KR20040091765A - 광범위 세펨 화합물 - Google Patents

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KR20040091765A
KR20040091765A KR10-2004-7014741A KR20047014741A KR20040091765A KR 20040091765 A KR20040091765 A KR 20040091765A KR 20047014741 A KR20047014741 A KR 20047014741A KR 20040091765 A KR20040091765 A KR 20040091765A
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니시따니야스히로
야마노요시노리
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 그 화합물의 에스테르, 7-위치의 티아졸 고리 상에서의 아미노-보호를 통하여 수득되는 그의 유도체, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(식 중,
T 는 S, SO 또는 O 이고;
X 는 할로겐, CN, 저급 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이고;
A 는 치환된 저급 알킬렌 (여기서, 치환기는 임의 치환된 모노 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이다)이고;
Z+는 임의 치환된, 양이온성 기를 갖는 질소 함유 헤테로고리기이다).

Description

광범위 세펨 화합물 {BROAD-SPECTRUM CEPHEM COMPOUNDS}
각종 그람-양성 (Gram-positive) 및 그람-음성 (Gram-negative) 박테리아에 대한 잠재적 항박테리아성 활성을 갖는 소위 광범위 세펨 화합물의 연구는 최근 7-측쇄가 아미노티아졸 또는 아미노티아디아졸로 치환되고, 3-위치가 고리형 4 차 암모늄메틸기로 치환되는 세펨 화합물에 집중되었다. 예를 들면, 공지된 7-아미노티아졸 유형은 세페파임 히드로클로라이드 (USP 4,406,899), 세프피롬 술페이트 (USP 4,609,653, JP(A) S57-192394), 및 세포셀리스 술페이트 (JP(A) H07-196665, WO97/41128)를 포함하고, 7-아미노티아디아졸 유형은 세프클리딘 (USP 4,748,171) 및 세포조프란 히드로클로라이드 (USP 4,864,022, JP(A) S62-149682, JP(A) H03-47189)를 포함한다. 상기 유형의 세펨 화합물은 또한, 3-위치에서 "임의 치환된 2 이상의 N 원자 함유 헤테로고리 양이온기"를 갖는 화합물을 개시하는 일본특허 특허공보 (Kokai) S-58-4789, 및 3-위치에서 "2 이상의 N 원자 함유 불포화 축합 헤테로고리형 양이온기"를 갖는 화합물을 개시하는 일본특허 특허공보 (Kokai) S-60-155183 에 보고되었다.
문헌, 예컨대, 일본특허 특허공보 (Kokai) S-60-97982, 일본특허 특허공보 (Kokai) S-59-130294, 일본특허 특허공보 (Kokai) S-60-34973, 일본특허 특허공보 (Kokai) S-62-114990, 일본특허 특허공보 (Kokai) S-64-42491 및 WO87/06232 등은, 7-위치의 아미노티아졸 고리 상에서 할로겐을 갖거나 또는 7-측쇄 상의 옥심 부분 말단에서 COOH 로 치환되는 세펨 화합물을 개시한다. 상기 문헌은 상기 구조적 특성 모두를 갖는 세펨 화합물은 개시하지 않는다.
7-위치의 아미노티아졸 고리 상의 할로겐을 가지고, 7-측쇄 상의 옥심 부분 말단에서 COOH 로 치환되는 세펨 화합물은 일본특허 특허공보 (Kokai) S-60-231684 에서 공지된다. 그러나, 구체적으로 개시된 화합물은 7-측쇄 상의 옥심 부분에 결합하는 메틸렌 기가 비치환 또는 디메틸 치환 형태인 화합물이다. 일본특허 특허공보 (Kokai) S-57-131794 및 일본특허 특허공보 (Kokai) H-1-308286 은 7-측쇄 상의 옥심 부분에 결합하는 메틸렌기가 모노메틸로 치환되는 화합물을 개시하나 그 구조가 상세하지 않고, 4 차 암모늄기가 3-위치의 메틸렌기 상에서의 가능한 치환기로서 개시되지 않는다. 더욱이, 세펨 내성 녹농균에 대한 어떠한 항박테리아 활성도 기재되어 있지 않다.
소위, 광범위 항박테리아형 세펨인, 3-위치에 4 차 암모늄기 및 7-위치에서 아미노티아졸/옥심 유형의 측쇄를 갖는 세펨 화합물은 녹농균을 포함하는 G(-) 박테리아에 대해 효과적인 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 세프타지딤은 β-락타마제에 대항하여 안정적이고, β-락타마제 생성 녹농균에 대해 비교적 잠재적인 활성을 갖는 것으로 보고되었다 (Acta Microbiologica Hungarica 35 (4), pp. 327-359 (1988)).
상기 상황 하에서, 몇몇 광범위 항박테리아형 세펨에 내성인 박테리아의 수가 최근 증가하였다. β-락타마제, 특히 C-형 부류 β-락타마제를 고도로 생성하는 세펨 내성 녹농균의 임상적 단리 빈도가 증가하였는데 이는 세계적인 사회 문제로서 인식되고 있다 ("Classification and Epidemiology of Recent β-lactamase",　Clinic and Microorganism Vol.26 No.2 1999.3 P103-109). 그러나, 상기 세펨 내성 녹농균에 대항하는 잠재적 활성을 갖는 세펨 화합물은 보고되어 있지 않다.
따라서, 광범위한 항박테리아성을 갖는 신규 세펨 화합물, 바람직하게는 β-락타마제를 생성하는 세펨 내성 녹농균에 대항하는 잠재 활성을 갖는 화합물이 목적된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 주사제로서 유용하다.
발명의 개시
본 발명자는, 할로겐 원자 등을 7-측쇄 상의 아미노티아졸 고리 내로 도입하는 것, 카르복실기를 α-위치의 탄소 원자에 결합하는 옥심기 말단 내로 도입하는 것 및 N 함유 헤테로고리형 기, 바람직하게는 4 차 암모늄기를 3-위치 내로 도입하는 것 각각에 의해, 세펨 내성 녹농균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대항하는 세펨 화합물의 안정성을 향상시켜 상기 녹농균에 대한 항박테리아 활성을 강화시킬수 있다는 것을 발견하였다.
더욱 바람직한 구현예로서, 본 발명자는 α-구조로서 저급 알킬, 바람직하게는 메틸을 메틸렌기 내로 도입하여 항박테리아 활성을 추가로 강화시킬 수 있다는 것을 발견하였고, 이로써 하기 제시되는 본 발명을 완성하였다.
1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 (solvate):
(식 중,
T 는 S, SO 또는 O　이고;
X 는 할로겐, CN, 저급 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이고;
A 는 치환된 저급 알킬렌 (여기서, 치환기는 임의 치환된 모노 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이다)이고;
Z+는 임의 치환된 양이온 및 N 원자 함유 헤테로고리기이다).
2.　T 가 S 인 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
3.　T 가 O 인 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
4.　X 가 할로겐 또는 저급 알킬인 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
5. A 가 하기 화학식인 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(식 중, R1및 R2는 서로 상이하고, 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이거나, 또는 함께 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 임의 치환된 저급 알킬렌을 형성할 수 있다).
6.　A 가 하기 화학식 중 임의의 것의 2가 기인 상기 5 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(식 중, Me 는 메틸이고; Et 는 에틸이고;　i-Pr 은 이소프로필이다).
7.　R1및 R2가 서로 상이하고, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인, 상기 5 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
8.　R1및 R2가 서로 상이하고, 독립적으로 수소 또는 메틸인, 상기 5 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
9.　"-A-COOH" 가 하기 화학식의 기인, 상기 5 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
10.　Z+가, 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있는, 포화 또는 불포화, 단일고리형 또는 축합고리형이고 적어도 1 개 이상의 N 원자를 함유하는 하기 화학식의 4 차 암모늄기인 상기 1 의 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
11.　Z+가 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기인, 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(식 중, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 아미노, 히드록시, 할로겐, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 알킬옥시 또는 임의 치환된 헤테로고리기이다).
12. Z+가 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기인, 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(식 중, R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알케닐, 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬아미노, 아미노 저급 알킬옥시아미노, 임의 치환된 헤테로고리기로 치환된 아미노, 히드록시 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬아미노 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 카르복시 저급 알킬, 저급알킬카르보닐아미노 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 기타 각종 임의 치환된 저급 알킬, 2 종의 치환기를 갖는 저급 알킬, 또는 임의 치환된 헤테로고리기이다).
13.　Z+가 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기인, 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(식 중, R 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 임의 치환된 헤테로고리기로 치환된 아미노, 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고; R' 는 아미노이다).
14.　Z+가 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기인, 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(식 중, Me 는 메틸이다).
15.　T 가 S 이고;　X 가 할로겐이고;　A 가 상기 5 내지 9 중 임의의 것에서 제시된 2가 기이고; Z+가 상기 10 내지 14 중 임의의 것에서 제시된 헤테로고리기인 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
16. T 가 S　이고; X 가 할로겐이고;　A 가 상기 8 에서 제시된 2가 기이고; Z+가 상기 12 에서 제시된 헤테로고리기인, 상기 1 에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
17. T 가 S　이고; X 가 할로겐이고; A 가 상기 9 에서 제시된 2가 기이고;　Z+가 상기 13 또는 14 에서 제시된 헤테로고리기인 상기 1 에 따른 화합물, 그의에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
18. 하기 화학식 (I) 의 상기 1 에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[식 중, X 는 할로겐이고;　Z+는 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기이다:
(식 중, Me 는 메틸이다)].
19. 　T 가 S　이고; X 가 할로겐이고 1) A 가 메틸렌이고;　Z+가 피리디늄이거나 또는 2) A 가 디메틸메틸렌이고;　Z+가 이미다조[1,2-a]피리디늄인 것을 제외한, 하기 화학식 (I-A)의 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
(식 중,
T 는 S, SO 또는 O 이고;
X 는 할로겐, CN, 저급 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬티오이고;
A 는 임의 치환된 저급 알킬렌 (치환기가 임의 치환된 모노 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알킬리덴, 또는 임의 치환된 저급 알킬렌인 것을 제외한)이고;
Z+는 임의 치환된, 양이온 및 N 원자 함유 헤테로고리기이다).
20.　T 가 S 이고, X 가 할로겐 또는 저급 알킬이고; A 가 디-저급 알킬로 임의 치환된 메틸렌인 상기 19 의 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물,또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
21.　하기 화학식 중 임의의 것인 상기 20 의 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물,또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
22. 상기 1 내지 21 의 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물를 함유하는 약학 조성물.
23. 상기 1 내지 21 의 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물를 함유하는 항박테리아성 조성물.
24. 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
(식 중, X 는 할로겐, CN, 저급 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬티오이고;　A 는 하기 화학식의 것이고;
R5는 수소 또는 카르복시-보호기이고;　R6은 수소 또는 아미노-보호기이고;　R7은 수소 또는 카르복시-보호기이다).
25. X 가 할로겐 또는 저급 알킬인, 상기 24 에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
26. X 가 할로겐인, 상기 24 에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
추가로, 본 발명은 본 발명 화합물 및 그의 중간체 제조법 뿐만 아니라 본 발명 화합물의 투여에 의한 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법, 및 항박테리아제 제조용으로서의 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 각종 병원성 박테리아에 대한 광범위한 항박테리아성을 갖는 세펨 화합물 및 이를 함유한 약학 조성물 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 β-락타마제에 대항하여 안정하고, 녹농균을 포함하는, β-락타마제를 생성하는 세펨 (cephem) 내성 박테리아에 대하여 효과적이다. .
발명의 실행을 위한 최량의 양태
본원에서 사용되는 용어를 하기에 설명한다. 달리 언급되지 않는 한 각 용어는 그 자체로 또는 다른 것의 일부로서 하기의 의미를 갖는다.
(T 의 정의)
T 는 S, SO 또는 O 이고, 바람직하게는 S 또는 O 이고, 더욱 바람직하게는 S 이다.
(X 의 정의)
X 는 할로겐, CN, 저급 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이다.
할로겐에는 F, Cl 및 Br 이 포함되고, 바람직하게는 Cl 또는 Br 이고, 더욱 바람직하게는 Cl 이다.
저급 알킬의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함되고, 바람직하게는 C1 내지 C3 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
저급 알콕시의 예에는 저급 알킬에 대한 옥시 결합, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시, n-펜틸옥시 및 n-헥실옥시가 포함되고, 바람직하게는 C1 내지 C3 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
저급 알킬티오의 예에는 저급 알킬에 대한 티오 결합, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, t-부틸티오, n-펜틸티오 및 n-헥실티오가 포함되고, 바람직하게는 C1 내지 C3 알킬티오이고, 더욱 바람직하게는 메틸티오이다.
X 는 바람직하게는 할로겐 (예를 들면, Cl, Br) 또는 저급 알킬 (예를 들면, 메틸)이고, 더욱 바람직하게는 할로겐이다.
(A 의 정의)
A 는 화합물 (I) 또는 화합물 (I-A) 의 항박테리아 활성에 부정적 효과를 가져오지 않는 임의의 2가 기일 수 있고, 바람직하게는 A 는 R1또는 R2등으로 임의 치환된 저급 알킬렌이다. 화합물 (I) 에서, A 는 치환된 저급 알킬렌이다.
저급 알킬렌은 전술한 저급 알킬 유래의 2가 기이고, 바람직하게는 C1 내지 C3 알킬렌이고, 더욱 바람직하게는 메틸렌 (-CH2-)이다.
A 는 더욱 바람직하게는 하기의 R1및 R2로 치환된 메틸렌이고, 바람직하게는 A 는 하기 구조이다:
(R1, R2의 정의)
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬이거나, 또는 함께 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 임의 치환된 저급 알킬렌을 형성할 수 있으나, 단, 화합물 (I) 에서, R1및 R2는 서로 상이하다.
상기 저급 알킬에는 전술한 저급 알킬이 포함되고, 바람직하게는 C1 내지 C4알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 프로필 (예를 들면, n-프로필, i-프로필)이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
상기 저급 알킬리덴에는 동일한 탄소 원자에 결합한 2 개의 수소를 제거하여 상기 저급 알킬로부터 유래되는 2가 기, 예를 들면, =CH2, =CHCH3, =CHCH2CH3, =C(CH3)2, =CHC(CH3)3가 포함되고, 바람직하게는 =CH2, =CHCH3또는 =C(CH3)2이고, 더욱 바람직하게는 =CH2이다.
상기 저급 알킬렌에는 -(CH2)n- (n 은 2 내지 4 의 정수이고, 바람직하게는 2 이다)이 포함된다. R1및 R2는 함께 저급 알킬렌을 형성할 수 있고, 이는 이웃하는 탄소 원자와 함께 하기의 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸, 더욱 바람직하게는 시클로프로필을 형성할 수 있다:
상기 저급 알킬, 저급 알킬리덴, 또는 저급 알킬렌이 치환되는 경우에, 치환기에는 할로겐 (예를 들면, F, Cl), 히드록시, 저급 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시)가 포함되고, 바람직하게는 히드록시이다.
(R1,　R2)의 조합은 바람직하게는 (메틸, 수소), (수소, 메틸), 또는 (메틸,　메틸)이거나 또는 함께 =CH2,　-(CH2)2- 등을 형성할 수 있다. 화합물 (I) 에서, 더욱 바람직한 것은 수소 및 저급 알킬이고, 가장 바람직한 것은 (R1,　R2)=(메틸,　수소) 또는 (수소,　메틸)이다. 특히 바람직한 것은 (수소, 메틸)이다.
화합물 (I) 에서, 하기의 2가 기가 바람직하다:
(식 중, Me 는 메틸이고; Et 는 에틸이고; i-Pr 은 이소프로필이다).
(Z+의 정의)
Z+는 임의 치환된, 양이온 및 N 함유 헤테로고리기이다. 약리학적 활성이 부정적으로 영향받지 않는 한, 치환기의 수 및 위치, 양이온의 종류 및 헤테로고리의 종류는 변할 수 있다. Z+에는 세펨 화합물의 3-위치에서의 헤테로고리기로서 당업자에게 주지되거나 또는 용이하게 인식되는 각종 기가 포함된다. 상기 양이온은 바람직하게는 화합물 (I) 의 3-메틸렌에 이웃하는 N 원자 주위에 위치한다.
Z+는 바람직하게는 화학식:
이고, 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 N 원자를 함유하는, 포화 또는 불포화, 단일 고리 또는 축합된 4 차 암모늄기이고, 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된다. 상기 헤테로고리는 추가로 1 개 이상의 O 및/또는 S 를 함유할 수 있다.
헤테로고리는 바람직하게는 5- 내지 10-, 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리이다.
상기 포화 N 함유 헤테로고리에는 피롤리딘, 피라졸리딘, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 및 이들을 함유하는 축합 고리가 포함된다.
불포화 N 함유 헤테로고리에는 단일고리 (예를 들면,　피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 트리아졸), 및 상기 단일고리를 함유하는 축합고리 (예를 들면, 인돌, 인돌리진, 벤즈이미다졸, 벤즈피라졸, 인돌리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프틸리진, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴누클리딘, 벤조이소옥사졸, 벤즈피라졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사디아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 인돌린, 피라졸로이미다졸, 피리다진이미다졸, 티아졸로이미다졸, 테트라히드로피라노피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 1,4-디히드로-피리도[3,4-b] 피라진, 1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]피리딘, 트리아졸로피리딘)가 포함된다.
상세하게는, Z+에는 하기에 제시되는 임의 치환된 헤테로고리기가 포함된다:
상기 헤테로고리기가 치환기(들)을 갖는 경우에, 치환기에는 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 개 내지 3 개, 가장 바람직하게는 1 개 내지 2 개의, 저급 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-부틸), 임의 치환된 저급 알킬 (치환기: 아미노, 저급 알킬아미노 (예를 들면, -NHCH3), 임의 치환된 저급 알킬아미노 (예를 들면, -NHCH2CH2OH), 임의 치환된 헤테로고리기 (예를 들면, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 5-(3-히드록시피롤리디닐)), 히드록시, 시클로알킬, 카르복시, 저급 알콕시 (예를 들면, 메톡시), -OCOCH3, -OCONH2, -OCONHOCH3, -OCONHOH, -OCONHCH3, -OCON(CH3)2, -OCONHN(CH3)2, -ONHCOOCH3, -CONH2, -CONHOCH3, -CONHOH, 저급 알콕시카르보닐아미노 (예를 들면, -NHCOOCH3), 저급 알킬카르보닐아미노 (예를 들면, -NHCOCH3), -NHCONH2, -NHSO2NH2, -NHCHO, -N(CH3)C=NH(NH2), 할로겐, 옥소); 임의 치환된 아미노 (치환기: 저급 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필), 아미노 저급 알킬 (예를 들면, -CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2), 저급 알킬아미노(저급)알킬 (예를 들면, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3), 임의 치환된 헤테로고리기 (예를 들면, 3-피롤리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸릴, 5-(1-(2-히드록시에틸)피라졸), 5-(1-(2-아미노에틸)피라졸)), 임의 치환된 헤테로고리기로 치환된 저급 알킬 (예를 들면, (2-피롤리디닐)메틸, 2-(5-아미노-1-(피라졸릴)에틸)), 구아니디노 저급 알킬 (예를 들면, -CH2CH2NHC=NH(NH2)), 히드록시(저급)알킬 (예를 들면, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH), 히드록시(저급)알킬아미노(저급)알킬 (예를 들면, -CH2CH2NHCH2CH2OH, 아미노(저급) 알킬옥시 (예를 들면, -OCH2CH2NH2), 저급 알킬아미노(저급)알킬옥시 (예를 들면, -OCH2CH2NHCH3, -OCH2CH2CH2NHCH3), -CHO, =CHN(CH3)2, -NHCHO, 임의 치환된 카르바모일 (예를 들면, -CONH2, -CONHCH2CH2NHCH3, -CONHCH2CH2NHC=NH(NH2)), -COOCH2CH3, -CH2COOH, 아실 (예를 들면, 아세틸), 아미노아실 (예를 들면, -COCH2CH(CH3)NH2)); 임의 치환된 카르바모일 (치환기:메틸, 에틸, -NHCHO); 저급 알킬렌 (예를 들면, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-); 임의 치환된 저급 알케닐 (예를 들면, -CH2CH=CH2); 임의 치환된 시클로알킬 (예를 들면, 시클로프로필); 히드록시; 니트로; 시아노; 알데히드; 임의 치환된 알킬옥시 (예를 들면, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2NHCH3, -OCH2CH2CH2NHCH3); 저급 알킬티오 (예를 들면, -SCH3); 저급 알콕시카르보닐 (예를 들면, -COOCH2CH3); 할로겐 (예를 들면, F, Cl,Br) 및 임의 치환된 헤테로고리기로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환기가 포함된다.
임의 치환된 헤테로고리기에는 전술한 Z 가 포함되고, 결합 위치는 임의적이다. N 함유 포화 4- 내지 6-원 고리, 예를 들면, 아제티디닐 (예를 들면, 3-아제티디닐), 피롤리디닐(예를 들면, 3-피롤리디닐), 피페리디닐 (예를 들면, 4-피페리디닐,　1-(4-아미노피페리디닐), 피페라디닐 (예를 들면, 1-피페라디닐, 1-(3-메틸피페라디닐), 피롤릴 (예를 들면, 3-피롤릴, 4-(2-카르바모일 피롤릴)), 피라졸릴 (예를 들면, 1-피라졸릴, 4-피라졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들면, 2-옥사디아졸릴), 트리아졸릴 (예를 들면, 1-트리아졸릴)이 바람직하다.
상기 "저급" 은 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C3 을 의미한다. 헤테로고리기 상의 치환기는, 하기 R3및 R4, "-R" 및 "-NHR" 을 포함하면서, 바람직하게는 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 아미노 및 임의 치환된 헤테로고리기를 포함한다.
Z+는 바람직하게는 하기 헤테로고리기이다.
Z+는 더욱 바람직하게는 하기 헤테로고리기, 더욱 바람직하게는 b, d, e 또는 n 으로 제시되는 기이다.
R3및 R4는, 하기 "-R" 및 "-R'", "-NHR" 및 "-NHR'" 을 포함하면서, 각각 전술한 헤테로고리의 치환기로부터 선택되고, 수소, 전술한 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 아미노 또는 임의 치환된 헤테로고리기가 바람직하다. R3및 R4는 각각 임의의 치환가능한 위치에 있을 수 있다.
Z+는 바람직하게는 하기 헤테로고리기이고, 더욱 바람직하게는 b-1, b-2, d-1, d-3 또는 e-1 이다:
R 및 R' 각각은 전술한 헤테로고리의 치환기로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아미노 또는 임의 치환된 헤테로고리기이다. 더욱 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아미노 저급 알킬, 아미노히드록시 (저급)알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 아실옥시아미노(저급)알킬, 아실아미노(저급)알킬, 술포닐아미노(저급)알킬, 카르바모일옥시(저급)알킬, 저급 알킬히드라존옥시(저급)알킬, 카르바모일아미노(저급)알킬, 알콕시카르보닐아민옥시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급) 알킬, 카르바모일(저급)알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로고리기로 치환된 저급 알킬, 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노(저급)알킬, 할로게노(저급)알킬, 저급 알킬아미노, 아미노 (저급)알킬아미노, 저급 알킬아미노(저급)알킬아미노, 히드록시(저급)알킬아미노(저급)알킬아미노, 카르바모일옥시(저급)알킬아미노, 구아니디노(저급)알킬아미노, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 알킬옥시, 임의 치환된 카르보닐아미노, 임의 치환된 헤테로고리기로 치환된 아미노, 아미노(저급)알킬옥시, 또는 임의 치환된 헤테로고리기이다.
R 은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH(NH2)CH2OH, -CH2CH2CH(NH2)CH2OCOCH3, -CH2CH(NHCH3)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCONH2, -CH2CH2OCONHOCH3, -CH2CH2OCONHCH3, -CH2CH2OCON(CH3)2, -CH2CH2OCONHN(CH3)2, -CH2CH2OCONHOH, -CH2CH2CH2OCONH2, -CH2CH2ONHCOOCH3, -CH2CH2NHCOOH, -CH2CONH2, -CH2CONHOCH3, -CH2CONHOH, -CH2COOH, -CH2CH2NHCOCH3, -CH2CH2NHCONH2, -CH2CH2NHSO2NH2, -CH2CH2NHCOOCH3, -CH2CH2NHC(NH2)=NH, -CH2CH2CH2N(CH3)C(NH2)=NH, NH2, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2NHCH3, -NH(CH3)CH2CH2NHCH3, -N(CHO)CH2CH2NHCH3, -NHCOCH2CH(NH2)CH3, -CONHCH2CH2NHCH3, -CONHCH2CH2NHC(NH2)=NH, -OCH2CH2NHCH3, 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐아미노, 3-피롤리디닐, 1-피라졸릴, 5-(1-(2-히드록시에틸)피라졸릴, 5-(1-(2-아미노에틸)피라졸릴), 2-(1-(5-아미노피라졸릴))에틸, 4-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-(2-카르바모일피롤릴), 2-피롤리디닐메틸, 3-피롤리디닐메틸, 5-(3-히드록시피롤리디닐)메틸, 2-티아졸릴, 2-옥사디아졸릴, 1-트리아졸릴, 1-(3-메틸피페라디닐), 1-(4-아미노피페리디닐) 또는 4-피페리디닐이다.
R' 는 바람직하게는 수소 또는 임의 치환된 아미노이다. R' 는 바람직하게는 수소, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N=CHN(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2NH2, -NHCH2CH2NHCH3, -NHCOOCH2CH3, -NHOCH3또는 -NHCH2COOH 이다.
Z+는 더욱 바람직하게는 하기 기이다:
(식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 임의 치환된 헤테로고리기로 치환된 아미노, 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고;　R' 는 아미노이다).
Z+는 가장 바람직하게는 하기 기이다:
화합물 (I) 은 바람직하게는 하기 화합물을 포함한다:
(a) T 가 S 이고;　X 는 할로겐 또는 저급 알킬이고;　A 는 상기 (5) 내지 (9) 중 임의의 것에서 제시되는 2가 기이고;　Z+는 전술한 (10) 내지 (14) 중 임의의 것에서 제시되는 헤테로고리기인 화합물.
(b) T 가 S 이고; X 는 할로겐 또는 저급 알킬이고;　A 는 상기 (8)　중 임의의 것에서 제시되는 2가 기이고; Z+는 전술한 (12) 에서 제시되는 헤테로고리기인 화합물. 바람직하게는, X 는 할로겐이고, Z+는 전술한 (b-1), (b-2), (d-1), (d-3), (e-1) 또는 (e-2) 이다.
(c) T 가 S 이고;　X 는 할로겐이고;　A 는 상기 (9)에 제시된 2가 기이고;　Z+는 전술한 (13) 또는 (14)에 제시되는 헤테로고리기인 화합물.
바람직한 구현예에는 실시예 1, 3, 4, 5, 8, 9, 18, 19, 20, 79, 98, 111, 112, 124, 128, 132, 161, 164 및 185 의 화합물이 포함되고, 더욱 바람직하게는 실시예 8, 9, 18, 20, 79, 98, 124, 128, 132, 161 및 164 의 화합물이다.
화합물 (I) 을 제조하는 대표적인 방법을 하기에 설명한다.
(식 중, T 는 상기 정의한 바와 같고; R5는 수소 또는 카르복시-보호기이고;　R6은 수소 또는 아미노-보호기이고; R7은 수소 또는 카르복시-보호기이고; R8은 수소 또는 아미노-보호기이고; Ra는 수소 또는 카르복시-보호기이고; Y 는 이탈기 (예를 들면, 히드록시, 할로겐 (예를 들면, Cl, Br, I), 카르바모일옥시, 치환된 카르바모일옥시, 아실옥시, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시)이고; Q-　는 할로겐과 같은 반대 이온이다).
(1) 7-측쇄물인 화합물 (IV)의 제조 방법.
(방법 A)
화합물 (II) 와 화합물 (III) 를 반응시켜 화합물 (IV)를 수득한다. 이 경우에, 바람직하게는 R5는 수소이고;　R6는 아미노-보호기이고; R7는 카르복시-보호기이다.
화합물 (III) 의 함량은 통상적으로 화합물 (II) 1 몰 당 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰이다.
반응 용매의 예에는 에테르 (예를 들면, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들면, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 아미드 (예를 들면, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예를 들면, MeCN, 프로피오니트릴), 디메틸 술폭시드, 물이 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 약 -20 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 5 ℃ 이다.
(방법 B)
화합물 (V) 를 할로겐화 시킨 후, 임의로 탈보호시켜 화합물 (IV) 를 수득한다. 이 경우에, 바람직하게는 R5는 화합물 (V) 에서 카르복시-보호기이고, 화합물 (VI) 에서 수소이고; R6은 아미노 보호기이고; R7은 카르복시-보호기이다.
할로겐화제의 예에는 N-클로로숙신이미드, N-클로로프탈이미드, Cl2, N-브로모숙신이미드, N-브로모프탈이미드, Br2및 F2가 포함된다.
할로겐화제 함량은 화합물 (V) 1 몰 당 통상적으로 약 1 내지 20 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰이다.
반응 용매의 예는 전술한 바와 같다.
반응 온도는 통상적으로 약 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 50 ℃ 이다.
(2) 7-위치에서의 아실화 및 3-측쇄 형성; 화합물 (VII) 및 (VIII) 의 제조
1) 7-위치에서의 아실화
화합물 (VI) 와 화합물 (IV) 를 반응시켜 화합물 (VII) 를 수득한다. 바람직하게는, Ra는 카르복시-보호기이고;　R5는 수소이고;　R6는 아미노-보호기이고;　R7은 카르복시-보호기이고;　R8은 수소이다.
화합물 (IV) 함량은 화합물 (VI) 1 몰 당 통상적으로 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰이다.
상기 반응에 사용되는 용매의 예에는 에테르 (예를 들면, 디옥산, THF, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들면, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔), 아미드 (예를 들면, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세토아미드 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들면, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들면, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드 및 물이 포함된다.
반응 온도는 통상적으로 약 -40 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 30 ℃이다. 화합물 (VI,　VII,　VIII,　T=SO)은 화합물 (VI,　VII,　VIII,　T=S)을 산화시켜 제조될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (VII,　T=SO)은 화합물 (VII, T=S)을 산화시켜 제조될 수 있다.
산화제의 예에는 m-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA), 과산화수소 및 퍼아세트산이 포함된다.
화합물 (VI) 는 일본특허 특허공보 (Kokai) S-60-231684, 일본특허 특허공보 (Kokai) S-62-149682 등에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 아미드화는 카르복실 부분을 반응성 유도체로 전환시킨 후에 실행될 수 있다. 반응성 유도체의 예에는 무기 염기염, 유기 염기염, 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합된 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르, 활성 티오에스테르가 포함된다. 무기 염기는 알칼리 금속 (예를 들면, Na 및 K) 및 알칼리토 금속 (예를 들면, Ca 및 Mg)을 포함하고; 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, tert-부틸디메틸아민, 디벤질메틸아민 및 벤질디메틸아민를 포함하고; 산 할라이드는 산 클로라이드 및 산 브로마이드를 포함하고; 혼합된 산 무수물은 혼합된 모노알킬카르복실산 무수물, 혼합된 지방족 카르복실산 무수물, 방향족 카르복실산 무수물, 유기 술폰산 무수물을 포함하고, 활성 아미드는, 예를 들면, N 원자를 함유하는 헤테로고리형 화합물로 형성된 아미드를 포함한다. 활성 에스테르의 예에는 유기 포스페이트 에스테르 (예를 들면, 디에톡시 포스페이트 에스테르 및 디페녹시 포스페이트 에스테르), p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르가 포함되고, 활성 티오에스테르는 방향족 헤테로고리형 티오 화합물로 형성된 에스테르 (예를 들면, 2-피리딜티오 에스테르)를 포함한다.
상기 반응은, 필요한 경우, 적절한 축합제를 사용하여 실행될 수 있다. 축합제의 예에는, 예를 들면, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드ㆍ히드로클로라이드 (WSCDㆍHCl), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오카르보닐디이미다졸, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 인 옥시클로라이드, 알콕시아세틸렌, 2-클로로피리디늄메틸 요오드 및 2-플루오로피리디늄메틸 요오드, 트리플루오로아세트산 무수물이 포함된다.
2) 3-측쇄 형성
화합물 (VII) 와 Z (임의 치환된 N 함유 헤테로고리)를 반응시켜 화합물 (VIII) 를 수득한다. 바람직하게는, R6는 아미노-보호기이고;　R7는 카르복시-보호기이고;　Ra는 카르복시-보호기이다. 화합물 (VIII) 은 치환기로서 Z 상에 관능기를 가질 수 있고, 이는 보호될 수 있다.
Z 함량은 화합물 (VII) 1 몰 당 통상적으로 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰이다.
용매의 예에는 에테르 (예를 들면, 디옥산, THF, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 및 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들면, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔), 아미드 (예를 들면, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세토아미드 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예를 들면, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸 술폭시드 및 물이 포함된다.
반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30 ℃ 이다.
반응 촉진제의 예에는 NaI 가 포함된다.
화합물 (VIII, T=S)는 화합물 (VIII,T=SO)을 환원시켜 제조될 수 있다. 환원제에는 금속 (예를 들면, Zn, Sn) 및 요오드화물 (예를 들면, KI)이 포함된다.
(3) 3-측쇄 형성 및 7-위치에서의 아실화; 화합물 (IX) 및 (VIII) 의 제조
1) 3-측쇄 형성
화합물 (VI) 과 Z (임의 치환된 N 함유 헤테로고리)를 반응시켜 화합물 (IX) 를 수득한다. 바람직하게는, R8는 수소이고;　Ra는 카르복시-보호기이다. 화합물 (VIII) 는 치환기로서 Z 상에 관능기를 가질 수 있고, 이는 보호될 수 있다.
Z 함량은 화합물 (VI) 1 몰 당 통상적으로 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰이다.
용매의 예에는 에테르 (예를 들면, 디옥산, THF, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 및 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들면, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔), 아미드 (예를 들면, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세토아미드 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예를 들면, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸 술폭시드 및 물이 포함된다.
반응 온도는 통상적으로 약 0 내지 100 ℃ , 바람직하게는 약 0 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30 ℃ 이다.
반응 촉진제의 예에는 NaI 가 포함된다.
화합물 (IX, T=SO) 는 화합물 (IX, T=S)을 산화시켜 제조될 수 있다.
산화제의 예에는 m-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA), 과산화수소 및 퍼아세트산이 포함된다.
2) 7 위치에서의 아실화
화합물 (IX) 과 화합물 (IV) 를 반응시켜 화합물 (VIII) 를 수득한다. 바람직하게는, Ra는 카르복시-보호기이고; R5는 수소이고; R6는 아미노-보호기이고; R7은 카르복시-보호기이고; R8는 수소이다.
화합물 (IV) 함량은 화합물 (IX) 1 몰 당 통상적으로 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰이다.
용매의 예에는 에테르 (예를 들면, 디옥산, THF, 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르 및 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들면, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔), 아미드 (예를 들면, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세토아미드 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예를 들면, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸 술폭시드 및 물이 포함된다.
반응 온도는 통상적으로 약 -40 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 30 ℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30 ℃ 이다.
상기 아미드화는 카르복실 부분를 반응 유도체로 전환시킨 후에, 또는 적절합 축합제를 사용하여 수행될 수 있다. 반응 유도체의 예에는 무기 염기염, 유기 염기염, 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합된 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르, 활성 티오에스테르가 포함된다.
(4) 탈보호
화합물 (VIII) 을 당업자에게 주지된 방법으로 탈보호시켜 화합물 (I) 을 수득할 수 있다.
용매의 예에는 에테르 (예를 들면, 디옥산, THF, 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르 및 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예를 들면, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들면, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔), 아미드 (예를 들면, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세토아미드 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예를 들면, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸 술폭시드 및 물이 포함된다.
반응 온도는 통상적으로 약 -30 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 10 ℃ 이다.
촉매의 예에는 루이스 산 (예를 들면, AlCl3, SnCl4, TiCl4) 및 양성자성 산 (예를 들면, HCl, H2SO4, HClO4, HCOOH, 페놀)이 포함된다.
상기와 같이 수득된 화합물 (I) 을 추가로 화학적으로 개질시켜 다른 화합물 (I), 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물를 제공할 수 있다.
화합물 (I) 의 에스테르에는 바람직하게는 7-측쇄 상의 또는 4-위치의 카르복실 부분에서 형성되는 에스테르가 포함된다. 7-측쇄 상의 카르복실 부분에서 형성되는 에스테르 화합물은 하기 식의 에스테르 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
(R7는 카르복시-보호기와 같은 에스테르 잔기이다).
상기 에스테르에는 체내에서 용이하게 카르복시로 물질대사되는 에스테르가 포함된다.
4-위치의 카르복실 부분에서 형성되는 에스테르 화합물은 하기 식의 에스테르 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
(Ra는 카르복시-보호기와 같은 에스테르 잔기이고; Q-　는 할로겐과 같은 반대 이온이다).
상기 에스테르에는 체내에서 용이하게 카르복시로 물질대사되는 에스테르가 포함된다.
상기 카르복시-보호기의 예에는 저급 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, t-부틸), (치환된)아르알킬 (예를 들면, 벤질, 벤즈히드릴, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 ), 실릴기 (예를 들면, t-부틸디메틸실릴, 디페닐 t-부틸실릴)이 포함된다.
아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물 (I) 은 티아졸 고리가 하기 식인 화합물을 의미한다:
(R6은 아미노-보호기이다). 상기 아미노-보호기에는 체내에서 아미노로 용이하게 물질대사되는 것이 포함된다. 상기 아미노-보호기에는 저급 알콕시카르보닐 (예를 들면, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시 카르보닐), (치환된) 아르알카노일 (예를 들면, p-니트로벤조일), 아실 (예를 들면, 포르밀, 클로로 아세틸)이 포함된다.
화합물 (I) 의 약학적으로 허용가능한 염의 예에는 무기 염기, 암모니아, 유기 염기, 무기산, 유기산, 염기성 아미노산, 할로겐 이온 등을 사용하여 형성된 염 및 내부 염 (inner salt)이 포함된다. 무기 염기의 예에는 알칼리 금속 (예를 들면, Na 및 K) 및 알칼리토 금속 (예를 들면, Mg)이 포함된다.
유기 염기의 예에는 프로카인, 2-페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 폴리히드록시알킬아민 및 N-메틸 글루코오스아민이 포함된다. 무기산의 예에는 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산이 포함된다. 유기산의 예에는 p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산 및 말레산이 포함된다. 염기성 아미노산의 예에는 리신, 아르기닌, 오르니틴 및 히스티딘이 포함된다. 화합물 (I) 의 용매화물의 예에는 물 및 알코올이 포함된다.
본 발명은 추가로 전술한 화합물 (I-A) 를 제공한다. 화합물 (I-A) 에서 각 기의 정의 및 그의 제조 방법은 전술한 화합물 (I)의 것을 따른다.
추가로, 본 발명은 전술한 화합물 (IV), (VII) 및 (IX) 을 제공한다. 상기 화합물은 화합물 (I) 의 중간체로서 유용하다. 특히, 화합물 (IV) 는 화합물 (I) 이 항박테리아 활성을 나타내는데 중요한 중간체이다.
화합물 (IV) 에서, X 는 바람직하게는 할로겐 또는 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 (예를 들면, Cl, Br)이다.
광범위의 항박테리아성을 갖는 본 발명 화합물은, 기도 감염, 요로 감염, 호흡기 감염, 패혈증, 신장염, 담낭염, 구강 감염, 심내막염, 폐렴, 골질 수막염, 중이염, 장염, 농흉, 상처 감염 및 기회감염을 포함하는, 포유동물의 장병원성 박테리아에 의해 유발되는 각종 질병의 예방 또는 처리에 유용하다.
본 발명 화합물은, 바람직하게는 녹농균, 대장균 및 헤모필루스 인플루엔자를 포함하는 그람-음성 박테리아에 대한 잠재적 항박테리아 활성을 나타낸다. 특히, 상기 화합물은 세펨 내성 녹농균에 의해 생성되는 β-락타마제, 특히 C-부류 β-락타마제에 대항하여 매우 안정적이어서, 녹농균에 효과적이다. 따라서, 본 발명 화합물은 β-락타마제 억제제 없이 단독으로 사용하여도 뛰어난 임상 효과를 가져올 수 있다. 더욱이, 본 발명 화합물은 메티실린 내성인 황색포도알균 (MRSA) 및 페니실린 내성인 황색포도알균 (PRSE)을 포함하는 그람 양성 박테리아에 대한 항박테리아 활성을 갖는다. 더욱이, 혈액 농도, 연속 효과 및 조직으로의 전이와 같은 약동학에서 상당히 우수한 특징을 갖는다. 또다른 구현예에서, 본 발명 화합물은 높은 수용성을 가지고, 주사제에 특히 적합하다.
화합물 (I) 또는 (I-A) 는 주사제, 캡슐, 정제 또는 과립으로서 비경구 또는 경구 투여될 수 있다. 바람직하게는, 주사제로서 투여될 수 있다. 환자 또는 동물에 대한 일일 복용량은, 임의로 2 내지 4 회로 나누어서, 통상적으로 약 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg/kg 이다. 주사용으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체에는, 예를 들면, 증류수, 생리 식염수, 및 염기와 같은 pH 조절제가 포함된다. 캡슐, 과립 및 정제 제조용으로, 부형제 (예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트), 결합제 (예를 들면, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스) 및 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크)와 같은 약학적으로 허용가능한 다른 담체가 사용될 수 있다.
참고예 및 실시예를 하기에 제시한다.
(약칭)
Me:　메틸; 　 Et:　에틸; 　 iPr:　 이소프로필;　 Bu:　 부틸;　 Ac:　아세틸; DMF:　디메틸포름아미드;　THF:　테트라히드로퓨란; DMA:　디메틸아세토아미드; WSCD:　1-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드;　m-CPBA:　m-클로로퍼옥시벤조산;　Boc: t-부톡시카르보닐; PMB:　p-메톡시벤질; BH:　벤즈히드릴; TBS:　t-부틸디메틸실릴; Ph:　페닐
참고예　(7-측쇄 합성)
(1) 건조한 CH2Cl2714 ml 중 화합물 1 (71.4 g　200 mmol) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 2.44 g (0.1 당량)을 실온에서 첨가하고, Boc2O 95.2 ml (2.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하고, 1 N-HCl 19 ml를 함유하는 포화 NH4Cl 수용액에 부은 후, 유기층을 분리하고, 브린으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 진공 농축시켜 화합물 2 (112 g)를 수득하였다.
(2) DMF 400 ml 중 101 g (181 mmol)의 화합물 2 용액에 N-클로로숙신이미드(NCS) 9.65 g (0.4 당량)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. NCS 9.65 g (0.4 당량)을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, NCS 9.65 g (0.4 당량)을 추가로 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 4 ℃ 에서 하룻밤 동안 정치시키고, 이를 Na2SO430 g 을 함유하는 물 1000 ml 에 부은 후, AcOEt (500 ml ×2)로 추출하였다. 수득된 유기층을 브린으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 진공 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 진공 농축시켜 화합물 3 (104g)을 수득하였다.
(3) MeOH 1600 ml 중 83.2 g (140 mmol)의 화합물 3 용액에 8 N-NaOH 175 ml 를 빙냉 하에 적가하였다. 상기 혼합물을 빙냉 하에 0.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 5.5 시간 동안 교반하였다. 5 N-HCl 210 ml 를 이에 적가하고 (반응 용액의 pH 가 5.3 임), 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 정치시켰다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켜 MeOH 를 제거하고, 백색 침전물을 침전시킨 후, 물 1000 ml 를 첨가하고 여과시켰다. 수득된 백색 고체를 얼음물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, 60.9 g 의 화합물 4-1 을 수득하였다.　
참고예 2 (7-측쇄의 합성)
(1) 건조 CHCl3180 ml 중 화합물 5 (8.8 ml,　60 mmol) 및 화합물 6 (6.52 g, 40 mmol)의 용액에 빙냉 하에서 트리에틸아민 6.12 ml 를 적가하였고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 트리에틸아민 3.0 ml 를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 하루 동안 교반하였고, 이를 포화 NaHCO3수용액에 부은 후, CHCl3로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에서 농축시켜 화합물 7 (10.5g)을 수득하였다.
(2) 건조 CH2Cl216 ml 중 화합물 7 (1.67 g, 6 mmol) 용액에 메틸 히드라진 0.32 ml 를 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분간 교반하였다. 수득된 백색 침전물을 여과하여 여과물 중 화합물 8 을 수득하였다. 여기에 MeOH 6 ml 를 빙냉 하에 첨가하고, 화합물 9 (1.53 g, 5 mmol)을 여기에 첨가하였다. 빙냉 하에서 10 분간 교반한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 2.5 시간 동안 교반하고, 환류 하에 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 3 일 동안 정치시켰다. 수득된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하여 화합물 4-2 (1.36 g)를 수득하였다.
실시예 화합물의 치환기, 화합물 번호 및 구조의 관계를 하기에 설명한다.
실시예 1 내지 21 의 화합물 (I) 의 구조를 하기에 제시한다.
합성 방법 및 물리적 데이타를 하기에 제시한다. 합성을 실시예 2, 5 등의 방법에 따라 수행하였다.
(1) CH2Cl212 ml 중 화합물 11-2 (1.20 g, 1.53 mmol) 용액을 질소 분위기 하에서 -50 ℃ 로 냉각하고, 여기에 65 % m-CPBA (366 mg 0.9 당량) 용액 2 ml 를 첨가하고, 상기 혼합물을 -50 ℃ 내지 -40 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3용액에 붓고, CHCl3로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 NaHCO3수용액 및 브린으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물 15 (1.18 g, 1.47 mmmol)를 질소 분위기 하에서 DMF 2 ml 에 용해시키고, 여기에, DMF 2 ml 중 NaBr (303 mg, 2 당량) 및 화합물 13 (627 mg, 1.55 당량) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 4 ℃ 에서 하룻밤 동안 정치시켰다. DMF 20 ml 및 KI 1.7 g 을 질소분위기 하에서 여기에 첨가하고, 상기 혼합물을 -50 ℃ 로 냉각시켰다. AcCl 0.523 ml 를 적가하고, 상기 혼합물을 -50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, -50 ℃ 내지 -10 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 Na2S2O31g 을 함유하는 5 % NaCl 용액에 빙냉 하에서 적가하여 침전물을 수득하였다. 상기 침전물을 여과시켜 채취하고, 감압 하에서 P2O5를 사용하여 건조시켜, 화합물 14-2 (1.59 g)를 분말로서 수득하였다.
화합물 14-2
(1) 건조 DMA 100 ml 중 참고예 1 에서 수득한 화합물 4-1 (10.3,　22.2 mmol) 및 화합물 10 (9.90 g, 24.4 mmol) 용액에 WSCDㆍHCl (5.11 g, 1.2 당량) 및 피리딘 (1.80 ml, 1.0 당량)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 300 ml 에 붓고, AcOE (200 ml ×2)로 세척하였다. 수득된 유기층을 브린으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 진공 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제한 후, 진공 농축시켜 화합물 11-1 (13.7 g)을 포말로서 수득하였다.
(2) 질소 분위기 하에서 15 ℃ 로 냉각된 THF 50 ml 중 화합물 11-1 (5.0 g, 6.14mmol) 용액에 NaI 2.76 g (3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물 150 ml 에 붓고, AcOE 로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 Na2S2O3수용액 및 브린으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 12 (5.51 g)를 포말로서 수득하였다. DMF 12 ml 중 화합물 12 (2.72 g, 3.0 mmmol) 용액에 DMF 3 ml 중 화합물 13 (868 mg, 1 당량) 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 빙냉 하에서 5 % NaCl 용액에 적가하여 담황색 침전물을 수득하고, 이를 여과시켜 채취하였다. 감압 하에 P2O5로 건조시켜 화합물 14-1(3.26 g)을 분말로서 수득하였다.
(3) MeNO230 ml 및 아니솔 30 ml 중 화합물 14-1 (3.20 g) 용액에 질소 분위기 하에서 AlCl3-MeNO2용액 (1.5 M,　21 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 얼음, 1N HCl, CH3CN 및 Et2O 를 여기에 첨가하고, 수층 (water layer)을 분리하고, 진공 농축시켰다. HP-20 크로마토 (chromato)로 정제한 후, 동결 건조시켜 화합물 16-1 (I-3d-5d, 무색 분말 900 mg)을 수득하였다.
(1) THF 38 ml 중 화합물 17 (4.85 g)용액에 트리페닐포스핀 (5.71 g) 및 히드록시프탈이미드 (3.55 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 빙냉 하에서 교반하였다. 디이소프로필 아조디카르보네이트 (4.3 ml)를 적가하고, 상기 혼합물을 4 ℃ 에서 하룻밤 동안 정치시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 에테르/헥산으로 결정화시켜 화합물 18 (7.6 g)을 수득하였다.
(2) CH2Cl212 ml 중 화합물 18 (4.82 g) 용액에 -25 ℃ 에서 메틸 히드라진 0.63 ml 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 수득된 결정을 여과시켜 채취하고, 여과물을 MeOH 25 ml 를 사용하여 희석시켰다. 카르복실산 9 (3.7g) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 4 ℃ 에서 하룻밤 동안 정치시켰다. 반응 용액을 진공 농축시키고, AcOEt 에 용해시키고, NaHCO3수, 염산 수 및 식염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 화합물 4-3 (4.74 g)을 수득하였다.
(3) CH2Cl221 ml 중 카르복실산 4-3 (3.50 g,　6.25 mmol) 및 ACLEㆍHCl 10 (2.53 g, 6.25 mmol) 용액에 WSCDㆍHCl (1.20 g, 1 당량) 및 피리딘 (0.51 ml, 1.0 당량)을 빙냉 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 브린으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 진공 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 포말형 잔류물 11-3 (4.60 g)을 수득하였다.
(4) 13 ℃ 로 냉각된 THF 중 Cl-화합물 11-3 (4.60 g,　5.05 mmol) 용액에 NaI (2.65g, 3.5 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 Na2S2O3수용액 - EtOAc 에 붓고, 유기층을 분리하고, 브린으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 포말형 잔류물 20 (5.07 g)을 수득하였다.
(5) MeCN 1 ml 중 3-측쇄용 물질 13 (174 mg,　0.60 mmol) 용액에 요오드 화합물 20 (570 mg, 0.60 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에, 톨루엔/Et2O/n-헥산 (1:30:30) 혼합물을 적가하고, 침전 분말을 여과시켜 채취하여, 4 차 염 14-3a (675 mg)를 수득하였다.
(6) CH2Cl210 ml 중 Cl-화합물 11-3 (2.13 g,　2.33 mmol) 용액에 CH2Cl28 ml 중 m-CPBA (순도　> 65%, 495 mg, 0.81 당량) 용액을 -50 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 5% Na2S2O3수용액을 여기에 첨가하고, 유기층을 NaHCO3　수용액 및 브린으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조한 후, 진공 농축시켰다. 수득된 포말형 잔류물에 Et2O/n-헥산을 첨가하여, 산화물 15 (약 2 g)을 분말로서 수득하였다.
(7-1) DMF 1.8 ml 중 3-측쇄용 물질 13 (324 mg, 1.1 당량) 용액에 산화물 15 (1.22 g, 1.31 mmol) 및 NaBr (271 mg, 2 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 여기에, DMF 2 ml 및 KI 1.28 g 을 첨가하고, 상기 혼합물을 -40 ℃ 로 냉각하고, 여기에, AcCl 0.40 ml 를 적가하고, 상기 혼합물은 -10 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 NaCl 및 Na2S2O3를 함유하는 pH 6 의 포스페이트 버퍼에 부은 후, 여과시켜 침전물을 채취하고, 아세톤에 용해시키고, 진공 농축시켰다. 상기 잔류물에Et2O/n-헥산을 첨가하여 4 차 염 14-3 (1.77 g)을 수득하였다.
(7-2) MeCN 1 ml 중 3-측쇄용 물질 13 (174 mg,　0.60 mmol) 용액에 요오드 화합물 20 (감소된 순도로서, 570 mg, 0.60 mmol)을 빙냉 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 3 시간, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에, 톨루엔/Et2O/n-헥산 (1:30:30) 혼합물을 적가하고, 여과시켜 상기 침전 분말을 여과 채취하여 4 차 염 14-3a 675 mg 을 수득하였다.
(8) CH2Cl2- MeNO230 ml 및 아니솔 1.7 ml 중 4 차 염 14-3 (약 1.3 mmol) 용액에 질소 분위기 하에서 AlCl3-MeNO2용액 (1.5 M,　7 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 얼음, 1 N HCl-CH3CN 및 Et2O 를 여기에 첨가하고, 수층을 분리하고, 진공 농축시키고, HP-20 크로마토그래피로 정제하였다. 채취된 용출물을 동결 건조시켜 화합물 16-3 (450 mg)을 분말로서 수득하였다.
p
실시예 A
상기 실시예에 따라 하기 화합물 (I) 이 합성된다:
실험예 1
각종 박테리아에 대한 본 발명의 화합물의 MIC (최소 억제 농도) 값은 통상적인 한천 배지 희석법에 의해 측정되었다. 그 결과를 표 1 에 제시한다.
상기 결과는 아미노티아졸 고리 상에 할로겐과 같은 치환기를 갖는 본 발명 화합물이 참고화합물 1 인 셉타지딤 (Ceftazidime) 에 비해 H-MRSA, H-MRSE 및 녹농균을 포함하는 각종 박테리아에 대한 잠재적 항박테리아 활성을 갖는 것을 나타낸다.
제형예 1
실시예 1 의 본 발명 화합물 및 pH 조절제를 분말로서 충진시켜 주사제를 제조하였다.
본 발명 화합물은 그람-양성 박테리아 및 그람-음성 박테리아를 포함하는 각종 박테리아에 대한 잠재적 항박테리아 활성을 나타낸다. 특히, 본 발명 화합물은 β-락타마제에 대항하여 안정하고, C-부류 β-락타마제 생성 녹농균을 포함하는 세펨-내성 박테리아에 매우 효과적이다. 추가로, 본 발명 화합물은 우수한 약동학 및 높은 수용성을 가져서, 바람직하게는 주사제용으로 적합하다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 (solvate):
    (식 중,
    T 는 S, SO 또는 O　이고;
    X 는 할로겐, CN, 저급 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오이고;
    A 는 치환된 저급 알킬렌 (여기서, 치환기는 임의 치환된 모노 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이다)이고;
    Z+는 임의 치환된 양이온 및 N 원자 함유 헤테로고리기이다).
  2. 제 1 항에 있어서, T 가 S 인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서, T 가 O 인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 가 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서, A 가 하기 화학식인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    (식 중, R1및 R2는 서로 상이하고, 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이거나, 또는 함께 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 임의 치환된 저급 알킬렌을 형성할 수 있다).
  6. 제 5 항에 있어서, A 가 하기 화학식 중 임의의 것의 2가 기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    (식 중, Me 는 메틸이고; Et 는 에틸이고;　i-Pr 은 이소프로필이다).
  7. 제 5 항에 있어서, R1및 R2가 서로 상이하고 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제 5 항에 있어서, R1및 R2가 서로 상이하고 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제 5 항에 있어서, "-A-COOH" 가 하기 화학식의 기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
  10. 제 1 항에 있어서, Z+가, 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있는, 포화 또는 불포화, 단일고리형 또는 축합고리형이고 1 개 이상의 N 원자를 함유하는 하기 화학식의 4 차 암모늄기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
  11. 제 1 항에 있어서, Z+가 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    (식 중, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 아미노, 히드록시, 할로겐, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 알킬옥시, 또는 임의 치환된 헤테로고리기이다).
  12. 제 1 항에 있어서, Z+가 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    (식 중, R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알케닐, 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬아미노, 아미노 저급 알킬옥시아미노, 임의 치환된 헤테로고리기로 치환된 아미노, 히드록시 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬아미노 저급알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 카르복시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐아미노 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 기타 각종 임의 치환된 저급 알킬, 2 종의 치환기를 갖는 저급 알킬, 또는 임의 치환된 헤테로고리기이다).
  13. 제 1 항에 있어서, Z+가 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    (식 중, R 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 임의 치환된 헤테로고리기로 치환된 아미노, 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고; R' 는 아미노이다).
  14. 제 1 항에 있어서, Z+가 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    (식 중, Me 는 메틸이다).
  15. 제 1 항에 있어서, T 가 S 이고;　X 가 할로겐이고;　A 가 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 제시된 2가 기이고; Z+가 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 제시된 헤테로고리기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제 1 항에 있어서, T 가 S　이고; X 가 할로겐이고;　A 가 제 8 항에 제시된 2가 기이고; Z+가 제 12 항에 제시된 헤테로고리기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제 1 항에 있어서, T 가 S　이고; X 가 할로겐이고; A 가 제 9 항에 제시된 2가 기이고;　Z+가 제 13 항 또는 제 14 항에 제시된 헤테로고리기인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [식 중, X 는 할로겐이고;　Z+는 하기 화학식 중 임의의 것의 헤테로고리기이다:
    (식 중, Me 는 메틸이다)].
  19. T 가 S　이고; X 가 할로겐이고 1) A 가 메틸렌이고;　Z+가 피리디늄이거나 또는 2) A 가 디메틸메틸렌이고;　Z+가 이미다조[1,2-a]피리디늄인 것을 제외한, 하기 화학식 (I-A)의 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    (식 중,
    T 는 S, SO 또는 O　이고;
    X 는 할로겐, CN, 저급 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬티오이고;
    A 는 임의 치환된 저급 알킬렌 (치환기가 임의 치환된 모노 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알킬리덴, 또는 임의 치환된 저급 알킬렌인 것을 제외한)이고;
    Z+는 임의 치환된, 양이온 및 N 원자 함유 헤테로고리기이다).
  20. 제 19 항에 있어서, T 가 S 이고, X 가 할로겐 또는 저급 알킬이고; A 가 디-저급 알킬로 임의 치환된 메틸렌인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물,또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식 중 임의의 것인 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물,또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물를 함유하는 약학 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 에스테르, 아미노가 7-위치의 티아졸 고리에 결합하는 아미노-보호 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물를 함유하는 항박테리아성 조성물.
  24. 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    (식 중, X 는 할로겐, CN, 저급 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬티오이고;　A 는 하기 화학식의 것이고:
    R5는 수소 또는 카르복시-보호기이고;　R6은 수소 또는 아미노-보호기이고;　R7은 수소 또는 카르복시-보호기이다).
  25. 제 24 항에 있어서, X 가 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 24 항에 있어서, X 가 할로겐인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
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