), 1.69(d, J = 7.8Hz, 3H)
43-2) 화합물 B- VII의 제조:
화합물 B- VI (1 g, 0.96 mmol)을 이용하여 제조예 42-1과 동일한 방법으로 화합물 B- VII 1.1 g(99%)을 수득하였다. 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
<제조예 44> 화합물 B-VIII의 제조
Figure pat00066
화합물 LXXII (6.8 g, 10 mmol)과 화합물 XLV (4.86 g, 12 mmol)을 이용하여 제조예 38-8과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII 5.3 g (52%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ=8.23(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.33(m, 17H), 7.00(s, 1H), 6.90(m, 3H), 6.70(s, 1H), 5.96(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.24(dd,J = 11.4Hz, 34.8Hz, 2H),5.00(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.51(dd, J =12Hz, 50.4Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.60(d, J = 18Hz, 1H), 3.44(d, J = 18Hz, 1H), 1.61(s, 3H),, 1.59(s, 3H), 1.39(s, 9H)
<제조예 45> 화합물 B-IX 의 제조
Figure pat00067
화합물 B- VIII(5.0 g, 5.42 mmol)을 메틸렌클로라이드(50 mL)에 녹이고 -20℃에서 m-클로로퍼벤조익 엑시드(0.84 g, 4.88 mmol)을 첨가한 후 10℃에서 1시간 교반하였다. 위 반응용액에 소듐티오설페이트 포화수용액(30 mL)를 첨가하고 반응용액을 1/3 감압농축하였다. 에틸아세테이트(100 mL x 2)로 추출하고 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하고 관크로마토그래피(EA : Hex = 1 : 3 ~ 1 : 2)를 시행하여 화합물 B-IX 3.73 g(73%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J=9.6Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31~7.27(m, 15H), 7.03(s, 1H), 6.92(d, J=9Hz, d), 6.69(s, 1H), 6.21(q, J=4.8Hz, 1H), 5.29(d, J=11.4Hz, 1H), 5.24(d, J=11.4H), 5.07(d, J=12Hz, 1H), 4.55(d, J=4.8Hz), 4.22(d, J=12.6Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74(d, J=19.2Hz, 1H), 3.39(d, J=18.6Hz, 1H), 1.58(d, J=15Hz, 6H), 1.41(s, 9H)
<제조예 46> 화합물 B-X의 제조
Figure pat00068
46-1) 화합물 LXXIII의 제조:
화합물 LVIII와 화합물 LXI을 이용하여 제조예 38-7과 동일한 방법으로 화합물 LXXIII을 수득하였다.
46-2) 화합물 B-X의 제조:
화합물 LXXIII(9.2 g, 19.8 mmol)와 화합물 XLV(10.45 g, 25.8 mmol)을 이용하여 제조예 38-8과 동일한 방법으로 화합물 B-X 4 g (25%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ=7.92(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.87(brs, 1H), 7.36(d, J = 9.6Hz, 2H), 6.92(d, J = 9.6Hz, 2H), 6.05 (dd, J = 5.4Hz, 9.6Hz, 1H), 5.28(dd, J = 11.4Hz, 36.6Hz, 2H), 5.04(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.56 (dd, J =12Hz, 56.4Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.66(dd, J = 18Hz, 97.8Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.42(s, 9H)
<제조예 47> 화합물 B-XI 의 제조
Figure pat00069
화합물 LXVII와 화합물 LXXI을 이용하여 제조예 43과 동일한 방법으로 화합물 B-XI 을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 8.98(brs, 1H), 8.06(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.27(d, J = 11.4Hz, 1H), 6.07(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.14(m, 3H), 3.93~ 3.71(m, 2H), 3.52(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.52(s, 9H) : 알릴클로라이드의 NMR
<제조예 48> 화합물 B-XII 의 제조
Figure pat00070
화합물 LIX와 화합물 LXXI을 이용하여 제조예 43와 동일한 방법으로 화합물 B- XII 을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 7.99(brs, 1H), 7.85(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.36~7.12(m, 12H), 6.92(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.31(d, J = 11.4Hz, 1H), 6.04(m, 1H), 5.78(m, 1H), 5.15~4.99(m, 3H), 3.94~ 3.72(m, 2H), 3.45(m, 2H), 1.66(t, J = 3Hz, 3H), 1.52(s, 9H) : 알릴클로라이드의 NMR
<제조예 49> 화합물 B-XIII의 제조
Figure pat00071
화합물 LXXIII와 화합물 LXXI을 이용하여 제조예 43와 동일한 방법으로 화합물 B-XIII을 수득하였다
1H NMR (600MHz, chloroform-d1) δ = 7.91(m, 2H), 7.36(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.91(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.30(d, J = 11.4Hz, 1H), 6.06(m, 1H), 5.77(m, 1H), 5.20(dd, J = 12Hz, 22.8Hz, 2H), 5.10(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.96~3.74(m, 2H), 3.55(dd, J = 18Hz, 99.6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.42(s, 9H) : 알릴클로라이드의 NMR
<실시예 1> 화합물 1 의 제조
Figure pat00072
화합물 B-VIII (193 mg, 0.21 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(0.5mL)에 녹이고 소듐아이오다이드(31 mg, 0.21 mmol)을 첨가한 후 상온에서 30분 교반하였다. 위 용액에 화합물 A-II(86 mg, 0.21 mmol)을 첨가한 후 상온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트(5 mL)을 첨가하여 희석한 후 물(3 mL)과 소금물(3 mL)로 씻어준 후 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하고 관크로마토그래피(MC:MeOH=50:1~10:1)를 시행하여 사차염 화합물 67 mg(22%)을 수득하였다.
위에서 합성한 사차염 화합물 (67 mg, 40 umol)을 메틸렌클로라이드(0.5 mL)에 녹이고 아니솔(0.2 mL)과 트리프로로아세트산(0.5 mL)을 순차적으로 첨가한 후 상온에서 4시간 교반하였다. 반응용액에 아이소프로필에테르 (5 mL)을 첨가한 후 생성된 고체를 감압 여과하여 화합물 1 34 mg (94%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.36(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.90(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.09(dd, J = 15Hz, 33.6Hz, 2H), 3.60(m, 4H), 3.28(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.42(s, 3H)
<실시예 2> 화합물 2 의 제조
Figure pat00073
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- II으로부터 화합물 2 (2.6 mg, 8%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.40(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.03(s, 1H), 5.95(d, J=4.8Hz, 1H), 5.29 (m , 3H), 3.93(s, 3H), 3.66~3.37(m, 6H), 1.61(s, 3H), 1.60(s, 3H)
<실시예 3> 화합물 3 의 제조
Figure pat00074
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물B-I과 화합물 A- II으로부터 화합물 3 (25mg, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.33(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.87(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05(m, 2H), 4.54(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.54~3.22(m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.32(s, 3H)
<실시예 4> 화합물 4 의 제조
Figure pat00075
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물B- II과 화합물 A- II으로부터 화합물 4 (10 mg, 28%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.41(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(s, 1H), 5.87(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.08(m, 2H), 4.58(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.59~3.26(m, 6H), 1.41(d, J = 7.2Hz, 3H)
<실시예 5> 화합물 5 의 제조
Figure pat00076
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물B- VIII과 화합물 A- IV으로부터 화합물 5 (7.6 mg, 24%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.97(d, J=5.4Hz, 1H), 5.32(d, J=14.4Hz, 1H), 5.26(d, J=5.4Hz, 1H), 5.17(d, J=14.4Hz, 1H), 3.98(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.36~3.28(m, 4H), 1.58(s, 3H), 1.56(s, 3H)
<실시예 6> 화합물 6의 제조
Figure pat00077
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A-V으로부터 화합물 6 (12 mg, 17%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.72(s, 1H), 11.05(s, 1H), 10.88(s, 1H), 9.48(d, J=8.4Hz, 1H), 8.67(br, 1H), 8.48(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.31(br, 2H), 6.70(s, 1H), 5.98(br, 1H), 5.93(dd, J=4.8Hz, 5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 5.12(d, J=14.4Hz, 1H), 4.94(d, J=15Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.42(m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.40(s, 3H)
<실시예 7> 화합물 7 의 제조
Figure pat00078
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- VI으로부터 화합물 7 (38 mg, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.36(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 5.08(q, J=15.6Hz, 2H), 3.54~3.41(m, 2H), 3.37(br, 2H), 3.05(br, 2H), 1.64(br, 4H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H)
<실시예 8> 화합물 8의 제조
Figure pat00079
화합물 B-V (371 mg, 0.39 mmol)과 화합물 A- II (200 mg, 0.36 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 에 녹이고 상온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트(15 mL)을 첨가하여 희석한 후 물(20 mL)과 소금물(10 mL)로 씻어준 후 무수황산나트륨으로 탈수시켜 감압농축하고 관크로마토그래피 (MC:MeOH=50:1~10:1)를 시행하여 사차염 화합물 323 mg(60%)을 수득하였다.
위에서 합성한 사차염 화합물 (323 mg, 0.22 mmol)을 메틸렌클로라이드(4 mL)에 녹이고 아니솔(0.5 mL)과 트리프로로아세트산(4 mL)을 순차적으로 첨가한 후 상온에서 3시간 교반 하였다. 반응용액에 아이소프로필에테르 (20 mL)을 첨가한 후 생성된 고체를 감압 여과하여 화합물 8 (176 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.40(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.91(d, J=16.2Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.31(m, 1H), 5.84(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=4.8Hz, 1H), 4.92(m, 2H), 3.85(d, J=18Hz, 1H), 3.74(d, J=18Hz, 1H), 3.57(m, 2H), 3.30(br, 2H), 1.45(s, 3H), 1.43(s, 3H)
<실시예 9> 화합물 9 의 제조
Figure pat00080
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- VII과 화합물 A- II으로부터 화합물 9 (35 mg, 28%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.78(t, J=6.6Hz, 1H), 11.03(br d, 2H), 9.54(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(br, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H) 7.57(s, 1H) 7.34(br, 2H) 6.93(d, J=15.6Hz), 6.78(s, 1H), 6.31(m, 1H), 6.04(br, 1H), 5.87(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.22(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.93(m, 1H), 4.62(q, J = 6.6Hz, 1H), 3.83~3.29(m, 6H), 1.4(d, J = 7.2Hz, 3H)
<실시예 10> 화합물 10 의 제조
Figure pat00081
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- II으로부터 화합물 10 (8 mg, 3.2%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.97(d, J=16.2Hz, 1H), 6.23(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.96(m, 2H), 4.42(s, 2H), 3.83(d, J=18Hz, 1H), 3.66~3.61(m, 3H), 3.41(t, J=5.4Hz), 1.62(s, 3H), 1.59(s, 3H)
<실시예 11> 화합물 11 의 제조
Figure pat00082
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- VIII으로부터 화합물 11 (51mg, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.44(d, J=9Hz, 1H), 8.97(br , 1H), 8.67(br, 1H), 8.39(s, 1H), 8.01(br, 1H), 7.90(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(br, 2H), 6.89(d, J=15.6Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.27(m, 1H), 5.93(br, 1H), 5.81(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.18(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.89(m, 2H), 3.81(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.55~3.21(m, 5H) , 1.40(s, 3H), 1.39(s, 3H)
<실시예 12> 화합물 12 의 제조
Figure pat00083
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A-X으로부터 화합물 12 (40 mg, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.19(d, J=15.6Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.22(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.82~3.77(m, 3H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 2.80(t, J=6Hz, 2H), 1.61(s, 3H), 1.60(s, 3H)
<실시예 13> 화합물 13의 제조
Figure pat00084
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- XI으로부터 화합물 13 (70 mg, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.21(d, J=16.2Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.22(m, 1H), 5.94(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.90 (m, 2H) 3.83~3.65(m, 4H), 2.80(m, 2H), 1.63(s, 3H), 1.61(s, 3H)
<실시예 14> 화합물 14 의 제조
Figure pat00085
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- XII으로부터 화합물 14 (88 mg, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.23(d, J=16.2Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.25(m, 1H), 5.94(d, J=4.2Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.92(m, 2H), 3.85(d, J=18Hz, 1H), 3.69(d, J=17.4Hz), 1.62(s,3H), 1.61(s, 3H)
<실시예 15> 화합물 15 의 제조
Figure pat00086
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B-X과 화합물 A- II으로부터 화합물 15 (65 mg, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.95(d, J=4.8Hz, 1H), 5.28(d, J=14.4Hz, 1H), 5.24(d, J=5.4Hz, 1H), 5.10(d, J=15Hz, 1H), 3.69(m, 3H), 3.43~3.33(m, 3H), 1.56(s, 3H), 1.55(s, 3H)
<실시예 16> 화합물 16 의 제조
Figure pat00087
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- III과 화합물 A- II으로부터 화합물 16 (25 mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.31(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.52(s, 1H), 5.84(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05(m, 2H), 3.55~3.20(m, 6H), 1.37(s, 6H)
<실시예 17> 화합물 17 의 제조
Figure pat00088
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- II과 화합물 A- VIII으로부터 화합물 17 (30 mg, 16%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.39(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.89(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 5.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.34(d, J=14.4Hz, 1H), 5.24(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.97(d, J=15Hz, 1H), 4.81(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.65~3.33(m, 6H), 1.51(d, J=7.8Hz, 3H)
<실시예 18> 화합물 18 의 제조
Figure pat00089
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B-X과 화합물 A-X으로부터 화합물 18 (69 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.78(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.95(d, J=4.8Hz, 1H), 5.31(d, J=15Hz, 1H), 5.24(d, J=4.8Hz), 5.14(d, J=15.6Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.70(d, J=18Hz, 1H), 3.14(d, J=18Hz, 1H), 2.78(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.57(s, 3H)
<실시예 19> 화합물 19 의 제조
Figure pat00090
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- III과 화합물 A-X으로부터 화합물 19 (134 mg, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.77(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56(s, 1H), 5.91(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.20~4.97(m, 3H), 3.56(m, 4H), 2.69(m, 2H), 1.43(s, 6H)
<실시예 20> 화합물 20의 제조
Figure pat00091
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- II과 화합물 A-X으로부터 화합물 20 (120 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.76(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.65(d, J = 4.2Hz, 1H), 5.09(d, J = 14.4Hz, 1H), 4.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.58(q, J = 14.4Hz, 1H), 3.56(m, 2H), 3.41(d, J = 18Hz, 1H), 3.20(d, J = 17.4Hz, 1H), 1.36(s, 3H), 1.35(s, 3H)
<실시예 21> 화합물 21 의 제조
Figure pat00092
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- II과 화합물 A- IV으로부터 화합물 21 (145 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.98 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.33 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.24(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.18(d, J=15Hz, 1H), 4.81 (q, J = 7.2Hz, 1H), 4.12~3.33(m, 10H), 1.53(d, J=3.6Hz, 3H)
<실시예 22> 화합물 22 의 제조
Figure pat00093
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B-X과 화합물 A- XII으로부터 화합물 22 (33 mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.81(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.70(s, 1H), 5.97(d, J=4.8Hz), 5.35(d, J=14.4Hz, 1H), 5.24(d, J=5.4Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 3.49~3.43(m, 2H), 1.60(br, 6H)
<실시예 23> 화합물 23 의 제조
Figure pat00094
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- VI으로부터 화합물 23 (11 mg, 28%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.72(t, J=6.6Hz, 1H), 11.03(br , 1H), 10.83(br, 1H), 9.48(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.15(br, 1H), 7.81(s, 1H), 7.56(s, 1H) 7.51(s, 1H) 7.33(br, 2H) 6.85(d, J=15.6Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.28(m, 1H), 5.87(dd, J = 5.4Hz, 8.4Hz, 1H), 5.79(br, 1H), 5.23(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.84(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.62(d, J = 7.8Hz 1H) , 3.5~3.09(m, 4H), 1.66(m, 4H), 1.44(s, 3H)1.43(s, 3H)
<실시예 24> 화합물 24 의 제조
Figure pat00095
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XII과 화합물 A- II으로부터 화합물 24 (49 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.76(t, J=5.4Hz, 1), 11.05(s, 1H), 10.90(s, 1H), 9.53(d, J=8.4Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(br, 2H), 7.12(t, J=7.2Hz, 1H), 6.91(d, J=16.2Hz, 1H), 6.30(m, 1H), 6.05(br, 1H), 5.84(dd, J=4.8Hz, 5.4Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 4.63(q, J=7.2Hz, 1H), 3.82(d, J=18Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.30(m, 2H), 1.42(d, J=6.6Hz, 3H)
<실시예 25> 화합물 25 의 제조
Figure pat00096
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XI과 화합물 A- II으로부터 화합물 25 (26 mg, 36%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 11.74(t, J = 5.4Hz, 1H), 9.52(d, J = 7.8Hz, 1H), 8.97(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.20(bs, 2H), 8.06(bs, 2H), 7.81(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.11(m, 1H), 6.15(bs, 2H), 5.75(m, 1H), 5.07(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.80(m, 1H), 3.73(m, 2H), 3.55(m, 4H), 1.46(s, 3H), 1.45(s, 3H)
<실시예 26> 화합물 26 의 제조
Figure pat00097
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XIII과 화합물 A- II으로부터 화합물 26 (22 mg, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 11.77(t, J = 5.4Hz, 1H), 11.04(bs, 1H), 10.91(bs, 1H), 9.45(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(bs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.90(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(m, 1H), 6.05(t, J = 4.8Hz, 1H), 5.82(dd, J 1 = 8.4Hz, J 2 = 5.4Hz, 1H), 5.20(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.88(m, 2H), 3.83(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.29(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.45(s, 3H)
<실시예 27> 화합물 27 의 제조
Figure pat00098
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XIII으로부터 화합물 27 (6 mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ= 8.37(br, 1H), 7.91(br, 1H), 7.34(br, 1H), 6.79(br, 1H), 6.60(br, 1H), 5.95(d, 1.8Hz, 1H), 5.25(m, 2H), 4.94(br, 1H), 3.73~3.23(m, 6H), 3.10(d, J=6.6Hz, 3H), 1.66(d, J=3.6Hz, 6H)
<실시예 28> 화합물 28 의 제조
Figure pat00099
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XIV으로부터 화합물 28 (17mg, 33%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.25(d, J =2.4Hz, 1H), 7.18(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.77(d, J = 8.4Hz, 1H), 5.95(d, J=5.4Hz, 1H) 5.29 (d,J = 15.6Hz, 1H), 5.21(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.94(d, J = 15.6Hz, 1H), 3.69(m, 3H), 3.41(d, J = 18.6Hz, 1H), 2.72(t, J = 6.6Hz, 2H), 1.61(s, 6H)
<실시예 29> 화합물 29의 제조
Figure pat00100
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XV으로부터 화합물 29 (42mg30%)을 수득하였다
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ= 9.62(br, 1H), 9.48(d, J=6.6Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.23(br, 1H), 7.61(s, 1H), 7.37(br, 1H), 6.87(s, 1H), 6.79~6.74(m, 3H), 6.70(s, 1H), 6.17(br, 1H), 5.91(m, 1H), 5.18(d, J=4.8Hz, 1H), 5.06(br, 2H), 4.25(br, 2H), 4.10(br, 2H), 3.48(br, 2H), 3.34(br, 1H), 3.23(br, 1H), 2.71(s, 3H), 1.42(d, J=6.6Hz, 6H)
<실시예 30> 화합물 30의 제조
Figure pat00101
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XVI으로부터 화합물 30 (12 mg, 14%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.51(br, 1H), 9.46(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.25(t, J= 4.2Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.35(br, 2H), 7.26(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.15(dd, J = 2.4Hz, 7.8Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.4Hz,1H), 6.675(s, 1H), 5.94(br, 1H), 5.86(dd, J = 8.4Hz, 5.4Hz, 1H), 5.15(d, J= 5.4Hz, 5.07(m, 2H), 3.5~3.34 (m, 4H), 3.18(m , 2H), 1.38(s, 3H), 1.36(s, 3H)
<실시예 31> 화합물 31 의 제조
Figure pat00102
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XVIII으로부터 화합물 31 (10 mg, 16%) 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.49(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.09(br, 1H) 8.38(s, 1H), 8.25(br, s) 8.25(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.34(br, 2H), 7.27(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.15(dd, J = 1.8Hz, 6.6Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 5.92(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.84(br, 1H), 5.19(d, J= 4.8Hz, 5.05(m, 2H), 3.5~3.32 (m, 4H), 3.07(m , 2H), 1.88(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.41(s, 3H)
<실시예 32> 화합물 32 의 제조
Figure pat00103
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XIX으로부터 화합물 32 (65 mg, 24%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.76(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.30(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.25(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 6.83(dd, J = 1.2Hz, 7.8Hz, 6.76(s, 1H), 5.90(4.2Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.14(d, J = 15Hz, 1H), 4.99(d, J = 15Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.60(dd, J = 18Hz, 59.4Hz, 2H), 1.46(s, 3H), 1.44(s, 3H)
<실시예 33> 화합물 33 의 제조
Figure pat00104
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XX으로부터 화합물 33 (15 mg, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6, D2O ) δ 8.34(s, 1H), 8.21(br, s, 1H) 7.77(d, J = 6Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 6.81(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.77(d, J = 4.2Hz, 1H), 5.10(d, J=4.2Hz, 1H), 5.04~4.86(m, 2H), 3.55~3.20 (m, 6H), 1.39(s, 3H), 1.37(s, 3H)
<실시예 34> 화합물 34 의 제조
Figure pat00105
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B-I과 화합물 A- XXI으로부터 화합물 34 (10mg, 9%) 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.20(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.79(d, J = 8.4Hz, 1H),5.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.21~ (m, 2H), 4.92(m, 2H), 3.72~3.67(m, 6H), 1.51(2, J = 7.2Hz, 3H)
<실시예 35> 화합물 35의 제조
Figure pat00106
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- II과 화합물 A- XXI으로부터 화합물 35 (49 mg, 31%) 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.54(m, 2H) 9.14(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.30 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.75 (s,1H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.19(dd, J = 1.8Hz,7.8Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.8Hz, 1H), 5.98(t, J = 5.4Hz, 1H), 5.87(dd, J = 5.4Hz, 7.8Hz, 1H), 5.15(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.08(m, 2H), 4.60(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.52~3.20(m, 6H), 1.40(d, J = 6.6Hz, 3H)
<실시예 36> 화합물 36 의 제조
Figure pat00107
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 4,5-다이아미노피리미딘으로부터 화합물 36 (12mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.34(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.78(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 5.99(d, J=4.8Hz, 1H) 5.30~4.90 (m, , 3H), 3.65(d, J = 18Hz, 1H), 3.34(d, J = 18Hz, 1H), 1.60(s, 6H)
<실시예 37> 화합물 37 의 제조
Figure pat00108
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- II과 화합물 A-I으로부터 화합물 37 (19 mg, 31%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.43(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.90(d, J=4.8Hz, 1H), 5.25~4.8(m, 3H), 3.70(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.49(t, J = 6Hz, 1H), 3.30~3.25(m, 3H), 1.62(s, 6H)
<실시예 38> 화합물 38 의 제조
Figure pat00109
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XXII으로부터 화합물 38 (7 mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ= 8.36(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.98(d, J=4.8Hz, 1H), 5.27~4.8(m, 3H), 3.70~3.50(m, 2H), 3.49(m, 2H), 2.45(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.62(s, 6H)
<실시예 39> 화합물 39의 제조
Figure pat00110
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XXIII으로부터 화합물 39 (2 mg, 2%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H) 5.27~4.90 (m, , 3H), 3.63(d, J = 18Hz, 1H), 3.34(d, J = 18Hz, 1H), 3.15(d, J = 3.6Hz, 3H), 1.62(s, 6H)
<실시예 40> 화합물 40 의 제조
Figure pat00111
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XXIV으로부터 화합물 40(12 mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.41(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.98(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23~4.90 (m, , 3H), 3.68~3.37(m, 6H), 1.60(s, 6H)
<실시예 41> 화합물 41의 제조
Figure pat00112
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- XXVI으로부터 화합물 41 (70 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.46(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.90(d, J=4.2Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 5.10(q, J=15.6Hz, 2H), 3.62~3.40(m, 6H), 3.03(br, 2H), 2.83(br, 4H), 1.66~1.59(m, 8H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H)
<실시예 42> 화합물 42 의 제조
Figure pat00113
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XII과 화합물 A- XXVII으로부터 화합물 42 (6.2 mg, 28%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.26(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.09(d, J=16.2Hz, 1H), 6.25(m, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 3.82(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=18Hz, 1H), 3.21(br, 2H), 2.99(br, 2H), 1.80(br, 4H), 1.62(s, 3H), 1.61(s, 3H)
<실시예 43> 화합물 43 의 제조
Figure pat00114
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- XXVIII으로부터 화합물 43 (38.7 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.16(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=4.8Hz, 1H), 4.87(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.83(d, J=18Hz, 1H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 1.63(s, 3H), 1.61(s, 3H)
<실시예 44> 화합물 44의 제조
Figure pat00115
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- XXIX으로부터 화합물 44 (11.4 mg, 13%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.11(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.76(d, J=16.8Hz, 1H), 6.10(d, J=15.6Hz, 1H), 5.87(br, 1H), 5.20(br, 1H), 4.88(m, 2H), 3.78(d, J=17.4Hz, 1H), 3.67(d, J=16.8Hz, 1H), 3.11(m, 4H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)
<실시예 45> 화합물 45 의 제조
Figure pat00116
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V와 화합물 A- XXX으로부터 화합물 45 (30 mg, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.23(s, 1H), 7.03(d, J=16.8Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.13(m, 1H), 5.91(d, J=5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.90(m, 2H), 3.81(d, J=17.4Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.29(t, J=6Hz, 2H), 2.93(t, J=6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)
<실시예 46> 화합물 46의 제조
Figure pat00117
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XIII과 화합물 A- XXXI으로부터 화합물 46 (20 mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.48(m, 1H), 8.93(bs, 1H), 8.36(s, 1H), 7.97(bs, 1H), 7.76(bs, 1H), 7.75(bs, 2H), 7.47(bs, 1H), 7.42(s, 1H), 6.92(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.08(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.82(m, 2H), 3.80(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.55(d, J = 18.0Hz, 1H), 2.83(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 3H)
< 실시예 47> 화합물 47 의 제조
Figure pat00118
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- XXXII으로부터 화합물 47 (1mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ= 8.37(s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.73(m, 1H), 6.01(m, 2H), 5.21~4.90(m, 3H), 3.98(m, 2H), 3.81(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.56(s, 3H)
<실시예 48> 화합물 48 의 제조
Figure pat00119
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- VIII과 화합물 A- IX으로부터 화합물 48 (52 mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.89(d, J= 1.8Hz, 1H), 8.72(d, J= 1.8Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 5.97(d, J=5.4Hz, 1H), 5.33~4.8(m, 3H), 3.71(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.41(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.26~2.91(m, 4H), 1.62(s, 6H)
<실시예 49> 화합물 49 의 제조
Figure pat00120
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B- III과 화합물 A-I으로부터 화합물 49 (8 mg, 9%)을 수득하였다.
H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.54(bs, 1H), 9.06(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 7.56(s, 1H), 6.86(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(bs, 1H), 6.05(m, 1H), 5.76(m, 1H), 5.13(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.85(m, 2H), 3.66(d, J = 16.8Hz, 1H), 3.49(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.02(m, 4H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H)
<실시예 50> 화합물 50 의 제조
Figure pat00121
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A-I으로부터 화합물 50 (3.5 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.05(m, 2H), 6.22(m, 1H), 5.90(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.80(d, 17.4Hz 1H), 3.64(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6Hz, 2H), 3.24(t, J = 6Hz, 2H) 1.61(s, 3H), 1.59(s, 3H)
<실시예 51> 화합물 51 의 제조
Figure pat00122
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 XXXI으로부터 화합물 51 (48 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.11~7.06(m, 2H), 6.27(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.84(d, J=18Hz, 1H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 3.57(br, 2H), 3.31(m, 2H), 2.76(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.63(s, 3H)
<실시예 52> 화합물 52 의 제조
Figure pat00123
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- VII과 화합물 A-I으로부터 화합물 52 (18 mg, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.06(m, 2H), 6.22(m, 1H), 5.91(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.19(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 3.80(d, 17.4Hz 1H), 3.65(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6Hz, 2H), 3.24(t, J = 6Hz, 2H) 1.55(d, J = 6.6Hz, 3H)
<실시예 53> 화합물 53 의 제조
Figure pat00124
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XII과 화합물 A-I으로부터 화합물 53 (30 mg, 33%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.53(d, J=7.8Hz, 1H), 9.11(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.87(s, 2H), 7.60(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.91(d, J=16.2Hz, 1H), 6.26(m, 1H), 6.02(br, 1H), 5.84(dd, J=4.8Hz, 4.8Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 4.63(q, J=7.2Hz, 1H), 3.81(d, J=18Hz, 1H), 3.58(d, J=18Hz, 1H), 3.32(m, 2H), 3.06(br, 2H), 1.43(d, J=7.2Hz, 3H)
<실시예 54> 화합물 54 의 제조
Figure pat00125
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XIII과 화합물 A-I으로부터 화합물 54 (29 mg, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 11.77(t, J = 5.4Hz, 1H), 11.04(bs, 1H), 10.91(bs, 1H), 9.45(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(bs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.90(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(m, 1H), 6.05(t, J = 4.8Hz, 1H), 5.82(dd, J 1 = 8.4Hz, J 2 = 5.4Hz, 1H), 5.20(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.88(m, 2H), 3.83(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.29(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.45(s, 3H)
<실시예 55> 화합물 55 의 제조
Figure pat00126
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XI과 화합물 A-I으로부터 화합물 55 (26 mg, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.54(bs, 1H), 9.06(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 7.56(s, 1H), 6.86(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(bs, 1H), 6.05(m, 1H), 5.76(m, 1H), 5.13(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.85(m, 2H), 3.66(d, J = 16.8Hz, 1H), 3.49(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.02(m, 4H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H)
<실시예 56> 화합물 56 의 제조
Figure pat00127
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XI과 화합물 A- XVII으로부터 화합물 56 (38 mg, 32%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.48(d, J = 9.0Hz, 1H), 9.04(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 7.57(s, 1H), 6.91(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.14(m,2H), 5.76(bs, 1H), 5.14(m, 1H), 4.84(bs, 1H), 3.53(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.46(s, 3H)
<실시예 57> 화합물 57 의 제조
Figure pat00128
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XIII과 화합물 A- XVI으로부터 화합물 57 (30 mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.41(m, 1H), 9.04(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.22(bs, 2H), 7.58(bs, 1H), 7.42(s, 1H), 6.91(d, J = 15.6Hz, 1H), 6.13(m, 2H), 5.73(m, 1H), 5.13(m, 1H), 4.85(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.22(bs, 2H), 2.89(bs, 2H), 1.87(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 3H)
<실시예 58> 화합물 58 의 제조
Figure pat00129
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XIII과 화합물 A- XXVII으로부터 화합물 58 (9 mg, 24%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.27(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.10(d, J=15.6Hz, 1H), 6.27(m, 1H), 5.90(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 3.85(d, J=18.6Hz, 1H), 3.66(d, J=18Hz, 1H), 3.21(br, 2H), 3.00(br, 2H), 1.80(br, 4H), 1.60(s, 3H), 1.59(s, 3H)
<실시예 59> 화합물 59 의 제조
Figure pat00130
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- XXXIII으로부터 화합물 59 (47 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.19(d, J=16.2Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93~4.83(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.80(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=18Hz, 1H), 1.62(s, 3H), 1.6(s, 3H)
<실시예 60> 화합물 60 의 제조
Figure pat00131
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- IX으로부터 화합물 60 (49 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.17(d, J=16.2Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.19(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=5.4Hz, 1H), 4.92~4.8(m, 2H), 3.80(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.28(m, 2H), 2.91(t, J=6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)
<실시예 61> 화합물 61 의 제조
Figure pat00132
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XI과 화합물 A- IX으로부터 화합물 61 (6.8 mg, 10%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.23(d, J = 15.6Hz, 1H), 6.22(m, 1H), 5.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 3.80(d, 17.4Hz 1H), 3.64(d, J = 17.4, 1H), 3.28(m, 2H) , 2.90(t, J = 6Hz, 2H), 1.60(s, 3H), 1.58(s, 3H)
<실시예 62> 화합물 62 의 제조
Figure pat00133
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XIII과 화합물 A- IX으로부터 화합물 62 (11 mg, 13%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.09(d, J=16.2Hz, 1H), 6.12(m, 1H), 5.87(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.17(d, J=5.4Hz, 1H), 4.89(m, 2H), 3.74(d, J=17.4Hz 1H), 3.61(d, J=17.4Hz, 1H), 3.30(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.57(s, 3H)
<실시예 63> 화합물 63 의 제조
Figure pat00134
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- XXVI으로부터 화합물 63 (46 mg, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.66(d,J= 1.8Hz, 1H), 8.61(d, J=1.8Hz), 7.18(d, 15.6Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.19(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=5.4Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 3.81(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J= 18Hz, 1H), 3.04(t, J=7.2Hz, 2H), 2.66(t, J=6.6Hz, 2H), 2.04(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)
<실시예 64> 화합물 64 의 제조
Figure pat00135
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XIII과 화합물 A- XXVI으로부터 화합물 64 (12 mg, 14%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.69(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.20(d, J=16.2Hz, 1H), 6.24(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.84(d, J=18Hz, 1H), 3.67(d, J=18Hz, 1H), 3.03(br, 2H), 2.66(br, 2H), 2.03(br, 2H), 1.60(s, 3H), 1.59(s, 3H)
<실시예 65> 화합물 65 의 제조
Figure pat00136
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XI과 화합물 A- XXVI으로부터 화합물 65 (39 mg, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.19(d, J=15.6Hz, 1H), 6.22(m, 1H), 5.93(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.92(m, 2H), 3.82(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.04(t, J=7.2Hz, 2H), 2.66(t, J=6.6Hz, 2H), 2.04(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)
<실시예 66> 화합물 66 의 제조
Figure pat00137
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B-V과 화합물 A- XXX으로부터 화합물 66 (30 mg, 32%)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.23(s, 1H), 7.03(d, J=16.8Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.13(m, 1H), 5.91(d, J=5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.90(m, 2H), 3.81(d, J=17.4Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.29(t, J=6Hz, 2H), 2.93(t, J=6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)
<실시예 67> 화합물 67 의 제조
Figure pat00138
실시예 8과 동일한 방법으로 화합물 B- XIII과 화합물 A- XXXI으로부터 화합물 67 (20 mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.48(m, 1H), 8.93(bs, 1H), 8.36(s, 1H), 7.97(bs, 1H), 7.76(bs, 1H), 7.75(bs, 2H), 7.47(bs, 1H), 7.42(s, 1H), 6.92(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.08(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.82(m, 2H), 3.80(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.55(d, J = 18.0Hz, 1H), 2.83(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 3H)
<실시예 68> 화합물68 의 제조
Figure pat00139
B- IX 화합물 (170 mg, 0.182 mmol), 4,5-다이아미노피리미딘 (20 mg, 0.182 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(1.5 mL)에 녹이고, 소듐 브로마이드(37.5 mg, 0.364 mmol)를 첨가하고 상온에서 9시간 교반했다. 포타슘 아이오다이드(211 mg, 1.27 mmol), N,N-다이메틸포름아마이드(1 mL)를 첨가하고 -40℃에서 교반하면서 아세틸 클로라이드(71mg, 0.91 mmol)을 첨가 한 후 5분 교반하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응용액을 소금물(5 mL)에 소듐 티아 설페이트 5수화물을 녹인 수용액에 0℃에서 첨가하여 얻은 고체를 메틸렌클로라이드(15 mL)에 녹이고 관크로마토그래피(MC : MeOH = 50 : 1 ~ 10 : 1)를 시행하여 사차염 화합물 78 mg(42%) 수득하였다.
사차염 화합물(78 mg, 0.075 mmol)을 메틸렌클로라이드(0.5 mL)에 녹이고 트리에틸실레인(0.5 mL)과 트리프로로아세트산(1.5 mL)을 순차적으로 첨가한 후 상온에서 4시간 교반 하였다. 반응용액에 아이소프로필에테르 (25 mL)을 첨가한 후 생성된 고체를 감압 여과하여 화합물 68 (50 mg, 99%)을 수득하였다 (반응 중간에 아세틸클로라이드로 인하여 4,5-다이아미노피리미딘의 5번 아민위치에 아세틸레이션 된 화합물 68이 생성되었다).
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.79(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.70(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.00(d, J=4.8Hz, 1H) 5.32(d, J = 14.4Hz, 1H), 5.27(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.8(d, J = 14.4Hz, 1H), 3.71(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.44(d, J = 18Hz, 1H), 1.60(d, J = 1.2Hz, 6H)
< 실험예 1> 시험관 내 항균활성 측정
상기 실시예 1 내지 68에서 합성한 세파로스포린 유도체의 항균력을 알아보기 위하여 시험관 내 활성 검사를 하기와 같은 방법으로 수행하였다.
본 발명의 실시예 1 내지 68의 세파로스포린 유도체들의 시험관 내 항균 활성은 분광 측정에 의한 약물 비처리 대조군 성장과 비교하여 균의 성장을 90%까지 억제할 수 있는 항생제의 최소 농도인 90% 억제 농도(MIC90, ug/mL)를 측정하는 것으로 평가하였다. MIC90는 CLSI 표준[참고: Clinical and Laboratory Standards Institute Document.(2000) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fifth Edition:M7-A5. CLSI, Villanova, PA]에 기초한 브로스 마이크로 희석법(Broth microdilution method)로 측정하였다.
대조물질로는 화학식 B에 나타낸 세프타지딤 (ceftazidime)과 화학식 C에 나타낸 CXA-101및 화학식 D에 나타낸 도리페넴(Doripenem)을 사용하여 항균활성을 비교하였으며 그 결과를 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
[화학식 B]
Figure pat00140
[화학식 C]
Figure pat00141
[화학식 D]
Figure pat00142
상기 화학식 B에 나타낸 세프타지딤은 3세대 세파계 항생제로서 현재 P. aeruginosa에 의한 감염치료에 많이 사용되고 있는 약물이며, 화학식 C에 나타낸 CXA-101은 현재 Cubist에서 그람음성균에 의한 감염치료제로 임상 2상을 진행중인 세파계 항생제이다. 또한, 화학식 D에 나타낸 도리페넴은 다제내성 그람음성균 감염에 가장 많이 사용되고 있는 항생제인 카바페넴 계열의 항생제로 다제내성 그람음성균 감염에 가장 효과적인 치료제 중의 하나이다.
1) 시험 균주
모락셀라 카타랄리스 (M. catarrhalis), 슈도모나스 아리지노사(P. aeruginosa : 5개 균주) , 크립셀라 뉴모니아 (K. pneumoniae : 6개 균주) , 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii : 3 개 균주) , 이콜라이(E. coli : 2개 균주), 아시네토박터 칼코아세티쿠스 (A. calcoaceticus), 엔트로박터 클로아세 (E. cloacae) 등 총 19 개 균주에 대해 활성도를 측정하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다.
2) 시험물질 제조법
시험물질(실시예 1 내지 68에서 합성한 본 발명에 따른 세파로스포린 유도체 화합물 1 내지 68)을 10240 ug/mL의 농도로 DMSO에 녹인 후 2배(fold)씩 희석하여 멸균된 3차 증류수로 20배(fold) 희석하였다. 항균 실험 시 최종농도는 최고 128ug/mL에서 최저 0.0625ug/mL이었으며, 부형제로 사용된 DMSO의 농도는 최종적으로 2.5%(V/V)였다.
<표 1> 화학식 1의 화합물들의 항균력 (MIC90, ug/mL)
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
Figure pat00146
Figure pat00147
Figure pat00148
Figure pat00149
Figure pat00150

1: 모락셀라 카타하리스 (M. catarrhalis)
2 ~ 6: 슈도모나스 아리지노사 (P.aeruginosa)
7 ~ 12: 크립셀라 뉴모니아 (K.pneumoniae)
13 ~ 15: 아시네토박터 바우마니 (A.baumannii)
16: 아시네토박터 칼코아세티쿠스 (A. calcoaceticus)
17 ~ 18: 이콜라이 (E.coli)
19: 엔트로박터 클로아세 (E.cloacae)
상기 표1에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물들 중 사이드로포어를 도입한 화합물들은 사이드로포어를 도입하지 않은 화합물들보다 훨씬 뛰어난 항균력을 보여주고 있다. 또한 사이드로포어의 종류와 도입 위치에 따라서도 활성의 차이가 있으며 적절한 위치에 사이드로포어를 도입하는 것이 활성에 큰 영향을 미치고 있음을 알 수 있다.
화학식 1의 화합물 중에서 사이드로포어의 도입으로 항균력이 많이 증가한 4종의 화합물에 대해서 주요 내성 그람음성균에 대한 활성을 알아보기 위해, 주요 내성 그람음성균의 임상균주 슈도모나스 아리지노사 (P.aeruginosa : 16개 균주) , 크립셀라 뉴모니아 (K.pneumoniae : 38개 균주) , 아시네토박터 바우마니 (A.baumannii : 6개 균주) 대해 활성도를 측정하였으며 대조약물과 비교하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2에 나타낸 수치는 전체 균주에서 각각의 MIC 값을 가지는 균주의 수를 나타낸다.
<표 2> 주요 임상균주에 대한 항균력 시험결과 (MIC90, ug/mL)
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
상기 표2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 세파로스포린 유도체 화합물들 중 사이드로포어를 도입한 화합물들은 현재 치료제로 사용중인 화합물(세프타지딤, 도리페넴) 및 개발 중인 화합물(CXA-101) 보다 더 우수한 활성 스펙트럼을 보이며, 특히 그람음성균에서 가장 문제가 되고있는 슈도모나스 아리지노사(P. aeruginosa) 내성균주에 대한 활성이 뛰어나다. 따라서, 최근 발현하기 시작하여 앞으로 큰 문제가 될 수 있는 다제내성 그람음성균 치료제로 유용하게 사용 될 수 있음을 보여준다.
< 실험예 2> 전신감염 마우스에서의 약효 측정
본 발명에 의한 세파로스포린 유도체 화합물들에 대한 약효 측정 실험은 전신감염 마우스 모델을 이용하여 알아보았다. 항균력이 뛰어난 두 화합물에 대해 감수성 균주와 내성균주에 대해 생존율과 ED50 값을 아래의 표 3 및 표 4에 각각 나타내었다.
시험동물: Mouse, ICR 3주령 수컷, 중량 18?22g, 5마리/그룹
동물실조건: 온도 23 ± 2℃, 습도 55 ± 20%
투여방법: 균액으로 전신감염 유도후 1시간, 4시간 후에 0.2 mL 피하투여(sc).
시험방법: 전신감염 접종을 위해, 배양한 균을 0.9% NaCl로 희석하여 최소치사농도의 5?10 배 농도의 균액을 제조하였다. 0.5 mL 의 감염 균액을 복강내에 주사하여 전신감염을 유도하였으며 약물 투여 농도는 시험균주에 대한 약물의 시험관내 MIC를 참고하여, 저농도로부터 고농도까지 4 단계의 용량을 사용하였다. 감염 후 1 시간과 4 시간 후에 각 약물에 대해 4 가지의 다른 농도의 약물을 마우스에 피하투여한 후 4 일 간 마우스의 생존률을 관찰하여, Probit의 방법으로 50%의 마우스를 생존시킬 수 있는 약물의 농도(ED50)를 구하였다.
<표 3> 세프타지딤 감수성 P. aeruginosa 균을 이용한 전신감염 마우스에서의 약효
감염균주: P. aeruginosa 1912E (2 x 106CFU/mouse)
Figure pat00154
<표 4> 세프타지딤 내성 P. aeruginosa 균을 이용한 전신감염 마우스에서의 약효
감염균주: P. aeruginosa R1023 (2 x 106CFU/mouse)
Figure pat00155
항균력이 비슷한 감수성 균주에서 전신감염 마우스를 이용한 약효 실험 결과 화합물 8은 대조약물인 세프타지딤과 거의 비슷하거나 약간 우수한 약효를 나타내었으나, 내성균주에 의한 전신감염 마우스에서는 화합물 4가 대조약물인 세프타지딤보다 월등히 좋으며, P. aeruginosa 균에 의한 감염치료에서 가장 우수한 치료제로 꼽히는 카바페넴 계열의 약물인 도리페넴보다도 우수한 약효를 보여주고 있다.
이러한 결과는 사이드로포어를 도입하여 in vitro 상에서 뛰어난 활성을 보일뿐 아니라 in vivo 상에서도 우수한 약효를 유지하고 있음을 보여준다. 일반적으로 많이 사용되고 있는 사이드로포어인 카테콜의 경우 카테콜-오-메틸전이 효소 (COMT, catechol O-metyl transferase)에 의해 in vivo 에서는 활성이 급격히 떨어지게 되는데 반해, 본 발명의 화합물들은 이러한 효소에 의한 활성감소 현상이 크게 나타나지 않으며 여전히 좋은 활성을 보여주고 있다. 이러한 결과로 본 발명의 화합물들은 현재 치료가 어려운 내성균주에 대해 좋은 치료제로 사용할 수 있음을 보여준다.
< 실험예 3> 약동학 실험( Pharmacokinetics )
본 발명에 의한 세파로스포린 유도체 화합물들 중 약효가 우수한 약물들에 대해 rat에서의 PK실험을 수행하였으며 대표적인 두 약물에 대한 결과를 아래의 표 5 에 나타내었다.
시험동물: Rat, SD 9주령, 중량 290?310 g, 3마리/채혈시간
동물실조건: 온도 21 ± 2℃, 습도 50 ± 20%
투여방법: 약물용액을 꼬리정맥으로 투여 (IV)
시험방법: 약물투여 후 24시간까지 지정된 시간에 경정맥에서 채혈한 후 혈장을 분리하여 LC-MS/MS 법으로 정량하였다.
<표 5> 약동학 실험 결과
Figure pat00156
상기 표에 나타낸 바와 같이 본 발명의 신규한 세파로스포린 유도체는 높은 혈중농도를 유지하고 있으며 우수한 약동학 프로파일을 보여주고 있으므로 약물로서의 가능성이 아주 높다고 할 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로, 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00157
    (1)
    상기 식에서,
    X는 CR, N, 또는 Cl이 치환된 탄소(C-Cl)이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    Y는 C1-C2 알킬, CH(CH3)CO2H 또는 C(CH3)2CO2H이며;
    L은 CH2 또는 CH=CHCH2이며;
    R1은 NH2, NHR11 또는 NH(CH2)mNR11R12이며;
    R2는 NHR21, NH(CH2)nCOOH, NH(CH2)nNR21R22 또는 NHC(=O)(CH2)nNR21R22이며;
    여기서, R11 및 R21은 서로 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 하기 구조들에서 선택되며;
    Figure pat00158

    R12 및 R22는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬이며;
    m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이며;
    R3는 수소 또는 NH2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00159
    (2)
    상기 식에서,
    X는 CR, N, 또는 Cl이 치환된 탄소(C-Cl)이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    Y는 C1-C2 알킬, -CH(CH3)CO2H 또는 C(CH3)2CO2H이며;
    L은 CH2 또는 CH=CHCH2이며;
    R1은 NH2, NHR11 또는 NH(CH2)mNR11R12이며;
    R2는 NHR21, NH(CH2)nNR21R22 또는 NHC(=O)(CH2)nNR21R22이며,
    여기서, R11 및 R21는 서로 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 하기 구조들에서 선택되며;
    Figure pat00160

    R12 및 R22는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬이며;
    m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 2에서,
    X는 CR, N, 또는 Cl이 치환된 탄소(C-Cl)이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
    Y는 CH(CH3)CO2H 또는 C(CH3)2CO2H이며;
    L은 CH2 또는 CH=CHCH2이며;
    R1은 NH2 또는 NH(CH2)mNH2이며;
    R2는 NHR21, NH(CH2)nNHR21 또는 NHC(=O)(CH2)nNHR21이며;
    R21은 하기 구조들에서 선택되며;
    Figure pat00161

    m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00162

    Figure pat00163

    Figure pat00164

    Figure pat00165

    Figure pat00166

    Figure pat00167

    Figure pat00168
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00169

    Figure pat00170

    Figure pat00171

    Figure pat00172
  6. (a) 약리학적 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나에 따른 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 항생제용 의약 조성물.
  7. 제 1 항에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 세파로스포린 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 사용하여, 항생 처리를 하는 방법.
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