JP6144669B2 - 新規セファロスポリン誘導体およびその医薬組成物 - Google Patents

新規セファロスポリン誘導体およびその医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規セファロスポリン誘導体に関する。本発明はまた、新規セファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその医薬的に許容できる塩を有効成分として含有する、医薬抗生物質組成物に関する。
グラム陰性細菌の治療は、１９６０年代から１９８０年代までのそれの黄金期に多数の開発計画で強化された。しかし、１９９０年代にＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)）などグラム陽性細菌の感染症が増加するのに伴って、グラム陰性細菌の研究は影が薄くなった。２０００年後期以来、多剤耐性グラム陰性細菌の治療法がないことに対する関心が高まったため、グラム陰性細菌の研究はそれの関心を再び獲得した。
米国感染症学会(Infectious Diseases Society of America)（ＩＤＳＡ）、欧州疾病予防管理センター(European Centre for Disease Prevention and Control)（ＥＣＤＣ）、および欧州医薬品庁(European Medicines Agency)（ＥＭＥＡ）による最近の発表によれば、グラム陰性細菌に対して有効な薬物は世界中で８種類あるにすぎない。特に多剤耐性グラム陰性細菌の新薬の発見がきわめて少ない。
特に、最近発見されたＮＤＭ−１（ニューデリー・メタロ−ベータ−ラクタマーゼ、New Delhi metalo-beta-lactamase)が急速に拡大しており、国際社会にとっての脅威となった。ＮＤＭ−１は主にグラム陰性細菌にみられ、現在はコリスチン(colistin)およびチゲサイクリン(tigecycline)がわずか２種類の有効な薬物である。しかし、これらの薬物はそれらの毒性および副作用のため直ちには使用できない。したがって、これら２種類の薬物に代わるものが緊急に求められている。これらの病原体の急速な蔓延は、わずかな感染国に対してだけでなくあらゆる国に対する負荷であり、国際協力でそのような蔓延を抑制しなければならない。
既に２００４年に、米国感染症学会（ＩＤＳＡ）は“Bad Bugs, No Drugs”と呼ばれるレポートを発表した。このレポートには、現在の世界的速度での耐性増大としてヒットリストが発表された。このリストは、高度の病原体による罹患率、死亡率、および有効な薬物療法の欠如に基づいている。そのリストでは、それらのうち３つがグラム陰性細菌：緑膿菌(P. aeruginosa)、アシネトバクター・バウマニイ(A. baumannii)、肺炎杆菌(K. pneumonia)分離株である。それらは重大な疾病大発生問題をもたらすので、28-29政府の支援を必要とする。現在、これらの細菌に対して利用できるわずかな薬物クラス、たとえばセファロスポリン類、カルバペネム類、アミノグリコシド類、およびチゲサイクリン類がある。しかし、耐性菌株に対しては有効な薬物がなく、特にアシネトバクターに対してはチゲサイクリン類が唯一の有効な薬物クラスである。
２００６年にＸＤＲ−ＫＰ患者において多剤耐性肺炎杆菌が報告されたのは米国東部のみであったが、より最近ではそれは米国の残りの地域全体に蔓延している。アシネトバクターの場合、以前に中東諸国に配備された兵士により感染が全国に拡大した。カルバペネム類が主治療薬として主に用いられるが、カルバペネム耐性株が急速に増加しており、したがってそれは何らかの有効な治療に託されている。
グラム陰性細菌の治療に対する要望が増すのに伴って製薬企業は強い関心を示しつつあるが、わずかな抗生物質が開発中であるにすぎない。それらにはβ−ラクタム系阻害剤が含まれ、注目すべき幾つかの化合物はＣＥＦ−１０４およびＣＡＺ−１０４（Ｎｏｖｅｘｅｌから）、ＣＡＸ−２０１（Ｃｕｂｉｓｔから）、および下記の各クラスからの１化合物である：ポリミキシン、テトラサイクリンおよびアミノグリコシド。有効なアシネトバクター剤には、ＰＴＫ−０７９６、すなわちテトラサイクリンのクラスのもの、およびＣＢ−１８２，８０４、すなわちポリミキシン誘導体がある。しかし、これら２種類の化合物はそれらの安全性プロフィールにおける毒性問題のため広く用いられてはいない。
現在、セファロスポリンおよびカルバペネムが２つの最も広く用いられているグラム陰性細菌抗生物質クラスである。カルバペネムクラスではイミペネム(imipenem)およびメロペネム(meropenem)が市場を支配している化合物であるが、市場をリードしている主な化合物はジェネリック薬である。セフトビプロール(ceftobiprole)はセファロスポリンクラスのうち最も有望な候補であったが、残念ながらそれの開発計画は中断された。したがって、セファロスポリンクラスではジェネリック化合物および併用療法が主な治療選択肢であろう。
多剤耐性グラム陰性細菌が重大な問題を引き起こす理由のひとつは、現在用いられている抗生物質に対して大部分の株が耐性を示し、多くの株が処置できないままだからである。耐性株が増加する理由は幾つかあるが、緑膿菌の場合は外膜およびポリンチャネルにおける変異が耐性の主な原因である。これらの変異のため、多くのβ−ラクタム系阻害剤がグラム陰性細菌内へ進入できない。
外膜およびポリンチャネルにおける変異により起きるこれらの耐性を克服するために、シデロフォア(siderophore)誘導体化した抗生物質が著しく研究されている。鉄イオンは細菌の増殖にとって必須成分である。これらの鉄イオンはシデロフォアに対して高い親和性をもち、細菌はシデロフォアを産生してこれらの鉄イオンを結合し、それらを細菌の系内へ内部移行させる。細菌は、鉄イオンを結合して内部移行させるために、シデロフォアを認識する細胞膜受容体をもつ。図１は、細菌の膜受容体を使った細菌のシデロフォアおよび鉄イオンへの結合機序を示す。
したがって、シデロフォア模倣部分を抗生物質に結合させると、細菌のシデロフォア受容体は抗生物質に結合することができる。次いで細菌はこの抗生物質を内部移行させるであろう。この内部移行は、一般的なポリンチャネル仲介による抗生物質の内部移行よりはるかに容易であり、ポリンチャネル変異により起きる耐性の影響も受けない。図２は、シデロフォアが細菌の受容体に結合することによる鉄イオンの内部移行を表わす。
シデロフォア部分を取り込ませることにより耐性問題を克服するために行われた多くの研究努力があるが、これまで成功したものは多くはない。
その理由のひとつは、シデロフォア部分として主にカテコールが用いられているけれどもそれはカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）によって速やかに転移し、もはやシデロフォア受容体に結合できないことである。この問題を克服するために多数のカテコール修飾がなされたが、それらはしばしば低い有効性および／または高い毒性をもたらした。抗生物質におけるシデロフォア部分の位置についても著しい変更がなされた。
したがって、グラム陰性細菌に対して既存のセファロスポリン類より有効な抗微生物活性をもつ薬物を開発するという重要なニーズがある。特に、緑膿菌および肺炎杆菌の耐性株に対するセファロスポリン類を開発するという緊急のニーズがある。
本発明の発明者らは、化学式１により表わされる新規セファロスポリン誘導体、特にシデロフォア基をもつ新規セファロスポリン化合物を合成した。本発明は、既存の抗生物質と比較して優れた抗細菌活性をもち、グラム陰性細菌に対していっそう有効であり、かつ主要な耐性菌株に対していっそう強い抗微生物活性をもつ。
したがって、本発明の第１目的は、化学式１により表わされる新規化合物を提供することである。
本発明の第２目的は、新規セファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその医薬的に許容できる塩を有効成分として含有する、医薬抗生物質組成物を提供することである。
本発明の第３目的は、医薬抗生物質組成物を供給してその有効量を付与することによる、有効な抗生物質処置方法を提供することである。
以下に本発明の態様を詳細に記載する。本発明は、化学式１により表わされる新規セファロスポリン誘導体、特にシデロフォア基をもつ新規セファロスポリン化合物に関する。本発明はまた、化学式１により表わされる新規セファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその医薬的に許容できる塩を有効成分として含む、医薬抗生物質組成物に関する。
化学式１において、
Ｘは、ＣＲ、Ｎ、またはＣｌ−置換炭素（Ｃ−Ｃｌ）を表わし、ここでＲは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈを表わし；
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２を表わし；
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、またはＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２を表わし；
Ｒ２は、ＮＨＲ２１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２、またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２を表わし；
これらにおいて
Ｒ１１およびＲ２１は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルを表わし、または下記のものから選択され：
Ｒ１２およびＲ２２は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルを表わし；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１〜６の整数を表わし；
Ｒ３は、水素またはＮＨ２である。
本発明のセファロスポリン誘導体は、抗生物質耐性グラム陰性細菌に対して、より低い濃度で有効な抗細菌活性をもつ。特に、本発明は緑膿菌、アシネトバクター・バウマニイおよび肺炎杆菌に対して、現在市販されているセファロスポリンと比較して優れた抗微生物活性を示す。
以下の基：
を位置Ｒ１１およびＲ２１に結合させると有効性が実質的に増大し、特に下記のヒドロキシピリドン類：
は卓越した抗細菌活性を示す。
化学式１により表わされるセファロスポリン誘導体の例は、化学式２から導かれる化合物により表わされる：
式中：
Ｘは、ＣＲ、Ｎ、またはＣｌ−置換炭素（Ｃ−Ｃｌ）を表わし、ここでＲは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表わし；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈを表わし；
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２を表わし；
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、またはＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２を表わし；
Ｒ２は、ＮＨＲ２１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２、またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２を表わす；
これらにおいて
Ｒ１１およびＲ２１は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルを表わし、または下記の基から選択され：
Ｒ１２およびＲ２２は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルを表わし；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１〜６の整数を表わす。
本発明によれば、化学式２のセファロスポリン誘導体のより好ましい例は下記のものである：
Ｘは、ＣＲ、Ｎ、またはＣｌ−置換炭素（Ｃ−Ｃｌ）を表わし、ここでＲは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表わし；
Ｙは、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＨまたはＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈを表わし；
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２を表わし；
Ｒ１は、ＮＨ２またはＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２を表わし；
Ｒ２は、ＮＨＲ２１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ２１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＲ２１を表わし；
Ｒ２１は、下記の基から選択され：
ｍおよびｎは、独立して化合物の１〜６の整数を表わす。
本明細書中で用いるように、用語“アルキル”は、線状および分枝タイプの構造を含む。たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル、ならびにすべての可能な位置および異性体である。
本発明による新規セファロスポリン誘導体の例は下記の化合物として表わすことができるが、それらに限定されない。
本発明による新規セファロスポリン誘導体のより好ましい例には下記の化合物が含まれる。
本発明による新規セファロスポリン誘導体は、体内への吸収を改善するために、または溶解度を高めるために、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその医薬的に許容できる塩として製造することができる。したがって、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその医薬的に許容できる塩も本発明の範囲に含まれる。
本明細書中で用いる用語について簡単に記載する。
用語“医薬的に許容できる塩”は、それが投与される生物に有意の刺激を引き起こさず、かつその化合物の生物学的な活性および特性を抑止しない形態の化合物を表わす。用語“水和物”、“溶媒和物”および“異性体”は上記と同じ意味をもつ。その医薬的に許容できる塩は、医薬的に許容できるアニオンを含む無毒性の酸付加塩であってもよく、たとえば下記により調製されるものを含めることができる：無機酸、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸；有機カルボン酸、たとえば酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸およびマレイン酸；ならびにスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸。また、医薬的に許容できるカルボン酸塩は、本発明の化合物を塩基と反応させて下記の塩類を形成することにより得ることができる：金属またはアルカリ土類金属塩基との塩類、たとえばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩；アミノ酸、たとえばリジン、アルギニン、グアニジンとの塩類；有機塩基、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、およびトリエチルアミンとの塩類。化学式１による本発明は、常法によりそれの塩形態に変換できる。
用語“水和物”は、非共有結合性の分子間力により結合した化学量論的量または非化学量論的量の水をさらに含有する本発明の化合物またはその塩を表わす。
本明細書中で用いる用語“溶媒和物”は、非共有結合性の分子間力により結合した化学量論的量または非化学量論的量の溶媒をさらに含有する本発明の化合物またはその塩を表わす。好ましい溶媒は、揮発性、無毒性であり、および／またはヒトへの投与のために許容できるものである。
用語“異性体”は、本発明の化合物またはその塩と同じ化学式または分子式をもつけれどもそれとは光学的または立体的に異なるものを意味する。これらの異性体には、構造異性体、たとえば互変異性体、不斉炭素中心ＲまたはＳ異性体、幾何異性体（トランス、シス）、およびすべての立体異性体が含まれる。
用語“プロドラッグ”は、インビボで親薬物に変換される薬剤を表わす。プロドラッグは、ある状況では親薬物より投与しやすい場合があるので、しばしば有用である。それらはたとえば経口投与によって生物が利用できるのに対して、親薬物は利用できない場合がある。プロドラッグは、医薬組成物において親薬物を上回る改善された溶解度をもつ場合もある。プロドラッグの例には、本発明化合物およびその医薬的に許容できる塩類のエステルであってインビボで加水分解可能なものが含まれる。プロドラッグの他の例は、短いペプチド（ポリアミノ酸）が酸性基に結合したものであってもよく、その場合、ペプチドは代謝されて活性部分が現われる。
本発明を記述するために含まれる他の用語は、この分野で一般的な意味に解釈できる。
多様なタイプのプロドラッグ形態が関連技術分野で知られている。たとえば下記を参照:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen、およびH. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);ならびに
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
本発明の化合物は、多型化合物、すなわち抗微生物活性を備えた多型化合物を表わすことができる。
本発明による新規セファロスポリン誘導体は、置換基のタイプに応じて多様な方法で製造できる。たとえば、それらの化合物は下記に示す方法に従って製造できる。提示した反応スキームに従った製造方法は例示にすぎず、当業者が個々の置換基に応じて反応スキームを容易に変更できる。したがって、本発明によるセファロスポリン化合物を製造するための方法の代表的な反応スキームはそれに限定されない；別途記載しない限り、反応の置換基の表示は化学式１において定めたとおりである。
化学式１による新規セファロスポリン誘導体の反応スキームを以下に示す。
反応スキーム１に示すように、化学式１のピリミジン置換されたパートＡと、保護基（Ｐ１、Ｐ２）で置換されたパートＢとを互いに反応させ、そして保護基を酸で除去することにより、反応生成物が合成される。
反応スキーム１において、ｔ−ブチル、ｂｏｃ、またはｐｍｂをＰ１およびＰ２保護基として使用できるが、それらに限定されない；ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）をピリミジン反応において炭素置換脱離基として使用できる。反応スキーム１のパートＢ中のＹの例は、ｔ−ブチルにより保護されたジメチルアセチル基、およびジフェニルメチルにより保護されたメチルアセチル基であるが、これらに限定されない。極性溶媒および非極性溶媒をこの反応において溶媒として使用できる。好ましい例は、ＤＭＦなどの溶媒である。アミン塩基、たとえばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡを反応の塩基として使用できるが、より好ましい反応方法は塩基を全く用いないものである。
前記反応スキーム１の第２反応は、ＦＴＡまたはＨＣｌなどの酸の使用による保護基の除去である。
反応スキーム１の第１反応において下記の異性体（△−２異性体）が副生物として形成され、これらの副生物である異性体の生成を少なくするために反応スキーム２に示す下記の反応を行うことができる。
反応スキーム２に示すように、セフェム化合物をパートＡのピリミジンと反応させる前にまずＭＣＰＢＡで酸化することによりスルホキシド化合物を形成し、次いでパートＡと反応させる。得られた生成物を塩化アセチル（ＡｃＣｌ）およびＫＩで還元反応させると、目的生成物が主生成物として得られる。反応スキーム２において、ＭＣＰＢＡ反応の溶媒として塩化メチレン（ＭＣ）を使用できるが、それに限定されない。さらに、酸化反応および還元反応に使用できる試薬はＭＣＰＢＡおよびＡｃＣｌ／ＫＩに限定されず、同様な反応を伴う酸化剤および還元剤を使用できる。
本発明はまた、下記に関する：（ａ）有効成分としての、化学式１により表わされる新規セファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物；ならびに（ｂ）医薬的に許容できるそれのキャリヤー、それの希釈剤、それの佐剤、またはそのいずれかの組合わせを含む、医薬抗生物質組成物。
用語“医薬組成物”は、本発明の化合物と他の化学成分、たとえば希釈剤またはキャリヤーとの混合物を意味する。上記の医薬組成物は、化合物を生物に投与するのを容易にする。当技術分野には化合物を投与する多数の手法があり、これには経口、注射、エアゾール、非経口、および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、化合物を無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得ることもできる。
本明細書中で用いるように、用語“療法有効量”は、処置すべき障害の１以上の症状を軽減または排除し、あるいは予防すべき疾患の臨床マーカーまたは症状の開始を遅らせるのに有効な有効成分の量を意味する。したがって、療法有効量は下記の効果をもつ量を意味する：（１）疾患の進行速度を反転させる、（２）疾患のそれ以上の進行を阻止する、および／または（３）疾患に関連する１以上の症状を軽減する（好ましくは排除する）。化合物をインビボおよびインビトロモデル系で試験することにより、疾患の処置のための有効量を経験的に決定できる。
用語“キャリヤー”は、細胞または組織への化合物の取込みを容易にする化学物質を定義する。たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞または組織への多くの有機化合物の取込みを容易にするので、一般に用いられるキャリヤーである。
用語“希釈剤”は、水中に希釈された化学物質であって、目的化合物を溶解し、かつ生物活性形態のその化合物を安定化するものを定義する。緩衝液に溶解した塩類が当技術分野で希釈剤として用いられる。一般に用いられる緩衝液のひとつはリン酸緩衝化食塩水である；それはヒトの血液の塩状態を模倣したものだからである。緩衝塩類は低濃度で溶液のｐＨを制御できるので、緩衝化された希釈剤が化合物の生物活性を変化させることはほとんどない。
本発明に用いる化合物は、化合物そのものとして、あるいはその化合物を併用療法における他の有効成分と共に含むかまたは他の適切なキャリヤーもしくは賦形剤と共に含む医薬組成物として、ヒト患者に投与できる。本発明の化合物を配合および投与するいずれかの手法は、適宜、当技術分野で理解されているように使用できる; “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、たとえば一般的な混合、溶解、造粒、糖衣丸製造、粉末化、乳化、カプセル封入、捕捉または凍結乾燥のプロセスにより調製できる。
したがって、本発明に従って使用するための医薬組成物は、常法により賦形剤および助剤を含めた１種類以上の生理的に許容できるキャリヤーを用いて配合でき、それらは有効化合物を製剤に加工するのを容易にし、医薬的に使用できるものである。適切な配合物は選択する投与経路に依存する。周知であるいずれかの手法、キャリヤーおよび賦形剤を、適宜、当技術分野で理解されているように使用できる；たとえば、上記のRemington's Pharmaceutical Sciences。本発明において、化学式１の組成物により、注射用配合物および経口配合物をそのような目的のために配合できる。
注射用として、本発明の薬剤を水溶液または脂質エマルジョン中に、好ましくは生理的に適合する緩衝液、たとえばハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水中に、配合することができる。経粘膜投与用として、透過すべきバリヤーに適した透過剤を配合物中に用いる。そのような透過剤は当技術分野で一般に知られている。
経口投与用として、有効化合物を当技術分野で周知の医薬的に許容できるキャリヤーと混和することにより、化合物を容易に配合できる。そのようなキャリヤーにより、処置すべき患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして本発明の化合物を配合することができる。好ましくは、配合物はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤の形態であり、特にカプセル剤および錠剤の形態がより有用である。錠剤および丸剤は、腸溶配合物として加工するために好ましい。経口用の製剤は、１種類以上の固体賦形剤を本発明の医薬組合わせと混合し、得られた混合物を場合により粉砕し、所望により、適切な助剤を添加した後、この顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣丸のコアを得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に下記のものである：増量剤、たとえば糖類：乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む；セルロース製品、たとえばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）。所望により、崩壊剤、たとえば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウム、および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、および結合剤を添加してもよい。
経口使用できる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット（押込み嵌め）カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（たとえば、グリセロールおよびソルビトール）で作成した密封ソフトカプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセルは、有効成分を、増量剤、たとえば乳糖、結合剤、たとえばデンプン、および／または滑沢剤、たとえばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、ならびに場合により安定剤との混合物として収容することができる。ソフトカプセル剤の場合、有効成分を適切な液体、たとえば脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。そのほか、安定剤を添加してもよい。さらに、本発明の配合物を腸溶ポリマーでコートしてもよい。経口投与用の配合物はすべてそのような投与に適した用量であるべきである。
前記化合物は、注射、たとえばボーラス注射または連続注入による非経口投与用として配合することができる。注射用配合物は、単位剤形でたとえばアンプルに入れて、または保存剤を添加して多数回投与用容器に入れて、提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、配合用剤、たとえば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有してもよい。
そのほか、有効成分はたとえば乾燥粉末形態であってもよく、それを使用前に非発熱性の無菌水に溶解することができる。
前記化合物は、たとえば一般的な坐剤基剤、たとえばカカオ脂または他のグリセリドを含有する、直腸用組成物、たとえば坐剤または貯留浣腸剤中に配合することもできる。
本発明に使用するのに適した医薬組成物には、有効成分がそれの意図する目的を達成するのに有効な量で含有された組成物が含まれる。より具体的には、療法有効量は、疾患の症状を予防、軽減または改善し、あるいは処置される対象の生存を延長するのに有効な化合物量を意味する。療法有効量の決定は、特に本明細書に提示する詳細な開示内容を考慮して当業者が容易になしうる範囲にある。
単位剤形として配合する場合、化学式１の組成物有効成分を、好ましくは１から１，５００ｍｇまでの用量で投与する。年齢、体重、性別を含めた患者の状態、投与経路、健康状態、および疾患の重症度に応じて、医師または薬剤師の指示に従って本発明化合物の投与量を決定する。一般に、用量は成人について１日１〜３回で約１から１，５００ｍｇ／までの範囲である。たとえば、本発明の化合物を成人について１日１〜３回で約１から１，５００ｍｇまでの用量で筋肉内または静脈内に注射することができる。ある患者にはより高い用量が効果的な場合がある。
本発明の医薬組成物は、本発明化合物のほかに、臨床的に有用な抗細菌剤（たとえば、β−ラクタム、マクロライド、キノロンまたはアミノグリコシド）および抗炎症剤（たとえば、抗真菌性のトリアゾールまたはアンホテリシン）から選択される１種類以上の既知薬物をさらに含む（すなわち、それと一緒に配合する）ことができ、あるいは１種類以上の既知薬物と組み合わせて投与することができる。さらに、グラム陰性細菌および抗生物質耐性細菌に対する活性を高めるために、本発明の化合物を殺細菌性／透過増強性タンパク質(bactericidal/permeability increasing protein)（ＢＰＩ）製品または排出ポンプ阻害剤と一緒に配合するか、あるいは組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物を、ビタミン、たとえばビタミンＢ、たとえばビタミンＢ２、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２、および葉酸と一緒に配合するか、あるいは組み合わせて投与することができる。さらに、本発明の化合物をシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤と一緒に配合するか、あるいは組み合わせて投与することができる。
本発明は、化学式１により示される新規セファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその医薬的に許容できる塩を有効成分として含む医薬抗生物質組成物を用いる、抗生物質処置方法に関する。
［本発明の有利な効果］
前記のように、本発明の新規セファロスポリン誘導体は、グラム陰性細菌、たとえば緑膿菌、肺炎杆菌、アシネトバクター・バウマニイに対して、また多剤耐性グラム陰性細菌、特に最も問題の大きい多剤耐性グラム陰性細菌である緑膿菌に対しても、優れた効力の抗微生物活性をもつ。さらに、これらの化合物は、卓越した薬物動態プロフィールをもつことにより、開発段階で薬物として卓越した可能性を示している。
図１は、シデロフォア鉄（Ｆｅ）およびそれの受容体の模式図を示す。 図２は、鉄イオンおよびシデロフォア鉄の輸送プロセスの模式図を示す。
以下に、種々の製造例、実施例および試験例について詳細に記述する。本発明をこれらの製造例、実施例および試験例に関連して説明するが、この記載は本発明をそれらの製造例、実施例および試験例に限定するためのものではないことは理解されるであろう。
以下の製造例は、反応スキーム１のパートＡおよびパートＢの化合物の製造を記載する。
＜製造例１＞化合物Ａ−Ｉ
１−１）化合物Ｉの製造：
塩化オキサリル（１．３ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２０ｍＬ）を入れた−７８℃の反応チャンバーに添加し、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解したジメチルスルホキシド（２．４５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−エタノールアミン（２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、次いでトリエチルアミン（８．６４ｍｌ，６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間、さらに室温で３０分間、撹拌し、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥＡ＝３：１〜１：１）を適用して、化合物Ｉ（２７０ｍｇ（１４％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) d= 7.83(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.88(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.36(br, 2H), 4.81(br, 1H), 3.13(m, 4H), 1.39(s, 9H)。
１−２）化合物Ａ−Ｉの製造：
４，５−ジアミノピリミジン塩酸塩（２．０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ（３．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、次いで酢酸（１．０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。ナトリウムシアノボロクロリド（２．２ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）を適用して、化合物Ａ−Ｉ（１．０９ｇ（２４％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.15(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.01(br, 2H), 3.47(br, 2H), 3.22(t, J=5.4Hz, 2H), 1.46(s, 9H)。
＜製造例２＞化合物Ａ−ＩＩ
２−１）化合物ＩＩの製造：
麹酸（５０ｇ，０．３５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（５８．４ｇ，０．４２ｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（６１．７ｇ，０．３９ｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（８００ｍＬ）に徐々に添加すると固体が得られた。この固体をエーテル：ヘキサン＝１：１（８００ｍＬ）で洗浄して、化合物ＩＩ（９０ｇ（９８％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.51(s, 1H), 7.32(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.90(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.45(s, 1H), 5.00(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.81(s, 3H)。
２−２）化合物ＩＩＩの製造：
化合物ＩＩ（５０ｇ，０．１９ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６６．２ｇ，０．９５ｍｏｌ）をピリジン（６２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を７０℃〜７５℃で数時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（３５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に０℃で撹拌しながら６Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１〜２）を添加すると固体が得られた。この固体をエーテル（３００ｍＬ）で洗浄して、化合物ＩＩＩ（１５ｇ（３０％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.38(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.96(d, J = 8.0Hz, 2H0, 6.86(s, 1H), 5.54(br, 1H), 5.03(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.74(s, 3H)。
２−３）化合物ＩＶの製造：
化合物ＩＩＩ（３１ｇ，０．１１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（３１ｇ，０．２２ｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（１９．３ｇ，０．１２ｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濾過した。濾液を水（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。生成物をエーテル：ヘキサン＝１：１（４００ｍＬ）で洗浄して、化合物ＩＶ（４２ｇ（９５％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.27-7.21(m, 5H), 6.99(s, 1H), 6.90(d, J= 8.0Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.78(s, 3H)。
２−４）化合物Ｖの製造：
化合物ＩＶ（２０ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５８０ｍＬ）に溶解し、次いで蒸留水（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で撹拌した。１Ｍ臭化ナトリウム（３０ｍＬ）、１Ｍ臭化テトラブチルアンモニウム（５５ｍＬ）、ＴＥＭＰＯ（２．３６ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１１０ｍＬ）、および次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２０ｍＬ，２．０１ｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を０℃から室温まで変化する温度で１時間半撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ６〜７）を添加した。次いでｔ−ブタノール（３８０ｍＬ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（６０７ｍＬ）に溶解した２Ｍ ２−メチル−２−ブテンを添加した。その後、蒸留水（１７０ｍＬ）に溶解した塩化ナトリウム（４５．５ｇ，５０３ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム・１水和物（５２ｇ，３７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をフィルターろうとに注入して有機層と水層を分離させた。有機層をリン酸二水素ナトリウム飽和溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜８：１）を適用して、化合物Ｖ（４０ｇ（６１％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.35(d,J = 8.4Hz, 2H), 7.25(d, 8.4Hz, 2H), 6.86(m, 4H), 6.72(s, 1H), 6.38(s, 1H), 6.49(s, 1H), 5.30(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.28(m, 8H), 1.65(m, 8H), 1.42(m, 8H), 0.99(t, J = 6.6Hz, 12H)。
２−５）化合物Ａ−ＩＩの製造：
化合物ＶＩ（１．８９ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）および化合物Ｖ（６．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を順次添加し、そしてベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６．２４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝４０：１〜１０：１）を適用して、化合物Ａ−ＩＩ（２．２ｇ（４０％））を得た；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.92(s, 1H), 7.45(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 7.02(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.95(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.66(d, J = 13.2Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 5.33(s, 2H), 4.77(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.56(t, J = 9.0Hz, 2H), 3.10(t, J = 9.0Hz, 2H)。
＜製造例３＞化合物Ａ−ＩＩＩ
３−１）化合物ＶＩＩの製造：
化合物ＩＩ（１．０ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を、エタノールに溶解した３３％メチルアミン（１９ｍＬ）に添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌すると、白色固体が生成した。得られた溶液を減圧下で濾過して、白色固体を得た。この白色固体をエタノール（５０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、化合物ＶＩＩ（７７８ｍｇ（７５％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.53(s, 1H), 7.34(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.21(s, 1H), 5.55(brs, 1H), 4.91(s, 2H), 4.36(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.58(s, 3H)。
３−２）化合物ＶＩＩＩの製造：
化合物ＶＩＩ（７７８ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（１．３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（７ｍＬ）、三酸化硫黄複合体（１．３５ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、クロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜１０：１）を適用して、化合物ＶＩＩＩ（７１８ｍｇ（９３％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 9.61(s, 1H), 7.34(d, J =8.4Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.88(d, J = 8.4Hz, 2H), 5.18(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.80(s, 3H)。
３−３）化合物ＩＸの製造：
化合物ＶＩＩＩ（７１８ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（８．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いでテトラヒドロフランに溶解した２Ｍ ２−メチル−２−ブテン（３．３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で撹拌した。得られた溶液に、水（８．５ｍＬ）に溶解した塩化ナトリウム（１．９ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム・１水和物（２．１ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌すると、白色固体が生成した。得られた溶液を減圧下で濾過して白色固体を得た。この白色固体を水（４ｍＬ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１〜２）を添加した。こうして生成した固体を減圧下で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、化合物ＩＸ（５１０ｍｇ（６７％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H), 7.37(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.96(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.71(s, 1H), 4.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.76(s, 3H)。
３−４）化合物Ａ−ＩＩＩの製造：
化合物Ａ−ＩＩＩ（１９．ｍｇ（２５％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＶＩ（３４．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.38(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.91(d, J =8.4Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 5.02(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.61(t, J = 6.0Hz, 3.39(t, J = 6.6Hz, 2H)。
＜製造例４＞化合物ＸＩ
４−１）化合物Ｘの製造：
２−アミノエタノール（２．０ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１１０ｍＬ）に溶解し、ベンジルオキシカルボニルクロリド（５．０７ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４４ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に水（４０ｍＬ）を添加した。生成物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物Ｘ（４．０５ｇ（７０％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=7.40(m, 5H), 5.19(brs, 1H), 5.11(s, 2H), 3.73(t, J = 4.2Hz, 2H), 3.37(q, J = 5.4Hz, 2H), 2.23(brs, 1H)。
４−２）化合物ＸＩの製造：
化合物ＸＩ（２．７２ｇ（９１％））を、製造例３−２と同様な方法により、化合物Ｘ（３ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=9.66(s, 1H), 7.39(m, 5H), 5.44(brs, 1H), 5.13(s, 2H), 4.16(d, J = 4.8Hz, 2H)。
＜製造例５＞化合物Ａ−ＩＶ
５−１）化合物ＸＩＩの製造：
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルエチルアミン（２．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−エチルジアミン（２．４８ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で５０分間撹拌しながら徐々に添加し、次いで得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝１：４〜１：３）を適用して、化合物ＸＩＩ（３．１６ｇ（６４％））を得た；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.80(br, 1H), 4.84(br, 1H), 3.78(q, J=6Hz, 2H), 3.48(q, J=6Hz, 2H), 1.43(s, 9H)。
５−２）化合物ＸＩＩＩの製造：
化合物ＸＩＩ（３．１ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭（１ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に水素パージを適用し、室温で４０分間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物ＸＩＩＩ（２．８ｇ（９９％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.62(br, 1H), 8.33(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.99 (brs, 1H), 5.88(brs, 2H), 3.45(br, 2H), 3.19(br, 2H), 1.35(s, 9H)。
５−３）化合物ＸＩＶの製造：
化合物ＸＩＩＩ（１．０２ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３４ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４５５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、化合物ＸＩ（７９６ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１２ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、塩化メチレン（１８０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝６０：１〜２０：１）を適用して、化合物ＸＩＶ（２１８ｍｇ（１４％））を得た；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34〜7.30(m, 5H), 5.77(br, 1H), 5.46(br, 1H), 5.18(br, 1H), 5.11(s, 2H), 3.58(br, 2H), 3.54(br, 2H), 3.38(br, 2H), 3.20(br, 2H), 1.39(s, 9H)。
５−４）化合物ＸＶの製造：
化合物ＸＶ（１５０ｍｇ（１００％）を、製造例５−２と同様な方法により、化合物ＸＩＶ（２１８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、精製を行わずに次の工程に用いた。
５−５）化合物Ａ−ＩＶの製造：
化合物Ａ−ＩＶ（１９８ｍｇ（５７％）を、製造例５−２と同様な方法により、化合物ＸＶ（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および化合物Ｖ（３３０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 8.44(br, 1H), 8.09(s, 1H), 7.55(d, J=7.8Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.03(s, 2H), 6.94(d, J=8.4Hz, 2H), 6.67(d, J=7.2Hz, 2H), 6.44(m, 3H), 5.49(br, 2H), 4.48(s, 2H), 4.32(br, 1H), 3.79(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.60(br, 2H), 3.42(br, 2H), 3.09(br, 2H), 2.79(br, 2H), 1.39(9H)。
＜製造例６＞化合物Ａ−Ｖ
６−１）化合物ＸＶＩの製造：
１，４−ジオキサンに溶解した４Ｍ ＨＣｌを化合物ＸＩＩＩ（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留し、乾燥させると化合物ＸＶＩ（７０ｍｇ（１００％））が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
６−２）化合物Ａ−Ｖの製造：
化合物Ａ−Ｖ（１０３ｍｇ（５９％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＸＶＩ（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および化合物Ｖ（２０６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.55(br, 1H), 8.05(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 6.92(m, 4H), 6.69(br, 1H), 6.60(d, J=7.8Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.44(br, 2H), 3.34(br, 2H)。
＜製造例７＞化合物Ａ−ＶＩ
７−１）化合物ＸＶＩＩの製造：
４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３６ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１．３５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４３ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）を順次０℃で添加した。得られた溶液をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×２）および食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物ＸＶＩＩ（２．４ｇ（１００％））を得た；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 4.68(s, 1H), 3.63(m, 2H), 3.13(br, 2H), 1.54(m, 4H), 1.43(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.04(s, 6H)。
７−２）化合物ＸＶＩＩＩの製造：
化合物ＸＶＩＩ（２．５ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサンに溶解した１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムを０℃で添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）を次いで添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、エーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。生成物をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフランに溶解した１．０Ｍ臭化テトラブチルアンモニウム（１４．８ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた溶液を室温で４時間半撹拌し、エーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝１：４）を適用して、化合物ＸＶＩＩＩ（１．３３ｇ（５６％））を得た；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 3.68(m, 2H), 3.61(t, J=7.2Hz, 2H), 1.68(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.50(s, 18H)。
７−３）化合物ＸＩＸの製造：
化合物ＸＶＩＩＩ（３３０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２．５ｍＬ）、および三酸化硫黄複合体（３７０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物ＸＩＸ（３３３ｍｇ（１００％））を得た；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 9.78(s, 1H), 3.63(t, J=7.2Hz, 2H), 2.48(t, J=7.2Hz, 2H), 1.91(m, 2H), 1.50(s, 18H)。
７−４）化合物ＸＸの製造：
化合物ＸＸ（２２０ｍｇ（３５％））を、製造例５−３と同様な方法により、４，５−ジアミノピリミジン（１８２ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）および化合物ＸＩＸ（９４８ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 7.63(s, 1H), 5.84(br, 2H), 3.65(t, J=6.6Hz, 2H), 3.15(t, J=6Hz, 2H), 1.74(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.50(s, 18H)。
７−５）化合物ＸＸＩの製造：
化合物ＸＸＩ（１１１ｍｇ（８９％））を、製造例６−１と同様な方法により、化合物ＸＸ（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。
７−６）化合物Ａ−ＶＩの製造：
化合物Ａ−ＶＩ（１５３ｍｇ（５３％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＸＸＩ（１１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物Ｖ（３３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を用いて得た；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.36(br, 1H), 7.98(s, 1H), 7.44(d, J=12.6Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.11(br, 1H), 6.94(m, 4H), 6.65(d, J=12.6Hz, 2H), 6.25(s,1H), 5.85(br, 2H), 5.34(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.26(br, 2H), 2.78(br, 2H), 1.63(br, 2H), 1.44(br, 2H)。
＜製造例８＞化合物Ａ−ＶＩＩ
８−１）化合物ＸＸＩＩの製造：
化合物ＩＶ（１．０ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（５．５ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。得られた溶液を７時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝４０：１）を適用して、化合物ＸＸＩＩ（０．７３ｇ（２４％））を得た。
８−２）化合物ＸＸＩＩＩの製造：
化合物ＶＩ（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および化合物ＸＸＩＩ（２３２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍｌ）に溶解し、１０滴の酢酸を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（３７０ｍｇ，５８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）を適用して、化合物ＸＸＩＩＩ（４０ｍｇ（２０％））を得た；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.05(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.76(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.12(br, 2H), 2.90(br, 2H)。
８−３）化合物Ａ−ＶＩＩの製造：
化合物ＸＸＩＩＩ（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流しながら１時間半撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜８：１）を適用して、化合物Ａ−ＶＩＩ（１６ｍｇ（３４％））を得た；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 7.49-7.43(br, 1H), 7.22(Br, 2H), 7.14(br, 2H), 7.09-7.02(br, 1H), 6.91-6.87(br, 2H), 6.79(br, 2H), 6.12-6.02(s, 1H), 5.03(s, 1H), 4.97(s, 1H), 4.87(s, 1H), 4.72(s, 1H), 4.45(s, 1H), 4.22(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.36(br, 2H), 3.1-3.02(2H), 1.44-1.35(br, 9H)。
＜製造例９＞化合物Ａ−ＶＩＩＩ
Jones reagents: ジョーンズ試薬, ammonia solution: アンモニア溶液
９−１）化合物Ａ−ＶＩＩＩの製造：
化合物ＩＩ（２ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を加熱しながらアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、ジョーンズ試薬(Jones reagent)（Ｈ２ＳＯ４ １．８８ｍＬ，蒸留水６ｍＬ，ＣｒＯ３ ２．１４ｇ）を０℃で徐々に添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでさらに室温で１時間撹拌した。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を室温で５分間撹拌した。生成した固体を減圧濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をメタノールで洗浄して、化合物ＸＸＶ（５６０ｍｇ（２７％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.34(s, 1H), 7.37(d, J = 11.4Hz, 2H), 6.97(d, J = 11.4Hz , 2H), 6.92(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.76(s, 3H)。
９−２）化合物ＸＸＶＩの製造：
化合物ＸＸＶ（５５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をアンモニア（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を還流しながら２時間撹拌した。アンモニア（７ｍＬ）を次いで添加した。得られた溶液を還流しながら１時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、過剰のアンモニアを除去した。得られた溶液を５Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にし、生成した固体を減圧下で濾過して、化合物ＸＸＶＩ（５００ｍｇ（９１％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.88(br, 1H), 7.38(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.19(br, 1H), 6.91(d, J =7.8Hz, 2H), 5.15(s, 2H), 3.72(s, 3H)。
９−３）化合物ＸＸＶＩＩの製造：
化合物ＸＸＶＩ（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（５７０ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濾過した。濾液を水（３０ｍＬ×３）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。生成物にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：ＥＡ＝３：１〜１：１）を適用して、化合物ＸＸＶＩＩ（２２０ｍｇ（５９％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.22(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.39-7.23(m, 6H), 6.88-6.84(m, 6H), 5.31(s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.12(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.77(s, 3H)。
９−４）化合物ＸＸＶＩＩＩの製造：
化合物ＸＸＶＩＩ（２２０ｍｇ，４２７ｕｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（４．４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を還流しながら１時間半撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にした。生成した固体を減圧下で濾過して、化合物ＸＸＶＩＩＩ（１６０ｍｇ（９５％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.31(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.35(m, 4H), 6.93(m, 4H), 5.21(s, 2H), 5.18(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.70(s, 3H)。
９−５）化合物Ａ−ＶＩＩＩの製造：
化合物Ａ−ＶＩＩＩ（１１０ｍｇ（５５％）を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＶＩ（８６ｍｇ，４５５ｕｍｏｌ）および化合物ＸＸＶＩＩＩ（１５０ｍｇ，３８０ｕｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.79(t, J = 5.4Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7,73(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.39(m, 4H), 6.97(m, 4H), 6.40(br, 2H), 5.22(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.97(t, J = 5.4Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.51(q, J = 6.6Hz, 2H), 3.21(q, J = 6Hz, 2H)。
＜製造例１０＞化合物Ａ−ＩＸ
４，５−ジアミノピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸を添加した。ジイソプロピルカルボジイミド（１３８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を次いで０℃で徐々に添加した。得られた溶液を室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝４０：１−１０：１）を適用して、化合物Ａ−ＩＸ（１３３ｍｇ（５２％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=8.44(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.17(br, 1H), 5.67(br, 1H), 5.16(br, 1H), 3.56(q, J = 9.0Hz, 2H), 2.69(t, J = 9.0Hz, 2H), 1.45(s, 9H)。
＜製造例１１＞化合物Ａ−Ｘ
１１−１）化合物ＸＸＩＸの製造：
化合物ＸＸＩＸ（１１２ｍｇ（１００％））を、製造例６−１と同様な方法により、化合物Ａ−ＩＸ（１４６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。
１１−２）化合物Ａ−Ｘの製造：
化合物Ａ−Ｘ（１０２ｍｇ（６１％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＸＸＩＸ（６３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および化合物Ｖ（１８９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.29(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.27(br, 2H), 7.09(br, 2H), 6.97(s, 1H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 6.77(d, J=7.8Hz, 2H), 6.38(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.53(br, 2H), 2.47(br, 2H)。
＜製造例１２＞化合物Ａ−ＸＩ
化合物Ａ−ＸＩ（１４７ｍｇ（８６％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＸＸＩＸ（６６．３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および化合物ＸＸＶＩＩＩ（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 6.91(d, J=8.4Hz, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.75(t, J=5.4Hz, 2H), 2.72(t, J=6Hz, 2H)。
＜製造例１３＞化合物Ａ−ＸＩＩ
化合物Ａ−ＸＩＩ（１４６ｍｇ（１６％））を、製造例２−５と同様な方法により、４，５−ジアミノピリミジン（２００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）および化合物Ｖ（１．１８ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.28(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.38(m, 4H), 6.98(m, 4H), 5.28(s, 2H), 4.95(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.75(s, 3H)。
＜製造例１４＞化合物Ａ−ＸＩＩＩ
１４−１）化合物ＸＸＸの製造：
化合物ＸＸＸ（１２ｇ（７１％））を、製造例３−２と同様な方法により、２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｇ，９７ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=9.61(s, 1H), 3.92(s, 2H), 2.92(s, 3H), 1.46(s, 9H)。
１４−２）化合物ＸＸＸＩの製造：
化合物ＸＸＸＩ（１８０ｍｇ（３８％））を、製造例８−２と同様な方法により、４，５−ジアミノピリミジン（２００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）および化合物ＸＸＸ（５３６ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.09(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.74(br, 2H), 3.48-3.32(m,4H), 2.97(s, 3H), 1.46(s, 9H)。
１４−３）化合物ＸＸＸＩＩの製造：
化合物ＸＸＸＩＩを、製造例６−１と同様な方法により、化合物ＸＸＸＩ（１８０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、精製を行わずに次の工程に用いた。
１４−４）化合物Ａ−ＸＩＩＩの製造：
化合物Ａ−ＸＩＩＩ（３０ｍｇ（２２％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＸＸＸＩＩ（７０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（１０３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.11(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.03(br, 1H), 6.93(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.81(br, 1H), 5.21(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.42(br, 5H), 3.07(br, 2H)。
＜製造例１５＞化合物Ａ−ＸＩＶ
化合物Ａ−ＸＩＶ（３５ｍｇ（４９％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＸＸＩＸ（３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（４９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6, + D2O) δ 8.22(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.26(dd, J = 1.8Hz, 9.4Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.4Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.54(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.61(t, J = 7.2Hz, 2H)。
＜製造例１６＞化合物Ａ−ＸＶ
化合物Ａ−ＸＶ（２２１ｍｇ（４３％））を、製造例８−２と同様な方法により、化合物ＸＸＸＩＩ（２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（４０８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.94(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.31(m, 4H), 7.08(br, 1H), 6.99(br d, 1H), 6.90(m, 5H), 5.94(br, 2H), 4.97(s, 2H), 4.94(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.30(br, 5H), 2.85(br, 2H), 2.41(m, 2H), 3.02(d, J = 4.2Hz, 3H)。
＜製造例１７＞化合物Ａ−ＸＶＩ
化合物Ａ−ＸＶＩ（４０ｍｇ（２０％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＶＩ（９５ｍｇ，５００ｕｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（１６５ｍｇ，６００ｕｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.17(s 1H) 8.30 (t, J=6Hz, 1H), 7.8 (s,1H) 7.52(s, 1H), 7.36(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.28(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.4Hz, 2.4H, 1H), 7.00(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.91(d, J = 9Hz, 2H), 6.34(br, 2H) 5.04(s, 2H), 4.93(br, 1H) 3.71(s, 3H),3.38(q, J=6Hz, 2H), 3.17(q, J = 6Hz, 2H)。
＜製造例１８＞化合物Ａ−ＸＶＩＩ
化合物Ａ−ＩＸ（４５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１５２ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。１５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｕＬ）を次いで添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。こうして得られた固体を減圧下で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜１０：１）を適用して、化合物Ａ−ＸＶＩＩ １４０ｍｇ（３３％）を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1 + CD3OD) δ 8.01(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.23-3.12(m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.48(s, 9H)。
＜製造例１９＞化合物Ａ−ＸＶＩＩＩ
１９−１）化合物ＸＸＸＩＩＩの製造：
化合物ＸＸＸＩＩＩ（１１０ｍｇ（１００％））を、製造例６−１と同様な方法により、化合物Ａ−ＸＶＩＩ（１５０ｍｇ，５６０ｕｍｏｌ）を用いて製造した。
１９−２）化合物Ａ−ＸＶＩＩＩの製造：
化合物Ａ−ＸＶＩＩＩ（３５ｍｇ（４１％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＸＸＸＩＩＩ（５０ｍｇ，２４５ｕｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（９２ｍｇ，３３５ｕｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.15(s, 1H), 8.24(t, J = 6Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.22( dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.90(d, J =8.4Hz), 6.37(br, 2H), 5.03(s, 2H), 4.73(t, J = 5.4Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.30(m, 2H), 3.04(q, J = 6.6Hz, 2H), 1.80(m, 2H)。
＜製造例２０＞化合物Ａ−ＸＩＸ
２０−１）化合物ＸＸＸＩＶの製造：
化合物ＸＸＸＩＶ（８５４ｍｇ（７０％））を、製造例２−５と同様な方法により、４，５−ジアミノピリミジン（５００ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（８７６ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.46(s, 1H), 8.25(br, 1H), 8.11(br, 1H), 5.45(br d, 3H), 3.91(s, 2H), 1.48(s, 9H)。
２０−２）化合物ＸＸＸＶの製造：
化合物ＸＸＸＶ（６５０ｍｇ（１００％））を、製造例６−１と同様な方法により、化合物ＸＸＸＩＶ（８５４ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。
２０−３）化合物Ａ−ＸＩＸの製造：
化合物Ａ−ＸＩＸ（３５７ｍｇ（６８％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＸＸＸＶ（２５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（３３７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.24(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.07(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.79(br, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.02(d, J = 6.0Hz, 2H)。
＜製造例２１＞化合物Ａ−ＸＸ
Acetone: アセトン
２１−１）化合物ＸＸＸＶＩの製造：
４−ブロモアソフタル酸（１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を蒸留水（４ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８５℃で１時間半撹拌した。Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（３１ｍｇ，２７０ｕｍｏｌ）および臭化銅（１８ｍｇ，１２６ｕｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１時間撹拌した。得られたこれら２つの溶液を混合し、８５℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。生成した固体を減圧下で濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物ＸＸＸＶＩ（７２０ｍｇ（９７％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.34(t, J = 3.6Hz, 1H), 8.04(dt, J = 1.2Hz, 13.2Hz, 1H), 7.05(dd, J =3.6Hz, 12.6Hz, 1H)。
２１−２）化合物ＸＸＸＶＩＩの製造：
化合物ＸＸＸＶＩ（７２０ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４．３２ｍＬ）に溶解した。アセトン（２ｍＬ）および無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（１．４５ｍＬ）を順次添加した。得られた溶液を１００℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。こうして得られた固体を減圧下で濾過して、化合物ＸＸＸＶＩＩ（５００ｍｇ（５７％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.76(d, J= 2.4Hz, 1H), 8.30(dd, J =9.0Hz, 1.8Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.4Hz, 1H), 1.78(s, 6H)。
２１−３）化合物Ａ−ＸＸの製造：
化合物Ａ−ＸＸ（９０ｍｇ（７２％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＶＩ（８０ｍｇ，４１６ｕｍｏｌ）および化合物ＸＸＸＶＩＩ（７８ｍｇ，３５０ｕｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J = 3.6Hz, 1H), 8.13(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.14(d, 12.6Hz, 1H) 3.66(t, 9.6Hz, 2Hz) 3.40(t, 9.6Hz, 2H), 1.74(s, 6H)。
＜製造例２２＞化合物Ａ−ＸＸＩ
２２−１）化合物ＸＸＸＶＩＩＩの製造：
３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（５ｇ，２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２日間撹拌し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濾過した。濾液を水（３００ｍＬ×３）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。生成物にヘキサンを添加した。こうして得られた固体を減圧下で濾過して、化合物ＸＸＸＶＩＩＩ（１１ｇ（９７％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.64(d, J= 1.8Hz, 1H), 7.63(dd, J =7.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.38(m, 4H), 6.93(m, 5H), 5.13(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.35(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.81(s, 6H), 1.38(t, J = 7.2Hz, 3H)。
２２−２）化合物ＸＸＸＩＸの製造：
化合物ＸＸＸＶＩＩＩ（１１ｇ，２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）およびエタノール（１３０ｍＬ）に溶解した。２Ｎ水酸化リチウム水溶液（５２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、蒸留水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。こうして得られた水溶液層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。こうして得られた固体を減圧下で濾過し、真空乾燥させて、化合物ＸＸＸＩＸ（８．６ｇ（８１％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.50(m, 2H), 7.34(m, 4H), 7.11(d, J = 9.6Hz, 1H),6.91(m, 4H), 5.07(s, 2H), 5.02(s, 2H), 3.71(s, 6H)。
２２−３）化合物Ａ−ＸＸＩの製造：
化合物Ａ−ＸＸＩ（３００ｍｇ（５７％））を、製造例２−５と同様な方法により、化合物ＶＩ（１９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および化合物ＸＸＸＩＸ（４１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46(t, J= 5.4Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.56(d, 11.4Hz, 2H), 7.46(dd, J= 9.0Hz, 2.4Hz, 1H ), 7.37(d, J = 9Hz, 4H), 7.132(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.94(d, J = 9hz, 4H), 6.37(br, 2H) 5.09 (s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.99(t, J=5.4Hz, 1H), 3.75(s, 6H), 3.45(q, J = 6Hz, 2H), 3.26(q, J =6Hz, 2H)。
＜製造例２３＞化合物Ａ−ＸＸＩＩ
化合物Ａ−ＸＸＩＩ（１３５ｍｇ（５９％））を、製造例８−２と同様な方法により、４，５−ジアミノピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=8.11(s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.43(br, 2H), 5.06(br, 1H), 3.16(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.48(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.02(m, 2H), 1.47(s, 9H)。
＜製造例２４＞化合物Ａ−ＸＸＩＩＩ
２４−１）化合物ＸＬの製造：
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５２ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフランに溶解した２Ｎメチルアミン（１５．４ｍＬ）を−７８℃で徐々に添加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いでさらに室温で５０分間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝２０：１〜５：１）を適用して、化合物ＸＬ（９２５ｍｇ（３２％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 9.05(s, 1H), 8.41(br, 1H), 3.23(d, J = 4.8Hz, 3H)。
２４−２）化合物Ａ−ＸＸＩＩＩの製造：
化合物ＸＬ（５０６ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭（２８５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に水素ガスパージを適用し、室温で２時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ−ＸＸＩＩＩ（４１１ｍｇ（９８％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.87(br, 1H), 8.37(s, 1H), 7.47(s, 1H), 5.94(br, 2H), 3.02(d, J = 4.2Hz, 3H)。
＜製造例２５＞化合物Ａ−ＸＸＩＶ
化合物ＶＩ（５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびイミノ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１〜７：１）を適用して、化合物Ａ−ＸＸＩＶ（２４ｍｇ（２５％））を得た；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.02(br, 1H), 7.60(br, 1H), 3.64(t, J=5.4Hz, 2H), 3.44(br, 2H), 1.55sm, 9H)。
＜製造例２６＞化合物Ａ−ＸＸＶ
化合物Ａ−ＸＸＶ（１８９ｍｇ（５０％））を、製造例８−２と同様な方法により、化合物ＸＬＩ（１９２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および化合物ＸＩＸ（３３３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.19(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.07(br, 1H), 4.92(br, 1H), 3.64(t, J=7.2Hz, 2H), 3.53(br, 2H), 3.20(br, 2H), 3.11(t, J=6.6Hz, 2H), 1.72(m, 6H), 1.60(m, 2H), 1.50-1.44(m, 27H)。
＜製造例２７＞化合物Ａ−ＸＸＶＩ
化合物Ａ−ＸＸＶＩ（２２８ｍｇ（５９％））を、製造例２−５と同様な方法により、４，５−ジアミノピリミジン（１４４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（２６６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.30(s, 1H), 8.24(s, 1H), 3.18(t, J=6Hz, 2H), 2.51(t, J=6.6Hz, 2H), 1.89(t, J=6.6Hz, 2H), 1.47(s, 9H)。
＜製造例２８＞化合物Ａ−ＸＸＶＩＩ
２８−１）化合物ＸＬＩＩの製造：
化合物ＸＬＩＩ（１８０ｍｇ（１００％））を、製造例６−１と同様な方法により、化合物Ａ−ＸＸＶＩ（２３２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。
２８−２）化合物Ａ−ＸＸＶＩＩの製造：
水素化アルミニウムリチウム（８７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。化合物ＸＬＩＩ（１８０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた溶液を還流しながら２０分間撹拌した。１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を添加した。こうして得られた固体を減圧下で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、メタノール（４ｍＬ）に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流しながら３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝４５：１〜１５：１）を適用して、化合物Ａ−ＸＸＶＩＩ（２５．６ｍｇ（１１％））を得た；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.62(s, 1H), 3.28(br, 2H), 3.15(br, 2H), 1.71(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.45(s, 9H)。
＜製造例３０＞化合物Ａ−ＸＸＶＩＩＩ
化合物Ａ−ＸＸＶＩＩＩ（１３５ｍｇ（５５％））を、製造例２−５と同様な方法により、硫酸４，５，６−トリアミノピリミジン（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１６６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.83(s, 1H), 3.82(s, 2H), 1.46(s, 9H)。
＜製造例３１＞化合物Ａ−ＸＸＩＸ
化合物Ａ−ＸＸＩＸ（２５７ｍｇ（６２％））を、製造例８−２と同様な方法により、４，５，６−トリアミノピリミジン（１９３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ（３７０ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 3.19(t, J=6Hz, 2H), 2.90(t, J=6Hz, 2H), 1.42(s, 9H)。
＜製造例３２＞化合物Ａ−ＸＸＸ
化合物Ａ−ＸＸＸ（１１２ｍｇ（４４％））を、製造例２−５と同様な方法により、硫酸４，５，６−トリアミノピリミジン（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１７９ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.81(s, 1H), 3.42(t, J=6.6Hz, 2H), 2.60(t, J=6Hz, 2H), 1.43(s, 9H)。
＜製造例３３＞化合物Ａ−ＸＸＸＩ
化合物Ａ−ＸＸＸＩ（４２０ｍｇ（６０％））を、製造例２−５と同様な方法により、硫酸４，５，６−トリアミノピリミジン（５００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（５００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を用いて、白色固体として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 8.47(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.85(t, J = 8.4Hz, 1H), 5.87(brs, 4H), 2.94(m, 2H), 2.30(t, J = 10.8Hz, 2H), 1.64(m, 2H), 1.39(s, 9H)。
＜製造例３４＞化合物Ａ−ＸＸＸＩＩ
benzoyl peroxide: 過酸化ベンゾイル, Oxalylchloride: 塩化オキサリル
３４−１）化合物ＸＬＩＩＩの製造：
クロトン酸（４ｇ，４７ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（９ｇ，５１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（７５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、還流しながら３時間かけて添加した（すなわち、０時間目：４ｇ，２５ｍｇ；１時間後：３ｇ，２５ｍｇ；２時間後：２ｇ，２５ｍｇ）。得られた溶液を室温に冷却し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物ＸＬＩＩＩ（２．２ｇ（２７％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=7.10 (q, J=7.2Hz, 1H) , 6.01(dt, J=15Hz, 1.2Hz 1H) , 4.00(dd, J=7.2Hz, 0.6Hz ,2H)。
３４−２）化合物ＸＬＩＶの製造：
化合物ＸＬＩＩＩ（１ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で、塩化オキサリル（１．０３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。生成物をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、氷水を用いて０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解したＯ−（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン（９２８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を次いで添加した。得られた溶液を０℃で３０分間、そして室温で２０分間、撹拌した。生成物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、水３０ｍＬおよび食塩水３０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。生成物にカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥＡ＝３：１）を適用して、化合物ＸＬＩＶ（５１５ｍｇ（２８％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.30 (d J=7.8Hz 2H) 7.00 (q, J=7.2Hz, 1H) ,6.96 (d, J =7.2Hz 2H) 4.86(br ,2H) ,4.00(d, J=11.42Hz, 2H), 3.79(s, 2H)。
３４−３）化合物Ａ−ＸＸＸＩＩの製造：
化合物ＸＬＩＶ（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および４，５−ジアミノピリミジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。生成物にカラムクロマトグラフィーを適用して、化合物Ａ−ＸＸＸＩＩ（５ｍｇ（３％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1 + CD3OD) δ 7.98(s, 1H) 7.30 (m 3H) 6.84 (m, 3H) ,5.87(br , 1H) 4.86(br , 2H) , 3.83-3.75 (m, 5H)。
＜製造例３５＞化合物Ａ−ＸＸＸＩＩＩ
化合物Ａ−ＸＸＸＩＩＩ（８５４ｍｇ（７１％））を、製造例２−５と同様な方法により、４，５−ジアミノピリミジン（５００ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（８７６ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を用いて得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 8.46 (s ,1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.11(s, 1H) 5.49(br, 2H) ,5.41(s, 1H), 3.91(s, 2H), 1.47(s, 9H)。
＜製造例３６＞化合物ＸＬＶ
ＧＣＬＥ（（６Ｓ，７Ｒ）−４−メトキシベンジル ３−（クロロメチル）−８−オキソ−７−（２−フェニルアセトアミド）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート）（４９ｇ，０．１ｍｏｌ）を塩化メチレン（７００ｍＬ）に溶解した。塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶解したピリジン（１５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）および五塩化リン（３３．３ｇ，０．１６ｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、−４０℃に冷却した。メタノール（８０ｍＬ）を添加した後、得られた溶液を−４０℃で１０分間、そして０℃で２時間、撹拌し、塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ×２）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して約２００ｍＬにした。エーテル（３Ｌ）を添加し、こうして得られた固体を減圧下で濾過して、化合物ＸＬＶ（３０ｇ（７４％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 8.8(br, 2H), 7.33(d, J = 12.6Hz, 2H), 6.91(d, J = 12.6Hz, 2H), 5.23(m, 4H), 4.55(dd, J = 17.4Hz, 57Hz, 2H), 3.78(dd, J = 26.4Hz, 70.8Hz, 2H), 3.71(s, 3H)。
＜製造例３７＞化合物ＸＬＶＩＩ
2N NaOH sol: 2N NaOH溶液
２−オキソ−２−（２−（トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸エチル（１００ｇ，２３０ｍｍｏｌ）をメタノール（９５ｍＬ）に溶解した。メタノール（２３５ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（９．４ｇ，２３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を還流しながら１０分間撹拌した。こうして生成した固体を減圧下で濾過し、メタノールで洗浄し、水（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。生成した固体を減圧下で濾過して、化合物ＸＬＶＩＩ（８４ｇ（８４％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.34-7.21(m, 15)。
＜製造例３８＞化合物Ｂ−１
Hydrazine: ヒドラジン, Sat KOH ethanol sol: 飽和KOHエタノール溶液
３８−１）化合物ＸＬＶＩＩＩの製造：
ベンゾフェノン（２５ｇ，１３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（１３．７ｇ，２７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流しながら１日間撹拌した。次いでさらにヒドラジン・１水和物（１３ｇ）を添加し、得られた溶液を還流しながら１日間撹拌した。出発物質ベンゾフェノンが消失した後、得られた溶液を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ×２）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。こうして得られた固体を減圧下で濾過して、化合物ＸＬＶＩＩＩ（２０ｇ（７５％））を得た。濾液を酢酸エチルおよびヘキサンで再結晶して、化合物ＸＬＶＩＩＩ（４ｇ（１５％））を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.55-7.17(m, 10H), 6.20(s, 2H)。
３８−２）化合物ＸＬＩＸの製造：
化合物ＸＬＶＩＩＩ（２０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）をエーテル（３２０ｍＬ）に溶解した。硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４，２２ｇ，１５３ｍｍｏｌ）、飽和水酸化カリウムエタノール溶液（８ｍＬ，４０ｇ／１００ｍＬ ＥｔＯＨ）、および酸化水銀（ＨｇＯ，５５ｇ，２５５ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を高速で１時間撹拌した。こうして生成した固体を減圧下にセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると化合物ＸＬＩＸ（１９ｇ（１００％））が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた；
1H NMR (400MHz,クロロホルム-d1) δ 7.39-7.15(m, 10H)。
３８−３）化合物Ｌの製造：
（＋）乳酸（８５％，９．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した化合物ＸＬＩＸ（１９ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２０分間かけて添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：６）を適用して、化合物Ｌ（１７ｇ（７６％））を得た；
[α]D = - 9.41 (C = 5.00, CHCl3)
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.35-7.24(m, 10H), 6.92(s, 1H), 4.39(m, 1H), 2.76(d, J = 5.4Hz, 1H), 1.47(d, J = 7.2Hz, 3H)。
３８−４）化合物ＬＩの製造：
化合物Ｌ（１０ｇ，３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、塩化スルフリル（５．７９ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて徐々に添加した。得られた溶液を０℃で２０分間、そして室温で１時間半、撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。低温の炭酸水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加して反応を終止した。得られた溶液を飽和炭酸水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥＡ：ｎ−ヘキサン＝１：９）を適用して、化合物ＬＩ（５．３ｇ（４９％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.36-7.26(m, 10H), 6.90(s, 1H), 4.51(q, J= 6.6Hz, 1H), 1.72(d, J = 6.6Hz, 3H)。
３８−５）化合物ＬＩＩの製造：
化合物ＬＩ（４ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．４５ｇ，１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ヘキサンで再結晶して、化合物ＬＩＩ（６ｇ（９９％））を得た；
[α]D = - 63.26 (C = 5.00, CHCl3)
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.76(m, 4H), 7.32-7.19(m, 10H), 6.91(s, 1H), 5.05(q, J= 6.6Hz, 1H), 1.65(d, J = 7.2Hz, 3H)。
３８−６）化合物ＬＩＩＩの製造：
化合物ＬＩＩ（２．５ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。メチルヒドラジン（２８７ｍｇ，６．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌すると固体が生成した。この固体を減圧下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると化合物ＬＩＩＩが得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
３８−７）化合物ＬＩＶの製造：
化合物ＬＩＩＩを塩化メチレン（５ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。化合物ＸＬＶＩＩ（２．６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間、そして室温で３時間、撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水炭酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルおよびヘキサンで結晶化して、化合物ＬＩＶ（２．５ｇ（６０％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87(s, 1H), 7.44(m, 25H), 6.82(s, 2H), 4.89(q, J = 7.2Hz, 1H), 1.41(d, J = 6.6Hz, 3H)。
３８−８）化合物Ｂ−１
化合物ＬＩＶ（２．０７ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）および化合物ＸＬＶ（１．８ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４５ｍＬ）に溶解した。０℃で、ピリジン（１．４７ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３，３７６ｕＬ，４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：ＥＡ＝６：１〜２：１）を適用して、化合物Ｂ−１（１．９ｇ（４７％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =8.10(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.34-7.22(m, 27H), 6.98(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.89(d, J = 7.8Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 5.91(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.26(m, 4H), 4.94(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.58(dd, J = 11.4Hz, 94.8Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.546(dd, 18Hz, 105.6Hz, 2H), 1.61(d, J = 6.6Hz, 3H)。
＜製造例３９＞化合物Ｂ−ＩＩ
３９−１）化合物ＬＶＩの製造：
化合物ＬＶ（３０ｇ，１４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｇ，１５２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３８８ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝１：７〜１：５）を適用して、化合物ＬＶＩ（１７．７ｇ（３９％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =8.58(br, 1H), 8.27(s, 1H), 4.44(q, J=7.8Hz, 2H), 1.54(s, 9H), 1.42(t, J=6.6Hz, 3H)。
３９−２）化合物ＬＶＩＩの製造：
化合物ＬＶＩ（１７．７ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１１８ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で撹拌した。蒸留水（４０ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（４．２４ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１〜２）で凝固させた。こうして得られた固体を減圧下で濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄して、化合物ＬＶＩＩ（１６ｇ（１００％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 11.92(s, 1H), 8.35(s, 1H), 1.47(s, 9H)。
３９−３）化合物ＬＶＩＩＩの製造：
化合物ＬＶＩＩ（１６ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ，８．１ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間、そして４０℃で１５時間、撹拌した。得られた溶液を減圧下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を減圧下でエーテル／ｎ−ヘキサン＝２／１（１５０ｍＬ）を用いて濾過し、こうして生成した固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物ＬＶＩＩＩ（１２．３ｇ（６８％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 12.19(s, 1H), 1.43(s, 9H)。
３９−４）化合物ＬＩＸの製造：
化合物ＬＩＸ（１４．２ｇ（６３％））を、製造例３８−７と同様な方法により、化合物ＬＶＩＩＩ（１２．３ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）および化合物ＬＩＩＩ（１２．８ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =7.34-7.27(m, 10H), 6.92(s, 1H), 5.09(q, J=6.6Hz, 1H), 1.60(d, J=7.2Hz, 3H), 1.51(s, 9H)。
３９−５）化合物Ｂ−ＩＩの製造：
化合物Ｂ−ＩＩ（２．６２ｇ（５４％））を、製造例３８−８と同様な方法により、化合物ＬＩＸ（３．０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）および化合物ＸＬＶ（２．８２ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.96(br, 1H), 7.86(d, J=9.6Hz, 1H), 7.35(d, J=9Hz, 2H), 7.29-7.25(m, 10H), 6.92-6.87(m, 3H), 6.03(q, J=4.8Hz, 1H), 5.27(d, J=11.4Hz, 1H), 5.21(d, J=11.4Hz, 1H), 5.10(q, J=7.2Hz, 1H), 4.98(d, J=5.4Hz, 1H), 4.60(d, J=12Hz, 1H), 4.44(d, J=12Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.59(d, J=18.6Hz, 1H), 3.41(d, J=18Hz, 1H), 1.64(d, J=7.2Hz, 3H), 1.52(s, 9H)。
＜製造例４０＞化合物Ｂ−ＩＩＩ
reflux: 還流, 1,4-dioxane: 1,4-ジオキサン
４０−１）化合物ＬＸの製造：
２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ，０．６ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１３６ｇ，０．６ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９３ｇ，０．９ｍｏｌ）を、８０℃で２４時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（１Ｌ×２）で希釈し、水（１Ｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（８００ｍＬ）、および０．５Ｎ水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。こうして生成した白色固体をｎ−ヘキサン（８００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濾過して、化合物ＬＸ（９１ｇ（４９％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) δ 7.85(q, J=3Hz, 2H), 7.76(q, J=3Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.52(s, 9H)。
４０−２）化合物ＬＸＩの製造：
化合物ＬＸ（２．６３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン・１水和物（１．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間半撹拌した。こうして生成した固体を減圧下で濾過した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（２０ｍＬ×２）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると化合物ＬＸＩ（１．４ｇ，（９３％））が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
４０−３）化合物ＬＸＩＩの製造：
アセトアミジン塩酸塩（６ｇ，６４ｍｍｏｌ）を蒸留水（７５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。過塩素酸ナトリウム（利用可能塩素４％の溶液，９５ｍＬ）を１．５時間かけて添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。過剰量の塩化ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると化合物ＬＸＩＩ（５．１ｇ（８７％））が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
４０−４）化合物ＬＸＩＩＩの製造：
化合物ＬＸＩＩ（５，１ｇ，５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。チオシアン酸カリウム（５．３ｇ，５５ｍｍｏｌ）を次いで添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮すると固体が生成し、これを減圧下で濾過して、化合物ＬＸＩＩＩ（２ｇ（３２％））を得た。濾液をさらに濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：ＥＡ＝４：１）を適用して、化合物ＬＸＩＩＩ（２ｇ（３２％））を得た；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 3.27(s, 3H)。
４０−５）化合物ＬＸＩＶの製造：
化合物ＬＸＩＩＩ（２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）をＢｏｃ２Ｏ（６ｍＬ）に添加した。生成物を還流しながら１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：ＥＡ＝４：１）を適用して、化合物ＬＸＩＶ（２ｇ（５３％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 10.97(br, 1H), 2.55(s, 3H), 1.55(s, 9H)。
４０−６）化合物ＬＸＶの製造：
ジイソプロピルアミン（１１．３７ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液，５６．１ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を同じ温度で１０分間撹拌してＬＤＡ溶液を調製した。
このＬＤＡ溶液に、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した化合物ＬＸＩＶ（４，３９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で徐々に添加した。得られた溶液に−４０℃で炭酸ガスを導入した。得られた溶液を−４０℃で１時間、０℃で３０分間、そして室温で４時間、撹拌した。蒸留水（５ｍＬ）を添加して反応を終止した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。蒸留水（２００ｍＬ）を添加し、エーテル（１５０ｍＬ×３）で抽出することにより、残存する出発物質（２ｇ）を回収した。得られた水溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物ＬＸＶ（２．２ｇ（４０％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 12.34(s, 1H), 3.74(s, 2H), 1.50(s, 9H)。
４０−７）化合物ＬＸＶＩの製造：
化合物ＬＸＶ（２．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）に溶解し、二酸化セレン（ＳｅＯ２，１．８７ｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると化合物ＬＸＶＩが得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
４０−８）化合物ＬＸＶＩＩの製造：
化合物ＬＸＶＩＩ（１２．９ｇ（６４％））を、製造例３８−７と同様な方法により、化合物ＬＸＶＩ（１２．８ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）および化合物ＬＸＩ（１０．２ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 1.49(s, 9H), 1.44(s, 6H), 1.36(s, 9H)。
４０−９）化合物Ｂ−ＩＩＩの製造：
化合物Ｂ−ＩＩＩ（４．１２ｇ（３９％））を、製造例３８−８と同様な方法により、化合物ＬＸＶＩＩ（５．８５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）および化合物ＸＬＶ（７．１６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 8.75(br, 1H), 8.05(br, 1H), 7.35(d, J=7.8Hz, 2H), 6.96(d, J=9Hz, 2H), 6.09(dd, J=4.8Hz, 1H), 5.26(d, J=11.4Hz, 1H), 5.21(d, J=11.4Hz, 1H), 5.05(d, J=4.8Hz, 1H), 4.53(d, J=11.4Hz, 1H), 4.47(d, J=11.4Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.65(d, J=18Hz, 1H), 3.49(d, J=18Hz, 1H), 1.66(s, 3H),1.63(s, 3H), 1.54(s, 9H), 1.40(s, 9H)。
＜製造例４１＞化合物ＬＸＸＩＩ
化合物ＬＸＸＩＩを、製造例３８−７と同様な方法により、化合物ＸＬＶＩＩおよび化合物ＬＸＩを用いて製造した。
＜製造例４２＞化合物Ｂ−ＩＶおよびＢ−Ｖ
NaOH sol: NaOH溶液
４２−１）化合物ＬＸＶＩＩＩの製造：
ＧＣＬＥ（４９ｇ，０．１ｍｏｌ）をアセトン（１Ｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（４５ｇ，０．３ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１．２Ｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）、１０％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ）水溶液（１Ｌ）および食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮すると化合物ＬＸＶＩＩＩ（５７ｇ（９９％））が得られ、精製を行わずにこれを次の工程に用いた。
４２−２）化合物ＬＸＩＸの製造：
化合物ＬＸＶＩＩＩ（５７ｇ，０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５２ｇ，０．２ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を２時間撹拌した。こうして生成した固体を減圧下で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、化合物ＬＸＩＸ（８０ｇ（９５％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.80-7.64(m, 15H), 7.35-7.26(m, 5H), 7.16(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.8Hz, 2H), 6.46(d, J = 3.0Hz, 1H), 5.66(dd, J = 5.4Hz, 9Hz, 1H), 5.62(t, J = 15Hz, 1H) 5.16(t, J= 15Hz, 1H), 4.58(m, 3H), 4.05(dd, 4.8Hz, 18.6Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.37(d, 18.6Hz, 1H)。
４２−３）化合物ＬＸＸの製造：
化合物ＬＸＩＸ（４０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４５０ｍｌ）および蒸留水（１５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液，３０ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９ｍＬ）を添加し、得られた溶液を同じ温度で３０分間撹拌した。有機層を水（２００ｍＬ）および食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン：ＥＡ：ＭＣ＝２：１：１）を適用して、化合物ＬＸＸ（９．１ｇ（３７％））を得た；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =7.63(m, 7H), 6.86(d, J = 9Hz, 2H), 6.20(d, J =11.4Hz, 1H), 6.01(d, J =8.4Hz, 1H), 5.82(dd, 4.8Hz, 9Hz, 1H), 5.72(m, 1H), 5.14(m, 2H), 4.98(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.91(dd, J = 8.4Hz, 12.6Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72(dd, J = 7.2Hz, 12Hz, 1H), 3.67(q, J = 16.2Hz, 2H), 3.47(dd, J = 18.6Hz, 124.8Hz, 2H)。
４２−４）化合物ＬＸＸＩの製造：
化合物ＬＸＸＩ（１５ｇ（５０％））を、製造例３６と同様な方法により、化合物ＬＸＸ（３６ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d =7.31(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.87(d, J = 9Hz, 2H), 6.23(d, J =11.4Hz, 1H), 5.70(m, 1H), 5.16(m, 1H), 4.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.74(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.93(dd, J = 9.6Hz, 11.4Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72(dd, J = 7.2Hz, 12Hz, 1H), 3.51(dd, J = 18.6Hz, 124.8Hz, 2H)。
４２−５）化合物Ｂ−ＩＶの製造：
化合物Ｂ−ＩＶ（１７ｇ（４７％））（Ｅ／Ｚ混合物 ２：８）を、製造例３８−８と同様な方法により、化合物ＬＸＸＩＩ（１９．７ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）および化合物ＬＸＸＩ（１４．９ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 8.18(d, J = 9Hz, 1H), 7.33-7.24(m, 17H), 6.89(m, 3H), 6.71(s, 1H), 6.27(d, J = 10.8Hz, 1H),5.98(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.73(m, 3H), 3.94(dd, J =7.8Hz, 9Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.75(dd, J = 7.8Hz, 9Hz, 1H), 3.47(dd, J = 18.Hz, 124.8Hz, 2H), 1.62(d, J = 27Hz, 6H), 1.39(s, 9H)。
４２−６）化合物Ｂ−Ｖの製造：
化合物Ｂ−Ｖ（１８ｇ（９５％））を、製造例４２−１と同様な方法により化合物Ｂ−ＩＶ（１７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を用いて製造し、精製を行わずに次の工程に用いた。
＜製造例４３＞ 化合物Ｂ−ＶＩおよびＢ−ＶＩＩ
４３−１）化合物Ｂ−ＶＩの製造：
化合物Ｂ−ＶＩ（２ｇ（５２％））（Ｅ／Ｚ混合物 ２：８）を、製造例３８−８と同様な方法により、化合物ＬＩＶ（２．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）および化合物ＬＸＸＩ（１．７３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 8.16(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 27H), 6.98(s, 1H), 6.91(m, 3H), 6.75(s, 1H), 6.33(d, J = 10.8Hz, 1H), 5.92(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.78(m, 1H), 5.20(m, 3H), 5.78(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.93(dd, J =8.4Hz, 12Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.75(dd, J = 8.4Hz, 12Hz, 1H), 3.47(dd, J = 18Hz, 89.4Hz, 2H), 1.69(d, J = 7.8Hz, 3H)。
４３−２）化合物Ｂ−ＶＩＩの製造：
化合物Ｂ−ＶＩＩ（１．１ｇ（９９％））を、製造例４２−１と同様な方法により化合物Ｂ−ＶＩ（１ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、精製を行わずに次の工程に用いた。
＜製造例４４＞化合物Ｂ−ＶＩＩＩ
化合物Ｂ−ＶＩＩＩ（５．３ｇ（５２％））を、製造例３８−８と同様な方法により、化合物ＬＸＸＩＩ（６．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）および化合物ＸＬＶ（４．８６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=8.23(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.33(m, 17H), 7.00(s, 1H), 6.90(m, 3H), 6.70(s, 1H), 5.96(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.24(dd,J = 11.4Hz, 34.8Hz, 2H),5.00(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.51(dd, J =12Hz, 50.4Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.60(d, J = 18Hz, 1H), 3.44(d, J = 18Hz, 1H), 1.61(s, 3H),, 1.59(s, 3H), 1.39(s, 9H)。
＜製造例４５＞化合物Ｂ−ＩＸ
化合物Ｂ−ＶＩＩＩ（５．０ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０．８４ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。得られた溶液を１０℃で１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を次いで添加した。得られた溶液を減圧下で１／３に濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝１：３〜１：２）を適用して、化合物Ｂ−ＩＸ（３．７３ｇ（７３％））を得た；
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J=9.6Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31-7.27(m, 15H), 7.03(s, 1H), 6.92(d, J=9Hz, d), 6.69(s, 1H), 6.21(q, J=4.8Hz, 1H), 5.29(d, J=11.4Hz, 1H), 5.24(d, J=11.4H), 5.07(d, J=12Hz, 1H), 4.55(d, J=4.8Hz), 4.22(d, J=12.6Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74(d, J=19.2Hz, 1H), 3.39(d, J=18.6Hz, 1H), 1.58(d, J=15Hz, 6H), 1.41(s, 9H)。
＜製造例４６＞化合物Ｂ−Ｘ
４６−１）化合物ＬＸＸＩＩＩの製造：
化合物ＬＸＸＩＩＩを、製造例３８−７と同様な方法により、化合物ＬＶＩＩＩおよび化合物ＬＸＩを用いて製造した。
４６−２）化合物Ｂ−Ｘの製造：
化合物Ｂ−Ｘ（４ｇ（２５％））を、製造例３８−８と同様な方法により、化合物ＬＸＸＩＩＩ（９．２ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）および化合物ＸＬＶ（１０．４５ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d=7.92(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.87(brs, 1H), 7.36(d, J = 9.6Hz, 2H), 6.92(d, J = 9.6Hz, 2H), 6.05 (dd, J = 5.4Hz, 9.6Hz, 1H), 5.28(dd, J = 11.4Hz, 36.6Hz, 2H), 5.04(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.56 (dd, J =12Hz, 56.4Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.66(dd, J = 18Hz, 97.8Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.42(s, 9H)。
＜製造例４７＞化合物Ｂ−ＸＩ
化合物Ｂ−ＸＩを、製造例４３と同様な方法により、化合物ＬＸＶＩＩおよび化合物ＬＸＸＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 8.98(brs, 1H), 8.06(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.27(d, J = 11.4Hz, 1H), 6.07(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.14(m, 3H), 3.93-3.71(m, 2H), 3.52(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.52(s, 9H) : アリルクロリドのNMR。
＜製造例４８＞化合物Ｂ−ＸＩＩ
化合物Ｂ−ＸＩＩを、製造例４３と同様な方法により、化合物ＬＩＸおよび化合物ＬＸＸＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.99(brs, 1H), 7.85(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.36-7.12(m, 12H), 6.92(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.31(d, J = 11.4Hz, 1H), 6.04(m, 1H), 5.78(m, 1H), 5.15-4.99(m, 3H), 3.94- 3.72(m, 2H), 3.45(m, 2H), 1.66(t, J = 3Hz, 3H), 1.52(s, 9H) : アリルクロリドのNMR。
＜製造例４９＞化合物Ｂ−ＸＩＩＩ
化合物Ｂ−ＸＩＩＩを、製造例４３−３と同様な方法により、化合物ＬＸＸＩＩＩおよび化合物ＬＸＸＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz,クロロホルム-d1) d = 7.91(m, 2H), 7.36(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.91(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.30(d, J = 11.4Hz, 1H), 6.06(m, 1H), 5.77(m, 1H), 5.20(dd, J = 12Hz, 22.8Hz, 2H), 5.10(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.55(dd, J = 18Hz, 99.6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.42(s, 9H) : アリルクロリドのNMR。
＜実施例１＞化合物１
Anisole: アニソール
化合物Ｂ−ＶＩＩＩ（１９３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。化合物Ａ−ＩＩ（８６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を室温で４時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）および食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１−１０：１）を適用すると第四級塩化合物（６７ｍｇ（２２％））が得られた。
この第四級塩化合物（６７ｍｇ，４０ｕｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解した。アニソール（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を順次添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。イソプロピルエーテル（５ｍＬ）を添加した。こうして生成した固体を減圧下で濾過して、化合物１（３４ｍｇ（９４％））を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.36(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.90(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.09(dd, J = 15Hz, 33.6Hz, 2H), 3.60(m, 4H), 3.28(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.42(s, 3H)。
＜実施例２＞化合物２
化合物２（２．６ｍｇ，８％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.40(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.03(s, 1H), 5.95(d, J=4.8Hz, 1H), 5.29 (m , 3H), 3.93(s, 3H), 3.66-3.37(m, 6H), 1.61(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
＜実施例３＞化合物３
化合物３（２５ｍｇ，４１％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｉおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.33(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.87(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05(m, 2H), 4.54(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.54-3.22(m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.32(s, 3H)。
＜実施例４＞化合物４
化合物４（１０ｍｇ，２８％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＩＩおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.41(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(s, 1H), 5.87(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.08(m, 2H), 4.58(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.59-3.26(m, 6H), 1.41(d, J = 7.2Hz, 3H)。
＜実施例５＞化合物５
化合物５（７．６ｍｇ，２４％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＩＶを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.97(d, J=5.4Hz, 1H), 5.32(d, J=14.4Hz, 1H), 5.26(d, J=5.4Hz, 1H), 5.17(d, J=14.4Hz, 1H), 3.98(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.36-3.28(m, 4H), 1.58(s, 3H), 1.56(s, 3H)。
＜実施例６＞化合物６
化合物６（１２ｍｇ，１７％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−Ｖを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.72(s, 1H), 11.05(s, 1H), 10.88(s, 1H), 9.48(d, J=8.4Hz, 1H), 8.67(br, 1H), 8.48(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.31(br, 2H), 6.70(s, 1H), 5.98(br, 1H), 5.93(dd, J=4.8Hz, 5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 5.12(d, J=14.4Hz, 1H), 4.94(d, J=15Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.42(m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.40(s, 3H)。
＜実施例７＞化合物７
化合物７（３８ｍｇ，３９％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＶＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.36(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 5.08(q, J=15.6Hz, 2H), 3.54-3.41(m, 2H), 3.37(br, 2H), 3.05(br, 2H), 1.64(br, 4H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H)。
＜実施例８＞化合物８
化合物Ｂ−Ｖ（３７１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および化合物Ａ−ＩＩ（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）を適用すると第四級塩化合物（３２３ｍｇ（６０％））が得られた。
この第四級塩化合物（３２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解した。アニソール（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を順次添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。イソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、こうして生成した固体を減圧下で濾過して、化合物８（１７６ｍｇ，１００％）を得た；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.40(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.91(d, J=16.2Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.31(m, 1H), 5.84(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=4.8Hz, 1H), 4.92(m, 2H), 3.85(d, J=18Hz, 1H), 3.74(d, J=18Hz, 1H), 3.57(m, 2H), 3.30(br, 2H), 1.45(s, 3H), 1.43(s, 3H)。
＜実施例９＞化合物９
化合物９（３５ｍｇ，２８％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.78(t, J=6.6Hz, 1H), 11.03(br d, 2H), 9.54(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(br, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H) 7.57(s, 1H) 7.34(br, 2H) 6.93(d, J=15.6Hz), 6.78(s, 1H), 6.31(m, 1H), 6.04(br, 1H), 5.87(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.22(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.93(m, 1H), 4.62(q, J = 6.6Hz, 1H), 3.83-3.29(m, 6H), 1.4(d, J = 7.2Hz, 3H)。
＜実施例１０＞化合物１０
化合物１０（８ｍｇ，３．２％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.97(d, J=16.2Hz, 1H), 6.23(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.96(m, 2H), 4.42(s, 2H), 3.83(d, J=18Hz, 1H), 3.66-3.61(m, 3H), 3.41(t, J=5.4Hz), 1.62(s, 3H), 1.59(s, 3H)。
＜実施例１１＞化合物１１
化合物１１（５１ｍｇ，３０％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＶＩＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.44(d, J=9Hz, 1H), 8.97(br , 1H), 8.67(br, 1H), 8.39(s, 1H), 8.01(br, 1H), 7.90(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(br, 2H), 6.89(d, J=15.6Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.27(m, 1H), 5.93(br, 1H), 5.81(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.18(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.89(m, 2H), 3.81(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.55-3.21(m, 5H) , 1.40(s, 3H), 1.39(s, 3H)。
＜実施例１２＞化合物１２
化合物１２（４０ｍｇ，３９％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−Ｘを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.19(d, J=15.6Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.22(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.82-3.77(m, 3H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 2.80(t, J=6Hz, 2H), 1.61(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
＜実施例１３＞化合物１３
化合物１３（７０ｍｇ，６９％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＸＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.21(d, J=16.2Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.22(m, 1H), 5.94(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.90 (m, 2H) 3.83-3.65(m, 4H), 2.80(m, 2H), 1.63(s, 3H), 1.61(s, 3H)。
＜実施例１４＞化合物１４
化合物１４（８８ｍｇ，４２％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＸＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.23(d, J=16.2Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.25(m, 1H), 5.94(d, J=4.2Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.92(m, 2H), 3.85(d, J=18Hz, 1H), 3.69(d, J=17.4Hz), 1.62(s,3H), 1.61(s, 3H)。
＜実施例１５＞化合物１５
化合物１５（６５ｍｇ，１２％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｘおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.95(d, J=4.8Hz, 1H), 5.28(d, J=14.4Hz, 1H), 5.24(d, J=5.4Hz, 1H), 5.10(d, J=15Hz, 1H), 3.69(m, 3H), 3.43-3.33(m, 3H), 1.56(s, 3H), 1.55(s, 3H)。
＜実施例１６＞化合物１６
化合物１６（２５ｍｇ，９％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＩＩＩおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.31(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.52(s, 1H), 5.84(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05(m, 2H), 3.55-3.20(m, 6H), 1.37(s, 6H)。
＜実施例１７＞化合物１７
化合物１７（３０ｍｇ，１６％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＩＩおよび化合物Ａ−ＶＩＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.39(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.89(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 5.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.34(d, J=14.4Hz, 1H), 5.24(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.97(d, J=15Hz, 1H), 4.81(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.65-3.33(m, 6H), 1.51(d, J=7.8Hz, 3H)。
＜実施例１８＞化合物１８
化合物１８（６９ｍｇ，２０％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｘおよび化合物Ａ−Ｘを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.78(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.95(d, J=4.8Hz, 1H), 5.31(d, J=15Hz, 1H), 5.24(d, J=4.8Hz), 5.14(d, J=15.6Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.70(d, J=18Hz, 1H), 3.14(d, J=18Hz, 1H), 2.78(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.57(s, 3H)。
＜実施例１９＞化合物１９
化合物１９（１３４ｍｇ，４８％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＩＩＩおよび化合物Ａ−Ｘを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.77(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56(s, 1H), 5.91(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.20-4.97(m, 3H), 3.56(m, 4H), 2.69(m, 2H), 1.43(s, 6H)。
＜実施例２０＞化合物２０
化合物２０（１２０ｍｇ，２０％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＩＩおよび化合物Ａ−Ｘを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.76(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.65(d, J = 4.2Hz, 1H), 5.09(d, J = 14.4Hz, 1H), 4.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.58(q, J = 14.4Hz, 1H), 3.56(m, 2H), 3.41(d, J = 18Hz, 1H), 3.20(d, J = 17.4Hz, 1H), 1.36(s, 3H), 1.35(s, 3H)。
＜実施例２１＞化合物２１
化合物２１（１４５ｍｇ，５３％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＩＩおよび化合物Ａ−ＩＶを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.98 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.33 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.24(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.18(d, J=15Hz, 1H), 4.81 (q, J = 7.2Hz, 1H), 4.12-3.33(m, 10H), 1.53(d, J=3.6Hz, 3H)。
＜実施例２２＞化合物２２
化合物２２（３３ｍｇ，８％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｘおよび化合物Ａ−ＸＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.81(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.70(s, 1H), 5.97(d, J=4.8Hz), 5.35(d, J=14.4Hz, 1H), 5.24(d, J=5.4Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 3.49-3.43(m, 2H), 1.60(br, 6H)。
＜実施例２３＞化合物２３
化合物２３（１１ｍｇ，２８％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＶＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.72(t, J=6.6Hz, 1H), 11.03(br , 1H), 10.83(br, 1H), 9.48(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.15(br, 1H), 7.81(s, 1H), 7.56(s, 1H) 7.51(s, 1H) 7.33(br, 2H) 6.85(d, J=15.6Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.28(m, 1H), 5.87(dd, J = 5.4Hz, 8.4Hz, 1H), 5.79(br, 1H), 5.23(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.84(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.62(d, J = 7.8Hz 1H) , 3.5-3.09(m, 4H), 1.66(m, 4H), 1.44(s, 3H)1.43(s, 3H)。
＜実施例２４＞化合物２４
化合物２４（４９ｍｇ，３８％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11.76(t, J=5.4Hz, 1), 11.05(s, 1H), 10.90(s, 1H), 9.53(d, J=8.4Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(br, 2H), 7.12(t, J=7.2Hz, 1H), 6.91(d, J=16.2Hz, 1H), 6.30(m, 1H), 6.05(br, 1H), 5.84(dd, J=4.8Hz, 5.4Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 4.63(q, J=7.2Hz, 1H), 3.82(d, J=18Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.30(m, 2H), 1.42(d, J=6.6Hz, 3H)。
＜実施例２５＞化合物２５
化合物２５（２６ｍｇ，３６％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ11.74(t, J = 5.4Hz, 1H), 9.52(d, J = 7.8Hz, 1H), 8.97(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.20(bs, 2H), 8.06(bs, 2H), 7.81(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.11(m, 1H), 6.15(bs, 2H), 5.75(m, 1H), 5.07(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.80(m, 1H), 3.73(m, 2H), 3.55(m, 4H), 1.46(s, 3H), 1.45(s, 3H)。
＜実施例２６＞化合物２６
化合物２６（２２ｍｇ，２９％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩＩおよび化合物Ａ−ＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ11.77(t, J = 5.4Hz, 1H), 11.04(bs, 1H), 10.91(bs, 1H), 9.45(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(bs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.90(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(m, 1H), 6.05(t, J = 4.8Hz, 1H), 5.82(dd, J1 = 8.4Hz, J2 = 5.4Hz, 1H), 5.20(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.88(m, 2H), 3.83(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.29(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.45(s, 3H)。
＜実施例２７＞化合物２７
化合物２７（６ｍｇ，８％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＩＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) d= 8.37(br, 1H), 7.91(br, 1H), 7.34(br, 1H), 6.79(br, 1H), 6.60(br, 1H), 5.95(d, 1.8Hz, 1H), 5.25(m, 2H), 4.94(br, 1H), 3.73-3.23(m, 6H), 3.10(d, J=6.6Hz, 3H), 1.66(d, J=3.6Hz, 6H)。
＜実施例２８＞化合物２８
化合物２８（１７ｍｇ，３３％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＩＶを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.25(d, J =2.4Hz, 1H), 7.18(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.77(d, J = 8.4Hz, 1H), 5.95(d, J=5.4Hz, 1H) 5.29 (d,J = 15.6Hz, 1H), 5.21(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.94(d, J = 15.6Hz, 1H), 3.69(m, 3H), 3.41(d, J = 18.6Hz, 1H), 2.72(t, J = 6.6Hz, 2H), 1.61(s, 6H)。
＜実施例２９＞化合物２９
化合物２９（４２ｍｇ ３０％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＶを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) d= 9.62(br, 1H), 9.48(d, J=6.6Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.23(br, 1H), 7.61(s, 1H), 7.37(br, 1H), 6.87(s, 1H), 6.79-6.74(m, 3H), 6.70(s, 1H), 6.17(br, 1H), 5.91(m, 1H), 5.18(d, J=4.8Hz, 1H), 5.06(br, 2H), 4.25(br, 2H), 4.10(br, 2H), 3.48(br, 2H), 3.34(br, 1H), 3.23(br, 1H), 2.71(s, 3H), 1.42(d, J=6.6Hz, 6H)。
＜実施例３０＞化合物３０
化合物３０（１２ｍｇ，１４％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＶＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.51(br, 1H), 9.46(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.25(t, J= 4.2Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.35(br, 2H), 7.26(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.15(dd, J = 2.4Hz, 7.8Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.4Hz,1H), 6.675(s, 1H), 5.94(br, 1H), 5.86(dd, J = 8.4Hz, 5.4Hz, 1H), 5.15(d, J= 5.4Hz, 5.07(m, 2H), 3.5-3.34 (m, 4H), 3.18(m , 2H), 1.38(s, 3H), 1.36(s, 3H)。
＜実施例３１＞化合物３１
化合物３１（１０ｍｇ，１６％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＶＩＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.49(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.09(br, 1H) 8.38(s, 1H), 8.25(br, s) 8.25(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.34(br, 2H), 7.27(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.15(dd, J = 1.8Hz, 6.6Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 5.92(dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz, 1H), 5.84(br, 1H), 5.19(d, J= 4.8Hz, 5.05(m, 2H), 3.5-3.32 (m, 4H), 3.07(m , 2H), 1.88(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.41(s, 3H)。
＜実施例３２＞化合物３２
化合物３２（６５ｍｇ，２４％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＩＸを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 8.76(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.30(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.25(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 6.83(dd, J = 1.2Hz, 7.8Hz, 6.76(s, 1H), 5.90(4.2Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.14(d, J = 15Hz, 1H), 4.99(d, J = 15Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.60(dd, J = 18Hz, 59.4Hz, 2H), 1.46(s, 3H), 1.44(s, 3H)。
＜実施例３３＞化合物３３
化合物３３（１５ｍｇ，１２％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6, D2O ) δ 8.34(s, 1H), 8.21(br, s, 1H) 7.77(d, J = 6Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 6.81(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.77(d, J = 4.2Hz, 1H), 5.10(d, J=4.2Hz, 1H), 5.04-4.86(m, 2H), 3.55-3.20 (m, 6H), 1.39(s, 3H), 1.37(s, 3H)。
＜実施例３４＞化合物３４
化合物３４（１０ｍｇ，９％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｉおよび化合物Ａ−ＸＸＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.20(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.79(d, J = 8.4Hz, 1H),5.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.21-(m, 2H), 4.92(m, 2H), 3.72-3.67(m, 6H), 1.51(2, J = 7.2Hz, 3H)。
＜実施例３５＞化合物３５
化合物３５（４９ｍｇ，３１％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.54(m, 2H) 9.14(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.30 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.75 (s,1H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.19(dd, J = 1.8Hz,7.8Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.8Hz, 1H), 5.98(t, J = 5.4Hz, 1H), 5.87(dd, J = 5.4Hz, 7.8Hz, 1H), 5.15(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.08(m, 2H), 4.60(q, J = 7.2Hz, 1H), 3.52-3.20(m, 6H), 1.40(d, J = 6.6Hz, 3H)。
＜実施例３６＞化合物３６
化合物３６（１２ｍｇ，５２％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび４，５−ジアミノピリミジンを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.34(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.78(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 5.99(d, J=4.8Hz, 1H) 5.30-4.90 (m, , 3H), 3.65(d, J = 18Hz, 1H), 3.34(d, J = 18Hz, 1H), 1.60(s, 6H)。
＜実施例３７＞化合物３７
化合物３７（１９ｍｇ，３１％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＩＩおよび化合物Ａ−Ｉを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.43(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.90(d, J=4.8Hz, 1H), 5.25-4.8(m, 3H), 3.70(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.49(t, J = 6Hz, 1H), 3.30-3.25(m, 3H), 1.62(s, 6H)。
＜実施例３８＞化合物３８
化合物３８（７ｍｇ，９％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) d= 8.36(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.98(d, J=4.8Hz, 1H), 5.27-4.8(m, 3H), 3.70-3.50(m, 2H), 3.49(m, 2H), 2.45(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.62(s, 6H)。
＜実施例３９＞化合物３９
化合物３９（２ｍｇ，２％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＩＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H) 5.27-4.90 (m, , 3H), 3.63(d, J = 18Hz, 1H), 3.34(d, J = 18Hz, 1H), 3.15(d, J = 3.6Hz, 3H), 1.62(s, 6H)。
＜実施例４０＞化合物４０
化合物４０（１２ｍｇ，１８％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＩＶを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.41(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.98(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23-4.90 (m, , 3H), 3.68-3.37(m, 6H), 1.60(s, 6H)。
＜実施例４１＞化合物４１
化合物４１（７０ｍｇ，４０％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＶＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.46(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.90(d, J=4.2Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 5.10(q, J=15.6Hz, 2H), 3.62-3.40(m, 6H), 3.03(br, 2H), 2.83(br, 4H), 1.66-1.59(m, 8H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H)。
＜実施例４２＞化合物４２
化合物４２（６．２ｍｇ，２８％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＶＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.26(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.09(d, J=16.2Hz, 1H), 6.25(m, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 3.82(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=18Hz, 1H), 3.21(br, 2H), 2.99(br, 2H), 1.80(br, 4H), 1.62(s, 3H), 1.61(s, 3H)。
＜実施例４３＞化合物４３
化合物４３（３８．７ｍｇ，３８％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＸＸＶＩＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.16(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=4.8Hz, 1H), 4.87(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.83(d, J=18Hz, 1H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 1.63(s, 3H), 1.61(s, 3H)。
＜実施例４４＞化合物４４
化合物４４（１１．４ｍｇ，１３％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＸＸＩＸを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.11(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.76(d, J=16.8Hz, 1H), 6.10(d, J=15.6Hz, 1H), 5.87(br, 1H), 5.20(br, 1H), 4.88(m, 2H), 3.78(d, J=17.4Hz, 1H), 3.67(d, J=16.8Hz, 1H), 3.11(m, 4H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
＜実施例４５＞化合物４５
化合物４５（３０ｍｇ，３０％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＸＸＸを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.23(s, 1H), 7.03(d, J=16.8Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.13(m, 1H), 5.91(d, J=5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.90(m, 2H), 3.81(d, J=17.4Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.29(t, J=6Hz, 2H), 2.93(t, J=6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
＜実施例４６＞化合物４６
化合物４６（２０ｍｇ，１８％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＸＩを用いて製造した；
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.48(m, 1H), 8.93(bs, 1H), 8.36(s, 1H), 7.97(bs, 1H), 7.76(bs, 1H), 7.75(bs, 2H), 7.47(bs, 1H), 7.42(s, 1H), 6.92(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.08(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.82(m, 2H), 3.80(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.55(d, J = 18.0Hz, 1H), 2.83(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
＜実施例４７＞化合物４７
化合物４７（１ｍｇ，５％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＸＸＸＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ= 8.37(s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.73(m, 1H), 6.01(m, 2H), 5.21-4.90(m, 3H), 3.98(m, 2H), 3.81(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.56(s, 3H)。
＜実施例４８＞化合物４８
化合物４８（５２ｍｇ，５８％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩＩおよび化合物Ａ−ＩＸを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.89(d, J= 1.8Hz, 1H), 8.72(d, J= 1.8Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 5.97(d, J=5.4Hz, 1H), 5.33-4.8(m, 3H), 3.71(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.41(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.26-2.91(m, 4H), 1.62(s, 6H)。
＜実施例４９＞化合物４９
化合物４９（８ｍｇ，９％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−ＩＩＩおよび化合物Ａ−Ｉを用いて製造した；
H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ9.54(bs, 1H), 9.06(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 7.56(s, 1H), 6.86(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(bs, 1H), 6.05(m, 1H), 5.76(m, 1H), 5.13(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.85(m, 2H), 3.66(d, J = 16.8Hz, 1H), 3.49(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.02(m, 4H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
＜実施例５０＞化合物５０
化合物５０（３．５ｍｇ，７％）を、実施例１と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−Ｉを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.05(m, 2H), 6.22(m, 1H), 5.90(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.80(d, 17.4Hz 1H), 3.64(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6Hz, 2H), 3.24(t, J = 6Hz, 2H) 1.61(s, 3H), 1.59(s, 3H)。
＜実施例５１＞化合物５１
化合物５１（４８ｍｇ，６０％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物ＸＸＸＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.11-7.06(m, 2H), 6.27(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.84(d, J=18Hz, 1H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 3.57(br, 2H), 3.31(m, 2H), 2.76(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.63(s, 3H)。
＜実施例５２＞化合物５２
化合物５２（１８ｍｇ，３０％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＶＩＩおよび化合物Ａ−Ｉを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.06(m, 2H), 6.22(m, 1H), 5.91(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.19(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 3.80(d, 17.4Hz 1H), 3.65(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6Hz, 2H), 3.24(t, J = 6Hz, 2H) 1.55(d, J = 6.6Hz, 3H)。
＜実施例５３＞化合物５３
化合物５３（３０ｍｇ，３３％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩおよび化合物Ａ−Ｉを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.53(d, J=7.8Hz, 1H), 9.11(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.87(s, 2H), 7.60(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.91(d, J=16.2Hz, 1H), 6.26(m, 1H), 6.02(br, 1H), 5.84(dd, J=4.8Hz, 4.8Hz, 1H), 5.20(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 4.63(q, J=7.2Hz, 1H), 3.81(d, J=18Hz, 1H), 3.58(d, J=18Hz, 1H), 3.32(m, 2H), 3.06(br, 2H), 1.43(d, J=7.2Hz, 3H)。
＜実施例５４＞化合物５４
化合物５４（２９ｍｇ，３０％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩＩおよび化合物Ａ−Ｉを用いて製造した；
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ11.77(t, J = 5.4Hz, 1H), 11.04(bs, 1H), 10.91(bs, 1H), 9.45(d, J = 8.4Hz, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(bs, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.90(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(m, 1H), 6.05(t, J = 4.8Hz, 1H), 5.82(dd, J1 = 8.4Hz, J2 = 5.4Hz, 1H), 5.20(d, J = 5.4Hz, 1H), 4.88(m, 2H), 3.83(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.29(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.45(s, 3H)。
＜実施例５５＞化合物５５
化合物５５（２６ｍｇ，２９％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩおよび化合物Ａ−Ｉを用いて製造した；
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ9.54(bs, 1H), 9.06(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 7.56(s, 1H), 6.86(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.29(bs, 1H), 6.05(m, 1H), 5.76(m, 1H), 5.13(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.85(m, 2H), 3.66(d, J = 16.8Hz, 1H), 3.49(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.02(m, 4H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
＜実施例５６＞化合物５６
化合物５６（３８ｍｇ，３２％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩおよび化合物Ａ−ＸＶＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.48(d, J = 9.0Hz, 1H), 9.04(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.21(bs, 3H), 7.57(s, 1H), 6.91(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.14(m,2H), 5.76(bs, 1H), 5.14(m, 1H), 4.84(bs, 1H), 3.53(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
＜実施例５７＞化合物５７
化合物５７（３０ｍｇ，２５％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＶＩを用いて製造した；
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.41(m, 1H), 9.04(bs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.22(bs, 2H), 7.58(bs, 1H), 7.42(s, 1H), 6.91(d, J = 15.6Hz, 1H), 6.13(m, 2H), 5.73(m, 1H), 5.13(m, 1H), 4.85(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.22(bs, 2H), 2.89(bs, 2H), 1.87(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
＜実施例５８＞化合物５８
化合物５８（９ｍｇ，２４％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＶＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.27(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.10(d, J=15.6Hz, 1H), 6.27(m, 1H), 5.90(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 3.85(d, J=18.6Hz, 1H), 3.66(d, J=18Hz, 1H), 3.21(br, 2H), 3.00(br, 2H), 1.80(br, 4H), 1.60(s, 3H), 1.59(s, 3H)。
＜実施例５９＞化合物５９
化合物５９（４７ｍｇ，４９％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＸＸＸＩＩＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.19(d, J=16.2Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93-4.83(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.80(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=18Hz, 1H), 1.62(s, 3H), 1.6(s, 3H)。
＜実施例６０＞化合物６０
化合物６０（４９ｍｇ，５３％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＩＸを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.17(d, J=16.2Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.19(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=5.4Hz, 1H), 4.92-4.8(m, 2H), 3.80(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.28(m, 2H), 2.91(t, J=6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
＜実施例６１＞化合物６１
化合物６１（６．８ｍｇ，１０％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩおよび化合物Ａ−ＩＸを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.62(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.23(d, J = 15.6Hz, 1H), 6.22(m, 1H), 5.92(d, J = 4.8Hz, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 3.80(d, 17.4Hz 1H), 3.64(d, J = 17.4, 1H), 3.28(m, 2H) , 2.90(t, J = 6Hz, 2H), 1.60(s, 3H), 1.58(s, 3H)。
＜実施例６２＞化合物６２
化合物６２（１１ｍｇ，１３％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩＩおよび化合物Ａ−ＩＸを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.09(d, J=16.2Hz, 1H), 6.12(m, 1H), 5.87(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.17(d, J=5.4Hz, 1H), 4.89(m, 2H), 3.74(d, J=17.4Hz 1H), 3.61(d, J=17.4Hz, 1H), 3.30(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.57(s, 3H)。
＜実施例６３＞化合物６３
化合物６３（４６ｍｇ，５７％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＸＸＶＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.66(d,J= 1.8Hz, 1H), 8.61(d, J=1.8Hz), 7.18(d, 15.6Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.19(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.22(d, J=5.4Hz, 1H), 4.91(m, 2H), 3.81(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J= 18Hz, 1H), 3.04(t, J=7.2Hz, 2H), 2.66(t, J=6.6Hz, 2H), 2.04(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
＜実施例６４＞化合物６４
化合物６４（１２ｍｇ，１４％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＶＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.69(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.20(d, J=16.2Hz, 1H), 6.24(m, 1H), 5.92(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(m, 2H), 3.84(d, J=18Hz, 1H), 3.67(d, J=18Hz, 1H), 3.03(br, 2H), 2.66(br, 2H), 2.03(br, 2H), 1.60(s, 3H), 1.59(s, 3H)。
＜実施例６５＞化合物６５
化合物６５（３９ｍｇ，４８％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩおよび化合物Ａ−ＸＸＶＩを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.65(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.19(d, J=15.6Hz, 1H), 6.22(m, 1H), 5.93(d, J=4.8Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.92(m, 2H), 3.82(d, J=18Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.04(t, J=7.2Hz, 2H), 2.66(t, J=6.6Hz, 2H), 2.04(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
＜実施例６６＞化合物６６
化合物６６（３０ｍｇ，３２％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−Ｖおよび化合物Ａ−ＸＸＸを用いて製造した；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.23(s, 1H), 7.03(d, J=16.8Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.13(m, 1H), 5.91(d, J=5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 4.90(m, 2H), 3.81(d, J=17.4Hz, 1H), 3.66(d, J=17.4Hz, 1H), 3.29(t, J=6Hz, 2H), 2.93(t, J=6Hz, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H)。
＜実施例６７＞化合物６７
化合物６７（２０ｍｇ，１８％）を、実施例８と同様な方法により、化合物Ｂ−ＸＩＩＩおよび化合物Ａ−ＸＸＸＩを用いて製造した；
1H NMR (600 MHz, DMSO d-6) δ 9.48(m, 1H), 8.93(bs, 1H), 8.36(s, 1H), 7.97(bs, 1H), 7.76(bs, 1H), 7.75(bs, 2H), 7.47(bs, 1H), 7.42(s, 1H), 6.92(d, J = 16.2Hz, 1H), 6.08(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.19(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.82(m, 2H), 3.80(d, J = 18.0Hz, 1H), 3.55(d, J = 18.0Hz, 1H), 2.83(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
＜実施例６８＞化合物６８
triethylsilane: トリエチルシラン
Ｂ−ＩＸ化合物（１７０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）および４，５−ジアミノピリミジン（２０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、臭化ナトリウム（３７．５ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で９時間撹拌した。ヨウ化カリウム（２１１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。−４０℃で塩化アセチル（７１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、同じ温度で５分間撹拌し、さらに０℃で１時間撹拌した。食塩水に溶解したチオ硫酸ナトリウム・５水和物の水溶液（５ｍＬ）を、得られた溶液に０℃で添加した。こうして得られた固体を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）を適用すると第四級塩化合物（７８ｍｇ（４２％））が得られた。
この第四級塩化合物（７８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を順次添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。イソプロピルエーテル（２５ｍＬ）を得られた溶液に添加すると固体が生成した。この固体を減圧下で濾過して、化合物６８（５０ｍｇ，９９％）を得た（反応の途中に、塩化アセチルにより４，５−ジアミノピリミジンの５位においてアセチル化が起きた）；
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 8.79(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.70(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.00(d, J=4.8Hz, 1H) 5.32(d, J = 14.4Hz, 1H), 5.27(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.8(d, J = 14.4Hz, 1H), 3.71(d, J = 18.6Hz, 1H), 3.44(d, J = 18Hz, 1H), 1.60(d, J = 1.2Hz, 6H)。
＜試験例１＞インビトロ抗細菌活性試験
実施例１〜６８の各化合物の抗細菌活性を評価するために、インビトロ抗細菌活性試験を実施した。
インビトロ抗細菌活性は、実施例１〜６８の各化合物のＭＩＣ９０（ｕｇ／ｍＬ）を測定することにより評価された；これは、抗生物質処理しなかった対照グループと比較してインキュベーション後の微生物の目視増殖を９０％阻害する抗生物質の最低濃度と定義される。ＭＩＣ９０値は、臨床・検査標準協議会(Clinical and Laboratory Standards Institute)（ＣＬＳＩ）が開発したブロスマイクロダイリューション法により測定された(参照：CLSI M7-A5, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fifth Edition (2000): CLSI, Villanova, PA)。式Ｂにより表わされるセフタジジム(Ceftazidime)（ＣＡＺ）、式Ｃにより表わされるＣＸＡ−１０１、式Ｄにより表わされるドリペネム(Doripenem)を比較化合物として用いた。試験結果を表１および２に示す。
式Ｂにより表わされるセフタジジムは第３世代セファロスポリン系抗生物質であり、緑膿菌に対して広く用いられている。式Ｃにより表わされるＣＸＡ−１０１は、Ｃｕｂｉｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．による第２相臨床試験中のセファロスポリン系抗生物質である。式Ｄにより表わされるドリペネムはカルバペネム(cabapenem)類のサブグループに属し、薬物耐性グラム陰性感染症を処置するために最も広く用いられている抗生物質のひとつである。
１）試験細菌
下記１９種類の臨床分離株に関してインビトロ抗細菌活性を測定した：モラクセラ・カタラーリス(M. catarrhalis)；緑膿菌(P. aeruginosa)（５株）；肺炎杆菌(K. pneumoniae)（６株）；アシネトバクター・バウマニイ(A. baumannii)（３株）；大腸菌(E. coli)（２株）；アシネトバクター・カルコアセティクス(A. calcoaceticus); および汚物腸内菌(E. cloacae)。表１に結果を示す。
２）試験組成物の調製
被験化合物それぞれ（実施例１〜６８で製造したセファロスポリン誘導体化合物）をＤＭＳＯに１０，２４０ｕｇ／ｍＬの濃度で溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈し、次いで殺菌蒸留水で２０倍希釈した。抗細菌活性試験における最終濃度は０．０６２６ｕｇ／ｍＬ〜１２８ｕｇ／ｍＬの範囲であり、佐剤として用いたＤＭＳＯの最終濃度は２．５％（Ｖ／Ｖ）であった。
＜表１＞式Ｉの化合物の抗細菌活性（ＭＩＣ９０，ｕｇ／ｍＬ）
1: モラクセラ・カタラーリス(M. catarrhalis) 2524 2: 緑膿菌(P. aeruginosa) 1912E, 3: 緑膿菌6065Y, 4: 緑膿菌37, 5: 緑膿菌40, 6: 緑膿菌43, 7: 肺炎杆菌(K. pneumoniae)2011E, 8: 肺炎杆菌β9, 9: 肺炎杆菌β10, 10: 肺炎杆菌β11, 11: 肺炎杆菌β13, 12: 肺炎杆菌β14, 13: アシネトバクター・バウマニイ(A. baumannii)46, 14: アシネトバクター・バウマニイ49, 15: アシネトバクター・バウマニイ52, 16: アシネトバクター・カルコアセティクス(A. calcoaceticus) ATCC15473, 17: 大腸菌(E. coli) AG100, 18: 大腸菌β4, 19: 汚物腸内菌(E. cloacae)β19。
表１に示すように、シデロフォア基をもつ化合物の抗細菌活性は、シデロフォア基をもたない化合物のものより有意に大きかった。抗細菌活性は、シデロフォア基の種類およびその基を導入した部位に応じて変動した。抗細菌活性は、その基を導入した部位によって著しく影響を受けた。
シデロフォア基の導入によって有意に改善された抗細菌活性を示した化合物４、８、１１および２６について、次いで代表的な薬物耐性グラム陰性細菌に関して抗細菌活性を評価した：緑膿菌（１６の臨床分離株）、肺炎杆菌（３８の臨床分離株）、アシネトバクター・バウマニイ（６の臨床分離株）。これら４種類の化合物の抗細菌活性を比較化合物のものと比較し、それを表２に示す。
＜表２＞代表的細菌に対する抗細菌活性（ＭＩＣ９０，ｕｇ／ｍＬ）
表２に示すように、本発明によるシデロフォア基をもつセファロスポリン誘導体は、比較化合物セフタジジム、ＣＸＡ−１０１およびドリペネムと比較して優れた抗細菌スペクトルを示し、それらは特に緑膿菌に対して卓越した活性を示した；これは、それらが薬物耐性グラム陰性感染症を処置するために使用される大きな可能性をもつことを示唆する。
＜試験例２＞インビボ医薬有効性試験
本発明によるセファロスポリン誘導体化合物の医薬有効性を、全身感染マウスモデルにおいて評価した。表３および４は、薬物感受性細菌および薬物耐性細菌に感染したマウスに関して卓越した抗細菌活性をもつ２種類の化合物につき、生存率およびＥＤ５０値を示す。
試験動物：３週齢の雄ＩＣＲマウス、体重１８〜２２ｇ；５匹／グループ
実験室条件：温度２３±２℃；湿度５５±２０％
投与方法：細菌溶液により全身感染を誘発し、続いて１時間後および４時間後に皮下注射（０．２ｍＬ）を行う
試験方法：培養細菌を０．９％ ＮａＣｌで希釈して、最小阻止濃度（ＭＩＣ）の５〜１０倍の濃度をもつ細菌溶液を調製する。０．５ｍＬの細菌溶液を腹腔に注射して、全身感染を誘発する。被験化合物は、試験細菌のインビトロＭＩＣ値を考慮して計画された４種類の異なる量で投与された。１時間後および４時間後に、これら４種類の異なる量の被験化合物を皮下投与した。生存率を４日間測定し、ＥＤ５０値をプロビット(Probit)法に従って計算した。
＜表３＞セフタジジム感受性緑膿菌に感染したマウスに対する有効性
感染細菌：緑膿菌１９１２Ｅ（２×１０６ＣＦＵ／マウス）
＜表４＞セフタジジム耐性緑膿菌に感染したマウスに対する有効性
感染細菌：緑膿菌Ｒ１０２３（２×１０６ＣＦＵ／マウス）
薬物感受性細菌に全身感染したマウスについて、化合物８の医薬有効性は比較化合物セフタジジムのものと類似していた。薬物耐性細菌に全身感染したマウスについて、化合物４の医薬有効性はセフタジジムのものよりはるかに大きく、緑膿菌に対して最良の治療薬として知られるドリペネムのものより大きかった。
これらの結果に示されるように、本発明による化合物はインビトロおよびインビボで卓越した医薬有効性を示し、シデロフォアを導入した場合ですらそれを保持していた。代表的シデロフォアであるカテコールの場合、インビボ医薬有効性はカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）によって急激に低下すると報告された。これに対し、本発明による化合物はそのような低下を示さなかった。それは、処置するのが困難なことが知られている薬物耐性細菌に対する処置薬として本発明化合物を使用できることを示唆する。
＜試験例３＞薬物動態試験
卓越した医薬有効性をもつ本発明化合物について、ラットモデルにおいてＰＫ値を評価した。表５は２種類の代表的化合物についての結果を示す。
試験動物：９週齢ＳＤラット、体重２９０〜３１０ｇ；３匹／サンプリング時点
実験室条件：温度２１±２℃；湿度５０±２０％
投与方法：被験化合物溶液を尾静脈（ＩＶ）に注射する
試験方法：投与後２４時間の予定期間中に血液試料を頚静脈から採取し、血漿を分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて定量した。
＜表５＞薬物動態試験
上記の表５に示すように、本発明によるシデロフォア基をもつセファロスポリン誘導体はより高い血中濃度を維持し、卓越した薬物動態プロフィールを示し、これによって有望な抗生物質として使用できる。
本発明の具体的な例示態様に関する以上の記載は説明および記述のために提示された。それらは、絶対的なものまたは開示した厳密な形態に本発明を限定するためのものではなく、前記の教示からみて明らかに多くの改変および変更が可能である。代表的態様は、本発明の特定の原理およびそれらの実際の適用を説明し、これにより当業者が本発明の多様な代表的態様ならびにその多様な代替および改変を作成および利用できるようにするために、選択および記載された。本発明の範囲は特許請求の範囲およびそれらの均等物により定められるものとする。
また、これに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］下記の化学式（１）により表わされるセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩：
［式中：
Ｘは、ＣＲ、Ｎ、またはＣｌにより置換されたＣ（Ｃ−Ｃｌ）であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈであり；
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、またはＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ２１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２、またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２であり；ならびに
Ｒ３は、水素またはＮＨ２である；
これらにおいて
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ２１は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または下記のものからなる群から選択される基であり：
Ｒ１２およびＲ２２は、独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；ならびに
ｍおよびｎは、独立して１〜６の整数である］。
［２］下記の化学式（２）により表わされる請求項１に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩：
［式中：
Ｘは、ＣＲ、Ｎ、またはＣｌにより置換されたＣ（Ｃ−Ｃｌ）であり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈであり；
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、またはＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２であり；ならびに
Ｒ２は、ＮＨＲ２１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２、またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２である；
これらにおいて
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ２１は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または下記のものからなる群から選択される基であり：
Ｒ１２およびＲ２２は、独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；ならびに
ｍおよびｎは、独立して１〜６の整数である］。
［３］請求項２に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩：
Ｘは、ＣＲ、Ｎ、またはＣｌにより置換されたＣ（Ｃ−Ｃｌ）であり；
Ｙは、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＨまたはＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈであり；
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２であり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＮＨＲ２１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ２１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＲ２１であり；ならびに
Ｒ３は、水素である；
これらにおいて
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２１は、下記のものからなる群から選択される基であり：
ならびに
ｍおよびｎは、独立して１〜６の整数である。
［４］下記の化学式のいずれか１つにより表わされる請求項１に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩：
［５］下記の化学式のいずれか１つにより表わされる請求項１に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩：
［６］下記のものを含む抗生物質医薬組成物：
（ａ）医薬として有効な量の、請求項１〜５のいずれか１項に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩；および
（ｂ）医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、佐剤、またはそのいずれかの組合わせ。
［７］医薬として有効な量の、請求項１に記載のセファロスポリン誘導体、そのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または医薬的に許容できる塩を適用することを含む、抗生物質処置方法。

Claims (14)

  1. 式（１）により表わされる新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩：
    ［式中：
    Ｘは、ＣＲ、Ｎ、またはＣｌにより置換されたＣ（Ｃ−Ｃｌ）であり；
    Ｙは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈであり；
    Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２であり；
    Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、またはＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｒ２は、ＮＨＲ２１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２、またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２であり；ならびに
    Ｒ３は、水素またはＮＨ２である；
    これらにおいて
    Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ１１およびＲ２１は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または下記のものからなる群から選択される基であり：
    Ｒ１２およびＲ２２は、独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；ならびに
    ｍおよびｎは、独立して１〜６の整数である］。
  2. 式（２）により表わされる請求項１に記載の新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩：
    ［式中：
    Ｘは、ＣＲ、Ｎ、またはＣｌにより置換されたＣ（Ｃ−Ｃｌ）であり；
    Ｙは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈであり；
    Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２であり；
    Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、またはＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２であり；ならびに
    Ｒ２は、ＮＨＲ２１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２、またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２である；
    これらにおいて
    Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ１１およびＲ２１は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または下記のものからなる群から選択される基であり：
    Ｒ１２およびＲ２２は、独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；ならびに
    ｍおよびｎは、独立して１〜６の整数である］。
  3. 請求項２に記載の新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩：
    Ｘは、ＣＲ、Ｎ、またはＣｌにより置換されたＣ（Ｃ−Ｃｌ）であり；
    Ｙは、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＨまたはＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈであり；
    Ｌは、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２であり；
    Ｒ１は、ＮＨ２またはＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２であり；
    Ｒ２は、ＮＨＲ２１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ２１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＲ２１である；
    これらにおいて
    Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２１は、下記のものからなる群から選択される基であり：
    ならびに
    ｍおよびｎは、独立して１〜６の整数である。
  4. 下記の化学式のいずれか１つにより表わされる請求項１に記載の新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
  5. 下記の化学式のいずれか１つにより表わされる請求項１に記載の新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
  6. 有効成分としての、請求項１に記載の新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、佐剤、またはそのいずれかの組合わせを含む、医薬組成物。
  7. 有効成分としての、請求項２に記載の新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、佐剤、またはそのいずれかの組合わせを含む、医薬組成物。
  8. 有効成分としての、請求項３に記載の新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、佐剤、またはそのいずれかの組合わせを含む、医薬組成物。
  9. 有効成分としての、請求項４に記載の新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、佐剤、またはそのいずれかの組合わせを含む、医薬組成物。
  10. 有効成分としての、請求項５に記載の新規セファロスポリン誘導体、その水和物、その溶媒和物、そのＲまたはＳ異性体、そのトランスまたはシス異性体、またはその医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、佐剤、またはそのいずれかの組合わせを含む、医薬組成物。
  11. セファロスポリン誘導体がグラム陽性細菌により生じた細菌感染を治療する、請求項６に記載の医薬組成物。
  12. セファロスポリン誘導体がグラム陰性細菌により生じた細菌感染を治療する、請求項６に記載の医薬組成物。
  13. グラム陽性細菌がブドウ球菌属(Staphylococcus)、腸球菌属(Enterococcus)、連鎖球菌属(Streptococcus)、および抗酸性細菌からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. グラム陰性細菌が緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アシネトバクター・バウマニイ(Acinetobacter baumannii)、および肺炎杆菌(Klebsiella pneumonia)からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
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