ES2683351T3 - Nuevo derivado de cefalosporina y composición farmacéutica del mismo - Google Patents

Nuevo derivado de cefalosporina y composición farmacéutica del mismo Download PDF

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Abstract

Un derivado de cefalosporina representado por la fórmula química 1, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que X es CR, N o C sustituido por Cl (C-Cl); Y es alquilo C1-C2, CH(CH3)CO2H o C(CH3)2CO2H; L es CH2 o CH >= CHCH2; R1 es NH2, THR11 o NH(CH2)mNR11R12; R2 es NHR21, NH(CH2)nCOOH, NH(CH2)nNR21R22 o NHC(>=O)(CH2)nNR21R22; y 10 R3 es hidrógeno o NH2, en la que R es hidrógeno o alquilo C1-C3; R11 y R21 son independientemente un grupo seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** R12 y R22 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C2; y m y n son independientemente un número entero de 1 a 6.

Description

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DESCRIPCION
Nuevo derivado de cefalosporina y composicion farmaceutica del mismo
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de cefalosporina. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas antibioticas que incluyen nuevos derivados de cefalosporina, sus hidratos, solvatos del mismo, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo como un ingrediente eficaz.
El tratamiento de bacterias Gram-negativas se ha intensificado con muchos programas de desarrollo durante su epoca dorada desde la decada de 1960 hasta la decada de 1980. Sin embargo, con el aumento de las infecciones por bacterias Gram-positivas, tales como el MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina) en la decada de 1990, las investigaciones Gram-negativas se eclipsaron. Desde finales de 2000, debido a la creciente preocupacion por la falta de tratamiento con bacterias Gram-negativas resistentes a multiples farmacos, la investigacion con bacterias Gram-negativas volvio a ganar su interes.
De acuerdo con la publicacion reciente de the Infectious Diseases Society of America (IDSA), The European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), y the European Medicines Agency (EMEA), solo hay 8 medicamentos eficaces contra bacterias Gram-negativas en todo el mundo. Especialmente el nuevo descubrimiento de farmacos con bacterias Gram-negativas resistentes a multiples farmacos es extremadamente escaso.
En particular, el NDM-1 recientemente descubierto (metalo-beta-lactamasa de Nueva Delhi) se esta extendiendo rapidamente y se ha convertido en una amenaza para la comunidad internacional. El NDM-1 aparece principalmente en bacterias Gram-negativas, y actualmente la colistina y la tigeciclina son los dos unicos farmacos eficaces. Sin embargo, estos farmacos no se usan facilmente debido a su toxicidad y efectos secundarios. De este modo, las necesidades urgentes para reemplazar estos dos farmacos estan en demanda. La rapida propagacion de estos agentes patogenos no es solo una carga para unos pocos paises afectados, sino tambien para todos los paises en los que es necesario un esfuerzo internacional para controlar tal propagacion.
Ya en 2004, the Infectious Diseases Society of America (IDSA) habia publicado un informe llamado "Errores Malos, Sin Farmacos". Se publico una lista de aciertos en este informe a medida que aumenta la tasa de resistencia global actual. La lista se basa en la morbilidad, la mortalidad con alto patogeno y la ausencia del tratamiento farmacologico eficaz. Entre la lista, 3 de ellos son las bacterias Gram-negativas: P. aeruginosa, A. baumannii y K. pneumoniae aisladas. Requieren el apoyo del gobierno 28-29 ya que crean serios problemas de brotes de enfermedades. Actualmente, hay pocas clases de farmacos disponibles contra estas bacterias, como cefalosporinas, carbapenemicos, aminoglucosidos y tigeciclinas. Sin embargo, no hay farmacos eficaces disponibles contra las manchas resistentes, y especialmente contra el acinetobacter, las tigeciclinas son la unica clase eficaz de farmaco.
En 2006, se reporto K. pneumoniae resistente a multiples farmacos en pacientes con XDR-KP solo en la parte oriental de los Estados Unidos, pero mas recientemente, se propago por el resto del pais. En el caso de acinetobacter, la infeccion se propago a nivel nacional por los soldados que se desplegaron previamente en los paises de Medio Oriente. Los carbapenemicos se usan principalmente como tratamiento principal, pero hay un aumento rapido en las manchas resistentes a carbapenemicos, por lo que se deja con cualquier tratamiento eficaz.
A medida que aumenta la demanda de tratamientos de bacterias Gram-negativas, las companias farmaceuticas estan mostrando gran interes, pero solo unos pocos antibioticos estan en desarrollo. Entre ellos se encuentran los inhibidores de p-lactama, y algunos compuestos dignos de mencion son CEF-104 y CAZ-104 de Novexel, CAX-201 de Cubist, y un compuesto de cada una de las siguientes clases: polimixina, tetraciclina y aminoglucosido. Entre los acinetobacteres efectivos, estan PTK-0796, una clase de tetraciclina, y CB-182,804, un derivado de polimixina. Sin embargo, estos dos compuestos no se usan ampliamente debido a sus problemas de toxicidad en su perfil de seguridad.
Actualmente, las cefalosporinas y carbapenem son las dos clases de antibioticos Gram-negativos mas ampliamente usados. Dentro de la clase de carbapenem, imipenem y meropenem estan los compuestos dominantes en el mercado, pero los compuestos lideres en el mercado predominante son los farmacos genericos. El ceftobiprol fue el candidato mas prometedor dentro de la clase de las cefalosporinas, pero lamentablemente su programa de desarrollo se suspendio. Por lo tanto, dentro de la clase de cefalosporina, los compuestos genericos y la combinacion de terapia seran las principales opciones de tratamiento.
Una de las razones por la cual las bacterias Gram-negativas resistentes a multiples farmacos causa un problema serio es que la mayoria de las cepas muestran resistencia a los antibioticos actualmente en uso, dejando muchas cepas intratables. Existen varias razones para el aumento de las cepas resistentes, pero en el caso de P. aeruginosa, las mutaciones en la membrana externa y el canal de porina son las principales causas de la resistencia. Debido a estas mutaciones, muchos inhibidores de p-lactamicos no pueden entrar en bacterias Gram negativas.
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Para superar estas resistencias causadas por las mutaciones en la membrana externa y en el canal de porina, se estaba investigando intensamente el antibiotico impulsado por sideroforos. Los iones de hierro son un ingrediente esencial para el crecimiento de bacterias. Estos iones de hierro tienen una alta afinidad por sideroforos, y las bacterias producen sideroforos para unir estos iones de hierro e interiorizarlos en su sistema. Las bacterias tienen sideroforos que reconocen los receptores de la membrana celular para unir e internalizar los iones de hierro. La figura 1 representa el mecanismo de union de las bacterias a los iones sideroforos y de hierro usando sus receptores de membrana.
Por lo tanto, la unidad estructural que imita el sideroforo se puede unir al antibiotico, y el receptor del sideroforo de las bacterias se puede unir al antibiotico. Las bacterias luego internalizaran el antibiotico. Entonces esta internalizacion es mucho mas facil que la internalizacion tipica del antibiotico mediado por el canal de porina, y tambien es inmune a la resistencia causada por la mutacion del canal de porina. La figura 2 representa la internalizacion de los iones de hierro al colocar el sideroforo en el receptor de las bacterias.
Aunque hay muchos esfuerzos de investigacion para superar el problema de resistencia incorporando la unidad estructural de sideroforo, no muchos han tenido exito hasta el momento.
Una de las razones es que el catecol se usa principalmente para la unidad estructural sideroforo, pero se transforma rapidamente por catecol O-metil transferasa (COMT) y ya no puede unirse al receptor sideroforo. Se han realizado muchas modificaciones de catecol para superar este problema, pero a menudo dieron como resultado baja eficacia y/o alta toxicidad. Tambien hubo variaciones dramaticas en la ubicacion de la unidad estructural sideroforo en antibioticos.
Por lo tanto, existen necesidades criticas para desarrollar una actividad antimicrobiana mas potente contra el farmaco de bacterias Gram-negativas que las cefalosporinas existentes actualmente. Especialmente hay necesidades urgentes para desarrollar cefalosporinas contra cepas resistentes a P. aeruginosa y K. pneumonia.
El documento EP 1 489 084 A1 se refiere a compuestos cefem que tienen un amplio espectro antibacteriano sobre diversas bacterias patogenas y composiciones farmaceuticas que contienen el mismo, asi como a un metodo de produccion y productos intermedios para el mismo. Los compuestos son estables contra la beta-lactamasa y son eficaces contra bacterias resistentes a cefem productoras de beta-lactamasas, incluidas Pseudomonas aeruginosa. Los derivados de cefalosporina estan sustituidos en la posicion 3 por un heterociclo que contiene nitrogeno unido a traves de metileno. El documento EP 1 489 084 A1 no describe ni sugiere compuestos que contienen un sideroforo.
Los inventores de la presente invencion han sintetizado nuevos derivados de cefalosporina representados por la formula quimica 1, particularmente nuevos compuestos de cefalosporina con un grupo sideroforo. La presente invencion tiene una actividad antibacteriana superior en comparacion con antibioticos existentes, mas eficaz contra bacterias gram negativas, y una actividad antimicrobiana mas fuerte contra las cepas resistentes principales.
De acuerdo con lo anterior, el primer objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo compuesto quimico representado por la formula quimica 1.
El segundo objeto de la presente invencion es proporcionar composiciones antibioticas farmaceuticas que incluyen nuevos derivados de cefalosporina, solvatos del mismo, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo como un ingrediente eficaz.
En lo que sigue, las realizaciones de la presente invencion se describiran en detalle. La presente invencion se refiere a nuevos derivados de cefalosporina representados por la formula quimica 1, esto es, nuevos compuestos de cefalosporina con un grupo sideroforo. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas antibioticas que comprenden un nuevo derivado de cefalosporina representado por la formula quimica 1, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente eficaz.
imagen1
En la formula quimica 1,
X representa carbono sustituido con CR, N o Cl (C-C1), y donde R es hidrogeno o alquilo de C1-C3;
Y representa alquilo C1-C2, CH(CH3)CO2H o C(CH3)2CO2H es;
L representa el CH2 o CH = CHCH2;
R1 representa NH2, NHR11 o NH(CH2)mNRnR12 es;
5 R2 representa NHR21, NH(CH2)nCOOH, NH(CH2)nNR21R22 o NHC(=O)(CH2)nNR21R22 es;
En este documento, R11 y R21 representan independientemente un grupo seleccionado de los siguientes:
imagen2
R12 y R22 representan cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C2; m y n representan cada uno independientemente un numero entero de 1 a 6;
10 R3 es hidrogeno o NH2.
Los derivados de cefalosporina de la presente invencion tienen actividad antibacteriana eficaz contra bacterias Gram-negativas resistentes a antibioticos a una concentracion mas baja. Particularmente, la presente invencion muestra una actividad antimicrobiana superior frente a P. aeruginosa, A. baumannii y K. pneumonia en comparacion con las cefalosporinas comercializadas actualmente.
15 Cuando los siguientes grupos estan unidos a la posicion R11 y R12,
imagen3
la eficacia aumenta sustancialmente y, en particular, los siguientes hidroxi piridones muestran excelentes actividades antibacterianas:
imagen4
20 Un ejemplo del derivado de cefalosporina representado por la formula quimica 1, esta representado por los compuestos derivados de la formula quimica 2.
imagen5
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En la que,
X representa carbono sustituido con CR, N o Cl (C-C1), y donde R representa hidrogeno o alquilo de C1-C3; Y representa alquilo C1-C2, CH(CH3)CO2H o C(CH3)2CO2H;
L representa el CH2 o CH = CHCH2;
R1 representa NH2, NHR11 o NH(CH2)mNRnR12;
R2 representa NMR21, NH(CH2)nNR21R22 o NHC(=O)(CH2)nNR21R22;
En este documento, R11 y R21 son independientemente un grupo seleccionado de los siguientes grupos;
imagen6
R12 y R22 representan cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C2; m y n representan cada uno independientemente un numero entero de 1 a 6.
De acuerdo con la presente invencion, ejemplos mas preferidos de derivados de cefalosporina de formula quimica 2 son,
X representa carbono sustituido con CR, N o Cl (C-C1), y donde R representa hidrogeno o alquilo de C1-C3;
Y representa CH(CH3)CO2H, o C(CH3)2CO2H;
L representa el CH2 o CH = CHCH2;
R1 representa NH2 o NH(CH2)mNH2;
R2 representa NHR21, NH (CH2)nNHR21 o NHC(=O) (CH2)nNHR21;
R21 se selecciona de los siguientes grupos;
imagen7
m y n representan independientemente numeros enteros de 1 a 6 de los compuestos.
Como se usa en este documento, el termino "alquilo" incluye una estructura de los tipos lineal y de ramificacion. Por ejemplo, alquilo (C1-C6) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo y hexilo y todas las posibles ubicaciones e isomeros.
Ejemplos de los nuevos derivados de cefalosporina segun la presente invencion, pero sin limitacion, se pueden presentar como los compuestos a continuacion.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de cefalosporina representado por la formula quimica 1, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    5 en la que X es CR, N o C sustituido por Cl (C-Cl);
    Y es alquilo C1-C2, CH(CH3)CO2H o C(CH3)2CO2H;
    L es CH2 o CH = CHCH2;
    Ri es NH2, THR11 o NH(CH2)mNRiiRi2;
    R2 es NHR21, NH(CH2)nCOOH, NH(CH2)nNR21R22 o NHC(=O)(CH2)nNR21R22; y 10 R3 es hidrogeno o NH2,
    en la que R es hidrogeno o alquilo C1-C3;
    R11 y R21 son independientemente un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen2
    R12 y R22 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C2; y
    15 m y n son independientemente un numero entero de 1 a 6.
  2. 2. El derivado de cefalosporina de la reivindicacion 1, que esta representado por la formula quimica 2, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen3
    en la que X es CR, N o C sustituido por Cl (C-Cl); 20 Y es alquilo C1-C2, CH(CH3)CO2H o C(CH3)2CO2H; L es CH2 o CH = CHCH2;
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    Ri es NH2, NHR11 o NH(CH2)mNRiiRi2; y
    R2 es NHR21, NH(CH2)nNR2iR22 o NHC(=O)(CH2)nNR2iR22,
    en la que R es hidrogeno o alquilo Ci-C3;
    Rii y R21 son independientemente un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen4
    Ri2 y R22 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C2; y m y n son independientemente un numero entero de 1 a 6.
  3. 3. El derivado de cefalosporina de la reivindicacion 2, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    en el que X es CR, N o C sustituido por Cl (C-Cl);
    Y es CH(CH3)CO2H o C(CH3)2CO2H;
    L es CH2 o CH = CHCH2;
    Ri es NH2 o NH(CH2)mNH2;
    R2 es NHR21, NH(CH2)nNR2i o NHC(=O)(CH2)nNR2i; y R3 es hidrogeno,
    en el que R es hidrogeno o alquilo C1-C3;
    R21 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen5
    y
    m y n son independientemente un numero entero de 1 a 6.
  4. 4. El derivado de cefalosporina de la reivindicacion 1, que esta representado por una de las siguientes formulas quimicas, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
  5. 5. El derivado de cefalosporina de la reivindicacion 1, que esta representado por una de las siguientes formulas quimicas, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen12
    imagen13
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    *4
    / (
    CH
    OH
    imagen14
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende el derivado de cefalosporina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmaceutica del mismo; y un portador, diluyente, adyuvante o cualquier combinacion farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente eficaz.
    5 7. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo, para uso en el tratamiento de una infeccion bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.
  7. 8. El compuesto para uso de la reivindicacion 7, en el que la infeccion bacteriana resulta de una bacteria Gram- positiva.
  8. 9. El compuesto para uso de la reivindicacion 7, en el que la infeccion bacteriana resulta de una bacteria Gram- 10 negativa.
  9. 10. El compuesto para uso de la reivindicacion 8, en el que la bacteria Gram-positiva se selecciona del grupo que consiste en Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus y bacterias acidorresistentes.
  10. 11. El compuesto para uso de la reivindicacion 9, en el que la bacteria Gram-negativa se selecciona del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, y Klebsiella pneumonia.
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