WO2003078440A1 - Broad-spectrum cephem compounds - Google Patents

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WO2003078440A1
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Yasuhiro Nishitani
Yoshinori Yamano
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing them wide cephem of compounds and showing a broad antibacterial scan Bae spectrum against a variety of pathogenic bacteria, and c the present invention compounds relates to a manufacturing method and manufacturing intermediates thereof, particularly / It is stable against lactobacillus and is effective against 5-serum-producing septum-resistant bacteria, including Pseudomonas aeruginosa.
  • Background art
  • aminothiazoles at the 7-position include cefepime hydrochloride (cefepime, USP 4,406,899), cefpirome sulfate (USP 4,609,653, JP-A-57-192394), cefoselis sulfate (cefoselis, JP-A 7-196665, W097 / 41128)
  • cefclidin cefclidin, USP 4,748,171
  • cefozopran hydrochloride cefozopran, USP 4, 864,022, JP-A-62-149682, JP-A-3-47189
  • JP-A-60-155183 discloses various Cefem compounds having an "unsaturated condensed heterocyclic cation group containing two or more nitrogen atoms" at the same position.
  • No. 6 232 has a halogen on the aminothiazole at position 7 or A septum compound in which the terminus of the oxime moiety is substituted with C ⁇ OH is disclosed.
  • these documents do not specifically describe Cefm compounds having both structural characteristics.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 60-231816 As a cefm compound having a halogen on the aminothiazole ring at the 7-position and the terminal of the oxime moiety at the 7-position substituted with C0OH, Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 60-231816 is known. However, specifically disclosed compounds are those in which the methylene moiety on the 7-position oxime is unsubstituted methylene or dimethyl-substituted methylene. Also, Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-131 794, Japanese Patent Application No. 1-30882 86 describes a compound in which the methylene moiety on the 7-position oxime is substituted with monomethyl.
  • cefm compounds having a quaternary ammonium group at position 3 and an aminothiazoloxymino type side chain at position 7 are called broad-spectrum drugs, especially Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa. Is also known to be effective. For example, it has been reported that cefazidime is stable in 5-lactamase and has relatively strong activity against 5-lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa (Acta Microbiologica). Hungarica 35 (4), pp. 327-359 (1988), etc.).
  • the present inventors have introduced a halogen atom or the like into the aminothiazole group at the 7-position side chain of the cefm compound, introduced a carboxyl group at the terminal of the oxime group bonded to the carbon atom, and Introduction of an N-atom-containing heterocyclic group at the 3-position, more preferably a quaternary ammonium group, produces Cefem-resistant Pseudomonas aeruginosa / stability against 5-lactamase and the like is improved. It has been found that the antibacterial activity against is especially enhanced.
  • antimicrobial activity can be further enhanced by introducing a lower alkylene, preferably a mono-lower alkyl, preferably methyl, as a substituent onto the oxime group in the ⁇ -coordination.
  • a lower alkylene preferably a mono-lower alkyl, preferably methyl
  • T is S, S 0 or 0;
  • A is a substituted lower alkylene (substituent: mono-lower alkyl which may be substituted, lower alkylidene which may be substituted, or lower alkylene which may be substituted);
  • Z® may be a substituted, N-atom-containing heterocyclic group having a cationic group), an ester, or a protected form of amino on the 7-position thiazole ring, Or their pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • T is S, an ester thereof, a protected form of an amino on the thiazole ring at position 7, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • T is 0, an ester form, a protected form of an amino on the thiazole ring at position 7, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1 and R 2 are different from each other and are each independently hydrogen or an optionally substituted lower alkyl, or together may be an optionally substituted lower alkylidene or an optionally substituted lower alkylidene May form a lower alkylene
  • A is a divalent group represented by any of the following formulas, an ester form, or a protected form of the amino on the thiazole at position 7, or a pharmaceutically acceptable form thereof. Salt or solvate.
  • R 1 and R 2 are different from each other and are each independently hydrogen or lower alkyl, an ester form, or a protected form of an amino on the thiazole ring at the 7-position, or a compound thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts or solvates are provided.
  • R 1 and R 2 are different from each other and are each independently hydrogen or methyl, an ester form, or a protected form of an amino on the thiazole ring at position 7, or a pharmaceutically acceptable form thereof. Salt or solvate.
  • R 3 and R f independently represent hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkenyl, substituted Optionally substituted amino, hydroxy, halogen, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted alkyloxy, or optionally substituted heterocyclic group
  • each R and R ′ are independently hydrogen, lower alkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkenyl, amino-lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, lower alkylamino-lower alkylamino, Amino lower alkyloxyamino, optionally substituted heteroamino group, hydroxy lower alkyl, hydroxy lower alkylamino lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, carbamoyl lower alkyl, carboxy lower alkyl, lower alkyl Cal Ponylamino lower alkyl, lower alkoxycarbonylamino lower alkyl, lower alkyloxy, various other optionally substituted lower alkyl, lower alkyl having two types of substituents, or optionally substituted heterocyclic Base)
  • each R is independently hydrogen, lower alkyl, amino-lower alkyl, lower-alkylamino-lower-alkyl, amino substituted with an optionally substituted heterocyclic group, or substituted An optionally substituted hetero group; R, is amino)
  • . 1 5 T is S; chi halogen; divalent group ⁇ is shown in any of the 5 ⁇ 9;.
  • Z ⁇ ⁇ w is The compound according to the above 1, which is a heterocyclic group represented by any one of the above 10 to 14, the ester form, or a protected form of amino on the thiazole ring at the 7-position thereof, or a pharmaceutical preparation thereof. Above acceptable salts or solvates.
  • T is S
  • X is a halogen
  • A is a divalent group shown in the above 9
  • Z + is a heterodivalent group shown in the above 13 or 14 Or a protected form of amino on the thiazole ring at the 7-position, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • X is a halogen
  • Z® is any of the following heterocyclic groups.
  • T is S, S 0 or o
  • X is halogeno, CN, lower alkyl optionally substituted by lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, or lower alkylthio;
  • A is an optionally substituted lower alkylene (excluding the case where the substituent is a mono-lower alkyl which may be substituted, a lower alkylidene which may be substituted, or a lower alkylene which may be substituted; );
  • Z® is an optionally substituted, N-atom-containing heterocyclic group having a cationic group), an ester, or a protected form of amino on the 7-position thiazolyl ring, Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, provided that T is S; X is a halogen, and 1) A is methylene; is pyridinium, or 2) is di.
  • Methylmethylene is imidazo [1,2-a] pyridinium, unless otherwise specified).
  • 20. The compound, ester or thiazole ring at the 7-position as described in 19 above, wherein T is S, X is halogen or lower alkyl; A is methylene optionally substituted by di-lower alkyl.
  • T is S
  • X is halogen or lower alkyl
  • A is methylene optionally substituted by di-lower alkyl.
  • X is a carbamoyl, lower alkyl, lower alkoxy, or lower alkylthio optionally substituted by halogen, CN, lower alkyl;
  • A is a group represented by the following formula:
  • R s is a hydrogen or carboxy protecting group; R s is a hydrogen or amino protecting group; R 7 is a hydrogen or carboxy protecting group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for producing the compound of the present invention and an intermediate thereof, a method for preventing or treating a bacterial infection to which the compound of the present invention is administered, and use of the compound of the present invention for producing an antibacterial agent.
  • T is S, SO or 0, preferably S or 0, and particularly preferably S.
  • X is halogen, CN, lower alkyl optionally substituted by lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, or lower alkylthio.
  • halogen examples include F, Cl, Br and the like. It is preferably C 1 or B, and particularly preferably C 1.
  • Lower alkyl includes straight-chain or branched C 1 -C 6 alkyl, and examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. . Preferably it is C 1 -C 3 alkyl, particularly preferably methyl.
  • the lower alkoxy includes the oxy bonded to the lower alkyl, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, and n-hexyloxy.
  • it is C1-C3 alkoxy, particularly preferably methoxy.
  • the lower alkylthio includes a thio bonded to the lower alkyl, and examples thereof include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, t-butylthio, n-pentylthio, and n-hexylthio.
  • methylthio ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, t-butylthio, n-pentylthio, and n-hexylthio.
  • it is C 1 -C 3 alkylthio, particularly preferably methylthio.
  • X is preferably halogen (eg, C1, Br) or lower alkyl (eg, methyl), and particularly preferably halogen.
  • A is not necessarily limited as long as it is a divalent group that does not adversely affect the antibacterial activity and the like of compound (I) or compound (I-A), but is preferably substituted with R 1 and R 2 or the like.
  • A is a substituted lower alkylene.
  • lower alkylene is a divalent group derived from the lower alkyl, preferably C l to C3 alkylene, more preferably methylene (one CH 2 -) a.
  • A is more preferably methylene substituted with R 1 and R 2 below, and preferably has the following configuration.
  • R 1 and R 2 each independently represent hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or together form an optionally substituted lower alkylidene or an optionally substituted lower alkylene. However, in compound (I), R 1 and R 2 are different from each other.
  • lower alkyl examples include the lower alkyls described above, preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably methyl, ethyl, or propyl (eg, n-propyl, i-propyl), and particularly preferably methyl. is there.
  • the lower alkylene includes a group represented by — (CH 2 ) n — (n is an integer of 2 to 4, preferably 2).
  • R 1 and R 2 together form a lower alkylene, they together with adjacent carbon atoms form a cycloalkyl as exemplified below, preferably cyclopropyl or cyclobutyl, particularly preferably Forms cyclopropyl.
  • examples of the substituent include halogen (eg, F, C1), hydroxy, lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), and the like. But is preferably hydroxy.
  • A preferably contains any of the following divalent groups.
  • Z is an N-atom-containing heterocyclic group having a cationic group which may be substituted c, as long as it does not adversely affect the pharmacological activity, the number and position of the substituent, the position of the cation, and
  • the type of the heterocyclic ring is not particularly limited. Examples of J "-, ie, Z + include various heterocyclic groups which are well known or can be easily recognized by those skilled in the art as a 3-position heterocyclic group.
  • the cation is preferably on the N atom adjacent to the methylene group at position 3 of compound (I).
  • Z + is preferably of the formula:
  • the heterocycle may further contain one or more ⁇ and ⁇ or S.
  • the hetero ring is preferably a 5- to 10-membered ring, more preferably a 5- to 6-membered ring.
  • saturated N atom-containing hetero atom examples include pyrrolidine, virazolidine, thiazolidine, oxazolidine, imidazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and a condensed ring containing them.
  • unsaturated N-atom-containing heterocycles include monocycles (eg, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxoxazole, thiazolyl, isothiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, triazoine.
  • monocycles eg, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxoxazole, thiazolyl, isothiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, triazoine.
  • Z + includes, for example, the following heterocyclic group which may be substituted.
  • heterocyclic group has a substituent
  • substituents include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, n-butyl), and optionally substituted lower alkyl (substituents: amino, lower alkyl).
  • Amino eg, one NH CH 3
  • optionally substituted lower alkylamino eg, —NH CH 2 CH 2 OH
  • optionally substituted hetero group eg, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 5- (3-Hydro carboxymethyl pyrrolidinium el)
  • hydroxy shea cycloalkyl, carboxy, lower alkoxy (eg main butoxy)
  • one OCOCH 3 one OC ONH 2, ten CONHO CH 3, - 0 CONHOH, — O CONH CH 3 , -0 C ON (CH 3 ) 2 , one O CONHN (CH 3 ) 2 , one ONH COO CH 3 , -CO NH !, one C ONHO CH 3 , — CONHOH, lower alkoxy Force ponylamino (example: -NH COO CH 3 ), lower alkylcarbonylamino (example: one NH C 0 CH 3), -
  • NHCH 3 ,-CONHCHjCH 2 NHC NH (NH 2 )), one COOCH 2 CH 3 , — CH 2 CO ⁇ H, acyl (example: acetyl), aminoacyl (example: -COCH 2 CH (CH 3) NH 2) , etc.); an optionally substituted force Rubamoiru (location substituent: methyl, Echiru one NHCHO, etc.) Lower alkylene (e.g.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” is exemplified by the heterocyclic group exemplified by Z, and the bonding position is not particularly limited.
  • Particularly preferred is an N atom-containing saturated 4- to 6-membered group such as azetidinyl (eg, 3-azetidinyl), pyrrolidinyl (eg, 3-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, 4-piperidinyl, Lysinyl), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 1- (3-methylpiperadiel), pyrrolyl (eg, 3-pyrrolyl, 4- (2-force rubamoylpyrrolyl)), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), oxadiazolyl (eg, 2-oxaziazolyl), and triazolyl (eg, 1-triazolyl)
  • the above “lower” is preferably C 1 6, more preferably C
  • the substituent on the heterocyclic group is preferably an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkenyl, an optionally substituted amino, an optionally substituted hetero. It is a cyclic group, and also includes R 3 and R 4 shown below, “one R”, “one NHR” and the like.
  • Z + is preferably a heterocyclic group shown below.
  • Z + is more preferably a heterocyclic group shown below, more preferably b, d, e Or a group represented by n,
  • R 3 and R 4 are arbitrarily selected from the substituents on the hetero group, but are preferably each independently hydrogen, the above-mentioned optionally substituted lower alkyl, or the above-mentioned substituted A good lower alkenyl, an optionally substituted amino or an optionally substituted heterocyclic group, etc., and the following “-R”, “—R ′”, “—NHR”, “—NHR, "Is also included. R 3 and R may be substituted at any substitutable position.
  • Z + is more preferably a heterocyclic group shown below, more preferably a bl, b-2, dl, d-3, or e-1 group or the like.
  • Each R and R is arbitrarily selected from the above-mentioned substituents on the heterocycle, but preferably each independently represents hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted Mino, or an optionally substituted heterocyclic group. More preferably, hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, amino lower alkyl, amino hydroxy lower alkyl, lower alkyl amino lower alkyl, hydroxy lower alkyl, acyloxy (amino) lower alkyl, acylamino lower alkyl, sulfonylamino lower alkyl, Lower alkyl lower alkyl, lower alkylhydrazononoxy lower alkyl, carbamoylamino lower alkyl, alkoxycarbonylaminooxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkyl lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted Lower alkyl substituted by a good heterocyclic group, lower carboxy alkyl, lower alkoxy
  • R is more favorable Mashiku is hydrogen, methyl, Echiru, cyclopropyl, - CHJCHJNHJ, -CHjCH 2 NH CH 3 s one CH 2 CH 2 CH 2 NH CH 3, one CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 0 H, -CH 2 CHjCH 2 NH -CH, CH, CH 3 ⁇ 4 NH 2 , one CH 2 CH (NHj) CH 3 ,-CHiCH ⁇ H (NH 2 ) CH 3 ,-CH 2 CH 2 CH (NH 2 ) CH 2 OH,-CH 2 CH 2 CH (NH 2 ) CH 2 0 C 0 CH 3N CH 2 CH (NH CH 3 ) CH 3 , CH 2 CH 2 OH,-CH 2 CH 2 0 C ONH ⁇ -CH 2 CHJO C ONH O CH 3- CH 2 CH 2 0 C ONH CH 3 ,-CH 2 CH 2 OC ON (CH 3 ) 2 ⁇ -CH 2 CH, 0 CONHN (CH 3 ) 2 , 1 CH 2
  • R ′ is more preferably hydrogen or an optionally substituted amino group.
  • Z + is more preferably the following groups:
  • ⁇ is particularly preferably any of the following heterocyclic groups.
  • Compound (I) preferably includes the following compounds.
  • T is S; X is halogen. or lower alkyl; A is a divalent group represented by any of the above (5) to (9); Z + is any of the above (10) to (14) A compound which is a heterocyclic group represented by the formula:
  • (b) a compound wherein T is S; X is halogen or lower alkyl; A is a divalent group represented by the above (8); and Z + is a hetero group represented by the above (12). More preferably, X is a halogen, and Z + is (b-1), (b-2), (d-1), (d-3), (e-1), or (e-2) It is a group of.
  • T is as defined above; R 5 is hydrogen or a carboxy protecting group; is hydrogen or ⁇ amino protecting group; R 7 is hydrogen or a carboxy protecting group; R 8 is hydrogen or Amino protecting group; R a is hydrogen Or a carboxy-protecting group; Y is a leaving group (eg, hydroxy, halogen (C1, Br, I, etc.), carpamoyloxy, substitution power rubamoyloxy, asiloxy, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc.); Q is a counter ion such as halogen)
  • the compound (IV) is obtained by reacting the compound (III) with the compound (III).
  • R 5 is hydrogen
  • R f is an amino protecting group
  • R 7 is a carboxy protecting group.
  • the amount of compound (II) to be used is generally about 1-10 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of compound (II).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), and esters.
  • ethers eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether
  • esters include eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, Toluene, alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol), amides (eg, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacet
  • the reaction temperature is usually about 120 to 100 ° C, preferably about 0 to 50 ° C.
  • the compound (V) is halogenated and, if desired, deprotected to give the compound (IV).
  • R s is a carboxy protecting group in compound (V), hydrogen in compound (IV);
  • R f is an amino protecting group;
  • R 7 is a carboxy protecting group.
  • halogenating agent examples include N-chlorosuccinimide, N-chlorophthalimid, chlorine, N-promosuccinimid, N-bromophthalimid, bromine, fluorine and the like.
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally about 1-20 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of compound (V).
  • reaction solvent examples include the same ones as described above.
  • the reaction temperature is usually about 110-100 ° C, preferably about 0-50 ° C.
  • Compound (VII) is obtained by reacting compound (VI) with compound (IV).
  • R a is a carboxy protecting group
  • R 5 is hydrogen
  • R s is an amino protecting group
  • R 7 is a carboxy protecting group
  • R 8 is hydrogen.
  • the amount of compound (IV) to be used is generally about 1-5 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • the reaction solvent include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), and halogenated compounds.
  • Hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • hydrocarbons eg, n-hexane, benzene, toluene
  • amides eg, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamid) , ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone
  • ketones eg, acetone, methylethylketone
  • nitriles eg, MeCN, propionitrile
  • dimethyl sulfoxide water, etc. Is exemplified.
  • the reaction temperature is usually about 40 to 100 ° (preferably, about 0 to 30 ° C).
  • oxidizing agent examples include m-C1 perbenzoic acid (m-CPBA), hydrogen peroxide, peracetic acid, and the like.
  • Compound (VI) can be synthesized according to the method described in the literature (eg, JP-A-60-231684, JP-A-62-149682, etc.).
  • the carboxyl moiety is converted to a reactive derivative (eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester ).
  • a reactive derivative eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester
  • the inorganic base include alkali metal (eg, Na, K, etc.) and alkaline earth metals (eg, Ca, Mg)
  • examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, tert-butyldimethylamine, and dibenzyl.
  • active amides include amides with nitrogen-containing heterocyclic compounds. Is done.
  • Active esters include organic phosphate esters (eg, diethoxy phosphate ester, diphenoxy phosphate ester, etc.), p-nitrite Mouth-phenylalanine ester, 2, 4-Jinito 7 D-phenylalanine ester, etc. Xia Roh methyl ester is exemplified.
  • the active thioester include an ester with an aromatic heterocyclic thiol compound (eg, 2-pyridylthioester).
  • a suitable condensing agent may be used if desired.
  • condensing agent examples include 1-dimethylaminopropyl-13-ethylcarbodiimide hydrochloride (WSCD'HCl), ⁇ , ⁇ '-dihexyl hexylcarposimidide, ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazo , ⁇ , — '-thiocarpenyldiimidazole, ⁇ -ethoxycarbonyl 2- ethoxy-1,2-dialdehyde' quinoline in mouth, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene, 2-cyclopyridinium methyl iodide, 2 —Fluoropyridinium methyl iodide, trifluoroacetic anhydride, etc. are used.
  • WSCD'HCl 1-dimethylaminopropyl-13-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • ⁇ , ⁇ '-dihexyl hexylcarposimidide
  • Compound (VIII) is obtained by reacting compound (VII) with ⁇ (: an optionally substituted ⁇ atom-containing heterocycle).
  • ⁇ an optionally substituted ⁇ atom-containing heterocycle.
  • R s is an amino protecting group
  • R 7 is a carboxy protecting group
  • R a is a carboxy protecting group.
  • a functional group such as amino is present as a substituent on Z of compound (VIII), it may be protected with a protecting group.
  • the amount of Z to be used is generally about 1-10 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), and halogenated compounds.
  • ethers eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether
  • esters eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate
  • halogenated compounds examples include halogenated compounds.
  • Hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • hydrocarbons eg, n-hexane, benzene, toluene
  • amides eg, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamid) , ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone
  • ketones eg, acetone, methylethylketone
  • nitriles eg, MeCN, propionitrile
  • dimethyl sulfoxide water, etc. Is exemplified.
  • the reaction temperature is usually about 0-100 ° C, preferably about 0-50 ° C, more preferably about 10-30 ° C.
  • a reaction accelerator Nal or the like is used, and "T" is also good.
  • the reducing agent include metals (eg, zinc, tin, etc.) and iodides (eg, KI, etc.).
  • Compound (IX) is obtained by reacting compound (VI) with Z (: an optionally substituted N-atom-containing heterocycle).
  • Z an optionally substituted N-atom-containing heterocycle
  • R 8 is hydrogen
  • R a is a carboxy protecting group.
  • a functional group such as amino is present as a substituent on Z of compound (IX), it may be protected with a protecting group.
  • the amount of Z to be used is generally about 1-10 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated hydrocarbons (Eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone), ketones (eg, acetone, methylethylketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethylsulfoxide, water, etc.
  • ethers eg, dioxane, tetra
  • the reaction temperature is usually about 0-100 ° C, preferably about 0-50 ° C, more preferably about 10-30 ° C.
  • Nal or the like may be used as a reaction accelerator.
  • oxidizing agent examples include m-Cl perbenzoic acid (m-CPBA), hydrogen peroxide, and peracetic acid.
  • the amount of compound (IV) to be used is generally about 1-5 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate, n-butyl acetate), Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethyl) Formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone), ketones (eg, acetone, methylethylketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water And the like.
  • ethers e
  • the reaction temperature is usually about -40 to 100 ° C, preferably about 0 to 30 ° C.
  • the carboxyl moiety is converted to a reactive derivative in the same manner as described above (eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester) , Active thioesters) or, if desired, an appropriate condensing agent may be used.
  • a reactive derivative eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester) , Active thioesters
  • an appropriate condensing agent may be used.
  • reaction solvent examples include ethers (eg, anisol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-acetic acid).
  • ethers eg, anisol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether
  • esters eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-acetic acid.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • hydrocarbons eg, n-hexane, benzene, toluene
  • amides eg, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone
  • ketones eg, acetone, methylethylketone
  • nitriles eg, MeCN, propioni Examples include tolyl), nitros (eg, nitromethane, nitrobenzene, nitrobenzene), dimethyl sulfoxide, and water.
  • solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction temperature is usually about 130-100 ° C, preferably about 0-50 ° C, more preferably about 0-10 ° C.
  • a Lewis acid eg: A1C1 3, SnCl had TiC
  • protonic acid e.g.: HC1, H 2 S0 HC10 ,, HC00H, phenol
  • the obtained compound (I) is further chemically modified to obtain another compound (I), an ester, or a protected form at the amino on the 7-position thiazolyl ring, or a pharmaceutically acceptable product thereof. Can be synthesized.
  • the ester of the compound (I) preferably includes an ester at the carboxyl at the 7-position side chain or at the 4-position.
  • the ester at the carboxyl on the 7-position side chain has the formula:
  • R 7 is an ester residue such as a carboxy protecting group
  • the ester Means a compound having an ester structure as shown by.
  • the ester also includes an ester that is easily metabolized in the body to a carboxy state.
  • the ester in the 4-position lipoxyl of the compound (I) is represented by the formula wherein
  • Ra is an ester residue such as a carboxy-protecting group
  • Q— is a counter ion such as halogen
  • the ester also includes an ester that is easily metabolized in the body to a carboxy state.
  • carboxy protecting group examples include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, t-butyl), (substituted) aralkyl (eg, benzyl, benzhydryl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl), silyl group (t -Butyldimethylsilyl, diphenyl t-butylsilyl) and the like.
  • lower alkyl eg, methyl, ethyl, t-butyl
  • aralkyl eg, benzyl, benzhydryl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl
  • silyl group t -Butyldimethylsilyl, diphenyl t-butylsilyl
  • R f is an amino protecting group
  • the amino protecting group also includes a group that is easily metabolized in the body into an amino.
  • Examples of the above amino-protecting groups include lower alkoxycarbonyl (eg, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoyloxycarbonyl), (substituted) aralcanoyl (eg, p-nitrobenzoyl) And acyl (eg, formyl, chloroacetyl) and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include inorganic bases, ammonia, organic bases, Salts or inner salts formed by mechanical acids, organic acids, basic amino acids, and D-gen ions are exemplified.
  • the inorganic base include alkali metals (Na, K, etc.), alkaline earth metals (Mg, etc.), and examples of the organic base include proforce, 2-phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine.
  • amines, ethanolamines, jetanolamines, tris-hydroxymethylamine, polyhydroxyalkylamines, N-methylglucosamine and the like are exemplified.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of the organic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid.
  • Examples of the basic amino acid include lysine, argin, ordinine, histidine and the like.
  • the present invention also provides the compound (I-A). Definition of each group in compound (I-A) The production method is the same as in the case of compound (I). Further, the present invention also provides the compounds (IV), (VI I) and (IX). These compounds are useful as intermediates for producing the compound (I). Particularly, the compound (IV) is an important intermediate for exhibiting the antibacterial activity of the compound (I). In the compound (IV), X is preferably halogen or lower alkyl, and more preferably halogen (eg, C 1, B r).
  • the compound of the present invention has a broad spectrum of antibacterial activity, and various diseases caused by pathogenic bacteria in various mammals including humans, for example, respiratory tract infections, urinary tract infections, respiratory infections, sepsis, nephritis, cholecystitis It can be used for the prevention or treatment of oral infections, endocarditis, pneumonia, meningitis, otitis media, enteritis, suppuration, wound infection, opportunistic infection and the like.
  • the compound of the present invention exhibits high antibacterial activity against Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, and Haemophilus influenzae.
  • Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, and Haemophilus influenzae.
  • Cefm-resistant Pseudomonas aeruginosa produces /? — Lactama
  • the compounds of the present invention also have antibacterial activity against Gram-positive bacteria including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRS A), penicillin-resistant Staphylococcus pneumoniae (PRSP) and the like. In addition, it has characteristics such as high blood concentration, long duration of effect, and remarkable tissue translocation. Further, the compound of the present invention has high water solubility and is particularly suitable as an injection.
  • Compounds (I) and (I-A) can be administered parenterally or orally as injections, capsules, tablets, or granules, but are preferably administered as injections.
  • the dose is about 0.1 to 10 OmgZ / day, preferably about 0.5 to 5 Omg / day, preferably 2 to 4 times a day, if necessary, per patient or animal body weight. do it.
  • Carriers used as injections include, for example, distilled water, physiological saline, and the like, and bases for adjusting pH may be used.
  • carriers When used as capsules, granules, or tablets, carriers include known excipients (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxy). Methylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.).
  • excipients eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, carboxy
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • Me methyl; Et: ethyl; iPr: isopropyl; Bu: butyl; Ac: acetyl; MF: dimethylformamide; THF: tetrahydrofuran; DMA: dimethylacetamide: WSCD: 1-dimethylaminopropyl 1-3 Ethylcarbodiimide; m-CPBA: m-chloroperbenzoic acid; Boc: t-butoxycarbonyl; PMB: p-methoxybenzyl; BH: benzhydryl; TBS: t-butyldimethylsilyl; Ph: phenyl
  • IR (KBr) cm— 1 2979, 2938, 1781, 1743, 1722, 1494, 1457, 1369, 1346, 1328,1284, 1135.
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • IR (KBr) cm “ 1 2980, 2939, 1788, 1745, 1730, 1465, 1441, 1374, 1247, 1186, 1160, 1137, 1043.
  • IR (KBr) cm— 1 3423, 3089, 2973, 2933, 1791, 1724, 1685, 1556, 1515, 1496, 1454, 1390, 1365, 1299, 1247, 1222, 1174, 1145, 1062, 1027.
  • IR (KBr) cm 1 3386, 3283, 2979, 2937, 1789, 1726, 1692, 1613, 1557, 1515, 1455, 1383, 1367, 1300, 1247, 1224, 1142, 1094, 1061.
  • IR (KBr) cnf 1 3430, 3193, 2981, 2937, 1731, 1614, 1596, 1562, 1455, 1392, 1369, 1299, 1228, 1187, 1141, 1062.
  • This compound 15 (1.18 g 1.47 mol) was dissolved in 2 ml of DMF under a nitrogen atmosphere, and a solution of NaBr (303 mg 2 eq) and compound 13 (627 mg 1.55 eq) in 2 ml of DMF was added. It stood still at C. After adding DMF 20ml and KI 1.7 under nitrogen atmosphere, cool down to -50 ° C, add 0.523ml of AcCI dropwise and at -50 ° C for 1 hour, and further at -50 ° C to -10 ° C. Stir for 1.5 hours. The reaction precipitate and added dropwise to 5% NaC 1 solution under ice-cooling was added to Na 2 S3 ⁇ 4 1 g is produced. It was collected by filtration This precipitates were dried with a reduced pressure P 2 0 s, to obtain a powdery compound 14 2 1.59.
  • IR (KBr) cm “ 1 3427, 3058, 2976, 2933, 1791, 1718, 1686, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1496, 1455, 1393, 1368, 1300, 1247, 1156, 1080, 1063, 1022.
  • IR (KBr) cm 1 3382, 3277, 2979, 2935, 2837, 1791, 1722, 1613, 1551, 1515, 1455, 1369, 1302, 1246, 1157, 1085, 1062, 1036, 1021.
  • IR (KBr) cm “ 1 3427, 3058, 2976, 2933, 1791, 1718, 1686, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1496, 1455, 1393, 1368, 1300, 1247, 1156, 1080, 1063, 1022.
  • IR (KBr) cm- 1 3428, 3054, 2979, 2935, 1791, 1718, 1629, 1614, 1548, 1515, 1481, 1455, 1392, 1369, 1299, 1247, 1153, 1064, 1029.
  • IR (KBr) cm— 1 3422, 3274, 2979, 2934, 1794, 1719, 1641, 1530, 1457, 1369, 1299, 1246, 1146, 842.
  • IR (KBr) cm— 1 3423, 2977, 2935, 1789, 1718, 1685, 1629, 1612, 1550, 1515, 1496, 1455, 1392, 1367, 1299, 1249, 1153.
  • IR (KBr) cm “ 1 3373, 3286, 2979, 2937, 1791, 1720, 1612, 1550, 1515, 1248, 1155, 1035, 700.
  • Negative ESIMS m / z 558 [M-H]-, m / z 580 [M + Na-2H]-.
  • IR (KBr) cm “ 1 3414, 3062, 3032, 2975, 2935, 1791, 1717, 1686, 1630, 1613, 1585, 1550, 1515, 1495, 1455, 1393, 1367, 1248, 1154, 1018.
  • IR (KBr) cur 1 3378, 3291, 3063, 3032, 2975, 2935, 1791, 1721, 1613, 1550, 1515, 1455, 1384, 1368, 1301, 1246, 1155, 1109, 1058, 1032, 1003.
  • IR (KBr) cnf 1 3388, 2970, 1775, 1602, 1539, 1498, 1463, 1392, 1362, 1316, 1160, 1121, 1061, 1032.
  • IR (KBr) cm “ 1 3423, 3061, 3032, 2974, 2934, 1791, 1718, 1686, 1630, 1613, 1585, 1549, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1247, 1154, 1123, 1060, 1029.
  • IR (KBr) cm— 1 3431, 3180, 3064, 3033, 2978, 2934, 1736, 1715, 1621, 1557, 1496,
  • IR (KBr) cm “ 1 3393, 3061, 3031, 2972, 2933, 1791, 1719, 1686, 1630, 1613, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1248, 1175, 1155, 1125, 1029.
  • IR (KBr) cm “ 1 3292, 3063, 3031, 2370, 2935, 2876, 2836, 1792, 1722, 1613, 1550, 1515, 1454, 1387, 1369, 1333, 1302, 1247, 1155, 1096, 1031.
  • IR (Br) cm “ 1 3431, 2971, 2934, 1740, 1715, 1619, 1555, 1371, 1251, 1157, 1034, 699.
  • IR (KBr) cm— 1 3389, 2965, 1777, 1601, 1539, 1498, 1466, 1391, 1364, 1223, 1120, 1062, 1019.
  • IR (KBr) cm— 1 3422, 3207, 3064, 3032, 2976, 2933, 2876, 1717, 1629, 1555, 1495,
  • IR (KBr) cm “ 1 3423, 3061, 3032, 2972, 2933, 1792, 1718, 1685, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1247, 1154, 1061, 1028.
  • IR (KBr) cm “ 1 3470, 3283, 2954, 2932, 1788, 1720, 1612, 1585, 1556, 1514, 1455, 1388, 1368, 1301, 1248, 1173, 1157, 1102, 1064, 1034.
  • IR (KBr) cm— 1 3421, 3062, 3032., 2930, 2855, 1791, 1718, 1686, 1630, 1612, 1585, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1248, 1175, 1154, 1102 , 1064, 1029.
  • IR (CHC13) cm “ 1 3403, 1793, 1725, 1613, 1550, 1517, 1248, 1215, 1155.
  • Negative FABMS (Matrix: m-NBA): m / z 556 [M-H]-, 1113 [2M H]-.
  • IR (KBr) cm- 1 3405, 1772, 1608, 1535, 1394, 1362, 1160, 790, 760.
  • Negative ESIMS m / z 506 [M-H]-, m / z 528 [M + Na-2H]-Further examples are shown below.
  • IR (KBr) cm- 1 3209, 3064, 3031, 2980, 2955, 1719, 1619, 1554, 1495, 1454, 1394, 1370, 1295, 1249, 1204, 1155, 1067, 1037.
  • IR (KBr) cm- 1 3378, 3285, 3063, 3031, 2978, 2836, 1790, 1722, 1613, 1585, 1549, 1515, 1454, 1385, 1368, 1300, 1247, 1203, 1156, 1112, 1098, 1063, 1034.
  • IR (KBr) cm “ 1 3424, 3061, 2975, 1791, 1718, 1685, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1298, 1248, 1155, 1123, 1065, 1030, 1018.
  • Triphenylphosphine (5.71 g) and hydroxyphthalimide 6 (3.55 g) were added to a 38 ml solution of compound 17 (4.85 g) in dry THF, and the mixture was stirred under ice-cooling. 4.3 ml) was added dropwise, and the mixture was allowed to stand at 4 ° C in a refrigerator. Then, the mixture was concentrated under reduced pressure, separated and purified by silica gel chromatography, and crystallized from ether / hexane to obtain 7.6 g of compound 18.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure after AcOEt, NaHCO 3 water, aqueous hydrochloric acid and then washed successively with food brine MgSO ⁇ in dry was distilled off under reduced pressure to give compound 4-3 to give 4.74 g.
  • IR (KBr) cm- 1 3281, 2980, 2935, 2836, 1790, 1719, 1612, 1552, 1515, 1454, 1369, 1247, 1155, 1035, 700
  • IR (KBr) cm “ 1 3383, 3284, 2980, 2836, 1790, 1719, 1613, 1551, 1516,1369, 1246, 1153, 1037, 700.
  • IR (KBr) cm— 1 3410, 3060, 1780, 1674, 1627, 1538, 1481, 1445, 1389, 1341, 1219, 1186,
  • IR (KBr) cm— 1 3412, 1777, 1614, 1539, 1444, 1377, 1305, 1187, 1108, 1066, 1036.
  • IR (KBr) cur 1 3410, 2938, 1777, 1673, 1613, 1537, 1457, 1385, 1361, 1225, 1185, 1156, 1114, 1033.
  • IR (KBr) cm 1 3371, 1779, 1671, 1614, 1538, 1466, 1389, 1343, 1236, 1183, 1099, 1070, 1035.
  • IR (KBr) cm 1 3410, 1773, 1606, 1538, 1478, 1450, 1384, 1315, 1284, 1214, 1170, 1117,
  • IR (KBr) cm. 1 3410, 1773, 1606, 1539, 1515, 1458, 1395, 1363, 1310, 1216, 1185, 1137,
  • IR (KBr) cm 1 3420, 1778, 1672, 1623, 1535, 1480, 1445, 1395, 1308, 1184, 1154, 1131, 1065, 1035.

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Description

明細書
広域セフエム化合物
技術分野
本発明は、 種々の病原性細菌に対して幅広い抗菌スぺクトルを示す広域セフエム化 合物およびそれを含有する医薬組成物、 ならびにその製造方法や製造中間体に関する c 本発明化合物は、 特に/?—ラク夕マ一ゼに安定であり、 緑膿菌を含む 5—ラク夕マー ゼ産生のセフヱム耐性菌に対しても有効である。 背景技術
グラム陽性菌および緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有するいわ ゆる広域セフヱム化合物としては、 近年、 セフエム骨格の 7位がアミノチアゾールま たはアミノチアジアゾ一ルでかつ 3位が環状タイプの 4級アンモニゥムメチル基で ある化合物が注目されている。 例えば 7位がアミノチアゾ一ルのものとしては、 塩酸 セフヱピム （cefepime， USP 4,406,899) 、 硫酸セフピロム （USP 4,609,653, 特開昭 57-192394) 、 硫酸セフォセリス (cefoselis, 特開平 7-196665， W097/41128) 等が、 また同位がアミノチアジアゾ一ルのものとしてはセフクリジン （cefclidin, USP 4,748,171) 、 塩酸セフォゾプラン （cefozopran, USP 4， 864,022, 特開平 62-149682, 特開平 3-47189) 等が知られている。 さらに同タイプのセフエム化合物を開示した文 献として、 特開昭 58- 4789には 3位に 「置換されていてもよい窒素原子 2個以上含有 複素環カチオン基」を有するセフエム化合物が、 また特開昭 60-155183には同位に「窒 素原子 2個以上を含有する不飽和縮合複素環式カチオン基」 を有するセフエム化合物 がそれそれ開示されている。
また、 特開昭 6 0— 9 7 982、 特開昭 5 9— 1 3 0294、 特開昭 6 0— 349
7 3 、 特開昭 6 2— 1 149 9 0、 特開昭 64 -4249 1, および WO 8 7/0
6 2 3 2号等には、 7位のアミノチアゾール璟上にハロゲンを有するか、 または 7位 ォキシム部分の末端が C〇 0 Hで置換されたセフヱム化合物が開示されている。 しか し、 これらの文献には、 両方の構造的特徴を兼ね備えたセフエム化合物は何ら具体的 には記載されていない。
7位のアミノチアゾール環上にハロゲンを有し、 かつ 7位ォキシム部分の末端が C 0 O Hで置換されたセフエム化合物としては、 特開昭 6 0— 2 3 1 6 8 4が知られて いるが、 具体的に開示されている化合物は 7位ォキシム上のメチレン部分が無置換メ チレンまたはジメチル置換メチレンである。 また特開昭 5 7 - 1 3 1 7 9 4 , 特閧平 1 - 3 0 8 2 8 6には、 7位ォキシム上のメチレン部分がモノメチルで置換された化 合物が記載されているが、 該メチルの立体配置は特定されておらず、 また 3位メチレ ン上の置換基として 4級アンモニゥム基は記載されていない。 さらにこれらの文献で は、 セフヱム耐性緑膿菌への効力はなんら記載されていない。
さらに、 3位に 4級アンモニゥム基を有しかつ 7位にアミノチアゾールーォキシィ ミノ型の側鎖を有するセフエム化合物は、 広域セフエム薬と呼ばれ、 特に緑膿菌を含 むグラム陰性菌に対しても有効であることが知られている。 例えば、 セフ夕ジダイム (ceftazidime) は 5—ラク夕マ一ゼに安定であり、 5—ラクタマ一ゼ産生の緑膿菌 に対しても比較的強い活性を有することが報告されている （Acta Microbiologica Hungarica 35 (4), pp. 327-359 ( 1988)等） 。
このような状況下、 最近ではグラム陰性菌の中にも広域セフエム薬に耐性を示す菌 が増加してきており、 ?一ラク夕マ一ゼ、 特にクラス C型 ?—ラクタマーゼ高産生に よるセフエム耐性緑膿菌の臨床分離頻度が高くなつており、 世界的な社会問題となつ ている（「最近の 5—ラクタマ一ゼの分類と疫学」，臨床と微生物 Vol .26 No.2 1999.3 P103-109) 。 しかし、 該セフヱム耐性緑膿菌に対して十分な抗菌活性を示すセフエム 剤はこれまで報告されていない。
よって、 新規な広域セフヱム化合物、 好ましくは 5—ラクタマーゼ産生のセフエ ム耐性緑膿菌に対しても十分な抗菌活性を示すセフエム化合物、 より好ましくは注射 用セフエム化合物の開発が要望されていた。 発明の開示
本発明者らは鋭意検討した結果、 セフエム化合物の 7位側鎖のァミノチアゾ一ル璟 にハロゲン原子等を導入し、 位炭素に結合しているォキシム基の末端にカルポキシ ル基を導入し、 かつ 3位に N原子含有へテロ環式基、 より好ましくは 4級アンモニゥ ム基を導入すれば、 セフエム耐性緑膿菌が産出する/ 5—ラクタマーゼ等に対する安定 性が向上して、 該緑膿菌に対する抗菌活性が特に増強されることを見出した。 さらに 好ましい態様の一つとして、 ォキシム基に結合する低級アルキレン、 好ましくはメチ レン上に置換基としてモノ低級アルキル、 好ましくはメチルを α配位に導入すれば、 抗菌活性が更に増強されることも見出し、 以下に示す本発明を完成した。
1 . 式：
Figure imgf000005_0001
(式中、
Tは、 S、 S 0または 0 ；
は、 ハロゲン、 C N、 低級アルキルにより置換されていてもよいカルパモィル、 低 級アルキル、 低級アルコキシ、 または低級アルキルチオ；
Aは、 置換低級アルキレン （置換基：置換されていてもよいモノ低級アルキル、 置換さ れていてもよい低級アルキリデン、 または置換されていてもよい低級アルキレン） ；
Z ®は、 置換されていてもよい、 カチオン基を有する N原子含有へテロ環式基） で示 される化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保 護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
2 . Tが Sである、 上記 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一 ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和 物。 3 . Tが 0である、 上記 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾー ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和 物。
4 . Xがハロゲンまたは低級アルキルである、 上記 1記載の化合物、 エステル体、 も しくはその 7位のチアゾ一ル環上のアミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許 容される塩もしくは溶媒和物。
5 . Αが式：
R
R
(式中、 R 1および R 2は互いに異なり、 それそれ独立して水素もしくは置換されてい てもよい低級アルキルであるか、 または一緒になつて置換されていてもよい低級アル キリデンもしくは置換されていてもよい低級アルキレンを形成する）
で示される 2価の基である、 上記 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位の チアゾール環上のアミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしく は溶媒和物。
6 . Aが以下のいずれかの式で示される 2価の基である、 上記 5記載の化合物、 エス テル体、 もしくはその 7位のチアゾール璟上のアミノにおける保護体、 またはそれら の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000007_0001
(式中、 Meは、 メチル； Etは、 ェチル； i- Prは、 イソプロピルを表わす。 ）
7 . R 1および R 2が互いに異なりそれそれ独立して水素もしくは低級アルキルである、 上記 5記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾール環上のァミノにお ける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
8 . R 1および R 2が互いに異なりそれぞれ独立して水素もしくはメチルである、 上記 5記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾール環上のァミノにおける 保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
9 . "一 A— C00H" が以下の式で示される基である、 上記 5記載の化合物、 エステル 体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製 薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000007_0002
,Θ
が式
Figure imgf000007_0003
で示され、 少なくとも Ν原子を 1個以上含有し、 1〜4個の置換基を有していてもよ い、 飽和または不飽和の単環式または縮合璟式の 4級アンモニゥム基である、 上記 1 記載の化合物、 エステル体、 もしくほその 7位のチアゾ一ル環上のアミノにおける保 護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
1 1 . Z®が以下に示すいずれかのへテロ環式基である、 上記 1記載の化合物、 エス テル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれら の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 3および R fは、 それそれ独-立して水素、 置換されていてもよい低級アルキ ル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されていてもよいァミノ、 ハイ ド口キシ、 ハロゲン、 置換されていてもよいカル バモイル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 または置換されていてもよいへテ 口環式基）
1 2 . Z ®が以下に示すいずれかのへテロ環式基である、 上記 1記載の化合物、 エス テル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれら の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
(式中、 各 Rおよび R 'は、 それそれ独立して、 水素、 低級アルキル、 ァミノ、 モノま たはジ低級アルキルァミノ、 低級アルケニル、 ァミノ低級アルキル、 低級アルキルァ ミノ低級アルキル、 低級アルキルァミノ低級アルキルァミノ、 ァミノ低級アルキルォ キシァミノ、 置換されていてもよいへテロ璟式基により置換されたァミノ、 ヒドロキ シ低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、 低級アルコキシ低級 アルキル、 力ルバモイル低級アルキル、 カルボキシ低級アルキル、 低級アルキルカル ポニルァミノ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニルァミノ低級アルキル、 低級ァ ルキルォキシ、 その他の種々の置換されていてもよい低級アルキル、 2種の置換基を 有する低級アルキル、 または置換されていてもよいへテロ環式基）
1 3 . Z®が以下に示すいずれかのへテロ環式基である、 上記 1記載の化合物、 エス テル体、 もしくはその 7位のチアゾール環上のァミノにおける保護体、 またはそれら の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 OrR fCrNHR
Figure imgf000010_0001
(式中、 各 Rは、 それそれ独立して、 水素、 低級アルキル、 ァミノ低級アルキル、 低 級アルキルアミノ低級アルキル、 置換されていてもよいへテロ環式基により置換され たァミノ、 または置換されていてもよいへテロ璟式基； R， はァミノ）
1 4 . Z®が以下に示すいずれかのへテロ環式基である、 上記 1記載の化合物、 エス テル体、 もしくはその 7位のチアゾール環上のァミノにおける保護体、 またはそれら の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000010_0002
(式中、 Meはメチルを表わす。 ）
1 5 . Τが S ; Χがハロゲン； Αが上記 5〜 9のいずれかに示される 2価の基； Z ■ Θw .が 上記 1 0 ~ 1 4のいずれかに示されるヘテロ環式基である、 上記 1記載の化合物、 ェ ステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれ らの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
1 6 . Tが S ； Xがハロゲン； Aが上記 8に示される 2価の基； Z®が上記 1 2に示 されるヘテロ璟式基である、 上記 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位の チアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしく は溶媒和物。
1 7 . Tが S ； Xがハロゲン； Aが上記 9に示される 2価の基； Z +が上記 1 3または 1 4に示されるヘテロ璟式基である、 上記 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはそ の 7位のチアゾール環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される 塩もしくは溶媒和物。
1 8 . 以下の式で示される、 上記 1記載の化合物、 またはそれらの製薬上許容される 塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000011_0001
(式中、 Xはハロゲン； Z®は以下のいずれかのへテロ環式基である。 ）
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(式中、 Meはメチルを表わす。 ）
19. 式：
Figure imgf000012_0003
(式中、 H2
Tは、 S、 S 0または o；
Xは、 ハロゲン、 CN、 低級アルキルにより置換されていてもよい力ルバモイル、 低 級アルキル、 低級アルコキシ、 または低級アルキルチオ；
Aは、 置換されていてもよい低級アルキレン （但し、 置換基が置換されていてもよい モノ低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルキリデン、 または置換されていて もよい低級アルキレンである場合を除く） ；
Z®は、 置換されていてもよい、 カチオン基を有する N原子含有へテロ環式基） で示 される化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保 護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物 （但し、 Tが S ; Xがハ ロゲンでかつ、 1) Aがメチレン ； がピリジニゥムであるか、 または 2) Αがジ
-Θ
メチルメチレン ； がイミダゾ [1， 2— a]ピリジニゥムである、 場合を除く） 。 2 0 . Tが S、 Xがハロゲンまたは低級アルキル； Aがジ低級アルキルによって置換 されていてもよいメチレンである、 上記 1 9記載の化合物、 エステル体、 もしくはそ の 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される 塩もしくは溶媒和物。
2 1 . 以下に示される上記 2 0記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチア ゾール環上のアミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶 媒和物。
Figure imgf000013_0001
2 2 . 上記 - 2 1のいずれかに記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチ ァゾ一ル環上の 'アァミミノノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは 溶媒和物を含有する医薬組成物。
2 3 . 上記 1〜 2 1のいずれかに記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチ ァゾール環上のアミノにおける保護体、 またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒 和物を含有する抗菌薬。 - 2 4 . 式：
Figure imgf000014_0001
(式中、 Xは、 ハロゲン、 C N、 低級アルキルにより置換されていてもよいカルバモ ィル、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 または低級アルキルチオ； Aは、 以下の式で 示される基.：
Figure imgf000014_0002
； R sは水素またはカルボキシ保護基； R sは水素またはァミノ保護基； R 7は水素また はカルボキシ保護基） で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
2 5 . Xがハロゲンまたは低級アルキルである、 上記 2 4記載の化合物またはその製 薬上許容される塩。
2 6 . Xがハロゲンである、 上記 2 4記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 さらに本発明は、 本発明化合物の製造方法およびその中間体、 本発明化合物を投与 する細菌感染症の予防または治療方法、 ならびに抗菌剤を製造するための本発明化合 物の使用を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。 各用語は特に断りのない限り、 単独ま たは他の用語と併用のいずれの場合も、 以下の意味を有するものとする。
( Tの定義）
Tは、 S、 S Oまたは 0であり、 好ましくは Sまたは 0であり、 特に好ましくは S である。 (Xの定義）
Xは、 ハロゲン、 CN、 低級アルキルにより置換されていてもよい力ルバモイル、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 または低級アルキルチオである。
ハロゲンとしては、 F、 C l、 B r等が例示される。 好ましくは C 1または B で あり、 特に好ましくは C 1である。
低級アルキルは、 直鎖又は分枝状の C 1 ~C 6アルキルを包含し、 例えばメチル、 ェチル、 n一プロピル、 i一プロピル、 tーブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等 が例示される。 好ましくは C 1~C3アルキル、 特に好ましくはメチルである。
低級アルコキシは、 上記低級アルキルが結合したォキシを包含し、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i-プロポキシ、 t—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n 一へキシルォキシ等が例示される。 好ましくは C 1〜C 3アルコキシ、 特に好ましく はメ トキシである。
低級アルキルチオは、 上記低級アルキルが結合したチォを包含し、 例えばメチルチ ォ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i -プロピルチオ、 tーブチルチオ、 n—ペンチ ルチオ、 n—へキシルチオ等が例示される。 好ましくは C 1 ~C 3アルキルチオ、 特 に好ましくはメチルチオである。
Xとして好ましくは、 ハロゲン （例 ： C 1、 B r ) または低級アルキル （例 ：メチ ル） であり、 特に好ましくはハロゲンである。
(Aの定義）
Aは、 化合物 （I) または化合物 （I—A) の抗菌活性等に悪影響を及ぼさない 2 価の基であれば必ずしも限定されないが、 好ましくは、 R1および R2等で置換されて いてもよい低級アルキレンである。 化合物 （I) においては、 Aは置換低級アルキレ ンである。
該低級アルキレンは、 前記低級アルキル由来の 2価の基であり、 好ましくは C l〜 C3アルキレンであり、 より好ましくはメチレン （一CH2— ) である。
Aはさらに好ましくは、 下記の R1および R2で置換されたメチレンであり、 好まし くは以下の立体配置をとる。
Figure imgf000016_0001
(R の定義）
R1および R2はそれぞれ独立して水素、 置換されていてもよい低級アルキル、 また は一緒になつて置換されていてもよい低級アルキリデンもしくは置換されていても よい低級アルキレンを形成する。 但し、 化合物 （I) において R1および R2は互いに 異なる。
該低級アルキルとしては、 前記低級アルキルが例示されるが、 好ましくは C 1~C 4アルキル、 より好ましくはメチル、 ェチル、 またはプロピル （例： n—プロピル、 i一プロピル） 、 特に好ましくはメチルである。
該低級アルキリデンは、 上記低級アルキルの同一炭素原子から水素原子 2個が失わ れて生ずる 2価の基を包含し、 例えば、 =CH¾、 =CHCH3、 =CHCH2CH3、 = C (CH3) 2、 = CH C (CH3) 3、 等が例示される。 好ましくは、 =CH = CH CH3、 または- C (CH3) 2であり、 特に好ましくは、 =CH2である。
該低級アルキレンは、 ― (CH2) n— (nは 2~4の整数、 好ましくは 2) で示さ れる基を包含する。 R1および R2が一緒になつて低級アルキレンを形成する場合、 そ れらは隣接する炭素原子と一緒になつて以下に例示されるシクロアルキルを形成し、 好ましくはシクロプロピルまたはシクロプチル、 特に好ましくはシクロプロピルを形 成する。 上記の低級アルキル、 低級アルキリデン、 または低級アルキレンが置換されている 場合の置換基としては、ハロゲン（例： F、 C 1)、 ヒドロキシ、低級アルコキシ（例 ： メ トキシ、 エトキシ） 等が例示されるが、 好ましくはヒドロキシである。
(R1, R2) の組み合せとして特に好ましくは、 （メチル， 水素） 、 （水素， メチ ル） 、 （メチル， メチル） または一緒になつて = CH 一 (CHj) 2—等の場合であ る。 特に化合物 （I) において好ましくは、 水素と低級アルキルであり、 より好まし くは （R1, R2) = (メチル， 水素） 、 （水素， メチル） 、 特に好ましくは （水素， メチル） である。
化合物 （I) において Aは、 好ましくは、 以下に示されるいずれかの 2価の基を包 含する。
Ηゥ
Figure imgf000017_0001
(式中、 Meは、 メチル； Etは、 ェチル； i-Prは、 イソプロピルを表わす。 ）
(Z+の定義）
Z+は、 置換されていてもよい、 カチオン基を有する N原子含有へテロ環式基である c 薬理活性に悪影響を及ぼさない限り、 該置換基の数や位置、 カチオンの位置、 および ヘテロ環の種類は特に限定されない J "-すなわち Z +としては、 セフエム化合物の 3位の ヘテロ環式基として当業者に周知または容易に認識できるものであれば、 種々のもの が包含される。 カチオンは好ましくは、 化合物 （I ) の 3位のメチレン基に隣接する N原子上に存在する。
Z +は、 好ましくは式：
Figure imgf000018_0001
で示され、 少なくとも N原子を 1個以上、 好ましくは 1〜4個、 さらに好ましくは 1 ~ 3個または 1〜2個含有し、 1 ~ 4個、 好ましくは 1〜2個の置換基を有していて もよい、 飽和または不飽和の、 単環式または縮合環式の 4級アンモニゥム基である。 該ヘテロ環はさらに 1または 2以上の〇およびノまたは Sを含有していてもよい。 該 ヘテロ環は、 好ましくは 5 ~ 1 0、 より好ましくは 5 ~ 6員環である。
飽和の N原子含有へテロ璟としては、 ピロリジン、 ビラゾリジン、 チアゾリジン、 ォキサゾリジン、 イミダゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモル ホリン、 およびそれらを含む縮合環が例示される。
不飽和の N原子含有へテロ環としては、 単環 （例： ピロール、 ピラゾ一ル、 イミダ ゾール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリアジン、 トリァゾ一ル） 、 およびそれらの 単環を璟内に含む縮合 2璟 （例：インドール、 インドリジン、 ペンズイミダゾール、 ベンズピラゾール、 インドリジン、 キノリン、 イソキノリン、 シノリン、 ナフチリジ ン、 フタラジン、 キナゾリン、 キヌクリジン、 ベンゾイソキサゾ一ル、 ベンズピラゾ —ル、 ベンズォキサゾール、 ベンゾキサジァゾール、 ベンズイソチアゾ一ル、 ベンズ チアゾ一ル、 ベンゾトリアゾール、 プリン、 インドリン、 ピラゾロイミダゾ一ル、 ピ リダジノイミダゾ一ル、 チアゾロイミダゾ一ル、 テトラハイ ドロビラノビリジン、 ォ キサゾ口 [4,5- c]ピリジン、 ォキサゾロ [5，4- c]ピリジン、 1H-ピロ口 [3，2-b]ピリジン、 1H-ピロ口 [2，3- b]ピリジン、 1H-ピロ口 [3,2-c]ピリジン、 1H-ピロ口 [2,3- c]ピリジン、 1H-ピラゾ口 [4,3- b]ピリジン、 1H-ピラゾ口 [3,4-b]ピリジン、 1H-ィミダゾ [4,5- c]ピ リジン、 1H-イミダゾ [4,5-b]ピリジン、 チアゾロ [4,5- c]ピリジン、 チアゾロ [5，4-b] ピリジン、 1,4-ジヒドロ-ピリ ド [3，4-b]ピラジン、 1,3-ジヒドロ-イミダゾ [4, 5-c]ピ リジン、 トリァゾロピリジン等） を包含する。
具体的には Z+は、 例えば、 置換されていてもよい以下に示すヘテロ環式基を包含す る。
8ΐ
Figure imgf000020_0001
PZW€0dr/lJd
tt8L0/£0 OAV
Figure imgf000021_0001
上記へテロ環式基が置換基を有する場合、 置換基としては、 低級アルキル （例 ：メチ ル、 ェチル、 n-プチル） 、 置換されていてもよい低級アルキル （置換基：ァミノ、 低 級アルキルアミノ （例： 一 NH CH3) 、 置換されていてもよい低級アルキルアミノ (例： —NH C H2 C H2 OH) 、 置換されていてもよいへテロ璟式基 （例： 2—ピロ リジニル、 3—ピロリジニル、 5— ( 3—ハイ ドロキシピロリジエル） ） 、 ヒドロキ シ、 シクロアルキル、 カルボキシ、 低級アルコキシ (例 ： メ トキシ) 、 一 O C O C H 3、 一 O C ONH2、 一〇 CONHO CH3、 - 0 CONHOH, — O CONH CH3、 -0 C ON (CH3) 2、 一 O CONHN (CH3) 2、 一 ONH C O O CH3、 - CO NH!、 一 C ONHO CH3、— CONHOH、低級アルコキシ力ルポニルァミノ （例 ： -NH C O O CH3) 、 低級アルキルカルボニルァミノ （例： 一 NH C 0 CH3) 、 - NH C 0NH2、 一 NH S 02NH2、 —NH CHO、 -N (CH3) C = NH (NH2) 、 ハロゲン、 ォキソ等） ； 置換されていてもよいアミノ （置換基：低級アルキル （例 ： メチル、 ェチル、 プロピル、 ) 、 ァミノ低級アルキル (例： — CHiCH!NH - C HZCH (NH2) CH3、 — C H2 C H2 C H !N H2) 、 低級アルキルアミノ低級アルキル
(例： — CH2CH2NH CH3、 - CHJCHJCHJNH CHJ) ^ 置換されていてもよい ヘテロ環式基（例： 3—ピロリジニル、 4—ピペリジニル、 2—チアゾリル、 5— （1 一 （2—ハイ ドロキシェチル） ピラゾ一ル） 、 5— （1一 （2—アミノエチル） ビラ ゾ一ル））、 置換されていてもよいへテロ環式基により置換された低級アルキル（例 ： (2—ピロリジニル） メチル、 2— - (5—アミノー 1一 (ビラゾリル) ェチル) ) 、 グァニジノ低級アルキル (例：一 CH:CH:NH C = NH (ΝΗ;) ) 、 ハイ ドロキシ 低級アルキル （例：一 CH2CH2OH、 一 CH2CH2CH2OH) 、 ハイ ドロキシ低級 アルキルアミノ低級アルキル (例：— CH2CHiNH CH2CH2OH、 ァミノ低級アル キルォキシ（例：ー0 CH CH!NH:)、低級アルキルアミノ低級アルキルォキシ（例 ： 一 OCH2CH2NHCH3、 — OCH2CH2CH2NHCH3)、 一 CHO、 = CHN (C H3) 2、 — NHCHO、 置換されていてもよいカルパモイル （例 ：— C.ONH2、 一 CONHCH2CH!NHCH3, - CONHCHjCH2NHC = NH (NH 2) ) 、 一 COOCH2CH3、 — CH2CO〇H、 ァシル （例：ァセチル） 、 アミノアシル（例： -COCH2CH (CH3) NH2) 等） ； 置換されていてもよい力ルバモイル （置 換基：メチル、 ェチル、 一 NHCHO等） ；低級アルキレン （例：一 CH2CH2—、 -
Figure imgf000022_0001
； 置換されていてもよい低級アルケニル （例：— CH2CH = CHj) ； 置換されていてもよいシクロアルキル （例：シクロプロピル） ； ヒドロ キシ； ニトロ ； シァノ ； アルデヒド ； 置換されていてもよいアルキルォキシ (例： — OCH3、 -0 CHjCHj 一 0 C H 2 C H 2N H C H 3、 — OCH2CH2CH2 NH CH3) ； 低級アルキルチオ （例：一 S CH3) ； 低級アルコキシカルボニル (例： — COOCH2CH3) ； ハロゲン （例 ： F、 C 1、 B r等） 、 および置換さ れていてもよいへテロ環式基等から選択される同一または異なる 1以上、 好ましくは 1〜4個、 より好ましくは 1〜3個、 特に好ましくは 1〜2個の置換基が例示される。 該 「置換されていてもよいへテロ環式基」 とは、 前記 Zで例示されるへテロ環式基が 例示され、 その結合位置は特に限定されない。 特に好ましくは N原子含有飽和の 4 ~ 6員璟であり、 例えば、 ァゼチジニル （例： 3—ァゼチジニル）、 ピロリジニル（例 ： 3—ピロリジニル） 、 ピペリジニル （例： 4ーピペリジニル、 1一 （4一アミノピぺ リジニル） 、 ピペラジニル （例： 1—ピペラジニル、 1— ( 3—メチルピペラジエル） 、 ピロリル（例： 3—ピロリル、 4一 （2—力ルバモイルピロリル））、 ピラゾリル（例： 1一ピラゾリル、 4—ピラゾリル）、 才キサジァゾリル (例： 2—ォキサジァゾリル） 、 トリァゾリル （例： 1—トリアゾリル） である。 上記" 低級" とは、 好ましくは C 1 6、 より好ましくは C 1~C 3を意味する。 該ヘテロ環式基上の置換基として好 ましくは、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルケニ ル、 置換されていてもよいアミノゃ置換されていてもよいへテロ環式基であり、 また 以下に示す R3や R4、 また" 一 R"や、 " 一 NHR"等を包含する。
Z+は好ましくは以下に示すヘテロ環式基である。
Figure imgf000023_0001
Z+はさらに好ましくは以下に示すヘテロ環式基であり、 より好ましくは b、 d、 e または nで示される基等である,
Figure imgf000024_0001
a
R4 ©
f
Figure imgf000024_0002
m
R3および R4は、 前記へテロ璟上の置換基から任意に選択されるが、. 好ましくはそ れそれ独立して水素、 前記の置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていても よい低級アルケニル、 置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいへテ 口環式基等であり、 以下の" 一 R"、 " — R'" 、 " — NHR"、 " — NHR，" も包 含する。 R 3および R ま置換可能な任意の位置に置換し得る。
Z +はより好ましくは以下に示すヘテロ環式基であり、 より好ましくは b-l、 b-2、 d-l、 d-3、 または e-1の基等である。
Figure imgf000024_0003
(b-1) (b-2) (b-3) (b- 4) (d-1)
Figure imgf000024_0004
各 Rおよび R，は、 前記へテロ環上の ¾換基から任意に選択されるが、 好ましくはそれ それ独立して、 水素、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァ ミノ、 または置換されていてもよいへテロ環式基等である。 より好ましくは、 水素、 低級アルキル、 低級アルケニル、 ァミノ低級アルキル、 アミノヒドロキシ低級アルキ ル、 低級アルキルアミノ低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、 ァシロキシ （アミ ノ） 低級アルキル、 ァシルァミノ低級アルキル、 スルホニルァミノ低級アルキル、 力 ルパモイロキシ低級アルキル、 低級アルキルヒドラゾノキシ低級アルキル、 カルバモ ィルアミノ低級アルキル、 アルコキシカルボニルアミノキシ低級アルキル、 低級アル コキシ低級アルキル、 力ルバモイル低級アルキル、 置換されていてもよいシクロアル キル、 置換されていてもよいへテロ環式基により置換された低級アルキル、 カルボキ シ低級アルキル、 低級アルコキシ力ルポニルァミノ低級アルキル、 ハロゲノ低級アル キル、 低級アルキルァミノ、 ァミノ低級アルキルァミノ、 低級アルキルアミノ低級ァ ルキルァミノ、 ハイ ドロキシ低級アルキルアミノ低級アルキルァミノ、 、 力ルバモイ ルォキシ低級アルキルァミノ、 グァニジノ低級アルキルァミノ、 置換されていてもよ い力ルバモイル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 置換されていてもよいカル ボニルァミノ、 置換されていてもよいへテロ環式基により置換されたァミノ、 ァミノ 低級アルキルォキシ、 または置換されていてもよいへテロ環式基である。 Rはより好 ましくは、 水素、 メチル、 ェチル、 シクロプロピル、 - CHJCHJNHJ, -CHjCH 2NH CH3s 一 CH2CH2CH2NH CH3、 一 C H 2 C H2N H C H 2 C H20 H、 - CH2 CHjCH2NH
Figure imgf000025_0001
- C H, C H, C H¾NH2, 一 CH2CH (NHj) CH3、 - CHiCH^H (NH2) CH3、 - CH2CH2CH (NH2) CH2OH、 - CH2CH2 CH (NH2) CH20 C 0 CH3N 一 CH2CH (NH CH3) CH3、 一 CH2CH2OH、 - CH2CH20 C ONH^ - CH2CHJO C ONH O CH3 -CH2CH20 C ONH CH3、 - CH2CH2O C ON (CH3) 2ヽ - C H 2 C H, 0 C O N H N (CH3) 2、 一 C H2CH20 C ONHOH, 一 C H 2 C H2 C H20 C 0 N H2、 - CH2CH2ONH C 0 O
CH3、 — CH2CH2NH C OOH、 一 CH2C ONH2、 一 C H2 C 0 N H 0 C H3、 — C
H2CONHOH 一 CH2C O O H、 一 C H2 C H2N H C〇 C H3、 - C ONH2、 - CHjCHiNH S OjNH 一 C H2 C H2NH C 00 C H3、 - C H¾ C H2 NH C (ΝΗ;) =NH、 - C HJ C H^ HJN ( C H3) C (NHj) =NH、 NH2、 - NH C HJC HJNHJ, 一 N H C H 2 C H 2N H C H 3、 — N (C H3) C H2 CH2NH C H3、 一 N ( C H O) C H2C H2NH C H3、 -NH C 0 C H2 C H (NH2) CH3、 - C O N H C H2 C H2NH C H3、 - C 0 N H C H 2 C H 2 N H C (NH2) =NH、 -0 C H2 C H 2NHCH3、 3—ァゼチジニル、 3—ピロリジニルァミノ、 3—ピロリジニル、 1一 ピラゾリル、 5— （ 1— (2—ハイ ド口キシェチル） ピラゾリル） 、 5— （ 1— (2 一アミノエチル） ピラゾリル） 、 2— （ 1— (5—ァミノピラゾリル） ） ェチル、 4 —ピラゾリル、 3—ピロリル、 4 - (2—力ルパモイルピロリル） 、 2—ピロリジニ ルメチル、 3—ピロリジニルメチル、 5— （ 3—ハイ ドロキシピロリジニル） メチル、 2—チアゾリル、 2—ォキサジァゾリル、 1—トリァゾリル、 1ー （3—メチルピぺ ラジニル） 、 1— (4一アミノビペリジニル） 、 または 4ーピペリジニル等である。 R'はより好ましくは、 水素または置換されていてもよいアミノ基である。 R'はより 好ましくは、 水素、 一 NH2、 一 NHCH3、 一 N (CH3) 2、 -N=CHN (CH3) 2、 一 N (CH3) CH2CH2NH2、 - N H C H 2 C H ,N H C H3 一 NHC0〇 CH2CH 3、 一 NHO CH3、 または一 NH CH2COOHである。
Z+はさらに好ましくは以下の基である。
Figure imgf000026_0001
(式中、 各 Rは、 それそれ独立して、 水素、 低級アルキル、 ァミノ低級アルキル、 低 級アルキルァミノ低級アルキル、 置換されていてもよいへテロ環式基により置換され たァミノ、 または置換されていてもよいへテロ環式基； R'はァミノ）
Ζ®は特に好ましくは以下に示すいずれかのへテロ環式基である。 T NH e
Figure imgf000027_0001
H"'Q
Figure imgf000027_0002
化合物 （I) は好ましくは以下の化合物を包含する。
(a) Tが S； Xがハロゲン.または低級アルキル； Aが上記 （5) 〜 （9) のいずれ かに示される 2価の基； Z+が前記 （ 1 0 ) 〜 （ 14) のいずれかに示されるヘテロ環 式基である化合物。
(b) Tが S； Xがハロゲンまたは低級アルキル； Aが上記 （8) に示される 2価の 基； Z+が前記 （12) に示されるヘテロ璟式基である化合物。 より好ましくは Xはハ ロゲンであり、 かつ Z+は前記（b- 1)、 （b- 2)、（d- 1)、（d- 3)、（e- 1)、 または (e-2) の基である。
(c) Tが S； Xがハロゲン； Aが上記 （9) に示される 2価の基； Z+が前記 （ 13) または （14) のいずれかに示されるヘテロ璟式基である化合物。
より好ましくは、 実施例 3、 4、 5、 8、 9、 18、 19、 20、 79、 98、 1 1 1、 1 12、 124、 128、 132、 1 6 1、 164、 185等の化合物が例 示され、 さらに好ましくは実施例 8、 9、 18、 20、 79、 98、 124、 128、 132、 16 1、 1 64等の化合物が例示される。 次に化合物 （I) の代表的な製法を以下に説明する。
Figure imgf000028_0001
IV V
Figure imgf000028_0002
VIII I
(式中、 Tは前記と同意義； R5は水素またはカルボキシ保護基； は水素またはァ ミノ保護基； R 7は水素またはカルボキシ保護基； R 8は水素またはァミノ保護基； Ra は水素またはカルボキシ保護基； Yは脱離基 （例： ヒドロキシ、 ハロゲン （C 1、 B r、 I等) 、 カルパモイルォキシ、 置換力ルバモイルォキシ、 ァシルォキシ、 メタン スルホニルォキシ、 トルエンスルホニルォキシ等) ； Q はハロゲン等の対イオン)
( 1 ) 7位側鎖原料；化合物 （IV) の製法
(Α法)
化合物 （Π) と化合物 （III) を反応させることにより化合物 （IV) が得られる。 この場合、 好ましくは R5は水素； Rfはアミノ保護基； R7はカルボキシ保護基である。 化合物 （ΙΠ) の使用量は、 化合物 （Π) 1モルに対して通常、 約 1~10モル、 好ましくは約 1~ 2モルである。
反応溶媒としては、 例えばェ一テル類 .（例 ： ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 tert プチルメチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル） 、 エステ ル類 （例：ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例 ： ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 炭化水素類 （例 ： n—へキサン、 ベ ンゼン、 トルエン） 、 アルコール類 （例： メタノール、 エタノール、 イソプロパノ一 ル） 、 アミ ド類 （例：ホルムアミ ド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν，Ν—ジメチ ルァセトアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン） 、 ケトン類 (例：ァセトン、 メチルェチル ケトン） 、 ニトリル類 （例： Me CN、 プロピオ二トリル） 、 ジメチルスルホキシド、 水などが例示される。 これらの溶媒は単独で使用しても、 2種以上を混合して使用し てもよい。 .
反応温度は、 通常、 約一 20~ 100°C、 好ましくは約 0〜 50°Cである。
(B法）
化合物 （V) をハロゲン化した後、 所望により脱保護することにより化合物 （IV) が得られる。 この場合、 好ましくは、 Rsは化合物 （V) ではカルボキシ保護基、 化合 物 （IV) では水素； Rfはアミノ保護基； R7はカルボキシ保護基である。
ハロゲン化剤としては、 N—クロロスクシンイミ ド、 N—クロロフタルイミ ド、 塩 素、 N—プロモスクシンイミ ド、 N—ブロモフタルイミ ド、 臭素、 フッ素等が例示さ れる。
ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 （V) 1モルに対して通常、 約 1〜20モル、 好 ましくは約 1~2モルである。
反応溶媒としては、 前記と同様のものが例示される。
反応温度は、 通常、 約一 1 0〜 100°C、 好ましくは約 0〜 50°Cである。
(2) 7位ァシル化および 3位側鎖形成；化合物 （VI I) および （VI I I) の 製法 ·
1) 7位ァシル化；化合物 （VI) と化合物 （IV) を反応させることにより化合物 （VII) が得られる。 この場合、 好ましくは、 Raはカルポキシ保護基； ： R5は水素； Rsはアミ ノ保護基； R 7はカルボキシ保護基； R8は水素である。
化合物 （IV) の使用量は、 化合物 （VI) 1モルに対して通常、 約 1〜5モル、 好ま しくは約 1〜 2モルである。 反応溶媒としては、 例えばエーテル類 （例： ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 tert—ブチルメチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル） 、 エステ ル類 （例：ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル）、 ハロゲン化炭化水素類 （例 ： ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 炭化水素類 （例： n—へキサン、 ベ ンゼン、 トルエン） 、 アミ ド類 （例：ホルムアミ ド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン） 、 ケトン類 （例：ァセトン、 メチルェチルケトン） 、 ニトリル類 （例 ： Me CN、 プロピオ二トリル） 、 ジメチル スルホキシド、 水などが例示される。
反応温度は、 通常、 約一 40〜100° (：、 好ましくは約 0~ 30°Cである。
また化合物 （VI， VII， VIII, T = S 0) は、 化合物 （VI， VII, VIII, T = S) を 酸化することにより得ることもできる。 好ましくは、 化合物 （VII， T = S 0) は、 化合物 （VII， T = S) を酸化することにより得ることができる。
酸化剤としては、 m- C1過安息香酸 （m-CPBA) 、 過酸化水素、 過酢酸等が例示され る。
化合物 （VI) は文献 （例：特開昭 60 - 23 1684, 特閧昭 62 - 149682 等） 記載の方法に準じて合成できる。
上記アミ ド化反応は、 カルボキシル部分を反応性誘導体 （例：無機塩基塩、 有機塩 基塩、 酸ハライ ド、 酸アジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミ ド、 活性エステル、 活性チォエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアル力リ金属（例： Na、 K等）、 アルカリ土類金属（例： Ca, Mg)などが、 有機塩基としてはトリメ チルァミン、 トリェチルァミン、 tert—ブチルジメチルァミン、 ジベンジルメチルァ ミン、 ベンジルジメチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルアミ ンなどが、 酸ハライ ドとしては酸クロライ ド、 酸プロマイ ドなどが、 混合酸無水物と してはモノアルキル炭酸混合酸無水物、 脂肪族カルボン酸混合酸無水物、 芳香族カル ボン酸混合酸無水物、 有機スルホン酸混合酸無水物などが、 活性アミ ドとしては含窒 素複素環化合物とのアミ ドなどが例示される。 活性エステルとしては有機リン酸エス テル（例： ジエトキシリン酸エステル、 ジフエノキシリン酸エステルなど）、 p—ニト 口フエニルエステル、 2 , 4—ジニト7 Dフエニルエステル、 シァノメチルエステルな どが例示される。 活性チォエステルとしては、 芳香族複素環チオール化合物とのエス テル（例 ： 2—ピリジルチオ一ルエステル）などが例示される。 また上記反応において は所望により適当な縮合剤を用いてもよい。 縮合剤としては例えば、 1ージメチルァ ミノプロピル一 3—ェチルカルボジイミ ド .塩酸塩 （WSCD'HCl) 、 Ν,Ν' —ジシク 口へキシルカルポジイミ ド、 Ν,Ν' —カルボニルジイミダゾ一ル、 Ν,Ν' —チォカ ルポ二ルジィミダゾ一ル、 Ν—エトキシカルボ二ルー 2—エトキシ— 1，2—ジヒ ド ' 口キノリン、 ォキシ塩化リン、 アルコキシアセチレン、 2—クロ口ピリジニゥムメチ ルアイオダイ ド、 2—フルォロピリジニゥムメチルアイオダイ ド、 無水トリフルォロ 酢酸などが用いられる。
2) 3位側鎖形成;化合物 （VII) と Ζ (：置換されていてもよい Ν原子含有へテロ環） を反応させることにより化合物 （VIII) が得られる。 この場合、 好ましくは、 Rsはァ ミノ保護基； R7はカルボキシ保護基； Raはカルボキシ保護基である。 なお、 化合物 (VIII) の Z上に置換基としてアミノ等の官能基が存在する場合には、 保護基で保護 されていてもよい。
Zの使用量は、 化合物 （VII) 1モルに対して通常、 約 1〜 10モル、 好ましくは 約 1〜2モルである。
反応溶媒としては、 例えばエーテル類 （例： ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルェ一テル、 tert—ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル） 、 エステ ル類 （例：ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例： ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 炭化水素類 （例： n—へキサン、 ベ ンゼン、 トルエン） 、 アミ ド類 （例：ホルムアミ ド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν，Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン） 、 ケトン類 （例：ァセトン、 メチルェチルケトン） 、 ニトリル類 （例： Me CN、 プロピオ二トリル） 、 ジメチル スルホキシド、 水などが例示される。
反応温度は通常、 約 0〜 100 °C、 好ましくは約 0〜 50 °C、 より好ましくは約 1 0〜30°Cである。 反応促進剤として、 Nal等を使用し" Tもよい。
また化合物（VIII, T=S)は、 化合物（VIII, T=S0)を還元することにより得ることもで きる。 還元剤としては、 金属 （例：亜鉛、 錫等） 、 ヨウソ化物 （例： KI等） が例示さ れる。
(3) 3位側鎖形成および 7位ァシル化；化合物 （IX) および （VIII) の製法
1) 3位側鎖形成；化合物 （VI) と Z (：置換されていてもよい N原子含有へテロ環） を反応させることにより化合物（IX)が得られる。この場合、好ましくは、. R 8は水素； Raはカルポキシ保護基である。 なお、 化合物 （IX)の Z上に置換基としてアミノ等の 官能基が存在する場合には、 保護基で保護されていてもよい。
Zの使用量は、 化合物 （VI) 1モルに対して通常、 約 1〜10モル、 好ましくは約 1〜 2モルである。
反応溶媒としては、 例えばエーテル類 （例： ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル） 、 エステ ル類 （例：ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例： ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 炭化水素類 （例： n—へキサン、 ベ ンゼン、 トルエン） 、 アミ ド類 （例 ：ホルムアミ ド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν，Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン） 、 ケトン類 （例 ：ァセトン、 メチルェチルケトン） 、 ニトリル類 （例： Me CN、 プロピオ二トリル） 、 ジメチル スルホキシド、 水などが例示される。
反応温度は通常、 約 0 ~ 100 °C、 好ましくは約 0 ~ 50 °C、 より好ましくは約 1 0 ~ 30 °Cである。
反応促進剤として、 Nal等を使用してもよい。
また化合物 （IX， T = SO) は、 化合物 （IX， T = S) を酸化することにより得るこ ともできる。
酸化剤としては、 m-Cl過安息香酸 （m-CPBA) 、 過酸化水素、 過酢酸等が例示され る。 -
2) 7位ァシル化；化合物（IX)と化合物（IV)を反応させることにより化合物（VIII) が得られる。 この場合、 好ましくは、"—Raはカルボキシ保護基； Rsは水素； Rsはアミ ノ保護基； R7はカルボキシ保護基； Reは水素である。
化合物 （IV) の使用量は、 化合物 （IX) 1モルに対して通常、 約 1〜5モル、 好ま しくは約 1~2モルである。
反応溶媒としては、 例えばエーテル類 （例 ： ジォキサン、 テトラヒド口フラン、 ジ ェチルェ一テル、 tert—ブチルメチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル） 、 エステ ル類 （例：ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例： ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 炭化水素類 （例 ： n—へキサン、 ベ ンゼン、 トルエン） 、 アミ ド類 （例： ホルムアミ ド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν，Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン） 、 ケトン類 （例 ：アセトン、 メチルェチルケトン） 、 ニトリル類 （例： Me CN、 プロピオ二トリル） 、 ジメチル スルホキシド、 水などが例示される。
反応温度は、 通常、 約ー40〜1 00°C、 好ましくは約 0〜 30°Cである。
アミ ド化反応は、 上記と同様にカルボキシル部分を反応性誘導体 （例：無機塩基塩、 有機塩基塩、 酸ハライ ド、 酸アジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミ ド、 活性ェ ステル、 活性チォエステル） に変換してもよいし、 所望により適当な縮合剤を用いて もよい。
(4) 脱保護
化合物 （VIII) を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物 （I) が得られる。
反応溶媒としては、 例えばエーテル類 （例： ァニソ一ル、 ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテ ル） 、 エステル類 （例： ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル） 、 ハロゲン化炭 化水素類 （例： ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 炭化水素類 （例： n —へキサン、 ベンゼン、 トルエン） 、 アミ ド類 （例：ホルムアミ ド、 Ν,Ν—ジメチ ルホルムアミ ド、 Ν,Ν—ジメチルァセ卜アミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン） 、 ケトン 類 （例： アセトン、 メチルェチルケトン） 、 ニトリル類 （例： Me CN、 プロピオ二 トリル） 、 ニトロ類 （例 ：ニトロメタン、 ニトロェ夕ン、 ニトロベンゼン） 、 ジメチ ルスルホキシド、 水などが例示される。 これらの溶媒は単独で使用しても、 2種以上 を混合して使用してもよい。
反応温度は通常、 約一 30~100°C、 好ましくは約 0~50°C、 より好ましくは 約 0 ~ 1 0°Cである。
触媒としては、 ルイス酸 （例 ： A1C13, SnClい TiC ） 、 プロトン酸 （例 ： HC1， H2S0 HC10,, HC00H, フエノール） 等が使用できる。
なお得られた化合物 （I) を更に化学修飾して別の化合物 （I) や、 エステル体、 も しくはその 7位のチアゾ一ル環上のアミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許 容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
化合物 （I) のエステルとは、 好ましくは 7位側鎖上のまたは 4位のカルボキシル におけるエステル体を包含する。 7位側鎖上のカルボキシルにおけるエステル体は、 式：
II
N
ノ o
COOR,
(R7は、 カルボキシ保護基等のエステル残基）
で示されるようにエステル構造になっている化合物を意味する。 該エステルは、 体内 で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルも包含する。
化合物 （I) の 4位の力ルポキシルにおけるエステル体とは、 4位部分が式：
Figure imgf000035_0001
( R aは、 カルボキシ保護基等のエステル残基； Q—はハロゲンなどの対イオン） で示 されるようにエステル構造になっている化合物を意味する。 該エステルは、 体内で容 易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルも包含する。
上記のカルボキシ保護基としては、 低級アルキル （例：メチル、 ェチル、 t—プチ ル） 、 （置換） ァラルキル （例：ペンジル、 ベンズヒドリル、 p—メ トキシベンジル、 p—ニトロベンジル） 、 シリル基 （tーブチルジメチルシリル、 ジフエ二ル t—プチ ルシリル） 等が例示される。
化合物 （I) の 7位のチアゾ一ル璟上のァミノにおける保護体とは、 該チアゾール 環が式：
Figure imgf000035_0002
( R fは、 ァミノ保護基） で示される環になっている化合物を意味する。該ァミノ保護 基は、 体内で容易に代謝されてァミノになる基も包含する。 上記のァミノ保護基とし ては、 低級アルコキシカルポニル （例： t一ブトキシカルポニル、 ベンジルォキシカ ルポニル、 p—二トロべンジルォキシカルボニル） 、 （置換） ァラルカノィ.ル （例 ： p—二トロべンゾィル） 、 ァシル （例：ホルミル、 クロロアセチル） 等が例示される。 化合物 （I ) の製薬上許容される塩としては、 無機塩基、 アンモニア、 有機塩基、 無 機酸、 有機酸、 塩基性アミノ酸、 ハ Dゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩 が例示される。 該無機塩基としては、 アルカリ金属 （N a， K等） 、 アルカリ土類金 属 （M g等） 、 有機塩基としては、 プロ力イン、 2—フエニルェチルベンジルァミン、 ジベンジルエチレンジァミン、 エタノールァミン、 ジェタノ一ルァミン、 トリスヒド 口キシメチルァミノメタン、 ポリヒドロキシアルキルアミン、 N—メチルグルコサミ ン等が例示される。 無機酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等が例 示される。 有機酸としては、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ギ酸、 ト リフルォロ酢酸、 マレイン酸等が例示される。 塩基性アミノ酸としては、 リジン、 ァ ルギン、 オル二チン、 ヒスチジン等が例示される。
化合物 （I ) の溶媒和物の溶媒としては水やアルコールが例示される。 さらに本発明は、 前記化合物 （I一 A ) も提供する。 化合物 （I一 A ) 中の各基の定 義ゃ製法は前記化合物 （I ) の場合に準じる。 さらに本発明は、 前記化合物 （IV) 、 （VI I) および （I X ) をも提供する。 これら の化合物は、 化合物 （I) の製造中間体として有用である。 特に化合物 （IV) は、 ィ匕 合物 （I) の抗菌活性を発揮する上で重要な中間体である。 化合物 （IV) において好 ましくは、 Xがハロゲンまたは低級アルキルであり、 より好ましくはハロゲン （例 ： C 1、 B r ) である。
本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、 人を含む各種哺乳動物における 病原性細菌により生ずる種々の疾病、 例えば気道感染症、 尿路感染症、 呼吸器感染症、 敗血症、 腎炎、 胆嚢炎、 口腔内感染症、 心内膜炎、 肺炎、 骨髄膜炎、 中耳炎、 腸炎、 蓄膿、 創傷感染、 日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
本発明化合物は、 特に緑膿菌、 大腸菌、 インフルエンザ菌等を含むグラム陰性菌に 対して高い抗菌活性を示す。 とりわけセフエム耐性の緑膿菌が産出する/?—ラクタマ
—ゼ （特に C型 ?ーラクタマ一ゼ） に対して極めて安定であるので、 該耐性緑膿菌に 対しても有効である。 よって、 3—ラクタマーゼ阻害剤を併用しなくても単独で優れ た治療効果を発揮する。 また本発明化合物はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （MRS A) 、 ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌 （PRSP) 等を含むグラム陽性菌に対しても 抗菌活性を有している。 さらに体内動態として、 血中濃度が高い、 効果の持続時間が 長い、 組織移行性が顕著である等の特徴も有している。 また本発明化合物は、 水溶性 が高く、 特に注射薬として好適である。
化合物 （I) および （I一 A) は、 注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤として非経 口または経口的に投与できるが、 好ましくは注射剤として投与される。 投与量は、 通 常、 患者または動物の体重 1 当たり、 約 0. 1〜10 OmgZ日、 好ましくは約 0. 5〜5 Omg/日を、 所望により 1日 2〜4回に分割して投与すればよい。 注射剤とし て用いられる場合の担体は、 たとえば蒸留水、 生理食塩水などであり、 また pH調節 のための塩基等を使用してもよい。 カプセル剤、 顆粒剤、 錠剤として用いられる場合 の担体は、 公知の賦形剤（例 ：デンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カル シゥムなど）、 結合剤（例：デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロースなど）、 滑沢剤（例：ステアリン酸マ グネシゥム、 タルクなど）等である。
以下の参考例、 実施例を示す。
(略号）
Me:メチル； Et:ェチル； iPr:イソプロピル； Bu:ブチル； Ac:ァセチル； MF: ジメチルホルムアミ ド ； THF:テトラヒドロフラン； DMA:ジメチルァセトアミ ド ： WSCD: 1—ジメチルァミノプロピル一 3—ェチルカルボジイミ ド； m- CPBA:m—クロ 口過安息香酸； Boc:t-ブトキシカルポニル； PMB:p-メトキシベンジル； BH: ベンズヒドリル； TBS:t-ブチルジメチルシリル； Ph:フエニル
参考例 1 (7位側鎖の合成）
Figure imgf000038_0001
4-1 ( 1 ) 化合物 1 (71.4g, 200 皿 ol)の乾燥 C¾C12 714ml溶液に室温下、 4ージメチルァミノ ピリジン（DMAP)2.44g(0.1eq)を加え，続いて Boc20 95.2ml(2. leq)を滴下。 この反応溶 液を室温下 2 1時間攪拌した後、 1N-HC1 19mlを加えた飽和 N C1水溶液に注加し、 有 機層を分取。 分取した有機層を brine洗浄後、 無水 Na^O^にて乾燥し、 減圧濃縮して化 合物 2 (112g)を得た。
!H-N R (CDC13) 6 1.35(3H， t， J = 6.9 Hz), 1.43(9H, s), 1.51(6H, s), 1.53(18H, s), 4.36(2H, q, J = 6.9 Hz), 7.38(1H, s).
IR (KBr) cm—1: 2979, 2938, 1781， 1743, 1722, 1494, 1457, 1369, 1346, 1328,1284, 1135.
MS(ESI):558+(M+H+).
元素分析 C ¾8N3OSS.
計算値： C, 53.84 ； H,7.05 ； N,7.54 ； S,5.75 (%).
実験値： C53.70 ； H,6.91 ； N,7.49 ； S,5.81 (%).
(2 )化合物 2 101g(181匪 ol)を MF400 mlに溶解後、 室温下において N—クロロスク シンイミ ド（NCS) 9.65g(0.4eq)を加え室温下 3時間攪拌する。 これに NCS
9.65g(0.4eq)を追加し室温下 2時間攪拌した後、 NCS 9.65g(0.4eq)を更に追加し室温 下 4時間攪拌した。 その後 4°Cにて終夜静置した反応溶液を Na2S0430gを溶かした
1000ml 水溶液に注加し、 AcOEt抽出（500ml, 2回）した。 得られた有機層を brine洗浄、 無水 Na2S04にて乾燥後、 減圧下濃縮した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ —にて分離精製、 減圧下濃縮後、 化合物 3 (104g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.34(3H, t， J = 6.9 Hz), 1.44(9H, s)， 1.52(6H, s), 1.53(18H, s)， 4.33(2H， q, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cnf:: 2979， 2938, 1781, 1743, 1722, 1494, 1457, 1369， 1346, 1328,1284, 1135.
MS(ESI):614+(M+Na+).
元素分析
Figure imgf000039_0001
計算値： C50.71 ； H,6.47； N,7.10 ； S，5.42 ； Cl,5.99 (%).
実験値： C50.57； H,6.40 ； N，7.01 ； S,5.13 ； Cl,5.93(¾).
(3 ) 化合物 3 83.2g(140腿 ol)を MeOH 1600 mlに溶解後、 水冷下において 8N- NaOH 175ml を滴下した。 氷冷下 0.5時間攪拌後、 温度を上げて室温下 5.5時間攪拌した。 こ の反応溶液に 5N- HC1 210ml を滴下し （滴下後、 反応溶液の pH 5.3) 、 終夜室温下で 静置した。 減圧下濃縮し MeOHを留去すると白色沈殿物が析出してきたので、 水 lOOOml を加え、 ろ取した。 得られた白色固体を氷水にて洗浄した後、 減圧下乾燥させ化合物 4-1 60.9gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.46(9H, s)， 1.52(9H, s), 1.58(6H, s)， 5.20-6.20(2H, brs). IR (KBr) cm-1: 3426, 3220, 3081, 2981， 2937, 1720, 1556, 1455, 1394, 1369, 1249, 1155.
MS(ESI):464+(M+H+).
元素分析 C18H2iClN30,S · 0.6 H20.
計算値： C45.54 ； H,5.77 ； N,8.85 ； S,6.75 ； CI, 7.47 (%).
実験値： C,45.38 ； H,5.59 ； N,8.82 ； S,6.67 ； Cl,7.75(°/„) .
参考例 2 (7位側鎖の合成）
Figure imgf000040_0001
く 。
( 1 )化合物 5 (8.8ml, 60 龍 ol)と化合物 6 (6.52g 40匪 ol)の乾燥 CHC13 180ml溶液に 氷冷下、 トリェチルァミン 6· 12mlを滴下し、 室温下 3日間攪拌した。 これにトリエ チルアミンを 3.0ml追加後、 更に 1日間室温下で攪拌し、 飽和 NaHC03水溶液に注加後、 CHC13抽出した。 得られた有機層を飽和 N C1水溶液で洗浄後、 無水 MgSOiにて乾燥、 減 圧下濃縮し、 化合物 7 10.5g を得た。
lH-賺 (CDClj) δ： 1.49(9H, s)， 4.71(2H, s), 7.70-7.90 (4H, m).
IR (KBr) cm"1: 2980， 2939, 1788, 1745, 1730, 1465, 1441, 1374, 1247, 1186, 1160， 1137, 1043.
MS(ESI):300+(M+Na+).
元素分析 CuH15N0s · 0.2 ¾0.
計算値： C, 59.87 ； H,5.53 ； N,4.99 (%).
実験値： C60.04 ； H,5.55 ； N,5.13 (%).
(2 )化合物 7 (1.67g 6nimol)の乾燥 C¾C12 16ml溶液に氷冷下、 メチルヒドラジン
0.32mlを加え氷冷下にて 15分攪拌した。 析出してきた白色沈殿をろ過によって除去 し、 ろ液中に化合物 8を得た。 このろ液に MeOH 6mlを加えて氷冷下、 化合物 9
(1.53g 5mmol)を加えた。 氷冷下 10分攪拌後、 室温にあげて 2.5時間攪拌し、 更に温 度を上げて加熱還流下 1時間攪袢し、 室温下 3日間静置した。 3日間静置後、 析出して きた沈殿物をろ取した後、 エーテル洗浄して化合物 4-2 1.36 を得た。
Ή-NMR (drDMS0) δ： 1.42(9H, s)， 1.46(9H, s), 4.36(2H, s), 6.0_9.0(1H， brs), 11.9(1H, brs).
IR (KBr) cm"1: 3429, 3136, 2982, 2936， 1739, 1715, 1626, 1557， 1458, 1392, 1381: 1370, 1249, 1157.
MS(FAB):434-(M-H").
HR- S(FAB): calcd for CltHnCl,N307S 434.0789 found 434.0782. 以下に実施例化合物の置換基の種類、 および化合物 Noと構造との関係を例示する。
Figure imgf000042_0001
7位側鎖, 3位側鎖
7位側鎖 3位側鎖
X R1 R2 Z
Figure imgf000042_0002
以下に、 実施例 1〜2 1の化合物 （I) の構造を示す c
Figure imgf000043_0001
以下に合成法や物性を示す。 化合物の合成は、 実施例 2や 5に記載の方法に準じて 行った。
実施例 1 CbzHN-
3— Clメチル体
四級塩エステル
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
I-2d-5d：
'H-NMR (D20) δ： 1.46(6H, s)， 2.27(3H, s), 2.31(2H, m)， 2.69(3H, s), 3.06(2H, m), 3.18 and 3.39(2H， ABq, J = 17.7 Hz), 4.52(2H, t, J = 7.2 Hz), 5.18(1H, d, J = 4.8Hz), 5.55 and 5.69(2H, ABq, J= 15.0 Hz), 5.82(1H, d, J = 4.8Hz), 7.04(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.69(1H, dd， J = 6.0 and 8.4 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.59(1H， d, J = 8.4 Hz), 8.65(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3413, 2983, 2458, 1774, 1610， 1498, 1467, 1392， 1359, 1288, 1195，
1162, 1122.
MS(ESI):671+(M+H+).
元素分析 C2SH3(N807S2 · 5.6 ¾0.
計算値： C,45.14 ； H,5.90 ； N, 14.52 ； S,8.31 (%). 実験値： C45.15 ； H,5.32 ； Ν，14736 ； S，8.49 (%).
四級塩エステル：
Ή-NMR (drD S0) δ： 1.37(9H, s)， 1.38(6H, s)， 1.42(9H, s), 2.03(2H, m), 2.41(3H, s)， 2.78(3H, brs), 3.18(2H, m), 3.36 and 3.56(2H, m)， 3.75(3H, s), 4.43(2H, m)， 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.21(2H, s), 5.22 and 5.29(2H， ABq, J = 11.4 Hz), 5.67 and 5.72(2H, ABq, J = 16.2 Hz), 5.96(1H, dd, J
= 5.1 and 8.7 Hz), 6.90(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.34-7.45(5H, 7.78(5H, m)， 7.78(1H, m), 8.43(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.62(1H, d， J = 6.0 Hz), 8.88(1H, d, J = 8.4Hz), 9.49(1H， d， J= 8.7Hz), 12.1(1H, brs).
IR (KBr) cm— 1 :3423， 3089， 2973, 2933, 1791， 1724, 1685, 1556， 1515, 1496, 1454, 1390, 1365， 1299, 1247， 1222, 1174, 1145， 1062, 1027.
MS(ESI): 1081+(Cs<HssN80nS ).
3- CIメチル体：
Ή-NMR (CDC13) δ 1.42(9H， s)， 1.57(3H, s)， 1.58(3H, s)， 2.48(3H, s)， 3.47 and 3.64(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.81(3H, s)， 4.44 and 4.55(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.04(1H， d, J = 5.1 Hz), 5.20 and5.26(2H, ABq, J = 12.0Hz), 5.25(2H, s)， 6.04(1H, dd, J = 5.1 and 9.3 Hz), 6.90(2H, d, J = 9.0 Hz), 7,35(2H， d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.40(5H, m), 7.90(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.38(1H, brs).
IR (KBr) cm1: 3386, 3283, 2979, 2937, 1789, 1726, 1692, 1613， 1557, 1515, 1455, 1383, 1367, 1300， 1247, 1224， 1142, 1094, 1061.
MS(ESI): 828+(M+H+).
元素分析 C38H,2ClN5O10S2 · 0.05 CHCl 3 · 0.7 H20.
計算値： C, 53.96 ； H,5.17 ； N,8.27 ； S,7.57 ； CI, 4.81 (%).
実験値： C54.03 ； H,5.14 ； N，8.16 ； S，7.29 ； Cl,4.81 (%).
7位側鎖：
>H-NMR (drDMS0) δ 1.39(9Η, s), 1.41(6Η, s), 2.43(3Η, s), 5.22(2Η， s), 7.30-7.40(5H, m), 12.0(1H, brs).
IR (KBr) cnf1: 3430, 3193, 2981, 2937, 1731, 1614, 1596, 1562, 1455, 1392, 1369, 1299, 1228, 1187, 1141, 1062.
MS(ESI): 478÷(M+H+).
実施例 2
Figure imgf000046_0001
16-2 (I-3a-5d)
( 1 ) 窒素雰囲気下、 化合物 11-2 (1.20g 1.53mmol)の CH2C1212ml溶液を- 50°Cに冷却 後、 65% m-CPBA (366mg 0.9eq)の 2ml溶液を加え、 -50°C〜- 40°Cにおいて 15分間攪拌 した。 反応溶液を飽和 Na2S203溶液に注ぎ込み、 CHC13抽出した。得られた有機層を飽和 NaHC03水溶液、 及び brineにて洗浄後、 無水 MgS04で乾燥した。 減圧下濃縮後、 化合物 15 (1.18g)が得られた。 この化合物 15 (1.18g 1.47m腿 ol)を窒素雰囲気下、 DMF 2ml に溶解後に NaBr (303mg 2eq)、 化合物 13 (627mg 1.55eq)の DMF2ml溶液を加えて室温 下 5時間攪拌し、 終夜 4°Cにて静置した。 これに窒素雰囲気下 DMF20ml、 KI 1.7 を加 えて- 50°Cに冷却後、 AcCI 0.523mlを滴下し- 50°Cにて 1時間、 更に- 50°C~- 10°Cにて 1.5時間攪袢した。 この反応液を Na2 S¾ 1 gを加えた氷冷下の 5 % NaC 1溶液に滴下すると 沈殿物が生成する。 この析出した沈殿を濾取し、 減圧下 P20sを用いて乾燥して、 粉末 状化合物 14- 2 1.59 を得た。
化合物 14 - 2
Ή-NMR (drDMS0) δ： 1.40(9H, s)， 1.46(18H, s), 2.03(2H, m), 2.78(3H, brs), 3.18(2H, t, J = 7.2Hz), 3.27 and 3.43(2H, ABq, J= 18.3Hz), 3.75(3H, s)， 4.43(2H, t， J = 6.6 Hz), 4.55(2H, s)， 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 and 5.28(2H, ABq, J = 12.0 Hz), 5.65 and 5.73(2H} ABq, J = 15,3 Hz), 5.95(1H, dd, J = 4.8 and 8.7 Hz), 6.89(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00(1H， d, J= 3.3 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.78(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.43(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60(1H, d, J = 6.3 Hz), 8.88(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.65(1H, d, J = 8.7 Hz), 12.1(1H, brs).
IR (KBr) cm"1: 3427, 3058, 2976, 2933， 1791, 1718, 1686, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1496， 1455， 1393, 1368, 1300, 1247, 1156, 1080, 1063, 1022.
MS(ESI): 1039+(Ci8H80ClN8OnS! +).
化合物 11-2
!H-NMR (CDClj) δ： 1.44(9H, s)， 1.53(9H, s)， 3.47 and 3.63(2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.82(3H, s)， 4.45(2H, s), 4.68 and 4.75(2H, ABq, J = 16.8Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.20 and 5.27(2H, ABq, J = 12.0 Hz), 5.98(1H, dd, J = 4.8 and 9.3 Hz), 6.91(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35(2H, d， J = 8.7 Hz), 8.11(1H, brs), 8.49(1H, d, J = 9.3 Hz).
IR (KBr) cm 1: 3382, 3277, 2979, 2935, 2837， 1791， 1722, 1613, 1551, 1515, 1455, 1369, 1302， 1246, 1157, 1085, 1062, 1036, 1021.
MS(FAB): 786+(M+H+).
HR-MS(FAB): calcd for C32H3SCl2N5Ol0S2 786.1437 found 786.1434 ·
(2) 化合物 14-2 1.59g (約 1.47mmol) を実施例 5 (3) と同様にして脱保護する ことにより化合物 16-2 (I-3a-5d, 270mg) を得た。
Ή-NMR (d(-DMS0) δ： 1.40(9H, s), 1.46(18H, s), 2.03(2H, m)， 2.78(3H, brs), 3.18(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.27 and 3.43(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.75(3H, s), 4.43(2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55(2H, s)， 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 and 5.28(2H, ABq, J = 12.0 Hz), 5.65 and 5.73(2H， ABq, J = 15.3 Hz), 5.95(1H, dd, J = 4.8 and 8.7 Hz), 6.89(2H, d， J = 8.7 Hz), 7.00(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.78(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.43(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60(1H， d, J = 6.3 Hz), 8.88(1H, d, J = 8.1 Hz),' 9.65(1H, d, J = 8.7 Hz), 12.1(1H, brs).
IR (KBr) cm"1: 3427, 3058, 2976, 2933, 1791, 1718, 1686， 1630， 1613, 1584, 1550, 1515， 1496， 1455, 1393, 1368, 1300, 1247, 1156， 1080, 1063, 1022.
MS(ESI): 1039HC4,HtoClN8012S ).
実施例 3
Figure imgf000048_0001
I-3d-l：
Ή-NMR (D20) δ： 1.54(6H, s)， 3.22 and 3.64(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 5.28(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 and 5.58(2H， ABq, J = 14.4 Hz), 5.88(1H, d, J =
4.8 Hz), 8.09(2H, t like), 8.58(1H, t like), 8.96(2H, d, J = 6,0 Hz).
IR (KBr) cnf1: 3417, 3058, 2989, 2938, 2524, 1778, 1673, 1625, 1536, 1486， 1386,
1340， 1157.
MS(ESI):581+(M+H+).
元素分析 C22H21C1NS07S2 · 2·9 H20.
計算値： C,41.73 ； H,4.27 ； Ν, 13.27 ； CI, 5.60; S,10.13 (%). 実験値： C41.74 ； H,3.99 ； Ν,13 16 ； CI, 5.53; S, 10.20 (%).
四級塩エステル：
Ή-ΝΜΕ (d DMS0) δ： 1.37(9H, s), 1.42(3H, s), 1.44(3H, s)， 1.46(9H, s), 3.5K2H, brs), 3.77(3H, s), 5.20 and 5.26(2H, ABq, J = 12.0 Hz), 5.22(1H, d， J = 5.1 Hz), 5.58(2H, brs), 5.98(1H, dd, J = 5.1 and 9.0 Hz), 6,93(2H， d, J = 8.4 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.20(2H, t like), 8.66(1H， t like), 8.99(2H, d, J = 5.7 Hz), 9.57(1H, d, J = 9.0 Hz), 12.1(1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3428, 3054, 2979, 2935， 1791, 1718, 1629, 1614, 1548， 1515, 1481， 1455, 1392, 1369, 1299, 1247, 1153, 1064, 1029.
MS(ESI): 857+(C3iH(tClNtO10S2 +).
実施例 4
Figure imgf000049_0001
I - 3d-2a：
Ή-NMR (D20) δ： 1.40(6H, s)， 3.18 and 3.55(2H, ABq, J = 17.7Hz), 4.88 and 5.02(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.23(1H, d, J =4.8 Hz), 5.84(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.83 and 8.05(4H, A2B2q, J = 7.5).
IR (KBr) cm"1: 3400, 3189, 2993, 1770, 1654, 1604， 1537, 1398, 1361, 1165 · 元素分析 C„H21.2N707S2ClNae.e · 5¾0として.
計算値： C37.55; H,4.47; N,13.93; S，9.11; CI, 5.04; Na,2.61 (%).
実験値： C,37.34; H.4.28; N,13.73; S,9.07; CI, 4.97; Na,2.70 (%).
四級塩エステル： Ή-NMR (CDC13) δ： 1.43(9H, s)， 1.51(9H, s), 1.55(9H， s), 1.58(3H, s)， 1.59(3H, s), 3.35 and 3.92(2H， ABq, J = 19.2 Hz), 3.82(3H, s)， 5.24一 5.30(3H, m)， 5.31 and 5.57(2H, Abq, J = 14.4 Hz), 6.01(1H, dd, J = 4.8， 8.7 Hz), 6.90 and 7.36(4H, A2B2q, J=9Hz), 8.04— 8.12(3H， m), 8.35(lH,br s) , 8.63(2H, J = 7.5Hz), 8.98(1H, s) .
IR (KBr) cm—1: 3422, 3274, 2979, 2934， 1794, 1719， 1641, 1530, 1457, 1369, 1299, 1246， 1146, 842 .
実施例 5
Figure imgf000050_0001
14-1
Figure imgf000050_0002
16-l(I-3d-5d)
( 1) 参考例 1で得られた化合物 4-1 (10.3， 22.2皿 ol)と化合物 10 (9，90g24.4mmol) の乾燥 MA 100ml溶液に氷冷下において WSCD · HC1 (5.11g 1.2eq)，ピリジン ( 1.80ml , 1. Oeq)を加えた後、室温に げて 1時間攪拌した。この反応溶液を氷水 300ml に注加し、 AcOEt抽出した（200πι1、 2回）。得られた有機層を brineにて洗浄後、無水 MgS04 で乾燥した。 減圧下濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて分離精製、 減圧下濃縮して、 泡状化合物 11-1 13.7gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.42(9H, s), 1.52(9H, s)， 1.60(6H, s), 3.48 and 3.65(2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.82(3H， s)， 4.45 and 4.55(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.04(1H， d， J = 5.1 Hz), 5.20 and 5.27(2H， ABq, J = 12.0 Hz), 6.03(1H, dd, J = 5.1 and 9.3 Hz), 6.9K2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.7 Hz), 8.03(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.13(1H, brs).
IR (KBr) cm"1: 3396， 3284, 2979, 2937, 2836, 1791, 1722, 1614， 1550, 1515, 1455, 1384, 1369, 1301, 1247, 1155, 1035.
MS(ESI): 814+(M+H+).
元素分析 C3iH41Cl2NsO10S! · 0.2 CHC13 · 0.4 ¾0.
計算値： C，48.56 ； H,5.00 ； Ν,8.28 ； S,7.58 ； CI, 10.90 (%).
実験値： C,48.51 ； Η,4·85 ； Ν,8·11 ； S,7.56 ； C1, 11.00 (%).
(2) 窒素雰囲気下、 化合物 11- 1 (5.0g 6.14腿01)の1¾卩 50ml溶液を 15°Cに冷却し、 Nal 2.76g(3eq)を加えて 15°C下で 30分間攪拌した。 この反応液を氷水 150mlに注ぎ込 み、 AcOEt抽出した。 得られた有機層を飽和 Na2S203水溶液、 及び brineにて洗浄後、 無 水 MgSC^で乾燥した。 減圧下濃縮後、 泡状化合物 12 (5.51g)が得られた。 続いて窒素雰 囲気下、 化合物 12(2.72g3.0匪 mol)の DMF 12ml溶液に、 化合物 13 (868mg leq)の MF 3ml 溶液を加える。 室温下 1時間攪拌後、 反応溶液を水冷下の 5%NaCl溶液に滴下すると淡 黄色の沈殿物が生成する。 この析出した沈殿を濾取し、 減圧下 P20sを用いて乾燥して、 粉末状化合物 14- 1 3.26g を得た。
Ή-NMR (ds-DMS0) δ 1.37(9H, s), 1.43(6H, s)， 1.46(18H, s), 2.03(2H, m), 2,78(3H, brs), 3.17(2H， m)， 3.28 and 3.39(2H, ABq, J = 16.2 Hz), 3.76(3H, s), 4.43(2H, m)， 5.18(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.22 and 5.30(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.70(2H, brs),
5.95(1H， dd, J = 5.1 and 8.7 Hz), 6.90(2H, d， J = 8.7 Hz), 6.95(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.7B(1H, dd， J = 5.7 and 8.4 Hz), 8.43(1H， d, J = 3.3 Hz), 8.63(1H, d, J = 5.7 Hz), 8.88(1H, d, J = 8.4 Hz), 9.58(1H, d, J = 8.7 Hz), 12.K1H, brs).
IR (KBr) cm—1: 3423, 2977, 2935, 1789， 1718， 1685， 1629, 1612， 1550, 1515, 1496, 1455, 1392， 1367, 1299， 1249， 1153.
MS(ESI): 1067+(CS„H G1N8012S2 +).
(3) 化合物 14-1 (3.20g)を MeN0230 ml， ァニリール 30 mlの混液に溶解し、 これに 窒素気流、 氷冷下に AlCl3-MeN02溶液 （1.5M， 21ml) を加えて 1時間攪拌した。 次い で、 氷と 1NHC1、 C¾CNおよび Et20を加えて水層を分取し、 これを減圧濃縮後 HP-20ク Dマ 卜に付して集めた分画を凍結乾燥し、 化合物 16-1 (I-3d- 5d，無色粉末， 900 mg) を得 た。
Ή-NMR (D20) δ： 2.30(2H, m), 2.68(3H, s)， 3.05(2H, m), 3.15 and 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.52(2H, t, J = 6.9 Hz), 4.54(2H, s)， 5.16(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 and 5.67(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.83(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.68(1H, dd, J = 6.0 and 8.1 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.65(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm'1: 3394, 2817, 1773, 1604, 1539， 1498, 1466, 1391, 1361, 1317, 1163, 1121., 1055, 1033.
MS(ESI):663+(M+H+).
元素分析 CuHnClN807S2 - 3.7 H20.
計算値： C42.79 ； H,4.75 ； N,15.35 ； Cl,4.86; S，8.79 (¾).
実験値： C 2.78 ； Η,4·66 ； Ν, 15.42 ； CI, 4.81; S，9.02 (¾).
実施例 6
Figure imgf000053_0001
I-3d-6d：
!H- MR(Df-DMSO-D20) δ :1.38(6H, brs), 2.23(2H, brs), 2.48(3H, s), 2.92(2H, brs),
3.13 and 3.52 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.55(2H, brs), 5.06(1H, d, J = 4.8 Hz),
5.59 and 5.70(2H, ABq, J = 12.9 Hz), 5.79(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.71(1H, t like),
8.82(1H, d, J = 7.8), 9.04(1H, s), 9.19(1H， d, J = 5.1 Hz).
IR(KBr) cm-1 :3421, 2460, 1772, 1610, 1538， 1488, 1465, 1394， 1359, 1315, 1234,
1159.
MS(ESI):692+(M+H .
元素分析 CnH3„ClN807S2 - 5.3(¾0).
計算値： C40.98 ； H,5.18 ； N,15.93 ； Cl,4.93 ； S,8.10 (%).
実験値 ： C40.70 ； H,4.88 ； N,15.74 ； 01,4.94 ； S,7.97 (%).
実施例 Ί
Figure imgf000053_0002
I-3d-5c：
Ή-NMR (D20) δ： 1.48(6H, s), 2.73(3H, s)， 3.17 and 3.40(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.61(2H， t, J = 6.0 Hz), 4.79(2H, J = 6.0 Hz), 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.57 and 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.81(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.10(1H， d, J = 3.3 Hz), 7.70(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.14(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.61(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.69(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm'1： 3401, 2987, 2451, 1772, 1606, 1538, 1500, 1467, 1396, 1361, 1288,
1159, 1120.
MS(ESI):677+(M+H÷).
元素分析 CnH2SClNaOvSj · 6.5 HjO.
計算値： C,40.83 ； H,5.33 ； N,14.11 ； Cl,4.46; S，8.07 (%).
実験値： C,40.82 ； H,5.14 ； Ν,14·12 ； CI, 4.57; S,8.03 (%)·
四級塩エステル：
Ή-NMR (d「画) 5-： 1.37(9H, s)， 1.39(3H, s), 1.43(3H, s), 1.46(18H, s)， 2.80(3H, brs), 3.27 and 3.39(2H, m), 3.59(2H, m)， 3.76(3H, s), 4.60(2H, brs), 5.17(1H， d, J = 5.1 Hz), 5.23 and 5.31(2HS ABq, J = 12.0 Hz), 5.72(2H, brs), 5.96(1H, dd, J = 5.1 and 8.7 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.02(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82(1H, m), 8.31(1H, d， J = 3.6 Hz), 8.67(1H, m), 8.85(1H， ), 9.58(1H, d, J = 8.7 Hz), 12.1(1H, brs).
実施例 8
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
I-3e-5d：
Ή-NMR (D20) δ： 1.40(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.31(2H, q like), 2.68(3H, s)， 3.05(2H, t like), 3.14 and 3.39(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.52(2H， t like), 4.61(1H， q,
J = 6.9 Hz), 5.19(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.57 and 5.67(2H, ABq, J = 15 Hz), 5.80(1H, d, J =4.5 Hz), 7.06(1H, d, J = 3.6), 7.69(1H, dd, J = 6.0, 8.1 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.0Hz).
IR (KBr) cm-1: 3411, 1774, 1606, 1539, 1498， 1392, 1363, 1034， 759 .
Positive ESIMS: m/z 677 [M+H] + . Negative ESIMS: m/z 675 [M-H]- .
元素分析 C!,H!!N!0,S!C1 · 6.2H20として.
計算値： C，41.11; H，5.29; N,14.20; S,8.13; CI, 4. 9 (¾).
実験値： C40.99; H,5.07; N,14.15; S,8.21 Cl，4.76 (¾).
四級塩エステル：
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.48(9H, s), 1.51(9H， s), 1.60(3H, d, J =7.2 Hz), 2.22(2H, t like), 2.9K3H, s), 3.17 and 3. 3(211, ABq, J = 18.6 Hz), 3.37(2H, t like), 3.8K3H, s), 4.44(2H, t like), 5.03(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.24 and 5.30(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.63 and 5.75(2H, ABq, J = 15 Hz), 6.01(1H, dd, J = 5.1, 9 Hz), 6.87 (2H, d, J =8.7 Hz), 6.88(1H, s), 7.24" 7.35 (12H, m), 7.59(1H, dd, J = 6,8.1 Hz), 7.78(1H, d, J =9 HZ), 8.24(1H， m)， 8.34(1H, br s), 8.48(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.53(1H, d, J = 6.0 Hz) .
IR (KBr) cm-': 3430, 3091, 3060, 1793, 1718, 1684， 1630, 1549， 1516, 1367， 1247, 1153,. 1034, 754, 702 .
3 - CIメチル体：
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.53(9Η, s), 1.65(3Η, d, J =7.2 Hz), 3.23 and 3.47(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.82(3H, s)， 4.39 and 4.55(2H, ABq, J = 12 Hz), 4.99(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.10(1H, q, J= 7.2 Hz), 5.21 and 5.27(2H, ABq, J = 12 Hz), 5.99(1H, dd, J =5.1, 9.9 Hz), 6.9K3H, m), 7.16" 7.37 (12H, m)， 7.76 (lH,d, J= 9.9 Hz), 8.20(1H, br s). "
IR (KBr) cm"1: 3373, 3286, 2979, 2937, 1791, 1720, 1612， 1550, 1515, 1248, 1155， 1035, 700 .
7位側鎖 （NEt3塩） ：
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.50(9Η, s)， 1.51(3Η, d, J = 7.2 Hz), 4.94(1H, q, J = 7.2), 6.89(1H, s),7.23一 7.35(10H, m).
IR (KBr) cm-': 3429， 2981, 2937, 1739, 1714, 1612, 1556, 1250, 1157, 1036， 964, 700 ,
Positive ESIMS: m/z 560[M+H] +, m/z 582[M+Na] + .
Negative ESIMS: m/z 558[M-H]-, m/z 580[M+Na-2H]- .
実施例 9
Figure imgf000057_0001
I-3f-5d：
Ή-NMR (D20) δ： 1.43 (3H， d, J= 7.2 Hz), 2.31(2H, q like), 2.68(3H, s), 3.05(2H, t, J = 8 Hz), 3.18 and 3.37(2H, ABq, J = 18 Hz), 4.53(2H, t like), 4.65 (1H, q， J = 7.2Hz), 5.17(1H, d, J = 4.8Hz), 5.54 and 5.70(2H, ABq, J= 15Hz), 5.86(1H, d， J =4.5 Hz), 7.03(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6 , 8.4 Hz), 8.13(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.64(1H， d， J = 6 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3398， 1775, 1603, 1541, 1392, 1363, 1320, 1286,1033,762.
Positive ESIMS: m/z 677 [M+H] + . Negative ESIMS: m/z 675 [M-H]- .
元素分析 C„H„N807S2C1 · 6.2H20として .
計算値： C，41.11; H，5.29; N,14.20; S,8.13; CI, 4.49 (%).
実験値： C,40.88; Η，4·88; N,14.23; S,8.05; CI, 4.57 (%)·
四級塩エステル：
Ή-NMR (CDC13) δ: 1.48(9H, s)， 1.51(9H, s), 1.62(3H, d, J = 7.2 Hz), 2.21(2H, m), 2.9K3H, s), 3.24 and 3.82(2H, ABq, J = 18.9 Hz), 3.36(2H, m)， 3.81(3H, s), 4.43(2H, t like), 5.09(1H, q, J≤ 7.2 Hz), 5.16(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.24 and 5.3K2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.58 and 5.75(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.99(1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 6.86(1H, s )， 6.87(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00(1H, br s)， 7.24 -7.38(12H, m), 7.55(1H, t like), 7.78(H, d， J = 8.7Hz), 8.25(1H, br s)， 8.47(1H, d, J = 10.2 Hz), 8.50(1H, d, J = 6 Hz).
3 - CIメチル体：
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.53(9Η, s)， 1.64(6Η, d, J = 7.2 Hz), 3.39 and 3.58(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.81(3H, s), 4.42 and 4.59(2H, ABq, J = 12 Hz), 4.97(1H, d， J = 5.1 Hz), 5.08(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.20 and 5.27(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 6.01(1H， dd, J =5.1, 9.3 Hz), 6.88- 6.91(3H, m)， 7.06-7.35(12H, m)， 7.85(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.15(1H, br s).
IR (KBr) cm"1: 3281, 2980, 2935, 2836, 1790, 1719, 1612, 1552， 1515,
1454, 1369, 1247, 1155,1035， 700 ·
7位側鎖：
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.47(9Η, s), 1.49(3Η, J = 7.2 Hz), 4.99(1H, q, J = 7.2 Hz) . 実施例 1 0
Figure imgf000059_0001
I-3g-5d：
Ή-NMR (D20) δ： 0.90(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.79(2H, quintet-like), 2.31(2H, quintet-like), 2.69(3H, s), 3.05(2H, t, J = 8.1 Hz), 3.12 and 3.39 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.45(1H, t, J = 6.6 Hz), 4.52(2H, t, J = 7.2 Hz), 5.19(1H， d, J = 4.8 Hz), 5.58 and 5.66(2H, ABqy J = 14.7 Hz), 5.78(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.06(1H， d， J = 3.3 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.0 and 8.1 Hz), 8.12(1H, d， J = 3.3 Hz), 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.65(1H， d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm— 1 :3397, 2967, 1774, 1604， 1537, 1497, 1459, 1390， 1361, 1315， 1159,
1120, 1051， 1031.
MS(ESI):691+(M+H+).
元素分析 CJ8H31ClNi07S¾ - 4.9 H20.
計算値： c,43.15 ； H,5.28 ； N,14.38 ； Cl,4.55 ； S,8.23 (%). 実験値： C, 43.02 Η,δ.ΟΙ ； ,14.Γ51 ； CI, 4.54 ； S,8.27 (¾).
四級塩エステル：
Ή-NMR (drDMS0) δ： 0.90(3H， t， J = 7.2Hz), 1.36(9H, brs), 1.45(9H， s), 1.85(2H, quintet-like), 2.03(2H, quintet-like), 2.78(3H, brs), 3.18(2H, t, J = 6.9 Hz), 3.28 and 3.34 (2H, ABq, J = 15.9Hz), 3.75(3H, s)， 4.43(2H, t， J = 6.9Hz), 4.71(1H, t, J = 6.6 Hz), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 and 5.30(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.66 and 5.72(2H, ABq, J = 15.6 Hz), 5.99(1H, dd, J = 4.8 and 9.0 Hz), 6.84(1H, s), 6.88(2H, d, J = 8.7Hz), 6.97(1H, d， J = 3.6 Hz), 7.20-7.44(12H, m), 7.76(1H, dd， J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.42(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.60(1H， d， J = 6.3 Hz), 8.88(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.69(1H, d, J = 9.0 Hz), 12.1(1H, brs).
IR (KBr) cm"1 :3414, 3062， 3032, 2975, 2935, 1791， 1717， 1686, 1630, 1613, 1585， 1550, 1515， 1495, 1455, 1393, 1367, 1248, 1154, 1018 .
MS(ESI): 924+(M+H+).
3 - CIメチル体：
Ή-NMR (CDClj) δ： 1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 1.53(9H， s), 1.90-2.10(2H, m), 3.26 and 3.50(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.82(3H, s), 4.40 and 4.56(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 4.9K1H, dd, J = 5.1 and 9.0 Hz), 4.99(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.21 and 5.28(2H， ABq, J = 11.7 Hz), 5.98(1H, dd, J = 5.1 and 9.6 Hz), 6.91(2H, d， J = 8.7 Hz), 6.93(1H, s), 7.25-7.32(10H, m), 7.36(2H, d, J = 8.7Hz), 7.72(1H, d, J = 9.6Hz), 8.01(1H, brs).
IR (KBr) cur1: 3378, 3291, 3063, 3032, 2975, 2935, 1791, 1721, 1613, 1550, 1515, 1455, 1384, 1368, 1301, 1246, 1155， 1109, 1058, 1032, 1003.
7位側鎖：
Ή-N R (df-D S0) δ： 0.89(3H, t, J = 7.5Hz), 1.46(9H, s)， 1.78(2H, quintet like), 4.52(1H， t, J = 6.9 Hz), 6.84(1H, s), 7.23- 7.46(10H, m), 12.0(1H, brs).
IR (KBr) cur1: 3428, 3164, 3063, 3032, 2978, 2936, 1717, 1623, 1557, 1496, 1455, 1392, 1370, 1292, 1251， 1210, 1157, 1105, 1056, 1036. MS(ESI): 574+(M+H+).
実施例 1 1
Figure imgf000061_0001
I-3h-5d：
Ή-NMR (D20) δ： 0.93(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83(2H, quintet-like), 2.30(2H， quintet- like), 2.69(3H， s)， 3.05(2H, t， J = 8.1 Hz), 3,16 and 3.37 (2H， ABq, J = 17.7 Hz), 4.52(1H， t, J = 6.0 Hz), 4.52(2H, t, J = 6.3 Hz), 5.17(1H, d， J = 4.8 Hz), 5.55 and 5.68(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.85(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.0 and 8.4 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.6Hz), 8.58(1H3 d, J = 8.4 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cnf1 :3388, 2970, 1775, 1602, 1539, 1498, 1463, 1392, 1362, 1316, 1160, 1121, 1061, 1032.
MS(ESI):691+(M+H+).
元素分析 C2!H31C1N807S 5.6 H20.
計算値： c, 2.46 ； H,5.37 ； N,14.15 ； Cl,4.48 ； S，8.10 (¾).
実験値： C42.38 ； H，5.02 ； N, 14.25 ； Cl,4.41 ； S,8.02 (%).
四級塩エステル：
Ή-NMR (d6-DMS0) δ： 0.86(3H, t， J = 7.2Hz), 1.36(9H, brs), 1.46(9H， s)， 1.83(2H, quintet-like), 2.03(2H, quintet-like), 2.77(3H, brs), 3.18(2H, t， J = 6.9 Hz), 3.29 and 3.39 (2H, ABq, J = 18.9 Hz), 3.76(3H, s), 4.43(2H, t, J = 6.6Hz), 4.73(1H, t, J = 6.6 Hz), 5.19(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 and 5.30(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.70(2H, brs), 5.98(1H， dd, J = 4.8 and 8.7 Hz), 6.84(1H, s)， 6.89(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20-7.44(12H, m), 7.78(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.42(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.60(1H, d, J = 6.3 Hz), 8.88(1H, d, J = 8.4 Hz), 9.74(1H, d, J = 8.7 Hz), 12.1(1H, brs).
IR (KBr) cm"1 :3423, 3061， 3032, 2974, 2934, 1791, 1718， 1686, 1630, 1613， 1585, 1549, 1515, 1495, 1455， 1392, 1367, 1247, 1154, 1123, 1060, 1029.
MS(ESI): 1177+(C„HttClN8012S ）.
3- CIメチル体：
•H-NMR (CDC13) δ： 1.02(3H, t, J = 7.2Hz), 1.53(9H， s)， 1.96-2.08(2H, m)， 3.40 and 3.59(2H， ABq, J = 18.0 Hz), 3.81(3H, s), 4.43 and 4.58(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 4.93(1H, t, J = 6.3 Hz), 4.99(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.20 and 5.28(2H, ABq, J = 11.7 Hz)， 6.01(1H, dd, J = 5.1 and 9.0 Hz), 6.90(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95(1H, s), 7.25-7.31(10H, m), 7.35(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.91(1H, d, J = 9.0Hz), 7.93(1H, brs).
IR (KBr) cm"1: 3283, 3063, 3031, 2976, 2936, 2836, 1791, 1721, 1613， 1550, 1515, 1455, 1384， 1369, 1301, 1246, 1155, 1058, 1033， 1004.
MS(ESI): 924HM+H+). 元素分析
Figure imgf000063_0001
· 0.3 CHCFj · 0.8 Η;0.
計算値： C,53.33 ； Η,4.64 ； Ν,7·18 ； S，6.58 ； C1, 10.54 (%).
7位側鎖：
'H-NMR (drDMS0) δ： 0.89(3H, t， J = 7.5Hz), 1.46(9H， s), 1.78(2H, quintet like):
4.52(1H, t, J = 6.9 Hz), 6.84(1H, s)， 7.23-7.46(10H, m), 12.0(1H， brs).
IR (KBr) cm—1: 3431, 3180, 3064, 3033, 2978, 2934, 1736, 1715, 1621, 1557, 1496,
1455, 1391, 1370, 1295, 1250, 1211， 1158, 1118, 1064, 1034.
MS(ESI): 574÷(M+H+).
実施例 12
Figure imgf000063_0002
I-3i-5d：
Ή-NMR (D20) δ： 0.93(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.09(1H， sextet-like), 2.31(2H, quintet-like), 2.68(3H, s), 3.04(2H, t, J = 8.1 Hz), 3.13 and 3.39 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.27(1H, d, J = 6.0 Hz), 4.53(2H, t, J = 6.9 Hz), 5.19(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.58 and 5.66(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.80(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.07(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.yand 8.7 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.65(1H， d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3396, 2965, 1775, 1604, 1538， 1498, 1466, 1391, 1364， 1223, 1121， 1062， 1027. ·
MS(ESI):705÷(M+H+).
元素分析 C„¾3C1N807S2 · 4.28 H20.
計算値： G, 44.52 ； H,5.35 ； N, 14.32 ； CI, 4.53 ； S,8.20 (%) .
実験値： C，44.14 ； H,4.96 ； N, 14.38 ； CI, .53 ； S,8.14 (¾).
4級塩エステル：
Ή-NMR (d(-DMSO) δ： 0.88(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.90(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.36(9H, brs), 1.45(9H, s), 2.02(2H, quintet-like), 2.15(1H, sextet- like), 2.77(3H, brs), 3.17(2H, t， J = 6.9 Hz), 3.26 and3.40(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.75(3H, s), 4.42(2H, t- like), 4.50(1H, t, J = 6.3 Hz), 5.18(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.20 and 5.30(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.65 and 5.71(2H, ABq, J = 15.6 Hz), 6.00(1H, dd, J = 5.1 and 8.4 Hz), 6.86(1H， s)， 6.87(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.97(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.20-7.45(12H, m), 7.75(1H, dd, J = 6.0 and 7.8 Hz), 8·41(1Η， d, J = 3.3 Hz), 8.58(1H, d, J = 6.0Hz), 8.87(1H, d, J = 7.8Hz), 9.72(1H, d, J = 8.4Hz), 12.1(1H, brs).
IR (KBr) cm"1 :3393, 3061, 3031, 2972, 2933, 1791， 1719, 1686, 1630, 1613, 1550, 1515, 1495, 1455， 1392， 1367, 1248, 1175, 1155, 1125， 1029.
3-Clメチル体：
Ή-NMR (CDClj) δ： 0.99(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.02(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.53(9H, s)， 2.37(1H， sextet-like), 3.35 and 3.55(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.82(3H, s),
4.42 and 4.54(2H, ABq, J = 12.0 Hz), 4.76(1H, d, J = 6.0 Hz), 4.99(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.21 and 5.28(2H， ABq, J = 11.7 Hz), 5.95(1H, dd, J = 5.1 and 9.3 Hz),
6.9K2H, d, J = 8.7 Hz), 6.94(1H, s), 7.25-7.32(10H, m), 7.36(2H, d, J = 8.7Hz),
7.5K1H, d， J = 9.3 Hz), 8.03(1H, brs). TJP03/03249
IR (KBr) cm"1: 3292, 3063, 3031， 2370, 2935, 2876, 2836, 1792, 1722, 1613, 1550, 1515, 1454, 1387, 1369, 1333， 1302, 1247, 1155， 1096, 1031.
MS(ESI): 938+(M+H+).
7位側鎖：
'H-NMR(Df-DMSO) δ :0.83(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.93(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46(9H, s)， 2.05(1H, sex., J = ca 6.9 Hz), 4.28(1H, d, J = 7.2 Hz), 6.86(1H, s), 7.24-7.31(6H, m), 7..43-7.45(4H, m).
IR( Br) cm"1 :3431, 2971, 2934, 1740， 1715, 1619， 1555, 1371, 1251， 1157， 1034, 699.
実施例 13
Figure imgf000065_0001
I-3j-5d：
Ή-NMR (DjO) δ： 0.94(3H, d, J = 7.2 Hz), 0.98(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.13(1H, sextet-like), 2.31(2H， quintet-lite), 2.68(3H, s), 2.91(2H, t, J = 7.8 Hz), 3.15 and 3.37 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.35(1H3 d, J = 5.4 Hz), 4.52(2H, t， J = 6.9 Hz), 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.55 and 5.67(2H, ABq, J = 15.3 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.0 and 8.1 Hz), 8.12(1H， d, J = 3.3 Hz), 8.59(1H, d, J二 8.1 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm—1 :3389, 2965, 1777, 1601, 1539, 1498, 1466, 1391, 1364， 1223, 1120, 1062， 1019.
MS(ESI):705+(M+H+).
元素分析 CH¾3C1N80,S! · 6.5 H20.
計算値： C,42.36 ； H,5.64 ； N,13.63 ； CI, 4.31 ； S,7.80 (%).
実験値： C，42.01 ； H,4.82 N,13.51 ； Cl,4.26 ； S，7.89 (%).
7位側鎖：
Ή-NMR (drDMS0) δ： 0.85(3Η， d, J = 6.6 Hz), 0.93(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46(9H, s), 2.07(1H, sextet-like), 4.35(1H, d， J = 7.2 Hz), 6.87(1H， s), 7.1-7.5(11H, m), 12.0(1H, brs).
IR (KBr) cm—1: 3422, 3207, 3064, 3032, 2976, 2933， 2876, 1717, 1629, 1555, 1495,
1455, 1393， 1370, 1295, 1248, 1156, 1055， 1032.
MS(ESI):588+(M+H+).
元素分析 CJSHJOCINJOVS, · 1.04 H20 · 0.12 AcOEt.
計算値： C, 55.41 ； Η，5·39 ； Ν,6.81 ； 01,5.74 ； S，5.19 (%).
実験値： C, 55.44 ； H,5.11 ； N,7.20 ； Cl,5.67 ； S,4.80 (%).
3一 CIメチル体：
Ή-N R (CDClj) δ： 0·95(3Η, d, J = 7.2 Hz), 1.04(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.53(9H, s), 2.35(1H, m)， 3.43 and 3.59(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.81(3H, s), 4.45 and 4.57(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 4.84(1H, d, J = 4.5 Hz), 4.99(1H， d, J = 4.8 Hz),
5.21 and 5.28(EH, ABq, J = 12.0 Hz), 5.99(1H, dd, J = 4.8 and 9.0 Hz), 6.91(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98(1H, s), 7.25-7.32(10H, m)， 7.35(2H, d, J = 8.7Hz), 7.92(1H, s)， 7.99(1H, d, J = 9.0 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3392， 3283, 3062, 3032, 2969, 2934, 2835, 1791, 1721, 1613, 1585, 1551, 1514, 1455, 1387, 1368, 1302, 1246, 1155， 1096, 1061, 1030.
MS(ESI): 938+(M+H+).
元素分析 C H,5Cl2N5O10S2 · 0.1 CHCl a · 0.4 ¾0 · 0.4 AcOEt.
計算値： C, 55.26 ； H，4.98 ； N,7.05 ； S.6.46 ； CI, 8.21 (%).
実験値： C, 55.22 ； H,4.64 ； N,6.90 ； S,6.20 ； CI, 8.37 (%).
4級塩エステル：
Ή-NMR (drDMS0) δ： 0.87(3Η, d， J = 6.9 Hz), 0.89(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.36(9H, brs), 1.46(9H, s)， 2.03(2H, quintet-like), 2.15(1H, sextet-like), 2.78(3H, brs), 3.18(2H, t-like), 3.27 and 3.43(2H, ABq, J = 13.2 Hz), 3.76(3H, s)， 4.43(2H, t-like), 4.56(1H, d, J = 6.0 Hz), 5.20(1H, d, J = 5.4 Hz), 5.21 and 5.30(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.70(2H, brs), 6.00(1H, dd, J = 5.4 and 8.4 Hz), 6.86(1H, s), 6.89(2H, d， J = 8.7Hz), 6.95(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.21-7.44(12H, m), 7.78(1H, dd, J = 6.3 and 8.4Hz), 8.41(1H, d, J = 3.3Hz), 8.60(1H, d， J = 6.3Hz)， 8.87(1H, d, J = 8.4 Hz), 9.74(1H, d, J = 8.4 Hz), 12.1(1H， brs).
IR (KBr) cm"1 :3423, 3061, 3032， 2972, 2933， 1792, 1718, 1685, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1247, 1154, 1061, 1028.
MS(ESI): 1191+(M-I+).
実施例 1 4
TJP03/03249
Figure imgf000068_0001
I-3k-5d：
Ή-NMR (D20) δ 2.31(2H, quintet-like), 2.68(3H, s)， 3.05(2H, t， J = 8.1 Hz),
3.14 and 3.40 (2H, ABq, J = 18.0Hz), 3.91(2H, m), 4.53(2H, t, J = 6.9Hz), 4.69(1H, m), 5.20(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.58 and 5.67(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.84(1H， d,
J = 4.8 Hz), 7.06(1H, d， J = 3.6 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm'1 :3388, 1772, 1605, 1539， 1498, 1466, 1391, 1362， 1321, 1223, 1152,
1120, 1064, 1034.
MS(ESI):693 ( +H+).
元素分析 C„H„ClN8OeS2 · 5.62 ¾0.
計算値： C,40.82 ； H,5.11 ； Ν, .11 ； Cl,4.46 ； S,8.07 (¾). 03249
実験値： C,40.41 ； H,4.70 ； N，14:05 ； CI, 4.27 ； S,8.03 (¾).
7位側鎖：
Ή-NMR ( - MS0) δ： -0.03(3H, s), - 0.01(3H， s)， 0.77(9H, s), 1.46(9H， s), 3.86-3.99(2H， m), 4.62(1H, t-like), 6.83(1H, s), 7.20-7.50(11H, m), 11.1(1H, brs).
IR (KBr) cm"1 :3450, 3159, 3078， 2956, 2795, 1772, 1698, 1428, 1418, 1373, 1294, 1240， 1190, 1002.
MS(ESI):690+(M+H+).
3一 CIメチル体：
Ή-NMR (CDGlj) δ： 0.00(6H, s), 0.82(9H, s), 1.49(9H, s)， 3.21 and 3.46(2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.77(3H, s), 4.12(2H, t-like), 4.36 and 4.52(2H, ABq, J = 12.0 Hz), 4.93(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.04(1H, m)， 5.16 and 5.24(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.93(1H, dd, J = 4.8 and 9.3 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.89(1H， s)， 7.22-7.29(10H, m), 7.32(2H, d, J = 8.7Hz), , 7.61(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.22(1H, s).
IR (KBr) cm"1 :3470, 3283, 2954, 2932, 1788, 1720, 1612, 1585， 1556, 1514, 1455, 1388, 1368, 1301, 1248, 1173, 1157, 1102, 1064, 1034.
4級塩エステル：
IR (KBr) cm—1 :3421， 3062, 3032.， 2930, 2855, 1791, 1718, 1686, 1630, 1612, 1585, 1550， 1515, 1495, 1455， 1392, 1367, 1248, 1175, 1154， 1102, 1064, 1029.
MS(ESI):1293+(M-I+).
実施例 1 5
Figure imgf000070_0001
I-31-5d：
Ή-NMR (D20) δ： 2.3K2H, quintet-like), 2.68(3H, s), 3.05(2H, t, J = 8.1 Hz),
3.17 and 3.38 (2H， ABq, J = 17.7Hz), 3.94(2H, m), 4.53(2H, t, J = 7.2Hz), 4.70(1H, m)， 5.18(1H, d， J = 4.8 Hz), 5.55 and 5.68(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.88(1H, d,
J = 4.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3398, 1774, 1603, 1538, 1498, 1466, 1392, 1362, 1320, 1064.
MS(ESI):693+(M+H+).
元素分析 CnHnClNjOsS, · 9.0 ¾0.
計算値： C,37.92 ； H,5.54 ； N,13.10 ； CI, 4.15 ； S,7.50 (¾).
実験値： C,37.77 ； Η,4.42 ； Ν,13.09 ； Cl,4.24 ； S,7.49 (%).
7位側鎖：
Ή-NMR (drD S0) δ： -0.03(3H, s), -0.01(3H, s), 0.77(9H, s)， 1.46(9H, s)， 8ΐ·ε '(ΖΗ ΖΊ = Γ 'Ρ Ήε)ϊ9·ΐ c(s ¾6)93·ΐ c(s 'H6)SS'T ·* 9 (σοεαο-ειοαο) Η -ΗΙ
• -[H-R] 083 z/n： WISS 9ΛΠ お M · + [H+H] S8S z/ra :SHIS3 SAnjsoa
• zn 'ssoi '89" 'δζετ ' \ '9S9i '9ζ τ 'soss ' : 。 (JSH) HI
'(ZH 8 = f (P 'Ηΐ) ·6 '(s 'Η2)6Γ8 c(s 'EZ)ZfL
'(ZH 9·9 = f ^Zm eH^)9f 8 PUB S8'9 '( f 8 '8· = f CPP 'HD 'S '( 8· = f 'P 'HUSO'S '(ZH Ζ·£ΐ = f c¾aV 'ΗΖίθΤ^ PUB 89-ΐ- '(ZH Z'L = f c¾ ¾1)99^ ST '(ZH fL = f <¾av 'ΉΖ)η'£ PUB 66 (( Z'L = f 'HS)6S*T： 9 (osinp-ga) - H,
： H I
Figure imgf000071_0001
9 1 m m
01
•(+I-R)tS62i:(ISa)SH
•οεοι ( 90ΐ 'ζοπ 'ηπ 'ηπ (sfzi cim 'ζβ 'ss ΐ c n 'STST 'OSST
'9831 '8191 '0S9T 'Ζ89ΐ C8 I '26Ζΐ 'S982 (0S62 'SSOS 'Z90S '£ΖΨ£·ι-^ ( ) HI
： エ 緞
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(ηζ\ 'εζετ Ί\η ' ζ ' 'ZLLT '^LZ '8 '69ΐε Os^s:,-^ (^aa) HI
Figure imgf000071_0002
Ήΐ)ΓΠ ( e ) fL-ZZ'L c(s cHT)S8-9 'ΗΪ)ε9· c(m (ΗΖ)66·ε- 8·ε and 3.75(2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.83(3H, s)， 4.99(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.09(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.21 and 5.31(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.27 and 5.47(2H, ABq, J
= 13.8 Hz), 5.94(1H, d, J = 5.1 Hz), 6.90(2H, J = 9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.3 1 一 7.36(12H， m), 7.96(2H, m)， 8.73(1H， d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm'1: 3401, 2978, 2935, 1793， 1741, 1719, 1642, 1587, 1532,
1247, 1148, 1063， 701 .
実施例 17
Figure imgf000072_0001
I-3c-2a：
Ή-NMR (D6-dmso) 6： 1.28 -1.36 (4H， m), 3.03 and 3.44(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.72 and 5.12(2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.71(1H, dd, J =4.8, 8.7 Hz), 6.85 and 8.40(4H, A2B2q, J = 6.6 Hz), 7.45(2H, s), 8.27(2H, s), 9.71(1H, m).
IR (KBr) cm1: 3349, 3199, 1776, 1656, 1538, 1376, 1170, 1035, 972 .
Positive ESIMS: m/z 594 [M+H]+ · Negative ESIMS: m/z 592 [M-H]- .
四級塩エステル：
Ή-NMR (CDC13) δ:. 1.35(9H, s)， 1.41 - 1.54(22H, m), 3.22 and 3.89(2H, ABq,
J = 18.3 Hz), 3.83(3H, s), 5.12(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.22 and 5.30(2H， ABq, J
= 11.7 Hz), 5.48 and 5.64(2H, ABq, J = 8.4 Hz), 6.02(1H, dd, J = 5.1, 9 Hz), 6.91 and 7.34(4H, A2B2q, J = 8.4 Hz), 8.17(1H, br s)， 8.38 and 8.93(4H, A2B2q,
J = 7.5 Hz), 8.61(1H, d, J = 9 Hz), 10.2(1H， s) . IR (KBr) cm'1: 3425, 3249, 2979, ?35, 1794, 1718, 1642, 1586, 1532, 1458, 1370, 1247, 1149, 1031, 838 .
実施例 1 8
Figure imgf000073_0001
I-3c-5d：
Ή-NMR (D20) δ： 1.26-1.32 (4H, m)， 2.31(2H, q like), 2.68(3H, s), 3.06(2H, t, J = 8,1 Hz), 3.15 and 3.39(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.54(2H, t like), 5.17(1H, d， J = 4.5Hz), 5.57 and 5.68(2H, ABq, J = 15 Hz), 5.80(1H, d, J =4.5 Hz), 7.05(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.70(1H, t, J = ca7 Hz), 8.13(1H， d, J = 2.4 Hz), 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65(1H, d, J = 6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3398, 2820, 1773, 1608, 1540, 1395, 1225, 1033, 968, 761 . Positive ESIMS: m/z 689 [M+H] + . Negative ESIMS: m/z 687 [M-H]- .
四級塩エステル：
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.41(9H, s)， 1.46- 1.52(22H, m), 2.23(2H, m), 2.92(3H, s)， 3.35 and 3.78(2H, ABq, J = 18 Hz), 3.38(2H, m), 3.81(3H, s)， 4.45(2H, t like), 5.20(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.24 and 5".30(2H, ABq, J = 11.4 Hz), 5.76 and 5.90(2H, ABq, J = 14.1 Hz), 6.02(1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 6.87 and 7.33(4H, A2B2q, J = 8.4Hz), 7.01 (1H， brs), 7.64(1H, tlike), 8.02(1H, brs), 8.30(2H, m), 8.51(2H, d like), 8.61(1H, d, J = 9 Hz) .
IR (KBr) cm-1: 3424, 3253, 2976, 2932, 1793, 1716, 1685, 1632, 1613,
1549, 1516, 1455, 1392， 1367, 1248, 1152, 1031， 754 .
3一 CI メチル体：
'H-NMR (CDC13) δ： 1.41(9H, s)， 1.47- 1.53(13H, m), 3.48 and 3.63(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.82(3H， s), 4.49(2H, s), 5.06(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.08(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.21 and 5.28(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.99(1H, dd, J =5.1, 9.3 Hz), 6.91 and 7.36(4H, A2B2q, J = 8.7 Hz), 8.13(1H, br s)， 8.59(1H, d, J = 9.3 Hz) . IR (KBr) cm1': 3378, 3268, 2979, 2935, 2838, 1793, 1719, 1613, 1550,
1517, 1457, 1369, 1248, 1154, 1032 .
7位側鎖：
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.40(9Η, s), 1.43- 1.55(13Η, m) .
IR (CHC13) cm"1 :3405, 2983, 2935, 1719, 1626， 1550, 1153 .
実施例 19
49
Figure imgf000075_0001
I-3b-5d：
1 H-NMR (D20) δ 2.31(2H, q like, J = 7.5 Hz), 2.68(3H, s)， 3.04(2H， t like),
3.17 and 3.31(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.53(2H, t like), 5.10(1H, d,
J = 2.1 Hz), 5.12(1H， d, J = 4.5 Hz), 5.27(1H, d, J = 2.1 Hz), 5.51 and
5.76(2H, ABq, J = 15 Hz), 5.88(1H, d, J =4.5 Hz), 6.99(1H, d, J = 3.6),
7.67(1H, dd, J = 6.4, 8.1 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.59(1H, d, J =
8.1 Hz), 8.63(1H, d， J = 6.4Hz).IR (KBr) cm"1: 3398, 1774, 1606, 1539, 1498， 1468,
1392, 1203, 759 .
Positive ESIMS: m/z 675 [M+H]+ ·
元素分析 CnH„N807S2Cl · 5.5 0として .
計算値： C，41.89; H，4.95; , 14.47; S,8.28; Cl,4.58 (%).
実験値： C,41.92; H,4.72; N, 14.49; S58.38; CI, 4.66 (%).
四級塩エステル：
Ή-N R (CDC13) δ: 1.48(9H, s),1.53(9H, s), 2.20(2H, m),2.90(3H, s) 3.19 P 漏膽 49
and 3.64(2H, ABq, J = 18 Hz), 3.3B(2H, t like), 3.78(3H, s), 4.42(2H, t like), 4.95(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.20 and 5.28(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.59(1H, d, J =1.5 Hz), 5.75(1H, d, J =1.5 Hz), 5.84(1H, dd, J = 4.8, 8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J =8.7 HZ), 6.89(1H, s), 7.04(1H, br s), 7.23- 7.36 (12H, m), 7.62(1H, m)， 8.20(1H, m), 8·46(1Η， d, J = 9.3 Hz), 8.56(1H， d, J = 6.0 Hz), 8.65(1H， m) . IR (CHC13) cm—1: 3403, 1793, 1720, 1685, 1632, 1613， 1551, 1517, 1154 .
3— CIメチル体：
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.53(9H, s), 3.23 and 3.43(2H, ABq, J = 18 Hz), 3.80(3H, s),
4.36 and 4.55(2H, ABq, J = 12 Hz), 4.75(1H, d， J = 5.1 Hz), 5.16
and 5.25(2H, ABq, J = 11.4Hz), 5.61(1H, d, J =1.8), 5.81(1H, d, J =1.8)， 5.88(1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 6.87- 6.92 (3H, m)， 7.16 -7.39 (12H, m), 8.56(lH,br s).
IR (CHC13) cm"1 ： 3403, 1793， 1725, 1613, 1550, 1517, 1248, 1215, 1155.
7位側鎖：
•H-NMR (CDC13) δ： 1.48(9Η, s), 5.65(1Η, d, J = 2.4), 5.75(1H, d, J = 2.4), 6.93(1H, s),7.27 -7.34(10H, m).
Positive FABMS(Matrix:m-NBA) : m/z 558[M+H] +, 580[M+Na] +, 1115[2M+ H]+ .
Negative FABMS(Matrix:m-NBA) : m/z 556 [M-H]-, 1113[2M H]- .
IR (CHC13) cm"1: 3602, 3404, 1723, 1603, 1550, 1285， 1253, 1227, 1155 .
実施例 2 0
Figure imgf000077_0001
I-4d-5d：
Ή-NMR (D20) δ： 1.47 (6H, s), 2.30(2H, q like), 2.68(3H, s)， 3.06(2H, t， J = 8 Hz), 3.18 and 3.39(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.52(2H, t like), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 and 5.68(2H, ABq, J = 15 Hz), 5.82(1H, d， J =4.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.68(1H, t like), 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.58(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64(1H, d, J = 6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3405， 1772, 1608, 1535， 1394, 1362, 1160， 790， 760 .
Positive ESIMS: m/z 735 [M+H]+ . Negative ESIMS: m/z 733 [M-H]- ·
元素分析 C2iH31N807S2Br · 5¾0として.
計算値： C40.73; H,5.00; N,13.57; S,7.77 Br, 9.68 (%).
実験値： C'40.67; H,4.91; , 13.39; S，7.50; Br, 9.64 (%) .
四級塩エステル：
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.43(9H, s)， 1.48(9H, s)， 1.51(3H, s), 1.59(3H， s), 2.22(2H, m)， 2.91(3H, s)， 3.37(2H, t like), 3.31 and 3.80(2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.82(3H, s), 4.45(2H, t like), 5.19(1H, d -J = 5.4 Hz), 5.23 and 5.30(2H, ABq, J = 11.4 Hz), 5.64 and 5.79(2H, ABq, J = 15 Hz), 6.07(1H, dd， J = 5.4, 9 Hz), 6.87 and 7.33(4H, A2B2q, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, br s), 7.67(1H, t like), 8.06 (1H， d, J = 9 Hz), 8.26(1H， br s), 8.39(1H, br s),'8.52(lH， d, J = 9 Hz), 8.58(1H, d, J = 6 Hz) .
3—CIメチル体：
Ή-NMR (CDC13) δ 1.43(9Η, s)， 1.52(9Η， s), 1.62(6Η, s), 3.48 and 3.65(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.82(3H, s), 4.44 and 4.55(2H, ABq, J = 12 Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.19 and 5.27(2H, ABq, J = 12 Hz), 6.03(1H， dd, J =5.1， 9 Hz), 6.91 and 7.35(4H, A2B2q, J = 8.7 Hz), 8.02(lH,d, J= 9 Hz), 8.17(1H， br s).
IR (KBr) cm"1: 3280, 2980, 2935, 2837, 1789, 1720, 1614, 1549, 1516,
1369, 1248, 1155 .
7位側鎖：
Ή-NMR (CDC13) δ 1.48(9Η, s), 1.49(9Η， s), 1.53(3Η, s), 1.56(3Η, s) .
IR (CHC13) cm"1: 3406, 3019, 2983, 2937, 1724, 1544, 1369， 1226, 1151 .
Positive ESIMS: m/z 508[M+H] +, m/z 530[M+Na]+ .
Negative ESIMS: m/z 506 [M-H]-, m/z 528[M+Na-2H]- さらにその他の実施例化合物を以下に示す。
実施例 2 2
Figure imgf000079_0001
Ή-NMR (D20) δ： 2.31(2H, m), 2.59(2H, t， J = 6.9 Hz), 2.69(3H, s), 3.06(2H, m), 3.21 and 3.35 (2H, ABq, J = 17.7Hz), 4.39(2H, m), 4.53(2H, t， J = 6.9Hz), 5.14(1H， d, J = 5.1 Hz), 5.54 and 5.71(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.76(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.03(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.13(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.66(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3397, 3132, 2458， 1775, 1615, 1540, 1499, 1466, 1389, 1223, 1164,
1122, 1063， 1027.
MS(ESI):677+(M+H+).
元素分析 C„H2SC1N807S2 · 2.8 H20.
計算値： C,44.57 ； H,4.79 ； N,15.40 ； CI, .87; S,8.81 (%).
実験値： C，44.51 ； H,4.57 ； N,15.37 ； CI, 4.81; S,8.66 (%).
3一 CIメチル体：
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.52(9Η, s), 2.89(2Η5 m), 3.28 and 3.53(2H, ABq, J = 18.3 Hz),
3.81(3H, s)， 4.22 and4.54(2H, ABq, J = 12.0Hz), 4.59(3H， t, J = 6.6Hz), 4.95(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.17 and 5.26(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.90(1H, dd, J = 4.8 and 03249
8.7 Hz), 6.84(1H, s), 6.90(2H, d,M = 9.0 Hz), 7.24-7.38(12H, m)， 7.48(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.50(1H, brs).
IE (KBr) cm"1: 3283, 3062, 3031， 2978, 2836， 1789， 1721, 1613, 1549, 1515, 1454, 1386, 1369, 1302, 1246, 1158, 1096, 1063, 1031.
MS(ESI): 910÷(Μ+Η+).
元素分析 Ο4!¾,Ο12Ν5Ο1082 · 0.3 CHCl j · 0.7 ¾0.
計算値： C52.96 ； H,4.49 ； N,7.30 ； S,6.69 ； Cl,10.72 (¾).
実験値： C52.91 ； H,4.34 ； N,7.33 ； S.6.64 ； Cl,10.74 (%).
四級塩エステル：
'Η-腿 (drDMS0) δ： 1.37(9H, s)， 1.46(9H, s)， 2.03(2H, m), 2.77(3H, brs), 2.87(2H, t, J = 6.6Hz), 3.18(2H, t， J = 6.6 Hz), 3.28 and 3.35 (2H, m), 3.75(3H, s)， 4.36(2H, t, J = 6.3 Hz), 4.43(2H, t， J = 6.6 Hz), 5.15(1H, d, J = 4.8Hz), 5.21 and 5.29(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.66 and 5.72(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.94(1H, dd, J = 4.8 and 9.0 Hz), 6.75(1H, s)， 6.88(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.99(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.20-7.40(12H, m), 7.78(1H, dd, J = 6.0 and 8.1 Hz), 8.43(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.59(1H, d, J = 6.0 Hz), 8.88(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.72(1H, d, J = 9.0Hz), 12.1(1H, brs).
IE (KBr) cm—1: 3424, 3061, 3031, 2975, 2934, 1791, 1719, 1685, 1630， 1613， 1548， 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1247, 1156, 1029.
MS(ESI): 1163+(CS8H„C1N8012S2 +).
実施例 2 3
Figure imgf000081_0001
Ή-NMR (DjO) δ： 1.90(2H, m), 2.31(4H, m), 2.44(2H, m)， 2.68(3H, s), 3.05(2H, t, J = 8.1 Hz), 3.17 and 3.39 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.54(2H, t， J = 6.9 Hz),
5.20(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 and 5,69(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5,83(1H, d, J =
4.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60(1H， d, J = 8.4 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm—1 :3398， 2948, 1774, 1610, 1538, 1498， 1458， 1392, 1287, 1236, 1158,
1120， 1064, 1032.
MS(ESI):703+(M+ff).
元素分析 C2SH31C1N807SJ - 6.5 HjO.
計算値： C,42.46 ； H,5.41 ； N,13.66 ； CI, 4.32 ； S,7.82 (%).
実験値： C,42.34 ； H,4.87 ； N,13.71 ； Cl,4.39 ； S,7.79 (%).
7位側鎖：
Ή- MR (drDMS0) δ： 1.47(9H, s), 1.75-2.00(2H, m), 2.20-2.38(2H, m), 2.44- 2.54(2H, m)， 6.82(1H, s)， 7.1-7.5(10H, m), 12.0(1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3209, 3064, 3031, 2980, 2955, 1719, 1619, 1554, 1495, 1454, 1394， 1370, 1295, 1249, 1204, 1155, 1067, 1037.
MS(ESI):586+(M+H+).
元素分析 CuH30ClN8OvS, · 1.3 HjO.
計算値： C55.18 ； H，5.06 ； N,6.89 ； Cl,5.82 ； S,5.26 (%).
実験値： C55.17 ； H,4.92 ； N,7.28 ； Cl,5.65 ； S,5.24 (%).
3一 C1メチル体：
Ή-NMR (CDClj) δ： 1.53(9H, s), 2.05-2.18(2H, m), 2.47-2.78 (4H, m), 3.26 and 3.5K2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.82(3H, s)， 4.40 and 4.56(2H, ABq, J = 12.0 Hz), 4.96(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.24(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.21 and 5.27(2H, ABq, J = 12.0 Hz), 5.97(1H, dd, J = 5.1 and 9.6 Hz), 6.90(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92(1H, s), 7.25-7.31(10H, m)， 7.35(2H， d， J = 8.7Hz), 7.44(1H, d, J = 9.6 Hz) , 8.00(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3378, 3285, 3063, 3031, 2978， 2836, 1790, 1722, 1613, 1585, 1549, 1515, 1454, 1385, 1368, 1300， 1247, 1203, 1156, 1112, 1098， 1063, 1034.
MS(ESI):936+(M+ff).
4級塩エステル：
Ή-NMR (drDMS0) 6 1.36(9H, brs), 1·46(9Η， s)， 1.79-2.09(2H, m)， 2.03(2H, quintet-like), 2.30- 2.61(4H, m)， 2.77(3H, brs), 3.17(2H, t-like), 3.30 and 3.42(2H, ABq, J = 13.2 Hz), 3.76(3H, s)， 4.43(2H, t-like), 5.21(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.22 and 5.31(2H， ABq, J = 11.7 Hz), 5.71(2H, brs), 6.01(1H, dd, J = 4.8 and 8.7 Hz), 6.82(1H, s)， 6.90(2H, d， J = 8.4 Hz), 6.96(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.21-7.44(12H, m), 7.78(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.42(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.63(1H, d, J = 6.3Hz), 8.88(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.77(1H, d, J = 8.7Hz), 12.1(1H, brs).
IR (KBr) cm"1 :3424, 3061, 2975, 1791, 1718, 1685, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1298, 1248, 1155， 1123, 1065, 1030， 1018.
実施例 2 4
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Ή-NMR (D20) δ： 1.50 (6H， br s), 2.30(2H, q like), 2.69(3H, s), 3.06(2H， t, J =7.8 Hz), 3.38 and 3.63(2H， ABq, J = 18.3 Hz), 4.52(2H, m), 4.98(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.63 and 5.75(2H, ABq, J = 15.3 Hz), 6.05(1H, d， J =4.8 Hz), 7.06(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69(1H, dd， J = 6.0 ,8.1 Hz), 8.13(1H， d, J = 3.3 Hz), 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67(1H， d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3412, 1784, 1618, 1535, 1396, 1361， 1159, 858， 760 .
元素分析 C28H31N808S2Br · 6.4¾0として.
計算値： C38.79; H，5.09; N，12.93; S,7.40; Br,9.22 (%).
実験値： C38.82 H,4.85; N,12.90; S,7.43; Br,9.02 (%).
4級塩エステル（S-Oxide)：
IE (KBr) cm'1: 3427, 2978, 2935, 1802, 1722, 1687, 1549， 1516, 1458,
1390, 1367, 1250, 1153, 1030, 766 .
3— CIメチル体（S-Oxide) :
1 H-NMR (CDC13) 6 1.42(9H, s)， 1.52(9H, s)， 1.61(6H, br s)， 3.43 and 3.82(2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.82(3H, s)， :24 and 5.03(2H, ABq, J = 12.6 Hz), 4.59(1H, dd, J =1.2, 5.1 Hz), 5.24 and 5.30(2H, ABq, J = 12 Hz), 6.19(1H, dd, J =5.1, 9.6 Hz), 6.92 and 7.37(4H, A2B2q, J = 6.6 Hz), 7.94(lH，d, J= 10.2 Hz), 8.37(1H, br s).
実施例 2 5
Figure imgf000084_0001
19 4-3
( 1 ) 化合物 17 (4.85g)の乾燥 THF 38ml溶液にトリフヱニルフォスフィン（5.71g) およびヒドロキシフタルイミ ド 6(3.55g)を加えて氷冷下攪拌し、 これにァゾジカル ボン酸ジイソプロピル （4.3 ml)を滴下して加え、 4°C庫でー晚放置した。 次いで、 減圧濃縮後シリカゲルクロマトにかけて分離精製し、 これをエーテル/へキサン から結晶化して化合物 18を 7.6g得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.67(3H, d, J = 7.2 Hz), 5.05(1H, q， J = 7.2 Hz), 6.93 (1H, s), 7.22-7.32(10H, m)， 7.70-7.79(4H, m).
IR (KBr) cm1: 1791, 1736, 1284, 700.
FABMS: m/z 402 [M+H]+, 803 [2M+H] + .
( 2 ) 先の化合物 18 (4.82g)の C¾C1212 ml溶液に— 2 5 °C冷却下メチルヒドラジン 0·63πι1を加えて 1.5時間攪拌した。 次いで、 析出晶をろ別し、 このろ液を MeOH 25πι1 でうすめた後氷冷下にカルボン酸 9 (3.7g) を加えて 2時間攪拌し、 さらに 4°C庫で ー晚放置した。 この反応液を減圧濃縮後 AcOEtに溶かし、 NaHC03水、 塩酸水次いで食 塩水で順次洗浄後 MgS0<で乾燥後減圧留去して化合物 4-3を 4.74g得た。
Ή-NMR (d DMS0) δ： 1.46(3H, d, J = 6.9 H), 1.47(9H, s), 5.00(1H, q, J = 6.9 Hz), 6.85(1H, s), 7.26-7.42(10H, ¾), 12.06(1H， s).
IR (KBr) cm"1: 3422, 3193, 3062, 3032, 2983, 1740, 1719， 1602， 1554, 1453, 1370, 1250, 1155， 1096, 1038, 967, 744, 699.
FABMS: m/z 560 [腿] +, 1119 [2M+H] + ·
Figure imgf000085_0001
4-3 10 11-3
( 3 )カルボン酸 4- 3(3.50g, 6.25聽 1)と ACLE-HC1塩 10 (2.53g 6.25膽 ol )の CH2C12 21ml溶液に氷冷下 WSCD · HCl (1.20g leq)次いで Pyridine (0.51ml, l.Oeq)を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 この反応液を brineで洗浄、 無水 MgS04で乾燥、 次いで減 圧濃縮後、 シリカゲルクロマトにて精製して泡状残渣の 11- 3 を 4.60g得た。
H-NMR (CDC13) δ 1·53(9Η， s)， 1·64(3Η, d, J = 7.2 Hz), 3.39 and 3.58(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3·81(3Η, s)， 4.42 and 4.59(2H, ABq, J = 12 Hz), 4·97(1Η， d， J = 5.1 Hz), 5·08(1Η, q, J = 7.2 Hz), 5.20 and 5.27(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 6·01(1Η, dd， J =5.1, 9.3 Hz), 6.88- 6·91(3Η, m), 7·06-7·35(12Η， m), 7.85(1H, d， J = 9.3 Hz), 8·15(1Η, br s).
IR (KBr) cm-1: 3281, 2980, 2935， 2836， 1790， 1719， 1612， 1552， 1515， 1454, 1369， 1247， 1155， 1035， 700 ·
FABMS: m/z 910 [M+H] + ·
Figure imgf000085_0002
14-3a (4) 1 3°Cに冷却したクロル体 11一 "5(4.60g，5.05腿 ol)の THF46ml溶液に Nal (2.65g 3.5eq)を加えて 3 0分間懸濁攪拌した。 この反応液を NaAOs水- EtOAc 中に注ぎ有機 層を分取し、 これを brineで洗浄、 無水 MgSOiで乾燥後減圧濃縮して泡状残渣の 20を 5.07g得た。
H-NMR (CDC13) δ： 1.53(9H, s), 1.65(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.39 and 3.67(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.8K3H, s), 4.33 and 4.45(2H, ABq, J = 9.3Hz), 4.96(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.08(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.20 and 5.28(2H， ABq, J = 11.7 Hz), 5.95(1H， dd, J =5.1， 9.0 Hz), 6.88- 6.92(3H, m), 7.23-7.39(12H, m), 7.78(1H, d, J = 9.0 Hz), 8.01(1H, br s).
IR (KBr) cm"1: 3383, 3284, 2980, 2836, 1790, 1719, 1613, 1551, 1516,1369, 1246, 1153， 1037, 700 .
ABMS: m/z 1002 [M+H] + .
( 5 ) 3位側鎖 13 (174mg, 0.60mmol) の MeCN lml溶液に氷冷下ョ一ド体 20
(570mg 純度換算して 0.60mmol)を加え、 同温度で 3時間次いで室温で 2時間攪拌し た。 これに Toluene/Et20/nHexane(l:30:30)の混合液を滴下して加え、 析出した粉 * を濾取して四級塩 14- 3a を 675mg得た。
Ή-NMR (CDC13)(5： 1.46(9H, s), 1.51(9H, s), 1.61(3H， d, J = 7.2 Hz), 2.21(2H， m), 2.88(3H, s), 3.19 and 3.89(2H, ABq, J = 18.9 Hz), 3.33(2H, m), 3.80(3H， s), 4.42(2H, t like), 5.04-5.15(4H, m), 5.22 and 5.30(2H, ABq, J = 12 Hz), 5.84 and 5.75(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.98(1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 6,89(3H,m), 7.25- 7.36(12H, m)， 7.54(1H, t like), 7.75(H, d, J = 7.8 Hz), 8.25(1H, E), 8.56(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.95(1H, d, J = 5.7 Hz).
IE (KBr) cm'1： 3423, 2976, 2932, 1792, 1718, 1687, 1613, 1550， 1515, 1496, 1454, 1367, 1248 1154, 759, 701 .
Figure imgf000087_0001
14-3
(6) クロル体 11-3 (2.13g, 2.33mmol) の CH2Cl2 10ml溶液に- 5 0 °C冷却下で m- CPBA (純度： >65°ん 495mg 0.81eq) の CH2C12 8m溶液を滴下して加えて同温度で 3 0 分攪拌した。 続いて 5 %Na2S203水を加えた後、 この有機層を NaHC03水、 rineで順次 洗浄し、 無水 MgS04で乾燥後減圧濃縮して泡状残渣を得た。 これを Et^/nHexaneから 粉末化し、 ォキサイ ド 15 を約 2g得た。
H-NMR (CDC13) δ 1.53(9H, s)， 1.64(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.29 and 3.70(2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.81(3H, s), 4.23 and 4.99(2H, ABq, J = 12.6 Hz), 4.44(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.10(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.26 (2H， m), 6.16(1H, dd, J =5.1, 9.6 Hz), 6.88- 6.94(3H, m), 7.25-7.375(12H, m), 7.90(1H, d, J = 9.6 Hz), 8.32(1H, br s). IR ( Br) cm"1: 3425, 2979, 2937， 1804, 1720, 1613， 1553, 1516, 1454, 1369, 1249 1155, 1037, 701 .
( 7— 1 ) 3 位側鎖 13 (324mg l.leq)の MF1.8ml 溶液にォキサイ ド 15 (1.22g 1.31腿 ol)および NaBr (271mg 2eq)を加えて窒素気流中室温で 1.5時間攪拌した。 続 いて、 MF2ml と KI 1.28 を加え、 これを一 40°Cに冷却後 AcCl 0.40ml を滴下して 加え、 一 10°Cで 3時間懸濁攪拌した。 この反応液を C1と Na2S203を含む PH6の燐酸 緩衝液に注ぎ、析出物を濾取後 Acetoneに溶解して減圧濃縮した。これを Et20/nHexane から粉末化して四級塩 14- 3を 1.77g得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.48(9H, s)， 1.51(9H, s), 1.62(3H, d， J = 7.2 Hz), 2.21(2H, m), 2.9K3H, s), 3.24 and 3.82 (2H， ABq, J = 18.9 Hz), 3.36(2H, m), 3.81(3H, s)， 4.43(2H, t like), 5.09(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.16(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.24 and 5.3K2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.58 and 5.75(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.99(1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 6.86(1H, s ), 6.87(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00(1H, br s), .7.24 - 7.38(12H, m)， 7.55(1H, t like), 7.78(H, d, J = 8.7Hz), 8.25(1H, br s), 8.47(1H, d, J = 10.2 Hz), 8.50(1H, d, J = 6 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3423, 2976, 2932, 1792, 1718, 1687, 1613, 1248 1154, 759, 701 . (7-2) 3位側鎖 13 (174mg, 0.60匪 ol) の MeCN 1ml溶液に氷冷下ョ一ド体 20
(570mg 純度換算して 0.60皿 ol)を加え、 同温度で 3時間次いで室温で 2時間攪拌し た。 これに Toluene/Et20/nHexane(l:30:30)の混合液を滴下して加え、 析出した粉末 を濾取して四級塩 14- を 675mg得た。
Figure imgf000088_0001
16-3
(8) 四級塩 14-3 (約 1.3 mmol)の C C12 - MeN02 30 mlおよび anisole (1.7 ml) 溶液に窒素気流中氷冷下 A1C13- MeN02溶液 （1.5M, 7 ml) を加えて 1時間懸濁攪拌 した。 これに氷、 次いで IN HC1-C CNおよび Et!Oを加えて水層を分取し、 これを減 圧濃縮後 HP-20クロマトに付して集めた分画を凍結乾燥し、 粉末状の化合物 16 -3 (450 mg) を得た。
'Η-腿 (腦) δ： 1.43 (3H， d， J = 7.2 Hz), 2.31(2H, q like), 2.68(3H, s)， 3.05(2H, t, J = 8 Hz), 3.18 and 3.37(2H, ABq, J = 18 Hz), 4.53(2H, t like), 4.65 (1H， q， J = 7.2Hz), 5.17(1H, d, J = 4.8Hz), 5.54 and 5.70(2H, ABq, J= 15Hz), 5.86(1H, d, J =4.5 Hz), 7.03(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6 , 8.4 Hz), 8.13(1H, 3249 d, J = 3.6 Hz), 8·60(1Η， d, J = 8:4 Hz), 8.64(1H, d, J = 6 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3398, 1775, 1603, 1541, 1392, 1363, 1320, 1286,1033,762.
Positive ESIMS: m/z 677 [M+H] + . Negative ESIMS: m/z 675 [M-H]- .
元素分析 C„H2SN80,S2C1 · 6.2¾0として .
計算値： C41.ll; Η，5·29; N,14.20; S,8.13; CI, .49 (%).
実験値： C, 40.88; H,4.88; N,14.23; S,8.05; CI, .57 (¾).
実施例 26
Figure imgf000089_0001
¾-NMR (D20) δ 1.51 (3H, d, J = 7.25 Hz), 3.22 and 3.64 (Abq, J = 17.9 Hz), 4.83 (IH, q, J = 7.2Hz), 5.28 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.35 and 5.58 (2H, ABq, J = 14.6 Hz), 5.90 (1H， d, J =
4.8Hz), 8.09 (2H, t- like), 8.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.95 (2H， d, J = 5.7 Hz) .
IR (KBr) cm—1 :3410, 3060, 1780， 1674, 1627, 1538, 1481， 1445, 1389, 1341, 1219, 1186，
1153, 1100, 1035.
MS(ESI): 567+(M+H)+.
元素分析 C21H19CIN607S2 · 2·9Η20.
計算値： C, 40.73； Η,4.04； Ν, 13.57； Cl.5.73; S,10.36 (%).
実験値： C,40.67； H,3.87； N.13.45； Cl,5.50; S,10.36 (% ) .
実施例 27
Figure imgf000089_0002
-画 R (d6-DMSO) 6 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.97 and 3.25 (2H， Abq, J = 17.3 Hz),
4.03 (3H， s), 4.55 (IH, q, J = 7.1 Hz), 4.97 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.61-5.72 (3H, m), 5.60 and 5.73 (2H, ABq, J = 15.2 Hz), 7.37 (IH, 3, J = 3.3 Hz), 7.41 (IH, s), 7.78 (IH, dd, J = 6.3, 8.2 Hz), 8.28 (IH, d, J = 3.3 Hz), 8.74 (IH, d, J = 8.2), 9.16 (IH, d, J = 6.3 Hz), 9.61 (IH, brs) .
IR (KBr) ^ :3423, 2986, 1778, 1674, 1618， 1538, 1500, 1469, 1416, 1368, 1324, 1281,
1222, 1187， 1154, 1094, 1062, 1032. ..
MS(ESI): 620+ (M+H)+.
元素分析 C24H22C1N707S2 · 2·6 Η20.
計算値： C，43.22； H,4.11； N,14.70； Cl,5.32; S.9.62 ( ) .
実験値： C,43.16； H,3.99； Ν,14·88； Cl,5.12; S.9.61 ( ) .
実施例 2 8
Figure imgf000090_0001
^-NMR (D20) δ： 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.20 and 3.58 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.80 and 4.84 (2H， ABq, J = 6.9 Hz), 5.24 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.37 and 5.42 (2H, ABq, J = 16.2 Hz), 5.87 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.90 (IH, dd, J = 4.5, 9.4 Hz), 8.25 (IH, d, J = 2.3Hz), 8.44 (IH, d， J = 2.3 Hz), 8.66 (IH, d, J = 9.4 Hz), 8.94 (IH, dd, J = 1.5, 4.5 Hz) ·
IR (KBr) cm 1 : 3416, 3136, 2939, 1776, 1674, 1625, 1535, 1447, 1383, 1346, 1317, 1232,
1185, 1155, 1100, 1066, 1035.
MS(FAB): 607+ (M+H)+.
元素分析 C22H19C1N807S2 · 2.8 H20.
計算値： C,40.19； H,3.77； Ν，17·04； Cl.5.39; S,9.75 (%) .
実験値： Q40.10； H,3.56； N'17.01； Cl.5.20; S,9.73 (% ) .
実施例 2 9 68
• (%) θε'6'S -VV^ID - SZ'9I'N■ 9S £'H： l£S£' ：鄆鴛1
"0¾ LZ - ¾808Νΐ36ΙΗ¾ i/^¾a
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Ήΐ) fV6 '(ZH 9'9 =f 'P 'ΗΖ) 0 8 '( 9'9 = f 'P 'Hi) ZS'L '(s'HZ) WL '(ζΗ 6·8 '6 = ί 'PP ST Ήΐ) £ 5 '(ΖΗ 6 = Γ'Ρ 'Ηΐ) ΪΓ5 '(ζΗ V£l = ί '^aV 'ΗΖ) SSS 96·ャ '(ζΗ VL = i'b Ήΐ) PS' '(ZH 9'Ll = f 'bav) OS PUB SV£ '(ZH VL = f 'P ¾£) LZ'l： 9 (OSPM PP) HW -Hr
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·0¾ 0- . ¾Ό9ΝΙ3¾Ι23
(R+Vi)+£LS -(SVd)SVi
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• (ZH VS = f 'P 'Ηΐ) 06'ς '(ZH I'S = f 'P 'Ηΐ) 9£"S '(ZH
TL = Γ 'Hi) S2't '(ZH 6LZI = f 'baV 'ΗΖ) PL'P PUB 66"£ '(ω ） ZS'£ '(ΖΗΟ'" = f 'b^V
'ΗΖ) Ζ6·ε PUE 9f£ '(s ¾£) 66·Ζ '(sjq 'u ) ZTZ '(ζΗ Ζ·し = Γ 'P 'Η£) SS'l： 9 (θζθ) HM -Ht
Figure imgf000091_0002
6 Z£0/£0dr/Ud 0 8L0/£0 OAV 実験値： C,38.18； H,3.51； N,16.22； Cl，4.85; S.9.24 ( ) .
実施例 3 1
Figure imgf000092_0001
^-NMR (d6-DMSO) δ： 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.03 and 3.32 (ABq, J = 17.6 Hz), 4.29
(3H, s), 4.55 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (IH, d, J = 5.0 Hz), 5.69 (1H， dd, J = 5.0, 8.6 Hz), 5.75 and 5.818 (2H, ABq, J = 14.1 Hz), 7.42 (2H,s), 8.12 (1H， dd, J = 5.6， 8.8 Hz), 9.08 (IH, d, J =
8.8 Hz), 9.15 (IH, s), 9.46 (1H， d, J = 5.6 Hz), 9.56 (IH, d, J = 8.6 Hz) .
IR (KBr) cm 1 : 3415, 1779， 1675, 1617, 1538, 1483， 1442, 1392, 1372, 1348, 1291, 1236,
1188, 1155, 1100, 1063, 1034.
MS(ESI): 621+ (M+H)+ .
元素分析 C23H21C1N807S2 · 3.1 H20.
計算値： C,40.81; H,4.05; N.16.55; Cl,5.24; S,9.47 (%) .
実験値： C,40.85; H,3.85; N.16.73; Cl.5.01; S,9.46 (% ) .
実施例 3 2
Figure imgf000092_0002
iH-NMR (d6-DMSO) δ 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.01 and 3.46 (2H， ABq, J = 17.6 Hz), 4.56 (1H， q, J = 7.1 Hz), 5.00 and 5.55 (2H, ABq, J = 13.4 Hz), 5.06 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.70 (IH, dd, J = 5.1 Hz), 6.74 (2H, brs), 7.42 (2H,brs), 7.55 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (IH, dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 8.38 (IH, d， J = 5.7 Hz), 8.51 (IH, brs), 9.67 (IH, brs) .
IR (KBr) cm 1 : 3351, 3208, 1777, 1629, 1538, 1512, 1445， 1391, 1346, 1232, 1190, 1155， 1098, 1065, 1034. 16
•(∞'ΗΖ)
86·ん ¾f) ZVL '(ZH 6'9 = ί 'P ¾l) ZL9 '(ZH L'% '8^ = f 'PP 'Hi) I S 'H3> 99'9 '(ZH 6S'P = f 'P 'Ηΐ) SOS '(ZH 8 1 = f 'ΉΖ) ZZ'S ne QL'V '(ZH VL = f 'ί> 'Ηΐ) LS'f OS
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'(ΖΗ Z'Ll = f 'i3V 'Η3) VZ'Z ΡΠΒ 0Γ£ '(ZH 6'9 = ί 'Ρ ¾ε) LZ'l： 9 (osp\[a-9p) H VN-HI
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·(%) 16-6'S：8^' '13 ·'9Γ 'Ν： ί^· H :66'8£ ：賴
·0¾ 9·£ · ¾I0I I3°¾I¾
%(H+PM) :(ISH)SPM
6 Z£0/£0dT/lDd 03249
IR (KBr) cm"3 : 3379, 3213, 1775, 1645"； 1577, 1542, 1446, 1360, 1308, 1235, 1184, 1156，
1065, 1035.
MS(ESI): 597+ (M+H)+ .
元素分析 C21H21C1N807S2 · 3.1 H20.
計算値： C,38.63; H,4.20; N,17.16; Cl,5.43; S，9.82 ( ) .
実験値： C，38.51; H.3.83; N，17.22; Cl,5.41; S,9.75 (% ) .
実施例 3 5
Figure imgf000094_0001
^-NMR (d6-DMSO) δ 1.40 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.09 and 3.48 (2H， ABq, J = 17.7 Hz), 4.57 (IH, q, J = 7.1 Hz), 4.85 and 5.22 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.09 (1H， d, J = 4.9 Hz), 5.76 (IH, dd, J = 4.9 Hz), 6.58 (2H, brs), 6.95 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.40 (2H， s), 7.96 (2H,brs)， 8.28 (IH, d, J = 6.5 Hz), 8.82 (1H， brs), 9.25 (1H， brs), 9.77 (IH, brs) .
IR (KBr) cm.1： 3364, 3205, 1775, 1657, 1540, 1493, 1447， 1355, 1270, 1182, 1146, 1109，
1066, 1034.
MS(ESI): 640+ (M+H)+ .
元素分析 C22H22C1N908S2 · 3.0 H20.
計算値： C,38.07; H,4.07; N,18.16; Cl,5.11; S,9.24 (%) .
実験値： C,37.72; H,3.67; N，17.97; Cl,5.03; S,9.02 (% ) .
実施例 3 6
Figure imgf000094_0002
1H-NMR (d6-D SO) δ： 1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.10 and 3.54 (2H, ABq, J = 17.6 Hz),
4.55 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.14 (IH, d, J = 5.0 Hz), 5.20 and 5.68 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.77
(IH, dd, J = 5.0, 9.1 Hz), 7.40 (2H, brs), 8.18 (IH, d, J = 6.6 Hz), 8.83 (IH, brs), 8.87 (IH, d, J = 6.6 Hz), 9.68 (IH, d, J = 9.1 Hz), 9. SO (IH, brs) ·
IR (KBr) cm—1 : 3412, 1777, 1614, 1539, 1444, 1377， 1305, 1187, 1108， 1066, 1036.
MS(ESI): 607+ (M+H)+ .
元素分析 C22H19C1N807S2 · 2.7H20.
計算値： C,40.30; H,3.75; N,17.09; Cl.5.41; S，9.78 (%) .
実専炱値： Q40.22; H,3.55; N, 17-05; Cl,5.35; S.9.57 (% ) .
実施例 3 7
Figure imgf000095_0001
-NMR (d6-DMSO) δ： 1.38 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.07 and 3.49 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.57 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.12 and 5.55 (2H, ABq, J = 13.5 Hz), 5.75 (IH, dd, J = 4.8, 8.2 Hz), 7.41 (2H, s), 7.48 (IH, d, J = 6.2 Hz), 8.70 (IH, d, J = 6.2 Hz), 8.90 (IH, brs), 9.62 (IH, d, J = 8.2 Hz) .
IR (KBr) cm"1 : 3421, 3195, 3088, 2988, 1776, 1720, 1639, 1532, 1375, 1237, 1175, 1137,
1066, 1035. .
MS(ESI): 651+ (M+H)+ .
元素分析 C23H19C1N809S2 · 3.1H20.
計算値： C,39.08; H.3.59; N.15.85; Cl,5.02; S,9.07 ( ) .
実験値： C,39.05; H,3.44; N，15.81; CI, 4.84; S,8.83 (% ) .
実施例 3 8
Figure imgf000095_0002
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.06 and 3.49 (2H, ABq, J = 17.6 Hz),
4.51 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5.06 (IH, d, J = 4.7 Hz), 5.04 and 5.61 (2H， ABq, J = 12.9 Hz), 5.71
(IH, dd, J = 4.7， 8.9 Hz), 7.42 (2H, s), 8.40 (IH, d, J = 6.2 Hz), 8.64 (2H, s), 8.91 (IH, d, J = 6.2 Hz), 9.39 (IH, s), 9.60 (IH, brs) ·
IR (KBr) cm"1 3399, 3191, 1775, 1638, 1537 1478, 1391, 1317, 1273, 1236, 1187, 1089, 1035.
MS(ESI): 639+ (M+H)+ .
元素分析 C22H19C1N807S3 · 3.4H20
計算値： C,37.73; H.3.71; N,16.00; Cl,5.06; S,13.74 (%) .
実験値： C,37.61; H 3.35; N,16.12; Cl,4.92; S 13.56 (% ) .
実施例 3 9 .
Figure imgf000096_0001
-匪11 (も- DMSO) 0"： 1.37 (3Η,' d, J = 6.9 Hz), 3.06 and 3.50 (2H， ABq, J = 17.7 Hz),
4.53 (1H q, J = 6.9 Hz), 5.06 (IH, d, J = 4.7 Hz), 4.91 and 5.45 (2H, ABq, J = 12.5 Hz), 5.70
(IH, dd, J = 4.7, 8.79 Hz), 6.85 (lH,s), 7.01 (1H s), 7.41 (2H, s), 7.96 (IH, s), 8.15 (2H, d, J
= 5.7 Hz), 9.08 (2H, d, J = 5.7 Hz), 9.73 (IH, brs), 11.85 (IH, brs) .
IR (KBr) cm 1 3410, 1774, 1636, 1560, 1474, 1354, 1218, 1152, 1107, 1037.
MS(ESI): 632+ (M+H)+ .
元素分析 C25H22C1N707S2 · 8.4H20.
計算値： C 38.33; H,3.99; N,12.52; Cl,4.53; S,8.19 (%) .
実験値： C 37.89; H,3.62; N,12.41; Cl.4.41; S,7.93 (% ) .
実施例 4 0
Figure imgf000096_0002
iH-NMR (d6-DMSO) δ 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.96 and 3.26 (2H ABq, J = 17.6 Hz), 4.02 (3H, s), 4.50 (2H, brs), 4.98 (IH, d, J ='4.8 Hz), 5.67 (IH, brs), 7.34 (lH,d, J = 3.0 Hz), 7.41 (2H brs), 7.78 (IH d, J = 6.0 Hz), 8.29 (IH, d, J = 3.0 Hz), 8.75 (IH, d, J = 7.9 Hz), 9.13 (IH, d, J = 6.0, 7.9 Hz), 9.75 (IH, Brs) .
IR (KBr) cm 1 : 3412, 1775, 1673, 1613, 1538, 1501， 1470, 1392, 1368, 1324, 1281, 1221,
1152， 1063, 1035..
MS(ESI): 620+ (M+H)+ .
元素分析 C23¾。C1N707S2 ' 2.1H20.
計算値： C, 42.90; H,3.79; N,15.23; Cl,5.51; S,9.96 (%) .
実験値： C,42.91; H,3.76; N,15.34; Cl,5.47; S,9.90 ( ) .
実施例 4 1
Figure imgf000097_0001
1H-NMR (d6-DMSO) 6： 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.03 and 3.28 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.56 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.69 (3H, m), 7.32 (lH,d, J = 2.9 Hz), 7.41 (2H, s), 7.67 (IH t-like), 8.27 (IH, d, J = 2.9 Hz), 8.60 (IH, d, J = 8.4 Hz), 9.06 (1H， d, J = 5.7 Hz), 9.68 (IH, brs), 13.45 (IH, brs) .
IR (KBr) cur1 : 3410， 2938, 1777, 1673, 1613, 1537, 1457, 1385, 1361, 1225, 1185, 1156, 1114, 1033.
MS(ESI): 606+ (M+H)+ .
元素分析 C23H2。C1N707S2 · 2.5H20.
計算値： C.42.43; H,3.87; N,15.06; Cl,5.45; S,9.85 (%) .
実験値： C, 42.44; H,3.69; N,14.90; Cl,5.24; S,9.94 (% ) .
実施例 4 2
Figure imgf000097_0002
¾-NMR (D20) δ： 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.19 (6H, t-like), 3.39-3.56 (7H， m)， 3.89 (IH, d,
J = 16.8 Hz), 3.93 (IH, d, J = 13.9 Hz), 4.62 (IH, d, J = 13.9 Hz), 4.86 (IH, m)， 5.36 (lH,d, J = 5.0 Hz), 5.90 (IH, d, J = 5.6 Hz) .
IR (KBr) cm 1： 3371, 1779, 1671, 1614, 1538, 1466, 1389, 1343, 1236， 1183, 1099, 1070, 1035.
MS(ESI): 642+ (M+H)+.
元素分析 C24H28C1N708S2 · 5.6H20.
計算値： C,38.80; H.5.32; N,13.20; Cl,4.77; S.8.63 (%) .
実験値： C，38.57; Η,4·76; Ν,13·24; Cl,4.56; S,8.32 (% ) .
実施例 4 3
Figure imgf000098_0001
- NMR (d6-DMSO) δ 1.31 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 and 3.25 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 4.32 (IH, q, J = 7.1 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.93 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.68 (2H, t-like), 5.75 (1H， dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 7.31 (2H,s), 7.39 (IH, d, J = 3.5 Hz), 7.78 (IH, dd, J = 6.1, 8.1 Hz), 8.37 (IH, d, J = 3.5 Hz), 8.81 (IH, d, J = 8.1 Hz), 9.21 (1H， d, J = 6.1 Hz), 12.10 (IH, d, J = 9.0 Hz) .
IR (KBr) cm"1： 3409, 2982, 1772, 1604, 1539, 1496, 1460, 1394, 1362, 1317, 1289, 1230, 1185, 1153, 1106， 1033.
MS(ESI): 634+ (M+H)+.
元素分析 C25H23ClN7Na07S2 · 3.7H20.
計算値： C,41.55; Η,4·24; Ν,13.57; Cl,4.91; S,8.87; Na,3.18 ( ) .
実験値： C,41.48; Η，3·96; Ν,13.60; C1.4.84; S'8.87; Na, 3.26 (% ) ·
実施例 4 4
Figure imgf000098_0002
^-NMR (d6-DMSO) 6 ： 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.12 and 3.49 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 4.54 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5.12 (1H， d， J -4.8 Hz), 5.57 and 5.68 (2H, ABq, J = 14.1 Hz), 5.81 (IH, dd, J = 4.8, 8.9 Hz), 7.42 (2H,s), 7.52 (IH, t-like), 8.55 (2H, brs), 8.71 (IH, d, J = 6.6 Hz), 9.54 (IH, d, J = 8.9 Hz) .
IR (KBr) cm"1 : 3416, 1777, 1674, 1608， 1538, 1449, 1387, 1311, 1230, 1187, 1158, 1102,
1072， 1032.
MS(ESI): 607+ (M+H)+.
元素分析 C22H19C1NS07S2 · 2.3H20.
計算値： C'40.75; H,3.67; N, 17.28; Cl，5.47; S,9.89 (%) .
実験値： C， 40.72; H,3.55; N,17.35; C】,5.51; S,9.90 ( ) .
実施例 4 5
Figure imgf000099_0001
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.34 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.00 and 3.51 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 4.07 (3H, s), 4.53 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5.02 (IH, d, J = 5.4 Hz), 5.68-5.74 (3H, m), 7.41 (2H,s), 7.97 (IH, t-like), 8.89 (IH, d, J = 7.8 Hz), 9.04 (IH, s), 9.66 (2H, m) .
IR (KBr) cm"1 : 3416, 1778, 1674, 1615, 1538, 1497, 1464, 1362, 1316, 1266, 1235, 1188, 1155, 1100, 1063, 1033.
MS(ESI): 621+ (M+H)+.
元素分析 C23H21C1N807S2 · 2.3H20.
計算値： C,41.70; Η,3·89; Ν,16.91; Cl,5.35; S,9.68 (%) .
実験値： C,41.67; Η，3·85; N.16.90; Cl,5.27; S,9.60 ( ) .
実施例 4 6
Figure imgf000099_0002
H-NMR (D20) δ： 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.35 (2H, m), 3.12 (2H, t-like), 3.19 and 3.68 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.61 (3H, q-like), 5.28 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.33 and 5.67 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.86 (1H， d, J = 5.1 Hz), 8.21 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.70 (1H， d, J = 6.3 Hz), 8.90 (IH, brs), 9.71 (IH, s) .
IR (KBr) cm 1 : 3410， 1773, 1606, 1538, 1478, 1450, 1384, 1315, 1284， 1214, 1170, 1117,
1083, 1033..
MS(ESI): 664+ (M+H)+.
元素分析 C25H26C1N907S2 · 3.6H20.
計算値： C'41.19; H，4.59; N,17.29; Cl,4.86; S,8.80(%) .
実験値： C,41.25; H,4.49; N,17.07; Cl,4.87; S,8.50 (% ) ·
実施例 4 7
Figure imgf000100_0001
aH-NMR (D20) δ ： 1.42 (3H， d, J = 6.9 Hz), 2.34 (2H, m)， 3.10 (2H, t-like), 3.18 and 3.63 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 4.55-4.67 (3H, m), 5.27(1H, d, J = 5.0 Hz), 5.35 and 5.66 (2H, ABq, J = 14.3 Hz), 5.87 (IH, d, J = 5.0 Hz), 8.22 (1H， d, J = 6.9 Hz), 8.79 (2H, d,-like), 9.49 (IH,
IR (KBr) cm.1： 3410, 1773, 1606, 1539, 1515, 1458, 1395, 1363, 1310, 1216, 1185, 1137,
1107， 1066, 1033.
MS(ESI): 664+ (M+H)+.
元素分析 C25H26C1N907S2 · 3.2H20.
計算値： Q41.60; H,4.52; N'17.47; Cl,4.91; S,8.89 (%) .
実験値： C,41.63; H,4.48; N,17.40; Cl.4.82; S.8.73 (% ) .
実施例 4 8
Figure imgf000100_0002
iH-NMR (d6-DMSO) 6 1.34 (3H, d, 7 = 6.9 Hz), 2.84 and 3.51 (2H ABq, J = 17.4 Hz), 4.51 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5.11 (IH, d, J = 4.6 Hz), 5.14 and 5.54 (2H ABq, J = 14.4 Hz), 5.72 (1H dd, J = 4.6 9.0 Hz), 6.59 (IH, brs), 7.34-7.40 (3H, m), 8.77 (2H d,-like), 9.58 (IH, brs) . IR (KBr) cm 1 : 3414, 1774, 1638, 1574, 1538, 1446, 1391, 1367, 1334, 1227, 1182, 1078, 1036.
MS(ESI): 662+ (M+H)+.
元素分析 C22H2 C1N907S2 · 2.4H20.
計算値： .0,39.72; H,3.76; N,18.95; Cl,5.33; S 9.649 ( ) - 実験値： C,39.77; H.3.69; Ν 19·04; Cl,5.27; S,9.49 (% ) .
実施例 4 9
Figure imgf000101_0001
^-NMR (d6-DMSO) 6 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.09 and 3.51 (2H, ABq, J = 17.6 Hz),
4.54 (IH, q, J = 7.0 Hz), 4.99 and 5.51 (2H ABq, J = 12.8 Hz), 5.70 (IH, dd, J = 4.7, 8.7 Hz),
7.42 (2H s), 8.30 (2H d, J = 6.5 Hz), 8.59 (2H, brs), 9.58 (1H d, J = 8.7 Hz), 13.7 (IH, brs) .
IR (KBr) cm—1 : 3314, 3194, 1777, 1671, 1637, 1570, 1538, 1470, 1391, 1344, 1285, 1221,
1156 1100, 1065, 1034.
MS(ESI): 633+ (M+H)+.
元素分析 C24H21C1N807S2 · 2.5H20.
計算値： C 42.51; H,3.86; N,16.52; Cl.5.23; S 9.46 (%) .
実験値： C,42.44; H,3.67; N 16.68; Cl,5.36; S,9.36 (% ) .
実施例 5 0
Figure imgf000101_0002
ュ H-NMR (d6-DMSO) δ： 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.09 and 3.51 (2H, ABq, J = 17.4 Hz),
4.76 (IH, q, J = 7.1 Hz), 4.94 and 5.49 (2H, ABq, J = 12.5 Hz), 5.07 (IH, d, J = 4.7 Hz), 5.72
(IH, dd, J = 4.7, 8.6 Hz), 7.27 (IH, brs), 7.41 (2H, s)， 7.62 (IH, brs), 7.94 (IH, brs), 8.06 (IH, brs), 8.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 9.16 (2H, d, J = 5.9 Hz), 9.81 (IH, brs), 12.5 (1H， brs) .
IR (KBr) cm"1 : 3402， 1775, 1718, 1636, 1608, 1570, 1550， 1441, 1393, 1343, 1288, 1220,
1150, 1035.
MS(ESI): 675+ (M+H)+.
元素分析 C26H23C1N808S2 · 5.1H20.
計算値： C,40.72; H.4.36; N.14.61; Cl,4.62; S，8.36 ( ) .
実験値： C40 56; H,3.97; N,14.44; Cl,5.09; S,8.05(% ) .
実施例 5 1
Figure imgf000102_0001
^-NMR (d6-DMSO) δ 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.05 and 3.61 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 4.52 (1H， q, J = 7.0 Hz), 4.82 and 5.37 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.14 (1H， d, J = 5.0 Hz), 5.76 (IH, dd, J = 5.0, 8.9 Hz), 7.37 (2H, brs), 7.43 (IH, d, J = 6.9 Hz), 8.40 (2H， brs), 8.42 (IH, d, J = 6.9 Hz), 9.63 (2H, brs) .
IR (KBr) cm 1 : 3336, 3192, 1774, 1662, 1617, 1573, 1539, 1489, 1393， 1332, 1246, 1188,
1153, 1119, 1066, 1034.
MS(ESI): 622+ (M+H)+.
元素分析 C22H20ClN9O7S2 · 1.9H20.
計算値： Q40.26; Η，3·66; Ν,19.21; C1.5.40; S,9.77 ( ) .
実験値： C,40.48; Η,3.69; Ν,19·26; Cl,5.10; S,9.48 (% ) .
実施例 5 2
Figure imgf000103_0001
iH-NMR (d6-DMSO) δ： 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.18 and 3.52 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.56 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.11 (2H. m)， 5.48 (IH, q, J = 13.8 Hz), 5.81 (IH, q, J = 4.7, 8.8 Hz), 7.12 (IH, rs), 7.41 (2H, s)， 7.53 (1H， s), 7.83 (IH, d, J = 6.0 Hz), 8.38 (1H， d, J = 6.0 Hz), 9.24 (IH, brs), 9.63 (IH, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr) cm 1 : 3420, 1778, 1672, 1623, 1535, 1480, 1445, 1395, 1308, 1184, 1154, 1131, 1065, 1035.
MS(ESI): 649+ (M+H)+.
元素分析 C25H21C1N609S2 · 2·1Η20.
計算値： C,43.71; H,3.70; N,12.23; Cl，5.16; S,9.34 (%) .
実験値： C,44.06; H,3.69; N,12.31; Cl,5.00; S,9.94 (% ) ·
実施例 5 3
Figure imgf000103_0002
JH-NMR (d6-DMSO) 6 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.04 and 3.50 (2H, ABq, J = 17.7 Hz),
4.54 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.08 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.15 and 5.65 (2H, ABq, J = 13.7 Hz), 5.73
(IH, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 7.01 (IH, d， J = 3.3 Hz), 7.42 (2H, s), 7.94 (1H， d, J = 3.3 Hz), 8.03
(IH, d, J = 6.6 Hz), 8.88 (IH, d, J = 6.6 Hz), 9.71 (IH, brs), 13.4 (1H， brs) .
IR (KBr) cm 1 : 3395, 3009, 2937, 1777， 1673, 1632, 1537, 1484, 1445, 1378, 1359, 1227,
1187, 1153， 1117， 1065, 1034.
MS(ESI): 606+ (M+H)+.
元素分析 C23H2。C1N707S2 · 2.2H20.
計算値： C,42.78; H,3.81; N,15.19; Cl,5.49; S.9.93 (%) .
実験値： C,42.87; H,3.81; N，15.20; Cl,5.30; S,9.86 (% ) · 実施例 5 4
Figure imgf000104_0001
^-NMR (d6-DMSO) 6 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.97 and 3.21 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 3.58 (2H, brs), 4.58 (1H， q, J 7.0 Hz), 5.06 (IH, d, J = 4.9 Hz), 5.10 and 5.23 (2H, ABq, J = 15.9 Hz), 5.70 (IH, dd, J = 4.9, 8.6 Hz), 5.83 (IH, d, J = 3.0 Hz), 7.26 (2H, s), 7.43 (2H, s), 8.08 (IH, d, J = 3.0Hz), 9.75 (1H， brs) .
IR (KBr) cm"1 : 3411, 2939, 1775, 1635, 1537, 1456, 1325, 1221, 1151, 1097, 1036.
MS(ESI): 615+ (M+H)+.
元素分析 C21H23C1NS0SS2 · 2.6H20.
計算値： C,38.11; H.4.29; N,16.93; Cl.5.36; S,9.69 (%) .
実験値： C,38.04; H,3.93; N,16.67; Cl,5.49; S.9.68 (% ) .
実施例 5 5
Figure imgf000104_0002
¾-NMR (dd-DMSO) 6 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.76 and 3.57 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.48 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.13 (IH, d, J = 4.9 Hz), 5.24 and 5.90 (2H, ABq, J = 14.3 Hz), 5.72 (IH, dd, J = 4.9, 8.4 Hz), 6.89 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.40 (2H, s), 7.58 (IH, dd, J = 6.0, 7.8 Hz), 7.92 (IH, d, J = 3.3 Hz), 8.71 (2H, m), 9.54 (IH, d, J = 8.4 Hz) .
IR (KBr) cm 1 : 3413, 2934, 2718， 1777, 1675, 1616, 1537, 1480, 1461, 1362, 1230, 1189,
1112, 1034.
MS(ESI): 606+ (M+H)+.
元素分析 C23H20ClN7O7S2 · 2.3H20.
計算値： Q42.67; H,3.83; N,15.14; Cl,5.48; S,9.90 (%) .
実験値： C,42.65; H,3.82; N,15.18; Cl,5.40; S,9.74 (% ) . 実施例 5 6
Figure imgf000105_0001
iH-NMR (d6-DMSO) δ ： 1.39 (3H， d, J = 7.1 Hz), 3.15 and 3.52 (2H, ABq, J = 17.7 Hz),
4.56 (1H， q, J = 7.1 Hz), 5.10 (IH, d, J = 4.9 Hz), 5.36 (2H， brs), 5.80 (IH, dd, J = 4.9, 8.6
Hz), 7.11 (IH, t, J = 7.2 Hz), 7.69 (IH, d, J = 7.2 Hz), 8.42 (3H, m), 9.84 (IH, brs) .
IR (KBr) cm.1： 3352, 3151, 2712, 1772, 1665， 1607, 1583, 1543, 1490, 1443, 1408, 1390,
1368, 1341, 1300, 1211, 1160, 1106, 1083, 1060, 1031.
MS(ESI): 622+ (M+H)+.
元素分析 C22H2。C1N907S2 · 3.0H2O .
計算値： C,39.08; H,3.88; N,18.65; Cl,5.24; S,9.49 (%) - 実験値： C.39.26; H，3.83; N,18.75; Cl'5.33; S,9.19 ( ) .
実施例 5 7
Figure imgf000105_0002
-画 R (d6-DMSO) δ ： 1.34 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.97 and 3.48 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 3.98 (3H,s), 4.52 (1H， q, J = 6.9 Hz), 5.05-5.12 (2H, m), 5.63-5.72 (2H， m), 7.09 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.42 (2H, s), 7.94 (IH, d， J = 3.1 Hz), 8.17 (IH, d, J = 7.1 Hz), 9.49 (IH, d, J = 7.1 Hz), 9.64 (1H， brs), 9.7 (IH, brs) ·
IR (KBr) cm 1 : 3406, 3073, 2945, 1778， 1675, 1631, 1538, 1447, 1361, 1324, 1254, 1227,
1184， 1132, 1106， 1065, 1033.
MS(FAB): 620 (M+H)+.
元素分析 C24H22C1N707S2 · 2.4H20.
計算値： C, 43.46; H，4.07; N,14.78; Cl,5.34; S,9.67 (%) . 実験値： C, 43.45; Η，4·03; Ν，14·88; Cl，5.25; S,9.55 (% ) ,
実施例 5 8
Figure imgf000106_0001
-NMR (d6-DMSO) δ 1.35 (3H， d, J = 6.9 Hz), 3.04 and 3.56 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 4.53 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.09-5.15 (2H, m), 5.68-5.76 (2H, m), 6.92 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.40 (2H, s), 8.11 (IH, d, J = 6.9 Hz), 8.30 (1H， d, J = 2.7 Hz), 8.55 (IH, d, J = 6.9 Hz), 9.84 (2H， brs), 14.7 (IH, brs) .
IR (KBr) cm"1： 3326, 3195, 2938, 1777， 1674, 1612, 1537, 1461, 1375, 1312, 1234， 1187,
1145， 1065, 1034.
MS(ESI): 606 (M+H)+.
元素分析 C23H2。C1N707S2 · 2.5H20.
計算値： Q42.43; H,3.87; Ν,15·06 Cl,5.45; S,9.85 ( ) .
実験値： C,42.46; H,3.74; N,15.01; Cl，5.33; S,9.93 (% ) .
実施例 5 9
Figure imgf000106_0002
iH-NMR (d6-DMSO) δ： 1.34 (3H， d, J = 7.0 Hz), 3.08 and 3.49 (2H, ABq, J = 17.6 Hz),
4.04 (3H， s), 4.52 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.05-5.12 (2H, m), 5.66-5.72 (2H, m), 6.92 (IH, d, J =
2.9 Hz), 7.42 (2H, brs), 8.14 (IH, d, J = 6.8 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.9 Hz), 8.97 (IH, d, J = 6.8
Hz), 9.64 (IH, brs), 9,80 (IH, brs) .
IR (KBr) cm 1： 3410, 1777, 1676, 1614, 1537, 1486, 1447, 1423, 1378, 1326, 1260, 1230,
1161， 1096， 1065， 1033.
MS(ESI): 620 (M+H)+.
元素分析 C24H22C1N707S2 · 2.4H20. 計算値： C,43.46; H,4.07; N,14.78; Cl，5.34; S,9.67 (%) .
実験値： Q43.47; H,3.97; N.14.79; Cl,5.21; S,9.59 (% ) ,
実施例 6 0
Figure imgf000107_0001
^-NMR (d6-DMSO) 0"： 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.15 and 3.34 (2H， ABq, J = 17.6 Hz), 4.56 (1H， q, J = 7.1 Hz), 5.05 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.47 (IH, d, J = 14.1 Hz), 5.72-5.78 (2H,m), 7.41 (2H, brs), 7.84 (IH, dd, J = 5.9, 8.1 Hz), 8.21 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H， d, J = 5.9 Hz), 8.89 (2H, brs), 9.87 (IH, brs) .
IR (KBr) cm"1 : 3312, 3189， 1778, 1630, 1537, 1426, 1386, 1341, 1308, 1214， 1186, 1129, 1064， 1034.
MS(FAB): 639+ (M+H)+ .
元素分析 C22H19C1N807S3 · 3.2H20.
計算値： C,37.92; H,3.67; N,16.08; Cl,5.09; S,13.81(%) .
実験値： C,37.95; H,3.60; N,16.04; Cl,5.07; S,13.60 (% ) .
実施例 6 1
Figure imgf000107_0002
¾-NMR (d6-DMSO) δ 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.90 and 3.46 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 3.66 (3H, s), 4.53 (IH, q, J = 7.0 Hz), 4.96 and 5.56 (2H, ABq, J = 13,7 Hz), 5.06 (IH, d, J = 4.9 Hz), 5.69 (IH, dd, J = 4.9, 8.9 Hz), 7.42 (2H, brs), 7.73 (2H, brs), 7.81 (1H， d, J = 6.6 Hz), 8.81 (1H， d, J = 6.6 Hz), 9.63 (IH, brs) .
IR (KBr) cm 1 : 3346, 3180, 1775, 1664, 1613, 1567, 1538, 1508, 1448, 1389, 1352, 1311, 1271, 1179, 1100, 1065, 1034. 90ΐ
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6 Z£0/€0df/X3d IR (KBr) cm"1： 3325, 1776, 1653, 1609, 1561， 1470, 1416， 1369, 1352, 1236, 1183, 1158,
1100, 1065, 1032.
MS(FAB): 663+ (M+H)+.
元素分析 C25H23C1NS08S2 · 3.2H20.
計算値： C，41.66; Η,4.11; Ν,15·55; Cl,4.92; S.8.90 (%) .
実験値： Q41.79; H,4.14; N,15.37; Cl.4.82; S,8.75 (% ) .
実施例 6 4
Figure imgf000109_0001
H-NMR (d6-DMSO) δ： 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.98 and 3.50 (2H, ABq, J = 17.3 Hz), 3,21 (6H,s), 4.54 (IH, q, J = 7.1 Hz),' 5.00 and 5.48 (2H, ABq, J = 13.5 Hz), 5.16 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.72 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 7.39 (2H， brs), 7.49 (IH, d, J = 6.9 Hz), 8.44 (IH, d, J = 6.9 Hz), 9.09 (IH, brs), 9.85 (IH, brs) .
IR (KBr) cm"1 : 3413 , 2938, 1777, 1639, 1557, 1538, 1440, 1391, 1335, 1247, 1190, 1150,
1121, 1065, 1034.
MS(FAB): 650- (M+H)+.
元素分析 C24H24C1N907S2 · 3.2H20.
計算値： Q40.73; H.4.33; N,17.81; Cl,5.01; S，9.06 (%) .
実験値： C, 40.73; H,4.24; N.17.75; Cl,5.08; S,9.10 (% ) .
実施例 6 5
Figure imgf000109_0002
iH-NMR (D20 + DCl) δ 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.82 (3H, s), 3.36 and 3.75 (2H, ABq, J =
18.5 Hz), 4.72 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.99 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.40 and
5.86 (2H, ABq, J = 14.9 Hz), 5.94 (IH, d, J = 4.8 Hz), 8.09 (IH, d, J = 6.8 Hz), 8.83 (IH, d, J = 6.8 Hz), 9.06 (IH, s) .
IR (KBr) cm 1 3370, 3174 1771, 1667, 1606, 1541 1504, 1449, 1399, 1360, 1312, 1281,
1184, 1113, 1067, 1035 .
MS(FAB): 679+ (M+H)+ .
元素分析 C25H27ClN10O7S2 · 4.0H2O .
計算値： C 39.97; H,4.70; N,18.65; Cl,4.72; S,8.54 (%) .
実験値： C 40.02; Η,4·64; N,18.79; Cl,4.60; S,8.31 (% ) .
実施例 6 6
Figure imgf000110_0001
iH-NMR (D20 + DCl) δ 1.55 (3H, d J = 7.1 Hz), 3.29- 3.45 (6H, m 3.69 (IH, d, J = 18.3 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.98 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.28-5.35 (2H, m), 5.70 (IH, s), 5.93 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.68 (IH, d, J = 4.6 Hz), 8.45 (IH, dd, J = 1.2, 4.6 Hz), 8.73 (IH, d, J = 1.2 Hz) .
IR (KBr) cm"1 3397, 1772, 1623, 1578, 1540, 1508, 1446, 1397, 1330, 1247, 1190, 1151, 1121, 1066, 1034.
MS(FAB): 679+ (M+H)+ .
元素分析 C25H27ClN10O7S2 · 4.3H20.
計算値： C,39.69; H,4.74; N,18.51; Cl,4.69; S,8.48 (%) .
実験値： C'39.77; Η,4·70; N,18.43; Cl.4.59; S,8.48 (% ) .
実施例 6 7
Figure imgf000110_0002
^-NMR (D20 + DCl) δ 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.80 (3H, s 3.29 and 3.66 (2H, ABq, J =
18.3 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.96 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.27-5.33 (2H, m), 5.61 (IH, d, J = 14.8 Hz), 5.93 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H， d, J = 6.8 Hz), 8.43 (IH, d, J = 6.8 Hz), 8.71 (lH,s) .
IR (KBr) cm 1： 3388, 1773, 1626， 1540, 1477, 1395, 1361, 1238, 1186, 1152, 1120, 1065, 1035.
MS(FAB): 679+ (M+H)+.
元素分析 じ251127< 11^。0752 · 3.7H20.
計算値： C,40.26; Η,4·65; N,18.78; Cl,4.75; S.8.60 (%) .
実験値： C，40.23; H.4.60; N,18.76; Cl,4.79; S,8.51 (% ) .
実施例 6 8
Figure imgf000111_0001
^-NMR (D20) 6 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.74 (3H, s)， 3.17 (IH, d, J = 18.0 Hz), 3.56- 3.61 (3H, m), 4.61-4.76 (3H, m), 5.23-5.31 (2H, m), 5.54 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.56 (1H， d, J = 4.5 Hz), 7.12 (1H， d, J = 3.4 Hz), 7.80 (IH, d, J = 3.4 Hz), 7.99 (1H， d， J = 7.0 Hz), 8,52 (IH, d, J = 7.0 Hz), 9.086 (IH, s) .
IR (KBr) cm"1： 3398, 2452, 1773, 1604, 1540, 1514, 1494, 1448, 1395, 1363, 1286, 1223, 1187， 1119, 1065, 1034.
MS(FAB): 663+ (M+H)+.
元素分析 C26H27C1N807S2 · 4.0H2O .
計算値： C，42.48; H,4.80; N,15.24; Cl,4.82; S,8.72 (%) .
実験値： C， 42.45; H,4.57; N,15.20; Cl.4.86; S,8.70 (% ) .
実施例 6 9
Figure imgf000111_0002
JH-NMR (d6-DMSO) 6： 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.02 and 3.31 (2H ABq, J = 17.7 Hz), 4.57 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.05 (IH, d, J = 4.9 Hz), 5.22 and 5.35 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.75 (IH, dd, J = 4.9， 9.0 Hz), 5.87 (IH, s)， 6,84 (IH, t-like), 7.39 (2H, brs), 7.49 (IH, d, J = 7.5 Hz),
7.82 (IH, brs), 8.09 (IH, d, J = 6.6 Hz), 9.86 (IH, brs), 12.9 (IH, brs) .
IR (KBr) cm—1 : 3338, 3198, 1773, 1640, 1581, 1540, 1497, 1427, 1364, 1329, 1285, 1239,
1192， 1159, 1099, 1034.
MS(FAB): 621+ (M+H)+.
元素分析 C23H21C1N807S2 · 2.9H20.
計算値： C,41.03; H,4.01; N, 16.64; Cl,5.27; S,9.52 (%) .
実験値： C，41.01; H,3.90; N.16.64; Cl,5.37; S，9.49 (% ) .
実施例 7 0
Figure imgf000112_0001
iH-NMR (d6-DMSO) δ 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.01 and 3.47 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.60 (3H, s), 4.53 (1H， q, J = 7.1 Hz), 4.90 and 5.50 (2H, ABq, J = 13.7 Hz), 5.04 (IH, d, J = 4.9 Hz), 5.69 (1H， dd, J = 4.9, 9.0 Hz), 7.40 (2H， brs), 7.51 (IH, d, J = 6.8 Hz), 8.14 (2H, brs), 8.82 (IH, d, J = 6.8 Hz), 9.13 (IH, brs), 9.68 (IH, brs) .
IR (KBr) cm-1 : 3354, 3190， 1774, 1658, 1557, 1485, 1467， 1389， 1347, 1231, 1162, 1094, 1066, 1035.
MS(FAB): 636+ (M+H)+.
元素分析 C23H22C1N907S2 · 3.2H20.
計算値： C,39.82; H,4.13; N,18.17; Cl,5.11; S,9.24 (%) .
実験値： C,39.85; H,4.07; N,18.08; Cl,5.02; S,9.12 ( ) .
実施例 7 1
Figure imgf000112_0002
aH-NMR (D20 + DCl) 5 : 1.54 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.33 and 3.59 (2H ABq, J = 18.5 Hz), 3.67 (3H, s), 4.99 (IH, q, J = 7.2 Hz), 5.29 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.22 and 5.65 (2H, ABq, J = 15.2 Hz), 5.91 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 6.5, 7.8 Hz), 7.91 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (IH, d, J = 6.5 Hz) .
IR (KBr) cm"1： 3455, 3351, 3288, 3041, 2949, 2899, 1746, 1699, 1671, 1651, 1625, 1606, 1579, 1533, 1494, 1462, 1447, 1422, 1404, 1364, 1354, 1303, 1275, 1254, 1227, 1209, 1189, 1173, 1155, 1140, 1091, 1076, 1064, 1026.
MS(FAB): 636+ (M+H)+.
元素分析 C23H22C1N907S2 · 2.5H20.
計算値： Q42.82; H,3.59; N,19.54; Cl,5.50; S,9.94 ( ) .
実験値： Q42.84; H,3.55; N,19.51; Cl,5.43; S'lO.OO (% ) .
実施例 7 2
Me "'ぐ πο„·
C02H し U2
H-NMR (d6-DMSO) 0"： 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.00 and 3.49 (2H， ABq, J = 17.7 Hz), 4.54 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.02 and 5.63 (2H, ABq, J = 13.7 Hz), 5.07 (IH, d, J = 5.0 Hz), 5.72 (IH, dd, J = 5.0, 8.7 Hz), 7.41 (2H, brs), 8.12 (IH, d, J = 7.1 Hz), 8.72 (2H, brs), 9.10 (IH, d, J = 7.1 Hz), 9.45 (IH, brs), 9.55 (IH, d, J = 8.7 Hz) .
IR (KBr) cm"1 : 3385, 1776, 1692, 1617， 1538, 1492, 1363, 1287, 1223， 1188， 1150, 1103, 1066, 1036.
MS(FAB): 623+ (M+H)+.
元素分析 C22H19C1N808S2 · 2.9H20.
計算値： C,39.13; H,3.70; N,16.59; Cl,5.25; S,9.50 (%) .
実験値： C,39.04; H.3.55; N,16.69; Cl,5.12; S,9.52 (% ) .
実施例 7 3
Figure imgf000114_0001
H-NMR (d6-DMSO) δ： 1.38 (3H， d, J = 7.0 Hz), 3.15 and 3.50 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 4.55 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.07 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.11 (IH, d, J = 13.2 Hz), 5.65-5.74 (2H, m), 7.41 (2H, brs), 8.24-8.31 (IH, m), 8.62-8.68 (IH, m), 9.46 (IH, d, J = 6.0 Hz), 9.52 (IH, d, J = 8.7 Hz), 9.89 (IH, brs) .
IR (KBr) cm.1 : 3411, 3068, 2943, 1778, 1673, 1616, 1538, 1503, 1446, 1390, 1345, 1275,
1189, 1137, 1097, 1065, 1035.
MS(FAB): 585+ (M+H)+.
元素分析 C21H18C1FN607S2 · 2.9H20.
計算値： C,39.58; H,3.76; N,13.19; Cl,5.56; S,10.06 ( ) .
実験値： Q39.52; H,3.59; N,13.24; Cl,5.65; S,10.25 (%) .
実施例 7 4
Figure imgf000114_0002
iH-NMR (D20 + DCl) δ 1.54 (3H， d, J = 7.1 Hz), 2.78 (3H, s), 3.37 (IH, d, J = 18.3 Hz), 3.54-3.62 (3H, m), 4.57 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.98 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.27 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.49 and 5,71 (2H, ABq, J = 15.2 Hz), 5.91 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.34 (lH，t- like), 8.00 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (IH, d, J = 6.6 Hz) ·
IR (KBr) cm"1 : 3398， 2451， 1771， 1666, 1603, 1562, 1493, 1396， 1362， 1315, 1387, 1224，
1165, 1090, 1034.
MS(FAB): 679+ (M+H)+.
元素分析 （ 25¾7< 11^。0732 · 3.6H20.
計算値： C,40.36; H,4.63; N,18.83; Cl,4.77; S,8.62 (%) .
実験値： Q40.32; H,4.68; Ν,18·84; Cl,4.87; S,8.77 (% ) · 実施例 7 5
Figure imgf000115_0001
^-NMR (D20 + DCl) 6 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.64 (3H, s)， 3.25 and 3.45 (2H ABq, J = 18.3 Hz), 3.38 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.76 (2H, t， J = 5.9 Hz), 4.98 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.26 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.39 and 5.48 (2H, ABq, J = 15.5 Hz), 5.89 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.10 (IH, t- like), 7.73 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (IH, d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm 1 : 3389, 1771, 1590, 1540， 1428, 1395, 1360, 1317, 1284, 1192, 1158， 1113, 1058, 1033.
MS(FAB): 678+ (M+H)+.
元素分析 C26H28C1N907S2 · 3.3H20.
計算値： C'42.34; H,4.73; N,17.09; Cl,4.81; S,8.69 (%) .
実験値： C,42.11; H,4.67; N,17.00; Cl,4.94; S,9.09 (% ) .
実施例 Ί 6
Figure imgf000115_0002
1H- NMR (d6-DMSO) δ 1.40 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (3H,s), 3.12 and 3.45 (2H， ABq, J = 17.7 Hz), 4.59 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.20 (IH, d, J = 4.9 Hz), 5.78 (IH, dd, J = 4.9, 9.2 Hz),.7.41 (2H， brs), 8.12 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.39 (IH, brs), 8.47 (IH, d， J = 6.3 Hz), 9.60 (IH, d， J = 9.2 Hz), 10.05 (IH, brs) ·
IR (KBr) cm 1 : 3330, 1777, 1674, 1623, 1529, 1475， 1379, 1314, 1230, 1141, 1102, 1066， 1036.
MS(ESI): 640+ (M+H)+.
元素分析 C23H22C1N709S2 · 2.8H20.
計算値： C,40.01; H,4.03; N,14.20; Cl'5.13; S,9.29 (%) . 実験値： C,39.92; H,3.90; N.14.32; Cl,5.27; S,9.31 (% ) .
実施例 7 7
Figure imgf000116_0001
iH-NMR (dfi-DMSO) δ： 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.05 and 3.48 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 4.53 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5.06 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.13 (1H， d, J = 13.8 Hz), 5.64-5.73 (2H, m), 7.40 (2H， brs), 7.66 (IH, s), 7.87 (IH, brs), 7.94 (1H， d, J = 6.9 Hz), 8.51 (1H， brs), 8.97 (IH, d, J = 6.9 Hz), 9.62 (1H， brs), 9.81 (IH, brs) .
IR (KBr) cm—1 : 3327, 3195, 1775, 1677, 1613， 1540, 1375, 1335, 1240, 1182， 1152, 1116, 1066, 1036.
S(ESI): 649+ (M+H)+.
元素分析 C24H21ClN8OsS2 · 2.4H20.
計算値： 0,41.64; H,3.76; N,16.19; Cl,5.12; S,9.26 (%) .
実験値： C，41.70; H,3.71; N，16.24; Cl,5.00; S,9.063 (% ) .
実施例 7 8
Figure imgf000116_0002
-NMR (D20) δ 1.43 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 (2H, quint. J = 7.8 Hz), 2.72 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.26 and 3.62 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.59-4.69 (3H, m), 5.23 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.62 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.70-5.75 (2H, m), 7.89 (lH，dd， J = 6.3, 8.3 Hz), 8.78 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.86 (IH, brs), 8.88 (IH, d, J = 6.3 Hz) .
IR (KBr) cm"1： 3397, 2464, 1773, 1602, 1541, 1490, 1463, 1389， 1313, 1287, 1237, 1187,
1159, 1115, 1064, 1034.
MS(ESI): 678+ (M+H)+.
元素分析 C26H28C1N907S2 · 3.7H20. ·Ο¾0·£ . zSLOL ilD0ZRnD ：^^察
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6l7ZC0/£0<If X3d o 康 o OAV 計算値： C.42.89; Η，3·90; N'14.59; Cl,5.28; S,9.54 ( ) .
実験値： Q42.91; H,3.97; N，12.66; Cl,5.18; S'9.51 (% ) .
実施例 8 1
Figure imgf000118_0001
'H-NMR (D20 + DCl) (5 : 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.80 (3H， s), 3.38 and 3.77.(2H, ABq, J = 18.9 Hz), 3.38 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.76 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.99 (IH, q, J = 7.2 Hz), 5.37 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.42 and 5.88 (2H, ABq, J = 14.6 Hz), 5.95 (IH, d, J = 4.8 Hz), 8.13 (IH, d, J = 7.0 Hz), 8.68 (IH, brs), 8.84 (1H， dd, J = 1.2, 7.0 Hz), 9.14 (IH, d, J = 1.2 Hz) .
IR (KBr) cm 1： 3406, 1773， 1632, 1535, 1497， 1421, 1389, 1352, 1308, 1237, 1183, 1114, 1065, 1034.
MS(FAB): 734+ (M+H)+.
元素分析
Figure imgf000118_0002
· 5.5H20.
計算値： C, 40.36; H,5.20; N,18.49; Cl,4.25; S,7.70 ( ) .
実験値： C,40.38; H,5.03; N, 18.36; Cl，4.52; S,7.89 (% ) .
実施例 8 2
Figure imgf000118_0003
-画 R (D20 + DCl) δ 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.39 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.23 (2H, m)， 3.30 and 3.68 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.59-4.69 (3H, m), 5.24 (IH, d, J = 5.0 Hz), 5.67 and 5.93 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.88 (IH, d, J = 5.0 Hz), 8.09 (lH'dd, J = 8.2, 6.1 Hz), 8.99 (IH, d, J = 8.2 Hz), 9.12 (IH, d, J = 6.1 Hz) .
IR (KBr) cm'1 : 3403, 2467, 1776, 1604, 1540, 1482, 1458, 1437, 1394, 1352, 1317, 1269， 1195, 1155, 1121， 1096， 1065, 1034. MS(FAB): 7462+ (M+H)+.
元素分析 C27H27C1F3N907S2 · 3.7H20.
計算値： C,39.90; H,4.27; N,15.51; Cl.4.36; S,7.89 (%) ·
実験値： C,39.98; H,4.33; N.15.51; Cl,4.12; S,7.73 (% ) ,
実施例 8 3
Figure imgf000119_0001
匪 R (D20 + DCl) (5 : 1.56 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.50 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.33 (2H, m), 3.59 and 3.72 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 4.93-5.04 (3H, m), 5.27 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.77 and 6.28 (2H, ABq, J = 14.9 Hz), 5.92 (IH, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (lH'dd, J = 8.4， 6.3 Hz), 8.99 (1H， d, J = 8.4 Hz), 9.03(1H, d, J = 6.3 Hz) .
IR (KBr) cm 1 : 3400, 1776, 1604, 1539, 1450, 1392, 1350, 1321, 1287, 1224, 1159, 1063, 1033.
MS(FAB): 794+ (M+H)+.
元素分析 C27H27C14N907S2 · 3.3H20.
計算値： C，37.93; H,3.96; N，14.74; Cl,16.59; S,7.50 (%) .
実験値： C.38.26; H,4.00; N,14.96; Cl,15.25; S,7.46 (% ) .
実施例 8 4 '
Figure imgf000119_0002
-NMR (d6-DMSO) δ： 1.37 (3H， d, J = 7.1 Hz), 3.02 and 3.48 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 4.54 (1H， q, J = 7.1 Hz), 4.90 and 5.50 (2H, ABq, J = 13.5 Hz), 5.05 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.70 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 7.41 (2H, brs), 7.69 (IH, d, J = 6.8 Hz), 9.01 (IH, d, J = 6.8 Hz), 9.33 (2H， brs), 9.58 (2H, brs) .
IR (KBr) cm"1 : 3393, 1776, 1687, 1615, 1559, 1513, 1484, 1377, 1326, 1284, 1213, 1188, 1154, 1106, 1066, 1034.
MS(FAB): 623+ (M+H)+.
元素分析 C22H19C1N808S2 · 2·7Η20 ·
計算値： C,39.34; H,3.66; N,16.68; Cl,5.28; S,9.55 ( ) .
実験値： C,39.35; H,3.67; N，16.61; Cl.5.26; S,9.48 ( ) ,
実施例 8 5
Figure imgf000120_0001
^-NMR (d6-DMSO) δ： 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.95 and 3.42 (2H ABq, J = 17.4 Hz), 4.55 (IH, q, J = 6.9 Hz), 4.73 and 5.21 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.13 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.71 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 6.73 (IH, d, J = 6.9 Hz), 7.40 (2H， brs), 7.99 (IH, d, J = 6.9 Hz), 8.27 (IH, brs), 9.79 (IH, brs) .
IR (KBr) cm"1 : 3343, 3202, 1776, 1644, 1546, 1446, 1370, 1309, 1258, 1179， 1147, 1065, 1036.
MS(FAB): 598+ (M+H)+.
元素分析 C21H2。C1N707S2 · 2.6H20.
計算値： C,39.11; H,3.949; N,15.20; Cl,5.50; S,9.94 (%) .
実験値： C'39.18; H,3.74; N,15.14; Cl,5.38; S,9.82 (% ) .
実施例 8 6
Figure imgf000120_0002
¾-NMR (D20 + DCl) δ： 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.80 (3H， s), 3.20 and 3.53 (2H, ABq, J =
17.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.66 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.03 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.23 (IH, d, J = 5.0 Hz), 5.79 (2H, s), 5.88 (IH, d, J = 5.0 Hz), 8.07 (lH,dd, J = 8.7, 5.8 Hz), 8.82 (IH, s), 8.96 (IH, d, J = 8.7 Hz), 9.05 (IH, d, J = 5.8 Hz) . IR (KBr) cm"1 : 3408, 1773, 1604 1540, 1476 1447, 1394 1352, 1316, 1289, 1222, 1187,
1159, 1080, 1034.
MS(FAB): 664+ (M+H)+ .
元素分析 C25269C1N907S2 · 3.0H2O .
計算値： C,41.81 ; H,4.49; N,17.55; Cl,4.94; S,8.93 (%) .
実験値： Q41.86; H,4.45; N,17.66; Cl,4.81; S.8.71 (% ) .
実施例 8 7
Figure imgf000121_0001
¾-NMR (D20 + DCl) 6 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.78 (3H, s)， 3.11 and 3.52 (2H, ABq, J =
17.9 Hz), 3.78 (2H t, J = 5.6 Hz), 4.66 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.23 (1H, d J = 4.8 Hz), 5.63 and 5.81 (2H ABq, J = 15.2 Hz), 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.95 (lH'dd, J
= 9.0, 5.4 Hz), 8.97 (1H d, J = 9.0 Hz), 9.07 (1H d, J = 5.4 Hz), 9.21 (1H, brs) .
IR (KBr) cm 1 : 3408, 1773, 1603, 1540, 1476, 1447, 1394, 1352, 1316, 1289, 1223, 1187,
1159, 1080, 1034.
MS(FAB): 664+ (M+H)+.
元素分析 C25H26C1N907S2 · 3.1H20.
計算値： C,41.71 ; H,4.51; N 17.51; Cl,4.92; S,8.91 (%) .
実験値： C,41.75; H,4.39; N,17.57; Cl,4.64; S,8.71 (% ) .
実施例 8 8
Figure imgf000121_0002
JH-NMR (D20 + DCl) δ 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.85 (3H, s), 3.53 and 3.80 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.07 and 6.29 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 8.28 (lH,dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 9.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.34(1H, d, J = 5.4 Hz) .
IR (KBr) cm 1： 3408, 2448, 1774, 1606, 1539, 1465, 1393, 1348, 1283, 1188, 1155, 1093,
1065, 1034.
MS(ESI): 655 (M+H)+.
元素分析
Figure imgf000122_0001
· 3.6H20.
計算値： C,39.49; H,4.45; Ν，19·19; Cl,4.86; S,8.79 (%) .
実験値： C,39.50; H,4.42; N,19.21; Cl，4.80; S,8.67 (% ) .
実施例 8 9
Figure imgf000122_0002
iH-NMR (D20) 6： 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.22 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.08 (2H, m)， 3.27 and 3.51 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.36 (6H, s)， 4.36 (2H, t,-like), 5.16 (IH, d, J = 4.5 Hz), 5.22 and 5.67 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.83 (IH, d， J = 4.5 Hz), 7.26 (1H， t-like), 7.85 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (IH, d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm 1： 3399, 1773, 1629, 1584, 1541, 1501, 1419, 1350, 1320, 1226, 1167, 1137, 1064, 1033.
MS(FAB): 721+ (M+H)+.
元素分析 C28H33ClN10O7S2 · 3.0H2O.
計算値： C,43.38; H,5.07; N,18.07; Cl,4.57; S,8.27 (%) .
実験値： Q43.43; H,5.05; N,18.07; Cl,4.36; S,8.10 (% ) .
実施例 9 0
Figure imgf000122_0003
^-NMR (DzO+DCl) δ： 1.56 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.22 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.12-3.18 (5H, m)， 3.46 and 3.60 (2H, ABq, J = 18.5 Hz), 4.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.01 (IH, q, J = 7.5 Hz), 5.27 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.27 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.43 (IH, d, J = 15.0 Hz), 5.85-5.91 (2H, m), 7.32 (IH, dd, J = 6.7, 7.6 Hz), 7.92 (1H， d, J = 7.6 Hz), 8.10 (1H， d, J = 6.7 Hz) .
IR (KBr) cm.1： 3398, 1773, 1642， 1596， 1541, 1496, 1412, 1392, 1366, 1316, 1222, 1165，
1139, 1099, 1064, 1034.
MS(ESI): 707+ (M+H)+.
元素分析 C27H31C1N1Q07S2 · 3.5H20.
計算値： C， 42.10; H,4.97; N,18.18; Cl,4.60; S,8.33 (%) .
実験値： C,42.09; H,4.97; N,18.19; Cl,4.44; S,8.18 (% ) .
実施例 9 1
Figure imgf000123_0001
iH-NMR (D20+DC1) 6： 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.33 (2H, d-like), 2.61 (2H, q-like), 3.25- 3.39 (3H， m), 3.60 (IH, d, J = 18.3 Hz), 3.72 (2H, d-like), 4.99 (IH, q, J = 7.2 Hz), 5.29 (IH, d, J = 4.9 Hz), 5.50 and 5.69 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.92 (IH, d, J = 4.9 Hz), 7.33 (IH, t- like), 8.14 (2H， m).
IR (KBr) cm-1： 3380, 3182, 1772, 1601, 1555, 1491, 1440， 1395, 1362, 1317, 1287, 1225，.
1169, 1092， 1033.
MS(ESI): 705+ (M+H)+.
元素分析 C^I^ClNwC^Sa · 4.5H20.
計算値： C'41.25; H,4.87; N,17.81; Cl,4.51; S,8.16 (%) .
実験値： C'41.38; Η，4·79; N,17.71; Cl,4.19; S,7.50 (% ) .
実施例 9 2
Figure imgf000123_0002
-NMR (D20 + DCl) 6 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.38 (2H， d-like), 2.62-2.72 (2H,m), 3.27-3.35 (2H m)， 3.44 (IH, d" J = 18.6 Hz), 3.68-3.74 (3H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.99 (1H， q, J = 7.1 Hz), 5.31 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.73 (IH, d, J = 15.1 Hz), 5.90-5.95 (2H, m)， 7.74 (IH, dd, J = 6.6, 7.9 Hz), 8.63 (IH, d, J = 6.6 Hz), 8.69 (IH, d, J = 7.9 Hz).
IR (KBr) cm.1: 3409, 2982, 2527, 1775, 1607, 1538, 1468， 1385, 1283, 1223, 1174, 1094, 1033.
MS(ESI): 777+(M+H)+.
元素分析
Figure imgf000124_0001
· 4.8H20.
計算値： C'41.72; H,4.97; N,16.22; Cl,4.10; S,7.43 (%).
実験値： C,41.68; H.4.86; N,16.33; Cl.4.08; S,7.46 (% ) .
実施例 9 3 '
Figure imgf000124_0002
H-NMR (D20+DC1) δ： 1.56 (3H, d, J = 5.4 Hz), 2.38 (2H, m)， 2.74 (3H, s), 3.19 (2H, m), 3.54 (2H, m)， 4.96(3H, m), 5.19 (IH, brs), 5.62-6.32 (2H, m), 5.87 (IH, brs), 7.99 (IH, m), 8.93 (IH, d, J = 7.5 Hz), 9.01(1H, d, J = 5.7 Hz) .
IR (KBr) cm— ' 3399, 1771， 1698, 1667, 1602, 1540, 1460， 1394, 1358, 1327,
1287, 1221, 1187, 1152, 1082, 1061, 1034.
MS(ESI): 721+(腿" .
元素分析 （^11„(：1 „0832 ' 5.0 ¾0.
計算値： C39.97 ； Η，4·85 ； Ν，17·27 ； Cl,4.37; S,7.91 (%).
実験値： C39.88 ； H,4.45 ； N,17.07 ； Cl,4.40; S,7.99 (%).
実施例 94
Figure imgf000125_0001
JH-NMR (D20 + DCl) 6 1.55 (3H， d, J = 7.1 Hz), 2.79 (3H， s), 3.35 and 3.54 (2H, ABq, J = 18.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.99 (IH, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (IH, d, J = 5.0 Hz), 5.31 and 5.79 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.94 (IH, d, J = 5.0 Hz), 7.79 (IH, d, J = 6.7 Hz), 8.65 (IH, dd, J = 1.2, 6.7 Hz), 8.72 (IH, brs) .
IR (KBr) cm"1 : 3395, 3086, 1748， 1660, 1611, 1528, 1448, 1396, 1353, 1313, 1288, 1212, 1188, 1156, 1136, 1111, 1106, 1035.
MS(ESI): 680+ (M+H)+.
元素分析 C25H2SC1N908S2 · 3.4H20.
計算値： C，40.50; H,4.46; N,17.00; Cl,4.78; S.8.56 (%) .
実験値： C,40.73; H,4.45; N,17.10; Cl,4.65; S,8.35 ( ) ·
実施例 9 5
Figure imgf000125_0002
^-NMR (D20 + DCl) δ 1.56 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.79 (3H, s), 3.31 and 3.66 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.96-5.03 (2H， m), 5.33 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.41 (1H， d, J = 14.7 Hz), 5.93 (IH, d, J = 5.1 Hz), 6.95 (IH, d， J = 7.2 Hz), 7.71 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 1.8, 7,2 Hz) .
IR (KBr) cm'1 : 3368, 1773, 1627, 1556, 1455, 1395, 1349, 1321, 1287, 1190, 1158, 1093,
1065, 1034.
MS(ESI): 654+ (M+H)+.
元素分析 C24H28C1N907S2 · 3.1H20.
計算値： C'40.60; H，4.86; N,17.76; Cl,4.993; S,9.03 ( ) .
実験値： C, 40.63; H,4.81; N,17.74; Cl,4.891; S,8.88 (% ) . 実施例 9 6
Figure imgf000126_0001
iH-NMR (D2O + DCl) δ 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.21-2.32 (2H m), 3.20-3.25 (4H, m), 3.37 and 3.61 (2H, ABq, J = 18.5 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.29 (2H t, J = 7.1 Hz), 4.99 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.29 (IH, d J = 4.5 Hz), 5.50 and 5.68 (2H, ABq, J = 15.2 Hz), 5.92 (1H d, J = 4.5 Hz), 7.34 (2H, t-like), 7.66 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (IH, d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm.1 : 3368, 1773 1627, 1556, 1455, 1395, 1349, 1321, 1287, 1090, 1158, 1093, 1065, 1034.
MS(ESI): 723+ (M+H)+.
元素分析 C27H31ClN10O8S2 · 2.8H20.
計算値： Q41.92; H,4.77; N,18.11; Cl,4.58; S,8.29 (%) .
実験値： C,41.93; H,4.73; N,18.06; Cl,4.46; S,8.17 ( ) .
実施例 9 7
Figure imgf000126_0002
JH-NMR (DzO + DCl) δ 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.78 (3H, s),
3.40 and 3.61 (2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.83-3.95 (IH, m), 4.39-4.60 (2H, m), 5.00 (IH, q, J =
6.9 Hz), 5.29 (IH, d, J = 4.8Hz), 5.51 and 5.72 (2H, ABq, J = 15.2 Hz), 5.92 (IH, d, J = 4.8
Hz), 7.34 (IH, dd, J = 6.9, 8.1 Hz), 8.02 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H d, J = 6.9 Hz) .
IR (KBr) cm-1 3372, 3185, 1772, 1667, 1600, 1563, 1493, 1394, 1353, 1317, 1287, 1225,
1166 1090, 1033.
MS(ESI): 693 (M+H)+.
元素分析 C26H29C1N1Q07S2 · 2.7H20.
計算値： C,42.10; H,4.67; Ν 18·88; Cl'4.78; S,8.65 (%) . 実験値： C.42.15; H.4.72; N,18.88; Cl,4.61; S，8.40 (% ) ,
実施例 98
Figure imgf000127_0001
iH-NMR (D20+DC1) 6： 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.55 (3H， d, J = 7.2 Hz), 3.38 and 3.59 (2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.96 (IH, m), 4.41 (2H， d, J = 5.7 Hz), 4.98 (IH, q,J = 7.2), 5.27 (IH, d, J = 4.7 Hz), 5.47 and 5.71 (2H, ABq, J = 14.6 Hz), 5.91 (IH, d, J = 4.7 Hz), 7.35 (IH, m), 8.00 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (IH, d, J = 6.9 Hz) .
IR (KBr) cm"1： 3358, 3184， 1771, 1651, 1563, 1494, 1396， 1365， 1317, 1288, 1225, 1166， 1090, 1034.
MS(ESI): 679+(M+H+).
元素分析 CZ5H„ClN10O7S2 - 2.9 ¾0.
計算値： C,41.06 ； Η，4·52 ； Ν，19.15 Cl，4.85; S,8.77 (%).
実験値： C41.06 ； Η.4.46 ； Ν,19.14 CI, 4.75; S,8.62 (¾),
実施例 9 9
Figure imgf000127_0002
aH-NMR (d6-DMSO) δ 1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.96 and 3.47 (2H， ABq, J = 17.7 Hz), 3.26 (2H， brs), 4.21 (2H, brs), 4.53 (IH, q, J = 7.0 Hz), 5.03 (IH, q, J = 5.1 Hz), 5.26 and 5.38 (2H, ABq, J = 13.5 Hz), 5.72 (IH, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 6.67 (2H, brs), 6.83 (IH, brs), 7.30 (IH, t-like), 7.41 (2H, brs), 7.93 (IH d, J = 7.5 Hz), 8.51 (IH, brs), 8.81 (IH, d, J = 6.6 Hz), 9.80 (1H， brs) .
IR (KBr) cm1： 3382, 3194, 1766, 1667, 1651, 1609, 1568, 1496, 1444, 1389, 1345, 1304, 1214, 1156, 1076, 1036.
MS(ESI): 744+(M+H)+. 元素分析 C24H26C1NU09S3 · 3.0H2O.
計算値： C，36.11; H,4.04; N.19.30; Cl,4.44; S,12.05 (%) .
実験値： Q35.88; H,3.93; N,19.18; Cl,4.54; S，12.17 (%) .
実施例 1 0 0
Figure imgf000128_0001
^-NMR (D20 + DCl) δ： 1.54 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.36 and 3.61 (2H， ABq, J = 18.6 Hz), 3.97 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.30 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.29 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.54 and 5.68 (2H, ABq, J = 15.3 Hz), 5.92 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.34 (IH, t-like), 7.97 (IH d, J = 7.8 Hz), 8.14 (IH, d, J = 6.9 Hz) .
IR (KBr) cm 1： 3357, 3190, 1758, 1669, 1648， 1618, 1574, 1540, 1492, 1460, 1443, 1412,
1395, 1362, 1342, 1297, 1265, 1236, 1210, 1168, 1074, 1028.
MS(ESI): 666+ (M+H)+.
元素分析 C24H24C1N908S2 · 1.7H20.
計算値： C'41.37; H,3.96; N,18.09; Cl,5.09; S,9.20 ( ) .
実験値： C,41.53; H,3.80; N,18.19; Cl,4.64; S,8.79 ( ) .
実施例 1 0 1
Figure imgf000128_0002
^-NMR (D20 + DCl) δ 1.55 (3H， d, J = 7.1Hz), 2.20 (2H, m), 3.37 (IH, d, J = 18.3 Hz),
3.50- 3.64 (2H, m), 3.77 (IH, dd, J = 6.0, 12.3 Hz), 3.94 (IH, dd, J = 4.2, 12.3 Hz), 4.30 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.30 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.51 and 5.68 (2H, ABq, J = 15.2 Hz), 5.92 (IH, d, J =
4.8 Hz), 7.35 (IH, t-like), 8.00 (IH d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H， d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm 1： 3613, 3415, 3339, 3191, 1763, 1703, 1670, 1620， 1570, 1532, 1497, 1443,
1392, 1357, 1345, 1309, 1289, 1265, 1214, 1168, 1154, 1084， 1061, 1029. MS(ESI): 709+ (M+H)+.
元素分析 26 9じ1 。08752 · 2.3H20.
計算値： C,41.60; H,4.51; N.18.66; Cl,4.72; S.8.54 (%) .
実験値： C,41.66; H,4.19; N,18.68; Cl,4.65; S,7.87 (% ) .
実施例 1 0 2
Figure imgf000129_0001
¾-NMR (D20 + DCl) δ 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.13 (3H, s), 2.17-2.35 (2H, m), 3.38 and 3.61 (2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.74- 3.81 (IH, m), 4.24-4.44 (4H, m), 4.99 (IH, q, J = 7.2 Hz), 5.29 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.51 and 5.69 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.92 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.36 (1H， dd, J = 6.6, 8.1 Hz), 8.00 (IH d, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H， d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm 1 : 3371, 3182, 1773, 1651, 1604, 1562, 1495, 1393, 1367， 1317, 1285, 1229， 1166, 1035.
MS(ESI): 75 (Μ+Η)+ .
元素分析 ^E^ClNwOsS: · 3.4H20.
計算値： C,41.39; H,4.69; N,17.24; Cl,4.36; S.7.89 ( ) .
実験値： C,41.23; H,4.31; N,17.10; Cl,4.01; S,7.97 (% ) .
実施例 1 0 3
Figure imgf000129_0002
¾-NMR (D20+DC1) δ 1.55 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.37-3.57 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.93-4.02 (2H, m), 5.00 (IH, sept, J = 7.5 Hz), 5.25 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.46 and 5.93 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.91 (IH, d, J = 5.1), 7.53 (IH, t, J = 6.6 Hz), 7.94 (IH, d, J = 6.6 Hz), 8.15 (IH, d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm-1 : 3309, 1773, 1636, 1598, 1539, 1501, 1452, 1390, 1357, 1317, 1285, 1142, 1093, 1072, 1034， 988.
MS(ESI): 693+ (M+H)+.
元素分析 C26H29ClN10O7S2 · 3.9 H20.
計算値： Q41.89； H，4.71； N,18.79； Cl,4.76; S.8.60 ( ) .
実験値： Q42.03； H,4.98； N，18.70； Cl,4.60; S,8.57 (% ) .
実施例 1 0 4
Figure imgf000130_0001
^-NMR (D20+DC1) δ 1.54 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.17-2.30 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.11-3.20
(2H, m), 3.36 and 3.66 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.94 (3H, s)， 4.18-4.27 (2H, m)， 4.97 (IH, sept, J = 7.2 Hz), 5.30 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.60 and 5.73 (2H， ABq, J = 15.2 Hz), 5.92 (IH, d， J = 5.1 Hz), 7.44-7.50 (1H， m), 8.14 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.28 (IH, d, J = 6.3 Hz) .
IR (KBr) cm 1 :3398, 1775, 1599, 1490, 1393, 1315, 1223, 1162, 1095, 1063, 1035 , 968.
MS(ESI): 723+ (M+H)+.
元素分析 C27H31C1N1D08S2 · 3.7 H20.
計算値： C,41.06； H,4.90； N，17.73； Cl,4.49; S,8.12 (%) .
実験値： C,41.11； H,4.67； N,17.59； Cl，4.59; S,8.01 ( ) .
実施例 1 0 5
Figure imgf000130_0002
iH-NMR (D20 + DCl) δ 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.18 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.15 and 3.55
(2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.68 (IH, q, J = 6.9
Hz), 4.89 and 5.09 (2H， ABq, J = 14.7 Hz), 5.23 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.85 (IH, d, J = 4.8 Hz),
6.93 (IH, d, J = 7.2 Hz), 8.08 (IH, brs), 8.22 (IH, d, J = 7.2 Hz) . IR (KBr) cm.1： 3383, 1773, 1649' 1554, 1449, 1395, 1288, 1213, 1190, 1154, 1094, 1065, 1035.
MS(ESI): 653+ (M+H)+.
元素分析 C25H29C1N807S2 · 3.0H2O .
計算値： C,42.46; H,4.99; N.1585; Cl,5.01; S,9.07(%) .
実験値： C,42.47; H,4.77; N,15.81; Cl,5.86; S,8.84 (% ) .
実施例 1 0 6
Figure imgf000131_0001
1H-NMR (DzO + DCl) δ： 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.76 (3H, s), 3.16 and 3.58 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.64-4.72 (3H, m), 4.91 and 5.13 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.24 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.02 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.24 (IH, brs), 8.29(1H, d, J = 7.5 Hz) ·
IR (KBr) cm—1： 3366, 1772， 1651, 1588, 1551, 1457, 1395, 1288， 1205, 1150, 1094, 1035.
MS(ESI): 669+ (M+H)+.
元素分析 C25H29C1N808S2 · 3.3H20.
計算値： C'41.21; H,4.93; N,15.38; Cl,4.87; S,8.80 (%) .
実験値： C,41.38; H,4.73; N,15.53; Cl,4.77; S,8.51 (% ) ·
実施例 1 0 7
Figure imgf000131_0002
^-NMR (D20+DC1) 6： 1.56 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.18-2.31 (2H, m)， 2.71 (3H, s), 3.11-3.19 (2H, m), 3.43 and 3.51 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 4.25-4.35 (2H, m), 4.43 (2H, s), 4.18 (IH, sept, J = 6.9 Hz), 5.20 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.35 and 5.91 (2H, ABq, J = 15.2 Hz), 5.90 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.34-7.40 (IH, m), 8.02 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.18 (1H， d, J = 6.6 Hz) . IR (KBr) cm"1 :3409, 1774, 1635， 1593, 1540, 1496， 1390, 1314， 1228, 1188, 1165, 1112,
1073, 1034, 984, 759.
MS(FAB): 751+(M+H)+.
元素分析 C28HMC1NW09S2 · 2.3 H20.
計算値： C'42.43； H4.53； N, 17.67； Cl4.47; S,8.09 (%).
実験値： C,42.50； H,4.16； N17.66； Cl.4.40; S,7.88 (% ) .
実施例 1 08
Figure imgf000132_0001
iH-NMR (D20+DC1) δ： 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.17 (2H， m), 3.35 and 3.59 (2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.51 (IH, m), 4.28 (2H, t -ike), 4.97 (IH, q, J = 7.1), 5.27 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.45 and 5.67 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.91(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.3 (IH, t - like), 7.97 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (IH, d, J = 6.9 Hz) .
IR (KBr) cnf1: 3408, 1773, 1650, 1601, 1565, 1495, 1395, 1363, 1317， 1287,
1224, 1165， 1090, 1034.
MS(ESI): 693÷(Μ+Η+).
元素分析 C ¾sClNle07S 3.7 ¾0.
計算値： C,41.10 ； H,4.83 ； N, 18.43 ； Cl,4.67; S，8.44 (%).
実験値： C 1.15 ； H，4.69 ； Ν,18.33 ； Cl,4.65; S,8.17 (¾).
実施例 1 0 9
Figure imgf000132_0002
匪 R (D20+DC1) δ： 0.97 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (2H, m 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.91 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.23 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.42 and 3.64 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.61 (1H， m), 4.58 (2H, t like), 4.99 (IH, q, J = 7.2), 5.28 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.73 and 6.02 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.73 (IH, d， J = 4.8 Hz), 7.79 (IH, t like), 8.67 (IH, d, J 8.1 Hz), 8.72 (IH, d, J = 6.3 Hz) .
IR (KBr) cm1: 3399, 2959, 2872, 1776, 1601， 1540, 1465, 1396, 1349, 1318, 1224, 1161, 1093, 1064, 1033.
MS(ESI): 734+(M+H÷).
元素分析 CJOHJ.CINJOVSJ · 3.8 ¾0.
計算値： C44.89； H,5.47； N,15.70 CI, 4.42; S，7.99 (%).
実験値： C,44.79； H,5.22； N, 15.82 CI, 4.32; S,7.89 (%).
実施例 1 1 0
Figure imgf000133_0001
iH-NMR (D20+DC1) δ： 1.53 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.85 (3H, s), 3.39 and 3.80 (2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.97 (1H， q, J = 7.2 Hz), 5.31 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.37 (IH, d, J = 4.7 Hz), 5.54-6.00 (2H, m), 5.95 (IH, d, J = 4.7 Hz), 8.50 (IH, d, J = 7.2 Hz), 8.96 (IH, d, J = 7.2 Hz), 10.16(1H, s).
IR (KBr) cm—1: 3407, 1774, 1609, 1539, 1483, 1447, 1394， 1359, 1287, 1190,
1155, 1104, 1066, 1034.
MS(ESI): 665+(M+H+).
元素分析 C24H25ClN10O,S2 · 3.2 H20.
計算値： C,39.88； H，4.38; N, 19.38； CI, 4.91; S，8.87 (%)·
実験値： C，39.93 ； H,4.02； N, 19.34; CI, 4.76; S,8.64 (%).
実施例 1 1 1
Figure imgf000133_0002
iH-NMR (D20+DC1) 5:1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.68 (2H, m)， 3.36 and 3.60 (2H, ABq, J = 18.6 Hz), 3.57 and 3.97 (4H, m), 4.99 (IH, m), 5.29 (IH, d, J = 5.0 Hz), 5.50 and 5.69 (2H, ABq, J = 15.2 Hz), 5.92 (IH, d, J = 5.0 Hz), 7.34 (IH, t like), 8.06 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.16 (IH, d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm-1: 3410, 1771, 1606， 1556， 1491, 1440, 1396, 1363， 1319, 1224, 1167, 1092, 1034.
S(FAB): 691+(M+H+).
元素分析 （^HnClI^OA · 4.6 H20.
計算値： C40.35 ； H，4.71 ； N,18.10 Cl,4.58; S,8.29 (%).
実験値： C40.39 ； H,4.17 ； N,17.79 CI, 4.49; S,8.47 (%).
実施例 1 1 2
Figure imgf000134_0001
- NMR (D20+DC1) 6： 1.55 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.38 and 3.61 (2H, ABq, J = 18.6 Hz), 4.59-4.68 (2H, m), 4.92-5.03 (2H, m), 5.29 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.51 (IH, d, J = 15.0 Hz), 5.67-5.78 (2H, m), 5.92 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.40 (IH, dd, J = 6.6, 8.1 Hz), 8.21 (IH, d, J = 6.6 Hz), 8.29 (IH, d, J = 8.1 Hz) .
IR (KBr) cm1: 3379, 1770, 1667, 1603, 1559, 1491, 1442, 1398, 1364， 1317, 1287, 1226,
1170, 1092, 1034.
MS(ESI): 677+(M+H)+.
元素分析 C^H ClNwC^Sa · 3.9H20.
計算値： C,40.18; Η，4·42; N,18.74; Cl,4.74; S,8.58 (%).
実験値： C,40.36; H.4.32; N,18.37; Cl,4.76; S,8.39 (% ) .
実施例 1 1 3
Figure imgf000134_0002
^-NMR (D20+DC1) δ： 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.83-2.37 (4H, m), 3.29-3.62 (4H， m),
4.07 (IH, m), 4.58 (2H, d， J = 7.2 Hz), 4.97 (1H， q, J = 7.2 Hz), 5.27 (IH, d, J = 5.0 Hz), 5.46 and 5.71 (2H, ABq, J = 15.3 Hz), 5.91 (IH, d, J = 5.0 Hz), 7.35 (IH, t-like), 8.02 (1H， d, J =
7.8 Hz), 8.17 (IH, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3417, 1772, 1650， 1605, 1563, 1494, 1394, 1362, 1317, 1222, 1167, 1093, 1033.
MS(ESI): 705÷(M+H+).
元素分析 （^I^ClN OA · 4.1 H20.
計算値： C，41.63 ； H,4.81 ； N,17.98 CI, 4.55; S,8.23 (%).
実験値： C,41.73 ； H,4.66 ； N,17.70 CI, 4.74; S,8.37 (%)·
実施例 1 1 4
Figure imgf000135_0001
H-NMR (D20) (5： 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.75 (3H, s), 3.11 and 3.57 (2H， ABq, J = 17.7 Hz), 3.32 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.66 (1H， q， J = 6.9 Hz), 4.77 and 5.12 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.24 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.69 (IH, d, J = 4.8 Hz), 6.83 (1H， d, J = 6.3 Hz), 7.86-7.89 (2H, m).
IR (KBr) cm—1： 3371, 1773, 1600， 1546, 1492, 1457, 1394, 1358, 1284, 1185, 1157, 1093, 1066, 1034.
MS(FAB): 654+ (M+H)+.
元素分析 C24H28C1N907S2 · 2.7H20.
計算値： C,41.02; H.4.73; N,17.94; Cl,5.04; S,9.13 (%).
実験値： C.41.14; H,4.53; N,17.91; Cl,4.73; S,8.55 (%).
実施例 1 1 5
Figure imgf000136_0001
Ή-Ν Ε (drDMSO) δ： 1.07-1.18 (2H, m), 1.38 (3H， d， J = 7.2 Hz), 1.38-1.47 (2H, m), 2.20-2.38 (1H, m)， 3.02 (1H， d, J = 17.7 Hz), 3.48 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.55 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.99 (IH, d， J = 13.2 Hz), 5.05 (1H， d, J = 4.2 Hz), 5.52 (1H， d, J = 13.2 Hz), 5.70 (IH, dd, J = 4.2, 8.4 Hz), 7.37-7,57 (2H, m)， 7.82 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.58-9.73 (IH, m).
IR (KBr) cm-1: 3409, 3053， 1778, 1674, 1637, 1538, 1518， 1475， 1453, 1389, 1353,1215, 1185, 1158， 1100, 1034.
MS(FAB): 607+(M+H+).
元素分析 CHH23ClNtO,Sr1.9 H20.
計算値： C44.95 ； H,4.21 ； N,13.10 CI, 5.53 S, 10.00 (%).
実験値： C,44.93 ； H，4.35 ； N,13.09 CI, 5.44 S, 10.08 (%)·
実施例 1 1 6
Figure imgf000136_0002
Ή-NMR ( - DMSO) δ： 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.11 (IH, d， J = 17.7 Hz), 3.53
(IH, d, J = 17.7 Hz), 4.54 (1H， q, J = 6.9 Hz), 5.07 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.21
(IH, d, J = 13.8 Hz), 5.72 (1H， dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 5.77 (IH, d, J = 13.8 Hz),
7.41 (2H， s), 8.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.51-9.82 (3H, m).
IE (KBr) cm-1: 3413, 1777, 1671, 1615, 1538, 1510, 1457, 1391， 1346, 1237,
1189, 1152, 1103, 1083, 1035.
MS(FAB): 635÷(M+H+).
元素分析 CuI^ClNsOsSrS.l H20.
計算値： C,39.98 ； H,3.68 ； N,16.22 ； Cl,5.13 ； S,9.28 (%). 実験値： C，39.83； H,3.62； N,16.25 CI, 5.25； S,9.78 (¾), 実施例 1 17
Figure imgf000137_0001
Ή-NMR (ds-MSO) δ 1.37 (3H, d， J = 6.9 Hz), 3.12 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.50 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.55 (1H， q, J = 6.9 Hz), 5.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.19 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.68-5.79 (2H, m), 7.41 (2H, s), 8.16 (1H, s), 8.46 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.49-9.75 (3H, m).
IR (KBr) cm"1: 3287, 3196， 3055， 2988, 1779, 1673, 1618, 1538, 1457, 1345, 1242, 1188， 1119, 1065, 1035.
MS(FAB): 653+(M+H+).
元素分析 C„H21ClN8OsSr2.1 ¾0.
計算値： C，39.98； H,3.68； N,16.22 CI, 5.13 S,9.28 (%).
実験値： C,39.97； H,3.75； N,16.57 CI, 4.72 S,8.79 (%).
実施例 1 18
Figure imgf000137_0002
Ή-NMR (d,-DMS0) δ： 1.38 (3H， d, J = 6.9 Hz), 3.08 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.50 (1H， d, J = 17.7 Hz), 3.99 (3H， s)， 4.55 (1H， q, J = 6.9 Hz), 5.06 (1H， d, J = 4.5 Hz), 5.08 (1H， d, J = 12.9 Hz), 5.62 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.71 (1H， dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 7.41 (2H, s), 8.08 (1H， dd, J = 5.7, 8.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.11 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.41 (1H， s), 9.54-9.66 (1H, m).
IR (KBr) cm-1: 3410, 2942, 1778, 1674, 1618， 1539， 1509, 1444, 1389， 1340, 1290, 1235, 1188， 1148, 1099， 1041， 1009.
MS(FAB): 597+(M+H+). 元素分析 CnHnClNt08Sr2.7 ¾0.
計算値： C,40.92 ； H,4.12 ； N, 13.02 Cl,5.49 ； S,9.93 (%),
実験値： C 0.94 ； H,4.01 ； Ν，13·12 Cl,5.36 ； S.9.91 (%).
実施例 1 19
Figure imgf000138_0001
Ή-NMR (drDMS0) δ： 1.39 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.59 (3H， d, J = 7.2 Hz), 3.09 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.54 (1H, q, J = 7.2 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.30 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.55-5.67 (1H, m)5 5.72 (1H, dd， J = 5.4, 8.4 Hz), 7.41 (2H, s), 7.79 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.02-8.09 (2H, m), 8.30-8.39 (1H， m)， 9.75 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3410, 2353, 1775, 1669， 1612, 1537, 1447, 1382， 1319, 1289,
1237, 1185， 1152, 1098, 1068, 1034.
MS(FAB): 683+(M+H+).
元素分析 C2iH„ClNs08S3-4.0 ¾0.
計算値： C,38.17 ； H,4.14 ； N,14.84 ； CI, 4.69 ； S, 12.74 (%).
実験値： C, 38.05 ； H,4.10 ； N，14.78 ； CI, 4.97 ； S, 12.98 (¾).
実施例 120
Figure imgf000138_0002
Ή-NMR ( -薦 0) δ： 1.38 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.96-2.10 (2H, m), 2.79-2.90 (2H, m), 3.03 (1H， d, J = 17.7 Hz), 3.47 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.45-4.54 (2H, m),
4.54 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.8 Hz),
5.43 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 7.38-7.48 (3H, m), 9.04 (1H s), 9.08 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.64-9.82 (1H, m).
IR (KBr) cm—1: 3412, 3057, 1779, 1674, 1641, 1538, 1516, 1489, 1468, 1444,
1351, 1287, 1220, 1168, 1135, 1034, 1008.
MS(FAB): 623+(M+H+).
元素分析 （^¾3(1^0 2-2.0 H20.
計算値： C,43.74 ； H 4.13 ； N, 12.75 ； Cl,5.38 S 9.73 (%).
実験値： C,43.71 ； H,3.94 ； N, 12.94 ； Cl,5.13 S,9.49 (%).
実施例 12.1
Figure imgf000139_0001
Ή-NMR (DjO) δ 1.45 (3H d J = 7.2), 2.09 (2H m), 2.71 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.16 (1H d, J = 18.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.66 (1H, q, J = 7.2 Hz), 5. 25 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.28 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.56 (1H, d J = 14.1 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1H dd J = 6.6, 7.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.93 (1H brs).
IR (KBr) cm"1: 3398 2822, 1776, 1674 1605, 1539, 1507, 1469, 1393 1351, 1286, 1238, 1191, 1149, 1094, 1066, 1033.
MS (ESI): 638 (M+H)+, 660 (M+Na) +.
元素分析 C2SH28ClN70,Sr4.0 0.
計算値： C 42.28; H 5.11; N 13.81; CI, 4.99; S 9.03 (%).
実験値： C, 42.27; H 5.09; N 13.80; CI, 5.00; S 9.08 (%).
実施例 1 22
Figure imgf000139_0002
Ή-NMR (DjO) 6： 1.36 (3H, d, J = 6.9), 2.04 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.95 (2H, t， J = 7.8 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.11 (1H， d, J = 17.7 Hz), 3.55 (IH, d, J = 17.7 Hz), 4.58 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5. 17 (1H， d, J = 14.7 Hz), 5.19 (IH, d，. J = 4.8 Hz), 5.45 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.81 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.76 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3397, 2821, 1776, 1606, 1538, 1467, 1394, 1350， 1287， 1231,
1187, 1152， 1094, 1066, 1033.
MS (ESI): 638 (M+H)+, 660 (M+Na)+.
元素分析 CnH!aClN707Sr3.8 H20.
計算値： C, 42.50; H, 5.08; N， 13.88; CI, 5.02; S， 9.08 (%).
実験値： C, 42.34; H, 5.10; N, 13.97; CI, 5.07; S, 9.29 (%).
実施例 1 2 3
Figure imgf000140_0001
Ή-NMR (d DMS0) δ： 1.41 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.48 (3H, s)， 2.81 (IH, d, J =
17.4 Hz), 2.94-3.06 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m)， 3.50 (1H， d, J = 17.4 Hz), 4.47
(IH, q, J = 6.9 Hz), 4.87 (1H， d, J = 13.2 Hz), 5.12 (IH, d, J = 5.4 Hz), 5.41
(IH, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (IH, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 7.35 (2H, s), 7.58-7.74
(3H， m), 8.23-8.32 (IH, m)， 9.11 (IH, s)， 11.10-11.23 (IH, m).
IR (KBr) cm"1: 3362, 3086, 1774, 1593， 1539, 1511, 1458, 1394, 1353, 1288，
1184, 1154, 1095, 1065, 1033.
MS(ESI): 63 (M+Hリ.
元素分析 CHH„ClN807Sr3.0 ¾0.
計算値： 0,41.59 ； H,4.80 ； N，16.17 Cl，5.11 ； S,9.25 (%).
実験値： C41.54 ； H.4.67 ； N，16.18 ； Cl，5.17 ； S，9.45 (¾).
実施例 1 24
Figure imgf000141_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.76 (3H, s), 3.17 (IH, d, J = 18.0 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.58 (1H， d, J = 18.0 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.66 (IH, q, J = 6.9 Hz), 4.89 (1H， d, J = 14.7 Hz), 5.09 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.24 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (IH, d, J = 4.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.04-8.35 (2H, m).
IR (KBr) cm-1: 3398, 3066, 1773, 1650， 1601, 1556, 1450, 1394, 1357, 1288, 1218, 1168, 1094, 1065, 1035.
MS(FAB): 639+(M+H÷).
元素分析 CH¾7ClN807Sr3.4 H20.
計算値： C，41.16 ； H,4.86 ； Ν,Ιβ.ΟΟ Cl，5.06 S,9.16 (%),
実験値： C，41.14 ； H,4.69 ； Ν,Ιβ.ΟΟ CI, 4.97 S,9.36 (%).
四級塩エステル ：
Figure imgf000141_0002
Ή-NMR (drDMS0) δ： 1.15-1.40 (9H, m)， 1.43-1.50 (12H, m), 1.54 (9H, s)， 2.75-2.86 (3H, m), 3.20-3.38 (3H, m), 3.45 (IH, d, J = 17.7 Hz), 3.76 (3H, s)， 4.00-4.16 (2H, m), 4.90 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5.21 (IH, d, J = 12.6 Hz), 5.21 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.28 (IH, d, J = 12.6 Hz), 5.41 (2H, s)， 5.97 (1H， dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 6.83 (1H， s)， 6.93 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.44 (12H， m)， 8.09 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.73 (IH, d, J = 8.1 Hz), 12.08 (IH, s).
IR (KBr) cm-1: 3425, 2978, 2934, 1793， 1724, 1693, 1638, 1613, 1551， 1516,
•1479, 1455, 1393, 1369, 1249, 1223, 1153, 1065, 1036. MS (FAB): 1225+ (M+).
実施例 1 2 5
Figure imgf000142_0001
Ή-NMR (d D S0) δ : 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.15 (IH, d， J= 17.4Hz), 3.40 (3H, d, J = 17.4Hz), 4.55 (IH, q， J = 6.9Hz), 4.99-50.6 (2H, m), 5.27 (IH, d, J = 13.8 Hz), 5.42 (1H， d, J = 13.8 Hz), 5.71 (IH, dd， J = 5.1， 9.0 Hz), 7.41 (2H， br s), 7.70 (1H， d, J = 4.2 Hz), 8.06 (IH, m), 8.45 (IH, d, J = 4.2 Hz), 9.78 (IH, br s).
IR (KBr) cm-1: 3394, 1773, 1670， 1613, 1537, 1446, 1354, 1183， 1152， 1094, 1066, 1035.
MS (FAB): 655 (M+H)+, 1309 (2M+H)+.
元素分析 C23HnClN80,S3-3.6 ¾0.
計算値： C， 38.37; H， 4.23; N, 15.56; CI, 4.92; S, 13.36 (%).
実験値： C, 38.61; H， 4.01; N， 15.58; CI, 4.92; S， 13.08 ( ).
実施例 1 2 6
Figure imgf000142_0002
Ή-NMR (D20) δ： 1.38 (3H, d, J = 7.2)， 2.89 (1H， d, J = 18.0 Hz), 3.17 (2H, t， J = 7.2 Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.70 (IH, d, J = 18.0 Hz), 4.62 (IH, q， J = 7.2 Hz), 5. 20 (IH, d, J = 15.0 Hz), 5.29 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.83 (IH, d， J = 4.8 Hz), 6.00 (IH, d, J = 15.0 Hz), 7.58 (IH, br t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H， s), 8.50 (IH, d, J = 6.0 Hz), 8.65 (1H， d， J = 7.5 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3396, 3184, 2821, 1772, 1598, 1539, 1445, 1384, 1361, 1288, 1219， 1188, 1157， 1093, 1061, 1035.
MS (FAB): 649 (M+H)+, 1297 (2M+H)+.
元素分析 C2 ¾0.
計算値： C， 41.85; H, 4.58; N， 15.62; CI, 4.94; S， 8.94 (%).
実験値： C， 41.78; H, 4.34;.N, 15.66; CI, 4.98; S， 8.77 (¾).
実施例 1 2 7
Figure imgf000143_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.46 (3H, d, J = 6.9), 2.76 (3H, s)， 3.18 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.23 (3H， s)， 3.36 (2H， t, J = 6.9 Hz), 3.58 (1H， d, J = 18.0 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.68 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.10 (1H， d, J = 15.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.24 (2H, d, J = 7.5 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3408, 1775, 1650, 1606， 1556, 1450, 1404， 1359, 1286, 1235,
1164, 1106, 1064， 1034.
MS (FAB): 653 (M+H)+, 1305 (2M+H)+.
元素分析 C2SH„ClN807Sr3.7 H20.
計算値： C， 41.72; H， 5.10; N, 15.77; CI, 4.93; S, 8.91 (%).
実験値： C， 41.79; H, 4.94; N， 15.48; CI, 4.92; S, 8.78 (%).
実施例 128
Figure imgf000143_0002
Ή-NMR (D20) 6： 1.45 (3H, d, J = 6.9), 3.17 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.45 (4H, m),
3.58 (1H, d， J = 18.0 Hz), 3.97 (4H，.m)， 4.66 (1H， q, J = 6.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.13 (1H, d， J = 15.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3398, 1771, 1649, 1603, 1544, 1450, 1385, 1362, 1283, 1239,
1175, 1151， 1093, 1065, 1035.
MS (ESI): 651 (M+H)+, 673 (M+Na)†.
元素分析 C2iHnClN807Sr3.7 0.
計算値： C, 41.83; H， 4.83; N, 15.61; CI, 4.94; S， 8.93 (%).
実験値： C, 41.79; H, 4.72; N, 15.71; CI, 4.97; S, 8.96 (%).
実施例 1 2 9
Figure imgf000144_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.52 (3H， d， J = 7.2), 2.89 (3H/2, s), 3.04 (3H/2, s)， 3.18 (1H， br d, J = 18.0 Hz), 3.52-3.62 (5H， m)， 4.84 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (1H， d, J = 15.0 Hz), 5.05 (1H， d, J = 15.0 Hz), 5.25 (1H, d, J二 4.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88 (2H, m), 7.88 (1H/2, s), 7.99 (1H/2, s)， 8.02-8.19 (2H,m). IR (KBr) cm1: 3406, 1778, 1650, 1554, 1446, 1391, 1352, 1219, 1170, 1096, 1064, 1034.
MS (ESI): 667 (M+H)+.
元素分析 ΟηΗπ01Ν80882·2.7 ¾0.
計算値： C, 41.95; Η, 4.56; Ν, 15.66; C1, 4.95; S, 8.96 (%).
実験値： C, 41.93; Η, 4.40; Ν， 15.73; Cl， 5.12; S， 8.93 (%) .
実施例 1 3 0
Figure imgf000144_0002
Ή-NMR (D20) δ： 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.69-1.90 (2H, m), 2.20-2.34 (2H， m)， 3.09-3.25 (3H, m), 3.44-3.62 (3H, m)， 3.84-4.00 (1H， m), 4.65 (1H, q， J = 6.6 Hz), 4.86 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.06 (IH, d, J = 14.7 Hz), 5.23 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.86 (1H， d, J = 5.1 Hz), 6.80-7.00 (2H, m), 7.96-8.28 (2H, m).
IR (KBr) cm"1: 3395, 2527, 1773， 1650， 1594, 1553， 1453, 1387, 1287, 1217, 1166, 1097, 1066, 1034.
MS(FAB): 665+(M+H+).
元素分析 C!(H2!ClN80,Sr6.2 H20.
計算値： C, 40.20 ； H,5.37 ； N, 14.42 Cl,4.56 S,8.26 (%).
実験値： C,40.13 ； H,5.07 ； N, 14.45 CI, 4.81 S,8.37 (%),
実施例 1 3
Figure imgf000145_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.56 (3H, d, J = 7.2Hz), 2.13-2.25 (1H， m), 2.45-2.58 (1H， m)， 3.28 and 3.64 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.36-3.77 (4H, m), 4.53-4.60 (IH, m,)， 4.96 (IH, q, J = 6.9 Hz), 4.99 and 5.25 (2H， ABq, J = 14.7 Hz), 5.30 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.90 (IH, d, J = 4.8 Hz), 6.82 (2H， d, J = 7.2 Hz), 8.18 (1H， m), IR (KBr) cm—1: 1773, 1650, 1597, 1551, 1446, 1391， 1286, 1217, 1167.
MS (ESI): 651 (M+H)+, 673 (M+Na)+.
元素分析 C„H„C1N807S 2.7 0.
計算値： C， 42.91; H, 4.67; N, 16.01; Cl， 5.07; S， 9.17 (%).
実験値： C， 42.98; H, 4.64; N, 15.99; CI, 4.97; S, 9.29 (%).
実施例 1 3 2
Figure imgf000145_0002
Ή- MR (D20) δ： 1.56 (3H, d, J = 7.2Hz), 2.16-2.24 (IH, m), 2.46-2.58 (IH, m), 3.29 and 3.64 (2H, ABq, J = 18.2 Hz), 3.37-3.78 (4H， m), 4.53-4.60 (IH, m，）， ι
fRZ) S8'9 '(ZH 8*^ = f CP 'Ηΐ) 98'S C(ZH 8· = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ'ζ (( · ΐ = f 'ρ 'Ηΐ) SO'g '( f = f 'Ρ 'Ηΐ) 92' f '( · 6·9 = f <b 'Ηΐ) 99· C(ZH 0·8ΐ = f 'ρ 02 'Ηΐ) 9S e(zH 6·9 = f 'ΗΖ) '£ '(ΖΗ 0·8ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 9Γ£ '( 8*Ζ = f
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IR (KBr) cm—1: 3397, 1773, 1651, 1598, 1556, 1462, 1395, 1360, 1288, 1216,
1168, 1093, 1065, 1034.
MS (ESI): 653 (腿) +, 675 (M+Na)+.
元素分析 C2SH2!ClN807Sr3.8 HjO.
計算値： C， 41.61; H, 5.11; N, 15.53; CI, 4.91; S， 8.89 (¾).
実験値： C， 41.47; H, 5.08; N, 15.63; CI, 5.15; S， 8.98 (%).
実施例 1 34
Figure imgf000147_0001
Ή-N R (drDMS0) δ： 1.39 (3H, d, J = 6.9), 2.97 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.34 (2H， m)， 3.46 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.56 (1H， q, J = 6.9 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.16 (1H, d， J = 13.5 Hz), 5.70 (1H, dd， J = 4.8, 8.4 Hz), 6.94 (2H, m), 7.41 (2H, br s), 8.44 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.85 (1H， 5.4 Hz), 9.65 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 3398, 1776, 1651, 1555, 1450, 1378, 1350, 1218, 1171, 1097， 1063, 1035.
MS (ESI): 626 (M+H)+, 1251 (2腕） +.
元素分析 C„H„ClN708Sr2.3 HjO.
計算値： C, 41.39; H, 4.32; N, 14.69; CI, 5.31; S， 9.61 (%).
実験値： C, 41.39; H, 4.34; N, 14.78; CI, 5.11; S, 9.37 (¾).
実施例 135
Figure imgf000147_0002
Ή-NMR (Dz0) δ： 1.40 (3H, d, J = 6.3), 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.17 (1H， d, J = 18.0 Hz), 3.34 (1H, m), 3.55-3.61 (4H, m), 4.28-4.33 (2H， m), 4.66 (1H， q, J = 6.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.12 (1H, d， J = 14.7 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.27 (2H， d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3408, 1773, 1649, 1605， 1546, 1449, 1386， 1360, 1284, 1239，
1158, 1107, 1065, 1036.
MS (ESI): 665 (M+H)+, 687 (M+Na)+.
元素分析 C H„ClNs07S24.5 Hs0.
計算値： C, 41.85; H, 5.13; N, 15.02; CI, 4.75; S, 8.59 (%).
実験値： C， 41.86; H, 4.84; N， 15.06; CI, 4.74; S, 8.48 (%).
実施例 136
Figure imgf000148_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.32 (3H， d, J = 6.9), 1.57 (2H, m), 2.08 (2H， m)， 3.04 (1H， d, J = 17.4 Hz), 3.15 (2H, m)， 3.48 (1H, m)， 4.14 (2H, m), 4.53 (1H, q， J = 6.9 Hz), 4.74 (1H, d， J = 15.0 Hz), 4.94 (1H， d, J = 15.0 Hz), 5.12 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.02 (2H， d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3398， 1772, 1650, 1600, 1549, 1451， 1389, 1362, 1286, 1238，
1174, 1095, 1065, 1035.
MS (ESI): 665 (腿) 687 (M+Na)÷.
元素分析 C„H2SClN80,Sr4.3 ¾0.
計算値： C, 42.05; H, 5.10; N， 15.09; CI, 4.77; S, 8.64 (%).
実験値： C， 42.12; H, 5.16; N, 14.95; CI, 4.68; S, 8.50 (%).
実施例 1 3 7
Figure imgf000149_0001
Ή-NMR (D20) d： 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.17 (1H, d， J = 18.0 Hz), 3.57 (1H， d, J = 18.0 Hz), 3.58-3.72 (3H， m), 4.65 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.87 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.23 (1H, d， J = 5.1 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.05-8.38 (2H， m).
IR (KBr) cm-1: 3294, 2983, 1774, 1650, 1592, 1555, 1456, 1395， 1360， 1287, 1218, 1167, 1092, 1065, 1034.
MS(ESI): 63 (M+ff).
元素分析 C„HnClN80vSr2.8 ¾0.
計算値： C,41.80 ； H,4.77 ； N,16.25 CI, 5.14 S,9.30 (%).
実験値： C'41.83 ； H,4.64 ； N,16.29 CI, 4.96 S,9.22 (%).
実施例 138
Figure imgf000149_0002
Ή-NMR (DjO) δ： 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.82-2.13 (2H, m)， 3.16 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.35-3.50 (3H， m)， 3.55 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.65 (1H, q， J = 6.6 Hz), 4.83 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.85 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.83 (2H， d, J = 6.3 Hz), 7.95-8.25 (2H, m).
IR (KBr) cm 1: 3415, 3067, 2982， 1772, 1650, 1597, 1557, 1447, 1395， 1360, 1288, 1216, 1169, 1094， 1065, 1034.
MS(FAB): 653+(M+H+). 元素分析 C25H2!ClNj07Sr3.6 ¾0.
計算値： C41.82 ； H，5.08 ； N,15.61 Cl,4.94 S,8.93 (%),
実験値： 1.89 ； H,4.95 ； N， 15.54 Cl,4.57 S,8.60 (¾),
実施例 1 3 9
Figure imgf000150_0001
Ή-NMR (DiO) δ： 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.88-3.02 (2H， m), 3.17 (1H, d， J = 17.7 Hz), 3.63 (1H, d， J = 17.7 Hz), 3.88 (1H, m), 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.13 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.40 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.71 (2H, d， J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3388, 1775, 1716, 1607, 1537, 1517, 1464, 1394, 1328, 1287, 1182， 1159, 1101， 1066, 1035.
MS(FAB): 667 (M+H)+ ， 1333 (2M+H)+.
元素分析 C25H27ClNe08S2-3.7 ¾0.
計算値： C, 40.92; H, 4.73; N， 15.27; CI, 4.83; S, 8.74 (%).
実験値： C, 41.15; H, 4.46; N, 15.52; CI, 4.57; S, 8.45 (¾).
実施例 1 40
Figure imgf000150_0002
Ή-NMR (D20) δ： 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.06 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.50 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.20 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.52 (1H, q, J = 7.2 Hz), 5.03 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.29 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.63 (2H, d， J = 7.2 Hz). IR (KBr) cm-': 3398, 1775, 1730, 1612, 1538, 1516， 1466， 1397, 1356, 1327,
1288, 1197, 1158, 1110, 1066, 1035.
MS(ESI): 653 (M+H)+.
元素分析 0„¾501^0,82-2.7 H20.
計算値： C, 41.08; H, 4.37; N, 15.97; CI, 5.05; S, 9.14 (%).
実験値： C， 41.13; H, 4.44; N, 15.94; CI, 4.96; S, 8.94 (%).
実施例 141
Figure imgf000151_0001
Ή-NMR (D20) 5： 1.44 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.70-1.88 (IH, m), 1.98-2.20 (2H, m)， 2.22-2.38 (IH, m), 3.17 (IH, d5 J = 17.7 Hz), 3.30-3.42 (2H, m), 3.57 (IH, d,
J = 17.7 Hz), 3.70 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.82-3.94 (IH, m), 4.66 (IH, q, J = 7.5
Hz), 4.87 (IH, d， J = 14.4 Hz), 5.10 (IH, d, J = 14.4 Hz), 5.23 (IH, d, J = 4.5
Hz), 5.85 (IH, d, J = 4.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.05-8.30 (2H, m).
IR (KBr) cnf1: 3398, 3065, 2983, 1774, 1650, 1602, 1556, 1447, 1394, 1360, 1287, 1218, 1168, 1096, 1064, 1034.
MS(FAB): 665+(M+H+).
元素分析 C„HnClN807Sr4.1 H20.
計算値： C,42.26 ； H,5.07 ； N,15.16 CI, 4.80 S,8.68 (%).
実験値： C, 2.29 ； H,4.82 ； N, 15.26 CI, 4.67 S,8.53 (%).
実施例 142
Figure imgf000151_0002
!Η-ΝΜβ (D20) δ： 1.44(3H, d, J = 7.2 Hz), 2.73(3H, s), 3.17 and 3.38 (2H, ABq,
J = 18.0 Hz), 3.63(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.65(1H, q, J = 7.2 Hz), 4.80(2H, t， J = 6.0 Hz), 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 and 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.85(1H, d, J = 4.8Hz), 7.09(1H, d, J = 3.3Hz), 7.73(1H, dd, J = 6.3 and 8. Hz), 8.15(1H, d， J = 3.3 Hz), 8.62(1H, d， J = 8.4 Hz), 8.68(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm— 1 :3407， 2452, 1773, 1603, 1539, 1500, 1467, 1392, 1364, 1287, 1184， 1120, 1089, 1063, 1032.
MS(FAB): 663+(M+H+).
元素分析 C„H„C1N807S2 · 5.2 H20.
計算値： C,41.26 ； H,4.98 ； N,14.81 CI, 4.68; S,8.47 (%).
実験値： C41.41 ； H,4.90 ； N, 14.55 CI, 4.54; S,8.46 (%).
四級塩エステル：
Figure imgf000152_0001
Ή-NMR ( - DMSO) 5： 1.04(9H, brs), 1.43(3H, d, = 7.2 Hz), 1.46(9H， s), 2.78(3H, brs), 3.21 and 3.40(2H, Abq, J = 18.6 Hz), 3.60(2H, m), 3.76(3H, s), 4.60(2H, t- like), 4.89(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.20(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.23 and 5.31(2H, Abq, J = 11.7 Hz), 5.71(2H, brs), 5.97(1H, dd, J = 5.1 and 8.7 Hz)., 6.82(1H, s), 6.92(2H, d， J = 8.7Hz)5 7.01(1H, d, J = 3.3Hz), 7.22-7.42(12H, m), 7.83(1H, brs), 8.30(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.65(1H, brs), 8.84(1H, brs), 9.77(1H, d, J = 8.7 Hz), 12.1(brs).
IR (KBr) CE-':3422, 3061, 3032, 2977, 2935, 1791, 1717, 1690, 1631， 1613, 1584, 1550, 1515， 1495, 1455, 1392, 1367, 1248, 1155， 1118， 1100， 1065, 1032, 1018.
MS (FAB): 1149+(C„Hf2ClN8012S2+).
実施例 1 43
Figure imgf000153_0001
Ή-NMR (D¾0) δ 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.21 and 3.35 (2H, ABq， J = 18.0 Hz), 4.64(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.01(2H, s), 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.53 and 5.74(2H， ABq, J = 15.0 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.98(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.67(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.04(1H, d， J = 3.3 Hz), 8.44(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.62(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm—1 :3415， 2989, 2527, 1778, 1725, 1672， 1630, 1537, 1500, 1467,
1373, 1328， 1229, 1162, 1129, 1063, 1035.
MS(ESI): 664+(M+H+).
元素分析 C25H„C1N70SS2 · 3.0 H20.
計算値： C,41.81 ； Η，3·93； Ν, 13.65； CI, 4.94; S，8.93 (%).
実験値： C, 41.75 ； H,3.89； N,13.71 ； CI, 5.08; S,8.84 (%).
四級塩エステル：
Figure imgf000153_0002
Ή-NMR (drDMS0) δ ·· 1.42(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.44(9H, s), 1.46(9H, s), 3.37(2H, brs), 3.75(3H, s)， 4.89(1H, q， J = 7.2 Hz), 5.20(1H， d, J = 5.1 Hz), 5.21 and
5.29(2H, Abq, J = 12.0 Hz), 5.38(2H, brs), 5.72(2H, brs), 5.96(1H, dd, J = 5.1 and 8.7 Hz), 6.82(1H, s), 6.89(2H, d， J = 8.7 Hz), 7.00(1H， d, J = 3.3 Hz),
7.22-7.42(12H, m), 7.80(1H， dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.31(1H, d, J = 3.3 Hz),
8.62(1H, d， J = 6.3Hz), 8.82(1H, d, J = 8.4Hz), 9.76(1H, d， J = 8.7Hz), 12.1(brs),
IR (KBr) cm—1 :3422， 3061, 3031, 2979, 2935, 1790， 1738, 1631, 1613, 1585, 1550, 1515, 1498, 1466, 1455, 1392, 1369， 1329, 1247, 1155， 1128， 1100, 1064， 1032.
MS(FAB): 1106+(C55HS,C1N,012S2 +).
実施例 1 44
Figure imgf000154_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.43(3H, d， J = 6.9 Hz), 3.20 and 3.37 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.64(1H, q, J = 6.9 Hz), 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.27(2H, s), 5.56 and 5.73(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.88(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.06(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.70(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.07(1H, d, J = 3.3Hz), 8.51 (1H, d， J = 8.1 Hz), 8.67(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm-1 :3407, 3191, 2988, 1776, 1684, 1615, 1537, 1500, 1467, 1364,
1331, 1225, 1189, 1160， 1131, 1063, 1034.
MS(ESI): 663+(M+H+).
元素分析 C„H„C1N808S2 - 3.9 H20.
計算値： C,40.95 ； H，4.23 ； N,15.28 ； CI, 4.83 ； S,8.74 (%).
実験値： C, 40.93 ； H,4.06 ； N,15.26 ； 01,4.82 ； S,8.64 (%).
四級塩エステル：
Figure imgf000154_0002
Ή-NMR ( - 0) δ： 1.45(3H, d， J = 6.9 Hz), 1.46(9H, s)， 3.39(2H, brs), 3.75(3H, s), 4,89(1H, q, J = 6.9 Hz), 5.17(2H, brs), 5.20(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 and 5.29(2H, Abq, J = 11.7 Hz), 5.70(2H, brs), 5.96(1H, dd, J = 4.8 and 8.7 Hz), 6.82(1H, s), 6.89(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.20-7.45(12H, m)， 7.76(1H, dd， J = 6.0 and 8.7 Hz), 7.79(2H, brs), 8.29(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.58(1H, d, J = 6.0Hz), 8.73(1H, d, J = 8.7Hz), 9.76(1H, d, J = 8.7Hz), 12.1(brs)( IR (KBr) cm'1 :3422, 3063, 2980, 2936, 1789， 1716, 1690, 1631, 1613, 1585, 1551, 1515， 1497， 1467, 1455, 1393， 1369, 1248， 1175, 1154, 1128, 1100， 1065, 1030, 1018.
MS(FAB): 104 (C51Hs„ClN8OnS2+).
実施例 145 .
Figure imgf000155_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.44(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.20 and 3.37 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.73(3H, s), 4.65(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.17(2H, s), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 and 5.73(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.88(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.06(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.7K1H, dd， J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.08(1H, d， J = 3.3 Hz), 8.53(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.68(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm-1 :3422, 2985, 2938, 1778， 1678, 1615, 1537, 1501, 1466, 1442, 1365, 1330， 1225, 1188， 1159, 1129， 1065, 1034.
MS(FAB): 693+(M+H+).
元素分析 C H„C1NS0,S 3.9 H20.
計算値： C40.91 ； Η，4·33 ； Ν,14.68 ； CI, 4.64 ； S，8.40 (%).
実験値： C40.78 ； H,4.14 ； N， 14.77 ； 01,4.67 ； S,8.54 (%).
四級塩エステル：
Figure imgf000155_0002
!H-NMR (drDMS0) δ： 1.44(3H， d, J = 7.2 Hz), 1.46(9H, s), 3.39(2H, brs), 3.68(3H， s), 3.76(3H, s), 4.89(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.14(2H, brs), 5.20(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 and 5.28(2H, Abq, J = 11.4 Hz), 5.71(2H, brs), 5.96(1H, dd, J = 4.8 and 8.7 Hz), 6.82(1H, s), 6.88(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20-7.4K13H, m), 7.80(1H， dd, J = 6.0 and 8.1 Hz), 8.30(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.59(1H, d, J = 6.0Hz), 8.76(1H, d, J = 8.1Hz), 9.76(1H, d, J=8.7Hz), 12.1(brs). IR (KBr) cm— 1 :3428， 3101, 3063, 3031, 2980, 2937, 1789, 1717, 1632, 1613, 1585, 1550, 1515, 1497, 1466, 1391, 1369， 1326, 1247， 1175, 1155， 1127, 1100, 1064， 1032, 1018.
MS (FAB): 1079+(C5jH5!ClN8OnSj+).
実施例 1 46
Figure imgf000156_0001
Ή-NMR (DjO) δ： 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.19 and 3.37 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.65(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.19(2H, s)， 5.56 and 5.72(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.06(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.71(1H, dd, J = 6.0 and 8.1 Hz), 8.08(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.52(1H, d, J = 8.1Hz)， 8.68(1H， d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm1 :3415, 2988, 1777, 1675, 1615, 1537, 1500, 1466, 1365, 1330,
1225, 1188， 1161， 1129, 1064, 1036.
MS(FAB): 679+( +H+).
元素分析 C„H23C1N80,S2 · 3.5 H20.
計算値： C40.46 ； H,4.07 ； N,15.10 ； CI, 4.78 ； S,8.64 (%).
実験値： C40.45 ； H,4.00 ； N,15.08 ； Cl,4.72 ； S,8.57 (%).
四級塩エステル：
Figure imgf000157_0001
Ή-NMR (dt-DMS0) δ： 1.45(3H， d, J = 7.2 Hz), 1.46(9H, s), 3.40(2H, brs), 3.75(6H, s), 4.74(2H, brs), 4.89(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.13(2H, brs), 5.20(1H， d, J = 5.1 Hz), 5.21 and 5.28(2H, Abq, J = 12.0 Hz), 5.71(2H, brs), 5.96(1H, dd, J = 5.1 and 8.7 Hz), 6.82(1H, s)， 6.89(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.99(1H, d, J. = 3.3 Hz), 7.19-7.49(13H, m)， 7.79(1H, dd, J = 6.3 and 8.7 Hz), 8.29(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.6K1H, d, J = 6.3Hz), 8.71(1H, d, J = 8.7Hz), 9.76(1H, d, J = 8.7Hz), 12.1(brs), IR (KBr) cm'1 :3421, 3063, 2978, 2936, 2836, 1790, 1716, 1631， 1612, 1585, 1549, 1514， 1497, 1465, 1369， 1325, 1248, 1176, 1154, 1125， 1100， 1064，
1030.
MS(FAB): 1185+(CssH5iClNs013S ).
実施例 1 47
Figure imgf000157_0002
Ή-NMR (D20) δ： 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.18 and 3.34 (2H， ABq, J = 18.0 Hz),
3.97(2H, t， J = 4.8Hz), 4.54(2H, t， J = 4.8 Hz), 4.64(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.16(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.53 and 5.71(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H， d, J = 4.8 Hz),
7.00(1H， d, J = 3.0 Hz), 7.67(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.0
Hz), 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.62(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm— 1 :3408, 2938, 1776, 1670, 1615, 1539， 1496, 1466, 1447, 1362,
1322, 1240, 1187, 1159, 1130, 1072, 1034.
MS(FAB): 650+(MiH+).
元素分析 C25HnClN708S2 - 4.1 H20. 計算値： C,41.48 ； H,4.48 ； N,13.54 ； Cl,4.90 ； S,8.86 (%).
実験値： C,41.48 ； Η,4.40 ； Ν,13·59 ； Cl,5.07 ； S,8.88 (%).
実施例 1 48
Figure imgf000158_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.44(3H, d, J = 6.9 Hz), 3.16 and 3.31 (2H, ABq, J = 18.0 Hz),
4.43(2H, t, J = 4.5 Hz), 4.65(1H, q， J = 6.9 Hz), 4.68(2H, t, J = 4.5 Hz), 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.54 and 5.71(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H， d, J = 5.1 Hz),
7.01(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.12(1H， d, J = 3.0
Hz), 8.61(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.63(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm—1 :3415，' 3193, 2987, 1777, 1718,. 1673, 1614, 1537, 1497, 1466，
1447, 1364, 1328， 1225, 1188， 1135, 1080, 1034.
MS(FAB): 693÷(M+H+).
元素分析 C2iH2SClN,OsS2 · 3.0 HjO.
計算値： C,41.80 ； H,4.18 ； Ν,Ιδ.ΟΟ ； CI, 4.75 ； S,8.58 (%).
実験値： C,41.68 ； H,4.19 ； N,14.79 ； CI, 4.78 ； S,8.91 (%).
実施例 1 4 9
Figure imgf000158_0002
Ή-NMR (D20) δ： 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.15 and 3.31(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.47(3H, s), 4.54(2H, t, J = 4.8 Hz), 4.64(1H, q, J = 7.2 Hz), 4.72(2H, t， J = 4.8 Hz), 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz), .5.54 and 5.71(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8Hz), 7.02(1H, d, J = 3.3Hz)5 7.71(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.13(1H， d， J二 3.3 Hz), 8.62(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm'1 :3416, 2984, 2939， 1778, 1731, 1674, 1615, 1538, 1498， 1466， 1445, 1364, 1326, 1286, 1264, 1189, 1123, 1035.
MS(FAB): 723+(M+H+).
元素分析 C2vHnClN80,„Sj - 3.7 ¾0.
計算値：' C, 41.06 ； Η,4.39 ； Ν，14.19 ； Cl,4.49 S,8.12 (%),
実験値： C,40.93 H,4.29 ； N,14.32 ； Cl,4.63 S,8.14 (%),
実施例 150
Figure imgf000159_0001
Ή-NMR (DjO) δ 1.43(3Η, d, J = 7.2 Hz), 2.45(3H， s), 3.15 and 3.31(2H， ABq, J = 17.7 Hz), 4.44(2H, brs), 4.64(1H, q, J = 7.2 Hz), 4.69(2H, brs), 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.54 and 5.71(2H， ABq, J = 15.3 Hz), 5.87(1H, d， J = 4.8 Hz), 7.01(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.0 and 8.4 Hz), 8.11(1H， d, J = 3.0 Hz), 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3401, 2984， 1779, 1710, 1676, 1617, 1538, 1498, 1466， 1364, 1326, 1265, 1187, 1135, 1097, 1033.
MS(FAB): 707+(M+H+).
元素分析 C„H„C1NAS2 · 3.5 H20.
計算値： C42.ll ； H，4.45 ； N, 14.55 01,4.60 ； S,8.33 (%),
実験値： C42.18 ； H,4.37 ； N, 14.52 Cl，4.63 ； S,8.12 (%),
実施例 1 5 1
Figure imgf000160_0001
Ή-NMR (D20) 6： 1.43(3H, d， J = 7.2Hz), 2.66(3H, s), 2.70(3H, s), 3.14 and 3.30(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.46(2H, t， J = 4.8 Hz), 4.64(1H, q, J = 7.2 Hz), 4.72(2H, t, J = 4.8 Hz), 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.55 and 5.71(2H, ABq, J.= 15.3 Hz), 5.87(1H, J = 5.1 Hz), 7.02(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.70(1H， dd, J = 6.6 and 8.1 Hz), 8.15(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.64(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.65(1H, d, J = 6.6 Hz). IR (KBr) cm"1 :3422, 2938, 1779, 1690， 1617, 1538, 1497, 1466， 1363, 1325, 1287, 1190， 1135, 1098, 1066, 1034.
MS(FAB): 721+(M+H+).
元素分析 C28H„C1NAS2 · 3.5 H20.
計算値： C,42.88 ； H,4.63 ； , 14.29 CI, 4.52 S,8.18 (%),
実験値： C，42.81 H,4.62 ； , 14.23 CI, 4.50 S,8.38 (%),
実施例 152
Figure imgf000160_0002
Ή-NMR (D20) δ： 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.17 and 3.32(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.52(2H, t, J = 4.8 Hz), 4.65(1H, q, J = 7.2 Hz), 4.71(2H, t, J = 4.8Hz), 5.17(1H, d， J = 4.8 Hz), 5.53 and 5.71(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.00(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.70(1H, dd, J = 6.0 and 8.4 Hz), 8.11(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.6K1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3307, 2938, 1777, 1728, 1673, 1613, 1537, 1498, 1466, 1364, 1326, 1285, 1188， 1122, 1034. MS(FAB): 709+(M+H+).
元素分析 CHH25C1N,0IOSZ · 3.5 HjO.
計算値： C40.44 ； H,4.18 ； N,14.51 ； CI, 4.59 S,8.31 (%).
実験値： C 0.45 ； Η,4.15 ； Ν, 14.48 ； Cl,4.70 S,8.41 (%).
実施例 153
Figure imgf000161_0001
Ή-NMR (D20) δ 1.44(3H, d, J = 7.2 Hz), 2.33(6H, s), 3.17 and 3.33(2H， ABq,
J = 17.7 Hz), 4.48(2H, brs), 4.65(1H, q, J = 7.2 Hz), 4.69(2H, brs), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.54 and 5.71(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8 Hz),
7.03(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.72(1H, dd, J = 6.0 and 8.7 Hz), 8.13(1H, d, J = 3.3
Hz), 8.60(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm-1 :3412, 2900, 2960, 1779, 1723, 1671, 1626, 1541, 1498, 1466,
1449, 1427, 1364, 1326， 1286, 1244, 1187, 1163， 1135, 1114, 1035.
MS (FAB): 636+(Μ+Η+).
元素分析 CuH30ClN9OsS2 - 4.2 H20.
計算値： C41.42 ； H,4.77 ； N,15.53 ； Cl,4.37 ； S,7.90 (%).
実験値： C41.36 ； H,4,55 ； Ν，15·46 ； Cl,4.36 ； S,8.17 (%).
実施例 154
Figure imgf000161_0002
Ή-NMR (DjO) δ 1.43(3Η, d, J = 6.9 Hz), 3.17 and 3.33(2H, ABq, J = 17.7 Hz),
3.62(3H, s)， 4.29(2H, t, J = 4.8 Hz), 4.64(1H, q, J = 6.9 Hz), 4.69(2H, t, J = .8 Hz), 5.17(1H, d, J = 4.5 Hz), 5.54 and 5.72(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.5 Hz), 7.02(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.68(1H, dd, J = 6.3 and 8.4Hz), 8.18(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.6K1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63(1H, d， J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3415, 2988, 2953， 1778, 1674, 1616, 1538, 1498, 1466， 1363, 1321, 1285, 1190, 1132, 1062, 1035.
MS (FAB): 723+(M+H+).
元素分析 C„H„GlN8OieS2 · 4.1 ¾0.
計算値： C40.69； H,4.45； N, 14.06 Cl,4.45； S，8.05 (%),
実験値： C，40.47； H,4.28； Ν,14·18 CI, 4.88； S,8.56 (%).
実施例 1 5 5
Figure imgf000162_0001
Ή-NMR (D20) δ 1.43(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.74(3H, s), 3.18 and 3.33(2H, ABq,
J = 17.7 Hz), 3.62(2H， t, J = 5.4 Hz), 4.53(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.65(1H, q, J
= 6.9 Hz), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.53 and 5.71(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.87(1H, d， J = 4.8 Hz), 6.99(1H, d, J = 3.0Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.07(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.57(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.62(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3400, 2938, 1777, 1629， 1540, 1497, 1467, 1450, 1368, 1323,
1288, 1240, 1189， 1159， 1134, 1095, 1035.
MS(FAB): 691+(M+H+).
元素分析 C„H„C1N808S2 · 4.1 H20.
計算値： C,41.51 ； H,4.77； N, 14.34； CI, 4.54； S,8.21 (%).
実験値： C 1.33； H,4.56 ； N,14.36 ； Cl,4.88； S,8.39 (%).
実施例 1 56
Figure imgf000163_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.43(3H, d, J = 7.5 Hz), 3.15 and 3.32(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.91(3H, s), 3.57(2H, brs), 4.51(2H， m)， 4.65(1H， q, J = 7.5 Hz), 5.17(1H, d, J = 4.8Hz), 5.55 and 5.70 (2H, ABq, J= 14.7Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8Hz), 7.00(1H, d， J = 3.3Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.0 and 8.1 Hz), 8.09(1H, d, J = 3.3 Hz)， 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm— 1 :3410， 2987, 2940, 1777, 1677, 1626， 1537, 1499, 1466, 1365， 1322, 1271, 1191， 1157, 1132， 1096, 1035.
MS(FAB): 07+(M+H+).
HR-MS(FAB): calcd for C2VHUC1NJO,SJ 707.1109 found 707.1106.
実施例 1 5 7
Figure imgf000163_0002
Ή-NMR (D20) d： 1.44(3H, d, J = 6.9 Hz), 3.18 and 3.33(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.54(2H, t， J = 4.5Hz), 4.49(2H, t， J = 4.5 Hz), 4.65(1H, q, J = 6.9Hz), 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.52 and 5.70(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H, d， J = 5.1 Hz), 6.98(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.67(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.07(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.55(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.60(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3375, 1773, 1660, 1609， 1543, 1497, 1466, 1451, 1362, 1288, 1240, 1188, 1159, 1133， 1098， 1035.
MS(FAB): 692+(M+H+).
HR-MS(FAB): calcd for C„H„C1N908S2 692.1113 found 692.1100. 元素分析 C H„C1NS08S2 · 4.3 H20.
計算値： C,40.58 ； H,4.53 ； N,16.38 ； Cl 4.61 S,8.33 (%).
実験値： C40.46 ； H，4.38 ； N, 16.84 ； Cl,5.26 S,7.73 (¾).
実施例 1 58
Figure imgf000164_0001
'Η-腿 (D20) δ： 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.14 and 3.31(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.53(2H， t-like), 4.57(2H, t-like), 4.64(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.17(1H， d, J = 4.8 Hz), 5.54 and 5.70(2H, ABq, J = 15,0 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.00(1H, d， J = 3.3Hz), 7.68(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.13(1H, d, J = 3.3Hz), 8.62(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.62(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3316, 1775, 1671, 1611, 1538， 1497, 1467, 1448, 1363, 1326, 1241, 1157, 1134, 1097, 1035.
MS(FAB): 728+(M+H+).
元素分析 C25H2tClNsOsS3 · 3.6 H20.
計算値： C,37.86 ； Η 4·22 ； Ν,15.90 CI, 4. 7 ； S,12.13 (%),
実験値： C,37.88 ； H 4.10 ； N,15.92 CI, .37 ； S, 12.00 (%) ,
IR (KBr) cnf1 :3316, 1775, 1671, 1611, 1538, 1497， 1467, 1448， 1363， 1326， 1241, 1157, 1134, 1097, 1035.
S(FAB): 728+(M+H+).
元素分析 C ClN,。sS3 · 3.6 Η20·
計算値： C37.86 ； Η,4.22 ； Ν,15.90 Cl,4.47 ； S,12.13 (%),
実験値： C,37.88 ； H,4.10 ； N,15.92 CI, 4.37 ； S, 12.00 (%).
実施例 1 5 9
Figure imgf000165_0001
Ή-NMR (D20) δ 1.44(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.25(2H, m), 3.17 and 3.33(2H, ABq,
J = 17.7 Hz), 3.95(2H, t, J = 5.7 Hz), 4.54(2H, t, J = 6.3 Hz), 4.65(1H, q, J
= 6.9 Hz), 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.53 and 5.70(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H, d, J = 5.1Hz), 7.00(1H, d， J = 3.3 Hz), 7.67(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.59(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.61(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3402, 3193, 2985, 1777, 1710, 1673， 1612, 1539, 1497, 1457,
1362， 1331, 1239, 1189, 1132, 1103, 1078, 1036.
MS(FAB): 707+(Μ+Η÷).
元素分析 C„H„C1N80,S2 · 3.4 ¾0.
計算値： C,42.20 ； H,4.43 ； . N,14.58 ； Cl,4.61 ； S，8.35 (%).
実験値： C，42.19 ； H，4.34 ； Ν,14·60 ； Cl,4.54 ； S,8.23 (¾).
実施例 1 60
Figure imgf000165_0002
!H-NMR (D20) δ： 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 2.26-2.42(4H, m), 3.15 and 3.34(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.28(2H, dt, J = 3.0 and 12.6 Hz), 3.64(2H, d, J = 12.6 Hz), 4.65(1H, q, J = 7.2 Hz), 4.91- 5.00(1H, m), 5.16(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.55 and 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.85(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.06(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.69(1H， dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.23(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.64(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3397, 2528, 1773, 1599, 1539, 1494, 1461， 1396， 1360, 1315, 1285, 1185, 1128, 1068， 1032.
MS(FAB): 689+(M+H+).
元素分析 C28H2!C1N807S2 · 6.5 HjO.
計算値： C,41.71 ； H,5.25 ； N,13.90 CI, 4.40 S，7.95 (%).
実験値： C 1.69 ； H,5.13 ； N, 13.96 CI, .35 S,7.78 (%).
実施例 1 6 1
Figure imgf000166_0001
Ή-NMR (D20) d"： 1.36(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 2.10-2.37(2H, m), 3.16 and 3.36(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.31-3.42(1H, m), 4.52(2H, t- like), 4.65(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.17(1H， d, J = 4.8 Hz), 5.54 and 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.85(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.02(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69(1H, dd， J = 6.0 and 8.7 Hz), 8.14(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.59(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.63(1H, d， J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm— 1 :3388, 2981, 1775, 1591, 1539, 1499, 1458, 1393, 1363, 1286, 1221, 1186, 1160, 1114， 1062, 1033.
MS(FAB): 677+(M+H+).
元素分析 CnHnClNASs · 5.4 ¾0. .
計算値： C'41.87 ； H,5.18 ； N, 14.47 Cl,4.58 ； S,8.28 (%).
実験値： C, 41.81 ； H,4.96 ； N, 14.40 Cl,4.69 ； S,8.30 (%).
実施例 1 62
Figure imgf000166_0002
Ή-NMR (D20) δ： 1.42(3H, d, J = 6.9Hz), 2.30(1H, m), 2.54(1H, m)， 3.19 and 3.33(2H, ABq, J= 18.0 Hz), 3.42-3.59(2H, m), 3.72-3.78(lH, m), 3.88- 3.94(1H， m), 4.63(1H, q, J = 6.9 Hz), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.36(1H, m), 5.53 and 5.72(2H， ABq, J = 15.3 Hz), 5.82(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.00(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.0 and 8.4 Hz), 8.08(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.62(1H, d, J = 6.0 Hz), 8.63(1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm1 :3387, 1770, 1667, 1605， 1543, 1495, 1461, 1399, 1359, 1321, 1285, 1202, 1149， 1131， 1081, 1058, 1029.
MS(ESI): 675+(M+H+).
元素分析 CnHnClN,07S2 · 6.0 H20 · 0.2(C3H7OH).
計算値： C541.68 ； H,5.15 ； N, 14.09 ； CI, 4.46 S,8.06 (%),
実験値： C,41.53 ； H,5.05 N,14.16 ； CI, 4.35 S,7.82 (%),
実施例 163
Figure imgf000167_0001
Ή-N R (D20) δ 1.44(3H, d, J = 7.2 Hz), 2.30(1H, m), 2.53(1H， m), 3.19 and 3.33(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.42-3.59(2H, m), 3.72-3.78(lH, m), 3.88-3.94 (1H, m)， 4.66(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.18(1H, d， J = 5,1 Hz), 5.38(1H， m), 5.52 and 5.7K2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.00(1H, d, J = 3.6 Hz),7.69(lH, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.08(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.62 (1H， d, J = 6.3 Hz), 8.64(1H, d， J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3406, 2978, 1772, 1601, 1541, 1497, 1461, 1395， 1364, 1313, 1287， 1222， 1186, 1161, 1132, 1094， 1065, 1034.
MS(ESI): 675+(M+H+).
元素分析 C27H„C1N807S2 · 3.2 H20 · 0.45(C3H70H) . 計算値： C, 44.81 ； H,4.91 ； N,14.75 ； Cl,4.67 ； S,8.44 (%).
実験値： C44.79 ； Η,4.97 ； Ν, 14.64 ； Cl,4.61 ； S,8.28 (%).
実施例 164
Figure imgf000168_0001
'H-NMR (DjO) δ： 1.44(3H， d, J = 7.2 Hz), 2.30(1H, m), 2.54(1H, m), 3.19 and 3.33(2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.42-3.59(2H, m), 3.72-3.77(1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.65(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.38(1H, ), 5.52 and 5.72(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.88(1H， d, J = 4.8 Hz), 7.00(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69(1H， dd， J = 6.0 and 8.4 Hz), 8.08(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.62(1H, d, J = 6.0 Hz), 8.65(1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3397, 2982, 1773, 1602, 1540, 1497, 1462, 1395, 1364, 1316, 1287, 1186, 1132, 1092， 1064, 1034.
MS(ESI): 675+(M+H+).
元素分析 C2VH2,C1N80,S2 · 5.0 H20 · 0.1(C3H,0H).
計算値： 0,42.52 ； H,4.94 ； N, 14.53 ； CI, 4.60 S，8.32 (%).
実験値： C42.54 ； H,4.95 ； N, 14.29 ； Cl,5.01 S,8.09 (%).
実施例 165
Figure imgf000168_0002
Ή-NMR (DjO) 6： 1.43(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.76-1.89(lH, m), 2.08-2.18(1H, m)， 2.98-3.52(5H, m), 3.18 and 3.37(2H, ABq, J = 18.3 Hz), 4.55(2H, d, J = 6.3Hz)， 4.65(1H, q, J = 6.9 Hz), 5.18(1H， d, J = 4.8 Hz), 5.55 and 5.70(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.86(1H， d, J = 4.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.70(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.15(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.63(1H， d, J = 8.1 Hz), 8.65(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm'1 :3397, 2982, 1774, 1602, 1539, 1499， 1454, 1391, 1363, 1319, 1286, 1185, 1158, 1129, 1092, 1064， 1033.
MS(FAB): 689+(M+H+).
元素分析 CU¾SC1N807S2 · 4.9 H20. .
計算値： C, 43.26 ； H，5.03 ； N,14.41 ； CI, .56 S,8.25 (%).
実験値： C，43.23 ； H，5.01 ； N, 14.42 ； CI, 4.47 S,8.14 (%),
実施例 1 66
Figure imgf000169_0001
Ή-NMR (DiO) δ 1.43(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.81- 1.94(1H, m)， 2.02-2.34(3H, m), 3.18 and3.39(2H, ABq, J= 17.7Hz), 3.26-3.49(2H, m), 4.09-4.19(1H， m), 4.65(1H, q, J = 6.9 Hz), 4.75(2H, brs), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.57 and 5.71(2H, ABq, J = 15.3 Hz), 5.86(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.10(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.17(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.66(1H， d, J = 8.4 Hz), 8.69(1H， d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3396, 2982, 1775， 1602, 1540, 1501， 1465, 1391， 1364, 1287,
1186, 1158, 1131, 1092, 1064, 1033.
MS(FAB): 689+(M+H".
元素分析 C28HnClN8OvS2 - 4.9 H20.
計算値： C, 3.26 ； H,5.03 ； N,14.41 ； CI, 4.56 ； S,8.25 (%).
実験値： C43.54 ； H,5.01 ； N, 14.32 CI, 4.40 ； S,7.96 (%).
実施例 1 67
Figure imgf000170_0001
Ή-NMR (DjO) δ： 1.44(3H, d, J = 7.2 Hz), 2.02-2.31(2H, m), 3.18 and 3.40(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.30(1H, d, J = 12.9 Hz), 3.65(1H, dd， J = 4.8 and 12.9 Hz), 4.37-4.50(lH, m), 4.66(1H, q, J = 7.2Hz), 4.63-4.74(lH, m), 4.86(2H, m), 5.19(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.58 and 5.71(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.86(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.12(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.75(1H, dd, J = 6.0 and 8.4 Hz), 8.19(1H， d, J = 3.3 Hz), 8.67(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm— 1 :3395， 2984， 1774, 1603, 1539, 1502, 1465, 1392, 1364, 1322, 1287, 1221， 1186, 1132, 1091， 1066, 1034.
MS(FAB): 705+(M+H+).
元素分析 C28H„C1N808S2 - 4.5 HjO.
計算値： C,42.77 ； H,4.87 ； N, 14.25 ； Cl,4.51 S，8.16 (%).
実験値： C42.69 ； H,4.51 ； N, 14.46 ； Cl,4.36 S,8.04 (%).
実施例 1 6 8
Figure imgf000170_0002
Ή-NMR (D20) δ： 1.39(3H, d， J = 6.6 Hz), 1.43(3H, d, J = 6.9 Hz), 3.18 and 3.38(2H,
ABq, J = 17.7 Hz), 3.99(1H, q- like), 4.65(1H, q, J = 6.9 Hz), 4.66(2H, t-like),
5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.57 and 5.71(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.86(1H, d, J =
4.8 Hz), 7.11(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.14(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.64(1H, d, J = 8.4 Hz)， 8.69(1H, d， J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3397, 2983, 1773, 1597, 1539, 1502, 1466, 1395， 1364, 1325, 1289, 1181， 1112, 1063, 1033.
MS(FAB): 663+(M+H+).
元素分析 CHH„C1NS07S2 - 4.7 H20.
計算値： C,41.76 ； H，4.91 ； ,14.98 Cl,4.74 5.8.58 (%).
実験値： C, 41.81 ； H,4.80 ； N,14.92 CI, 4.70 5.8.59 (%)·
実施例 1 6 9
Figure imgf000171_0001
Ή-NMR (DjO) δ： 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 2.31(2H, quintet, J = 7.2 Hz), 2.91(3H, s)， 3.17 and 3.37(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.38(2H, t, J = 7.2 Hz), 4.48(2H, t， J = 7.2 Hz), 4.65(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 and 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.85(1H, d， J = 4.8 Hz), 7.05(1H, d， J = 3.3 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.0 and 8.7Hz), 8.14(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.59(1H, d， J = 8.7Hz), 8.64(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3373, 1774, 1600， 1540, 1498, 1457, 1392, 1363, 1321, 1286, 1184, 1127, 1082, 1033.
MS(FAB): 719+(M+H+).
元素分析 C28H31ClNie07S2 · 4.3 ¾0.
計算値： C, 42.21 ； H,5.01； Ν,17.58 Cl，4.45； S，8.05 (%).
実験値： C，42.28 ； H,4.87 ； N,17.55 CI, 4.19； S,7.84 (%),
実施例 1 7 0
Figure imgf000171_0002
Ή-NMR (D20) 6： 1. 43 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.17 and 3.38(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.22(2H, m), 3.69(2H, t, J = 6.3Hz), 3.81(2H, m), 4.65(1H, q, J = 7.2Hz), 4.83(2H, t, J = 6.3 Hz), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.57 and 5.71(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.86(1H， d, J = 4.8 Hz), 7.10(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.74(1H, dd， J = 6.0 and 8.4 Hz), 8.16(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.64(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69(1H, d, J = 6.0 Hz). IR (KBr) cm'1 :3385, 1773, 1601， 1539, 1500, 1466, 1393, 1364, 1287, 1186, 1139, 1112, 1064, 1033.
MS(FAB): 693+(M+H+).
元素分析 C!7HHC1N808S2 - 2.9 H20.
計算値： C,43.51 ； H,4.71 ； Ν，15·03 CI, 4.76 ； S,8.60 (%),
実験値： C，43.61 ； H,4.80 ； N，15.12 CI, 4.48 ； S,8.21 (%).
実施例 1 7 1
Figure imgf000172_0001
Ή-ΝΜΕ (D20) δ： 1.43(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.19 and 3.28 (2H， ABq, J = 18.0 Hz), 4.64(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.15(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.41 and 5.65(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.58(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.43(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 7.90(1H, d5 J = 3.3 Hz), 8.37(1H, d， J = 8.1 Hz), 8.40(1H, d， J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm—1 :3468， 3144， 3116, 3099, 3080, 2980, 2951, 2924, 2870， 2341,
2276, 2256, 1934, 1891, 1754, 1618, 1580, 1499, 1449, 1429, 1365, 1345,
1309, 1237, 1227, 1208, 1187, 1159, 1114， 1054.
MS(FAB): 622+(M+ff).
元素分析
Figure imgf000172_0002
· 3.5 H20.
計算値： C，40.32 ； Ή,3.97 ； Ν,14.31 ； CI, 5.17 ； S，9.36 (%). C40.38 ； H,3.90 ； Ν， 14.23 ； CI, 5.36 ； S，9.25 (%).
実施例 1 72
Figure imgf000173_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.44(3H, d， J = 6.9 Hz), 3.18 and 3.37 (2H, ABq， J. = 17.4 Hz), 4.26(s, 3H), 4.65(1H, q, J = 6.9 Hz), 5.18(1H， d, J = 4.8 Hz), 5.55 and 5.71(2H， ABq, J = 15.3 Hz), 5.88(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.91(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.74(1H, dd, J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.31(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.65(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.68(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (Or) cm"1 :3410, 3134, 2941, 1778, 1674, 1614， 1537, 1457, 1364, 1234, 1211， 1188, 1155, 1120， 1058, 1034.
MS(ESI): 636+(Μ+Η+).
元素分析 CHHnClN,0jSj · 3.2 H20.
計算値： C，41.55 ； H,4.13 ； N,14.13 Cl,5.11 ； S,9.24 (%).
実験値： C, 41.62 ； H,4.21 ； , 14.26 CI, 4.90 ； S,9.08 (%).
四級塩エステル：
Figure imgf000173_0002
Ή-NMR (drDMS0) δ： 1.44(3H, d， J = 6.9 Hz), 1.46(9H, s), 3.34 and 3.42(2H, Abq,
J = 18.0 Hz), 3.76(3H, s), 4.26(3H, s)， 4.89(1H, q, J = 6.9 Hz), 5.19(1H， d,
J = 5.1 Hz), 5.22 and 5.29(2H, Abq, J = 11.7 Hz), 5.68 and 5.75(2H, Abq, J =
15.3 Hz), 5.97(1H, dd, J = 5.1 and 8.4 Hz), 6.82(1H, s), 6.89(2H, d, J = 9.0
Hz), 6.95(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.20-7.42(12H, m), 7.84(1H, dd, J = 6.0 and 8.1 Hz), 8.67(1H, d, J = 6.0 Hz), 8.73(1H, d, J = 3.6 Hz), 8.86(1H, d, J = 8.1 Hz): 9.76(1H, d, J = 8.4 Hz), 12.1(brs).
IR (KBr) cm"1 :3394, 3131, 3091, 3061, 3031, 2978, 2937, 1789, 1719， 1632, 1613, 1549, 1515, 1495, 1455, 1391, 1368, 1247, 1176, 1154， 1119, 1063， 1032.
MS(FAB): 1222+(C50H4!C1N701!S ).
実施例 1 7 3
Figure imgf000174_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.47(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.43(3H, s), 3.26 and 3.62 (2H, ABq, J = 17.7Hz), 4.66(1H, q， J = 6.9Hz), 4.79 and 4.95 (2H, ABq, J= 14.7Hz), 5.26(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.26(1H, s).
IR (KBr) cm"1 :3312, 3190, 1776, 1671, 1617, 1535, 1460, 1392, 1337, 1187, 1134, 1100, 1064, 1034.
MS(FAB): 602+(M+H+).
元素分析 C20H20ClN,O7S3 · 2.5 ¾0.
計算値： C,37.12 ； H,3.89 ； Ν,15·15 ； Cl,5.48 S,14.87 (%),
実験値： C,36.94 ； H,3.98 N,14.93 ； CI, 5.42 S, 15.09 (%),
実施例 174
Figure imgf000174_0002
Ή-NMR (D20) 6： 1.44(3H， d, J = 7.2 Hz), 3.26 and 3.66(2H, ABq, J = 18.0 Hz),
4.64(1H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 and 5.50(2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.28(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.78(1H, dd， J = 1.8 and 3.0 Hz), 8.04(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 and 8.94(2H, ABq, J = 7.2 Hz), 8.53(1H, d, J = 3.0 Hz).
IR (KBr) cnf :3417， 3135, 1779, 1673, 1639, 1537， 1480， 1446, 1397， 1360,
1217, 1159, 1116, 1036.
MS(FAB): 633÷( +Η+).
元素分析 CHH21C1N807S2 - 2.7 H20.
計算値： C，42.29 ； H,3.90 ； , 16.44 CI, 5.20 ； S,9.41 (%). .
実験値： C 2.41 ； H,3.97 ； N,16.42 ； Cl,4.93 ； S,9.24 (%).
実施例 175
Figure imgf000175_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.44(3H, d, J = 6.9 Hz), 3.28 and 3.70(2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.65(1H， q, J = 6.9 Hz), 5.30(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.36 and 5.63(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.92(1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 and 9.18(2H, ABq, J = 7.5 Hz), 8.85(1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 :3415, 3132, 1778, 1673, 1638, 1530, 1475, 1341， 1247, 1186， 1159,
1125, 1095， 1064, 1032.
MS(FAB): 634+(M+H+).
元素分析 ChH2„ClNs07S2 · 2.6 ¾0.
計算値： C,40.57 ； H,3.73 ； N,18.51 ； Cl,5.21 ； S,9.42 (%).
実験値： C40.61 ； H,3.67 ； N,18.52 ； CI, 4.96 ； S,9.20 (%).
実施例 176
Figure imgf000176_0001
Ή-NMR (D20) 6： 2.30(2H, m), 2·67(3Η, s), 3.0542H, m), 3.15 and 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.52(2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55(2H, s)， 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 and 5.67(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.85(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.68(1H, dd， J = 6.3 and 8.1 Hz), 8.11(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm— 1 :3418, 1771, 1607, 1534, 1497, 1466, 1391, 1360, 1317, 1152, 1119, 1052, 1020.
MS(ESI): 707+(M+H+).
元素分析 C2(H„BrN80,S2 · 5.4 H20.
計算値： C,38.80 ； H,4.73 ； Ν，13·92 Br, 9.93; S,7.97 (%).
実験値： C,38.80 ； H，4.46 ； N, 14.04 Br, 9.66; S.8.01 (%) .
四級塩エステル：
Figure imgf000176_0002
Ή-NMR (drDMS0) δ： 1.40(9H, s), 1.46(18H， s), 2.03(2H, m), 2.78(3H, brs),
3.18(2H, t, J = 6.6 Hz), 3.26 and 3.43 (2H, Abq, J= 18.3Hz), 3.75(3H, s), 4.43(2H, t - like), 4.55(2H, s)， 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 and 5.28(2H, Abq, J = 11.7
Hz), 5.65 and 5.73(2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.94(1H， dd， J = 4.8 and 8.7 Hz), 6.88 and 7.32(4H, Abq, J = 8.7 Hz), 7.00(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.79(1H, dd, J = 6.0 and 8.1 Hz), 8.43(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60(1H, d, J = 6.0 Hz), 8.88(1H3 d, J
= 8.1 Hz), 9.6K1H, d, J = 8.7 Hz), 12.1(brs). IR (KBr) cm"1 :3428, 3060， 2976， 2933, 1790, 1720, 1686, 1630, 1613, 1584， 1548， 1515, 1496, 1455, 1393, 1368, 1300, 1247, 1156, 1078, 1062, 1024. MS(ESI): 1083+(Cis¾„BrN8012S ).
実施例 1 7 7
Figure imgf000177_0001
Ή-NMR (DjO) δ： 1.43(3H, d, J = 6.9 Hz), 3.17 and 3.38(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.65(1H, q, J = 6.9 Hz), 4.70-4.75(4H, m), 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.57 and 5.7K2H, ABq, J = 15.3 Hz), 5.86(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.95(1H， quintet-like), 7.20(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.73(1H, dd, J = 6.3 and 8.4 Hz), 8.53(1H, d， J = 3.6 Hz), 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1 :3407, 2985, 2670, 1773， 1604, 1539, 1502， 1463, 1394, 1364, 1286,1185, 1136, 1090, 1064, 1032.
MS(FAB): 661+(M+H+) .
元素分析 C2(H25C1N,07S2 - 4.5 H20.
計算値： C,42.08 ； H,4.62 ； N,15.10 CI, .78 ； S,8.64 (%).
実験値： C, 42.05 ； Η,4.60 ； Ν, 15.23 CI, 4.50 ； S,8.34 (%).
実施例 1 78
Figure imgf000177_0002
Ή-NMR (DjO) δ： 1.37(3H, d, J = 6.9 Hz), 4.34 and 4.41(2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.61(1H, q, J = 6,9 Hz), 4.87 and 5.21(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.31(1H, d， J = 3.9 Hz), 5.65(1H, d， J = 3.9 Hz), 6.83 and 8.08(2H, ABq, J = 7.2 Hz). IR (KBr) cm"1 :3344, 3197, 1781, 1655， 1538, 1444, 1402, 1372, 1349, 1279, 1240, 1210， 1171, 1109， 1064, 1034.
MS(FAB): 566+( +H+)
元素分析 C21 „C1N708S .3.0 0.
計算値： C,40.68 ； H,4.23 ； Ν,15·81 ； Cl,5.72 555.17 (%).
実験値： 0,40.56 ； H,3.90 ； N, 15.83 Cl，5.84 5.5.18 (¾).
実施例 179
Figure imgf000178_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.38(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.33(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.73(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.34 and 4.45(2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.63(1H， q, J = 7.2 Hz), 4.78 and 5.32(2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.33(1H, d, J = 3.9 Hz), 5.63(1H, d, J = 3.9 Hz), 6.83(2H, d-like), 8.08(2H， m).
IR (KBr) cm 1 :3396, 3067, 1779, 1649, 1601, 1556, 1448, 1403, 1371, 1350, 1279, 1217, 1171, 1107, 1063, 1033.
MS(FAB): 623+(M+H+).
元素分析 C2(H„C1N808S · 4.9 ¾0.
計算値： C 0.52 ； H,5.21 ； N,15.75 CI, .98 ； S，4.51 (%).
実験値： C 0.36 ； H,4.96 ； N,15.90 CI, 5.12 ； S,4.67 (%).
実施例 1 8 0
Figure imgf000178_0002
'H-NMR (D20) (J： 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.64 (3H, s), 3.03 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.45 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.51 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (1H， d, J = 15.0 Hz), 4.97 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.10 (1H， d, J = 4.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.81 (2H， d, J = 6.3 Hz), 8.01-8.13 (2H, m).
IR (KBr) cm 1: 3388, 3066, 1773, 1650, 1590, 1557, 1533, 1450, 1394,
1355, 1320, 1289, 1217, 1169, 1094, 1064, 1036.
MS(FAB): 623+ ( +H+) .
元素分析 CMHnFN807S 3.8 ¾0.
計算値： c, 41.71; H， 5.05; N， 16.21; F， 2.75; S, 9.28 (%).
実験値： C, 41.69; H, 4.92； N, 16.23; F, 2.51; S, 9.05 (%).
実施例 181
Figure imgf000179_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.52 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.25 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.63 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.84 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.88 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.06 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.87 (1H， d, J = 5.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.21 (1H， dd， J = 1.5， 7.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.5 Hz). IR (KBr) cm"1: 3397, 3198, 1776, 1659， 1539, 1494, 1445, 1391, 1372,
1238, 1169, 1103, 1065, 1037.
MS (FAB): 583 (M+H)+, 1165 (2M+H)+ .
元素分析 C20H19ClN8O7Sr2.1 HjO.
計算値： C， 38.69; H， 3.77; N, 18.05; CI, 5.71; S, 10.33 (%).
実験値： 38.81; H, 3.70; N， 18.01; CI, 5.54; S, 10.05 (%).
実施例 182
Figure imgf000180_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.44 (3H， d, J = 6.9 Hz), 3.16 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.57 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.21 (2H, m), 4.52 (2H， m), 5.11 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.24
(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, m), 8.23 (2H, m).
IR (KBr) cm-1: 3399, 3059, 1772, 1649， 1601， 1551， 1445, 1361, 1288，
1217, 1167, 1095， 1065, 1035.
MS (FAB): 637 (M+H)+, 1273 (2M+H)+ .
元素分析 CJ4H25ClN807Sr2.2 ¾0.
計算値： C， 42.60; H, 4.38; N, 16.56; CI, 5.24; S, 9.48 (¾).
実験値： C, 42.67; H, 4.31; , 16.71; CI, 5.16; S, 9.08 (%).
実施例 183
Figure imgf000180_0002
Ή-NMR (DjO) δ： 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.62 (3H, s), 3.12 (1H, d, J = 18.0
Hz), 3.22 (2H， t, J = 5.7 Hz), 3.53 (1H， d, J = 18.0 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.7
Hz), 4.54 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.75 (1H， d, J = 14.7 Hz), 4.96 (1H, d, J = 14.7
Hz), 5.13 (1H， d, J = 5.1 Hz), 5.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.5
Hz), 8.12 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 8.70 (1H, br s).
IR (KBr) cm 1: 3409, 1775, 1652, 1605, 1538， 1509, 1447, 1394, 1370,
1287, 1170, 1095， 1065, 1035.
MS (FAB): 640 (腕) +, 1279 (2M+H) + .
元素分析 C23H28ClNs07Sr3.5 H20. 計算値： C， 39.29; H， 4.73; N, 17.93; CI, 5.04; S, 9.12 (¾), 実験値： C， 39.43; H, 4.68; N， 17.74; CI, 5.00; S, 8.95 (%).
実施例 1 84
Figure imgf000181_0001
Ή-NMR (D20) δ： 1.45 (3H, d， J ： 6.9 Hz), 3.17 (IH, d, J = 18.0 Hz), 3.24 (2H， t, J = 5.1 Hz), 3.39 (2H， t， J： 6.3 Hz), 3.57 (1H， d， J = 18.0 Hz), 3.77 (2H， t, J = 6.3 Hz), 3.85 (2H, t, J ： 5.1 Hz), 4.66 (IH, q, J = 6.9 Hz), 4.88 (IH, d, J = 15.0 Hz), 5.09 (IH, d， J ： 15.0 Hz), 5.24 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.94 (2H， d， J = 6.9 Hz), 8.19 (2H, ).
IR (KBr) cm'': 3378, 1774, 1650: 1598, 1556, 1448, 1394, 1358, 1286,
1218, 1168, 1093, 1066, 1034.
MS (FAB): 669 (M+H)+ .
元素分析 C2SH2SClN808Sr2.7 ¾0.
計算値： C, 41.83; H, 4.83; N, 15.61; CI, 4.94; S, 8.93 (%),
実験値： C， 41.76; H， 4.61; N, 15.80; CI, 4.78; S, 8.65 (%),
実施例 1 8 5
Figure imgf000181_0002
iH-NMR (d6-DMSO) ： 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.21 (3H， brs), 2.97 and 3.48 (2H, ABqt, J = 17.7 Hz), 4.57 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5 ;•09 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.41 (2H, brs), 5.77 (IH, dd， J = 4.8, 8.4 Hz), 6.75 (IH, t-like), 7.37- 7.39 (3H, m), 7.70 (2H, brs), 8.05 (IH, d, J = 5.4 Hz), 9.96 (IH, brs), 13.5 (1H， brs). IR (KBr) cm"1 :3339, 3195 1773, 1646, 1603, 1567, 1479, 1424, 1394, 1338, 1286, 1227,
1190, 1161, 1094, 1035.
MS(FAB): 635+ (M+H)+.
元素分析 C24H23C1N807S2 · 2.3 H20.
計算値： C,42.61; H,4.11； N, 16.56； Cl,5.24; S,9.48 (%) .
実験値： C,42.72； H.4.27； N,16.53； Cl,5.02; S,9.13 (% ) .
実施例 1 8 6 -
Figure imgf000182_0001
!H-NMR (D20 + DCl) δ 1.54 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.76 (3H, s), 3.24 and 3.46 (2H, ABqt, J = 18.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.98 (IH, q, J = 7.5 Hz), 5.27 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.36 and 5.49 (2H, ABq, J = 15.9 Hz), 5.91 (1H d, J = 4,8 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 7.80 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H d, J = 6.3 Hz) .
IR (KBr) cm"1: 3369, 2457, 1761, 1646 1564, 1475, 1435, 1398, 1360, 1317, 1284, 1191,
1164, 1092, 1036.
MS(FAB): 678+ (M+H)+
元素分析 C26H28C1N907S2 · 3.2 H20.
計算値： C,42.44; Η,4·71； Ν,17.13； Cl.4.82; S,8.72 (%) .
実験値： Q42.15； H 4.41； N,17.15； Cl,4.86; S.8.68 (% ) .
実施例 1 8 7
Figure imgf000182_0002
H-NMR (D20 + DCl) δ 1,55 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.16-2.24 (3H, m), 3.37 (IH, d, J = 18.3 Hz), 3.43 (3H, s)， 3.57-3.76 (4H, m), 4.31 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.79 (IH, d, J = 5.1 Hz), 4.99 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5.49 and 5.68 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.92 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.35 (1H dd, J = 6.6, 7.8 Hz), 7.97 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm"1: 3378, 3183, 1773, 1650, 1565, 1495, 1441, 1395, 1352, 1316, 1287, 1223
1165, 1095, 1034.
MS(FAB): 723+ (M+H)+
元素分析 C^H ClN oOsSz · 2·6 Η20.
計算値： C,42.11; H,4.74； N,18.19； Cl,4.60; S,8.33 ( ) .
実験値： Q42.14； H 4.54； N,18.19； Cl,4.50; S,8.16 (% ) .
実施例 1 8 8
Figure imgf000183_0001
3 H-NMR ( - DMSO) 6 1.39 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 3.07 and 3.49 (2H d, J = 17.7 Hz), 4.56 (lH,q, J = 6.9 Hz), 4.92 and 5.38 (2H, ABq, J = 13.5 Hz), 5.07 (IH, d, J = 5.4 Hz), 5.73 (IH, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 7.35 (1H d, J = 3.3 Hz), 7.40 (2H, brs), 7.54 (IH, d, J = 3.3 Hz), 8.05 (2H, brs), 8.90 (2H, brd, J = 7.2 Hz), 9.70 (IH, brs) .
IR (KBr) cm"1: 3416, 2984 1777 1643, 1547 1515, 1476, 1461, 1348, 1204, 1161, 1102, 1063, 1036.
MS(FAB): 665+ (M+H)+.
元素分析 C24H21C1N807S3 · 2.5H20.
計算値： C'40.59; H 3.69; N,15.78; Cl 4.99; S,13.55 (%) .
実験値： C.40.41； H,3.62; N,16.01； Cl,5.03; S,13.25 (%) .
実施例 1 8 9
Figure imgf000184_0001
-NMR (D20 + DCl) δ 1.54 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2.14-2.24 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.25 and 3.48 (2H, ABqt, J = 18.3 Hz), 4.28 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.99 (IH, q, J =
6.9 Hz), 5.29 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.34 and 5.51 (2H, ABq, J = 15.6 Hz), 5.91 (IH, d, J = 4.8
Hz), 7.08 (IH, dd, J = 6.6, 7.5 Hz), 7.78 (1H d, J = 7.5 Hz), 7.91 (IH, d, J = 6.6 Hz) .
IR (KBr) cm-1: 3341, 3177, 1772, 1646, 1564, 1473, 1439, 1394, 1346, 1284 1190, 1162,
1092, 1058, 1034.
MS(FAB): 692+ (M+H)+.
元素分析 C27H3 C1N907S2 · 3.8 H20.
計算値： C'42.63; H,4.98； N, 16.57； Cl,4.66; S,8.43 (%) .
実験値： Q42.69； H,4.81 N 16.49； Cl.4.67; S,8.51 (% ) .
実施例 1 9 0
Figure imgf000184_0002
^-NMR (D20+DC1) δ 1.55 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.27 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.36 and 3.59 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.86 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.98 (IH, sept, J = 6.9 Hz), 5.27 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.47 and 5.70 (2H, ABq, J = 15.2 Hz), 7.32-7.38 (IH, m), 8.01 (IH, d J = 7.5 Hz), 8.16 (IH, d, J = 6.9 Hz) .
IR (KBr) cm- 1 :3371, 3184, 1772, 1667, 1603, 1563, 1395, 1351, 1316, 1222, 1170, 1072,
1034, 984, 867, 758.
MS(FAB): 709+ (M+H)+.
元素分析 C2fiH29ClN10O8S2 · 2.6 H20. 計算値： C.41.31； H，4.56； N,18.53； Cl,4.69; S,8.48 (%) .
実験値： C,41.22； H.4.37； N, 18.51； Cl,5.27; S,8.25 (% ) .
実施例 1 9 1
Figure imgf000185_0001
iH-NMR (d DMSO) δ： 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.04 and 3.486 (2H, ABqt, J = 17.4 Hz), 3.67 (2H， t， J = 5.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.57 (IH, q, J = 6.9 Hz), 4.84 and 5.30 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.06 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.72 (1H， dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 6.31 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.14 (2H, brs), 7,41 (2H, brs), 7.57 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.72 (IH, d, J = 7.2 Hz), 9.65 (IH, brs), 10.8 (IH, brs) .
IR (KBr) cm-1 : 3308, 2948, 1777, 1648, 1608, 1541, 1456, 1357, 1212, 1165, 1109, 1065, 1036.
MS(FAB): 692+ (M+H)+.
元素分析 C26H26C1N90SS2 · 2.2 H20.
計算値： Q42.68; H,4.19； N, 17.23； Cl，4.84; S,8.78 (%) .
実験値： C,42.79； H,4.10； N,17.32； Cl,4.47; S，8.45 ( ) .
実施例 1 9 2
Figure imgf000185_0002
iH-NMR (d6-DMSO) 6： 1.20 (3H， t, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.94 and 3.27 (2H, ABqt, J = 17.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.55 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.00 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.22 and 5.34 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.68 (IH, dd, J = 4.8, 9.0 Hz), 6.05 (IH, s), 6.99 (1H， dd, J = 6.6， 7.5 Hz), 7.40 (2H, brs), 7.79 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (2H, brs), 8.27 (IH, d, J = 6.6 Hz), 9.78 (IH, brs) .
IR (KBr) cm"1: 3346, 3189, 2985, 2936, 1777, 1646, 1594, 1563, 1474, 1441， 1386, 1342,
1285, 1191， 1162, 1098, 1036.
MS(FAB): 649+ (M+H)+.
元素分析 C25H25C1N807S2 · 2.3 H20.
計算値： C, 43.48; H,4.32； N, 16.23； Cl，5.13; S,9.29 (%) .
実験値： C，43.48； Η，4·21； Ν,16.28； Cl，4.80; S,8.98 ( ) .
実施例 1 9 3
Figure imgf000186_0001
!H-NMR (d6-DMSO) δ 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.60-2.70 (2H， m), 2.97 and 3.49(2H, ABqt, J = 17.4 Hz), 4.57 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5.10 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.24 and 5.46 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.78 (1H， dd, J = 4.8， 8.1 Hz), 6.75 (IH, t - like), 7.37-7.39 (3H, m), 7.72 (2H, brs ), 8.00 (IH, brs), 9.92 (IH, brs), 13.1 (IH, brs) ·
IR (KBr) cm-1: 3341, 3196, 2972, 2934, 1176, 1633, 1567, 1475, 1423, 1344, 1225, 1187,
1159, 1101， 1058, 1033.
MS(FAB): 649+ (M+H)+.
元素分析 C25H25C1N807S2 · 2.6H20.
計算値： C.43.15; H,4.37； N.16.10； Cl,5.09; S.9.21 (%) .
実験値： C.43.25； H,4.18； N,16.06 Cl,4.81; S,8.86 ( ) .
実施例 1 9 4
Figure imgf000187_0001
NMR (D20 + DCl) δ： 1,41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.54 (3H.， d, J = 6,9 Hz), 3.26 and 3.49 (2H, ABqt, J = 18.3 Hz), 3.87-3.99 (IH, m), 4.35-4.49 (2H, m),5.29 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.36 and 5.53 (2H, ABq, J = 15.3 Hz), 5.91 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 7.83 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (IH, d, J = 6.3 Hz) .
IR (KBr) cm"1 : 3353, 3176, 1756, 1647, 1561, 1436, 1398, 1355, 1318, 1284, 1236, 1165, 1092, 1036.
MS(FAB): 678+ (M+H)+.
元素分析 C26H29C1N907S2 · 3.2 H20.
計算値： C,42.38; H,4.84； N，17.11； Cl,4.81 ; S,8.70 (%) .
実験値： C,42.46； H,4.69； N,17.11； Cl,4.58; S,8.47 ( ) .
実施例 1 9 5
Figure imgf000187_0002
iH-NMR (D20+DC1) δ 1.54 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 2.26 (2H， d-like), 2.62-2.74 (2H, m), 3.19-3.34 (3H, m)， 3.46 (IH, d, J = 18.3 Hz), 3.72 (2H, d-like), 4.69-4.78 (IH, m), 4.99 (IH, q, J = 6.9 Hz), 5.29 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.35 and 5.53 (2H, ABq, J = 15.6 Hz), 5.91 (IH, t-like), 7.08 (IH, t-like), 7.94 (2H, t-like).
IR (KBr) cm 1: 3355， 3184, 1771， 1594, 1559, 1476, 1434, 1395， 1349, 1317, 1283, 1188，
1166， 1066, 1033, 1001.
MS(FAB): 704+ (M+H)+.
元素分析 C28H30ClN9O7S2 · 3.6 H20. 計算値： C,43.73； H,4.88； N,16.39； Cl，4.61; S,8.34 (%) . 実験値： C.43.74； H,4.65； Ν,16·50； Cl，4.40; S.8.13 (% ) , 実施例 A
前記実施例に準じて以下の化合物 （I) を合成する。
Figure imgf000188_0001
Z =
Figure imgf000188_0002
Figure imgf000188_0003
Figure imgf000188_0004
Figure imgf000189_0001
Z=
Figure imgf000189_0002
, O 瞧 e H 麵 e
Figure imgf000189_0003
Figure imgf000189_0004
Figure imgf000190_0001
Z =
Figure imgf000190_0002
H2CONH2
Figure imgf000190_0003
NHCOM e H2CH2NHCOOMe
Figure imgf000190_0004
試験例 1
本発明化合物の各種細菌に対する MIC値 （最小発育阻止濃度） を、 常法に従い寒天 希釈法により求めた。 結果を表 1に示す。 (表 1) (単位： ml)
Figure imgf000191_0002
* 1 メチシリン髙度耐性黄色ブドゥ球菌
*2 メチシリン高度耐性表皮ブドウ球菌
*3 AmpC高産生セフエム耐性株
比較例 .
Figure imgf000191_0001
上記結果は、 比較例 1の化合物 （セフタジダイム） に比べて、 ァミノチアゾ一ル環 部分にハロゲン等の置換基を有する本発明化合物が、高度耐性の M R S Aや M R S E、 あるいは緑膿菌を含むセフエム耐性株等の各種細菌に対して強い抗菌作用を有するこ とを示す。 製剤例 1
実施例 1の本発明化合物および p H調製剤を粉末充填することにより注射剤を調 製する。 産業上の利用分野
本発明化合物は、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む種々の細菌に対して強い 抗菌作用を示す。 特に、 ?一ラク夕マ一ゼに安定であり、 C型 ?一ラク夕マーゼ産生 の緑膿菌を含むセフエム耐性菌に対しても非常に有効である。 また体内動態もよく、 水溶性も高いので、 特に注射薬として好適である。

Claims

請求の範囲
. 式：
Figure imgf000193_0001
(式中、
Tは、 S、 S〇または 0 ；
は、 ハロゲン、 C N、 低級アルキルにより置換されていてもよいカルパモイル、 低 級アルキル、 低級アルコキシ、 または低級アルキルチオ；
Aは、 置換低級アルキレン （置換基：置換されていてもよいモノ低級アルキル、 置換さ れていてもよい低級アルキリデン、 または置換されていてもよい低級アルキレン） ；
Z ®は、 置換されていてもよい、 カチオン基を有する N原子含有へテロ環式基） で示さ れる化合物、エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のアミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
2 . . Tが Sである、 請求項 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ —ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒 和物。
3 . Tが 0である、 請求項 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ —ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒 和物。
4 . Xがハロゲンまたは低級アルキルである、 請求項 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上 許容される塩もしくは溶媒和物。
5 . Aが式：
Figure imgf000194_0001
(式中、 R 1および R 2は互いに異なり、 それそれ独立して水素もしくは置換されてい てもよい低級アルキルであるか、 または一緒になつて置換されていてもよい低級アル キリデンもしくは置換されていてもよい低級アルキレンを形成する）
で示される 2価の基である、 請求項 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位 のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もし くは溶媒和物。
6 . Aが以下のいずれかの式で示される 2価の基である、 請求項 5記載の化合物、 ェ ステル体、 もしくはその 7位のチアゾール璟上のァミノにおける保護体、 またはそれ らの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000194_0002
(式中、 Meは、 メチル； Etは、 ェチル； i-Prは、 イソプロピルを表わす。 )
7 . R 1および R 2が互いに異なりそれぞれ独立して水素もしくは低級アルキルである、 請求項 5記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノに おける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
8 . R 1および R 2が互いに異なりそれぞれ独立して水素もしくはメチルである、 請求 項 5記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおけ る保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
9 . "― A— C00H" が以下の式で示される基である、 請求項 5記載の化合物、 エステ ル体、 もしくはその 7位のチアゾール環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの 製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000195_0001
0 . z®が式：
Figure imgf000195_0002
で示され、 少なくとも N原子を 1個以上含有し、 1〜4個の置換基を有していてもよ い、 飽和または不飽和の単璟式または縮合環式の 4級アンモニゥム基である、 請求項 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル璟上のァミノにおける 保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
1 1 . Z ®が以下に示すいずれかのへテロ環式基である、 請求項 1記載の化合物、 ェ ステル体、 もしくはその 7位のチアゾール璟上のァミノにおける保護体、 またはそれ らの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000196_0001
(式中、 R 3および は、 それぞれ独立して水素、 置換されていてもよい低級アルキ ル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されていてもよいァミノ、 ハイ ド口キシ、 ハロゲン、 置換されていてもよいカル バモイル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 または置換されていてもよいへテ 口環式基）
1 2 . Z ®が以下に示すいずれかのへテロ環式基である、 請求項 1記載の化合物、 ェ ステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれ らの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000197_0002
Figure imgf000197_0003
(式中、 各 Rおよび R 'は、 それぞれ独立して、 水素、 低級アルキル、 ァミノ、 モノま たはジ低級アルキルァミノ、 低級アルケニル、 ァミノ低級アルキル、 低級アルキルァ ミノ低級アルキル、 低級アルキルァミノ低級アルキルァミノ、 ァミノ低級アルキルォ キシァミノ、 置換されていてもよいへテロ環式基により置換されたァミノ、 ヒドロキ シ低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、 低級アルコキシ低級 アルキル、 力ルバモイル低級アルキル、 カルポキシ低級アルキル、 低級アルキルカル ボニルァミノ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニルァミノ低級アルキル、 低級ァ ルキルォキシ、 その他の種々の置換されていてもよい低級アルキル、 2種の置換基を 有する低級アルキル、 または置換されていてもよいへテロ環式基）
1 3 . Z®が以下に示すいずれかのへテロ環式基である、 請求項 1記載の化合物、 ェ ステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれ らの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物 (
Figure imgf000198_0001
(式中、 各 Rは、 それそれ独立して、 水素、 低級アルキル、 ァミノ低級アルキル、 低 級アルキルァミノ低級アルキル、 置換されていてもよいへテロ環式基により置換され たァミノ、 または置換されていてもよいへテロ環式基； R， はァミノ）
1 4 . Z®が以下に示すいずれかのへテロ環式基である、 請求項 1記載の化合物、 ェ ステル体、 もしくはその 7位のチアゾール璟上のァミノにおける保護体、 またはそれ らの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000198_0002
(式中、 Meはメチルを表わす。 ）
1 5 . Tが S ； Xがハロゲン； Aが請求項 5 〜 9のいずれかに示される 2価の基；
Z®が請求項 1 0 〜 1 4のいずれかに示されるヘテロ環式基である、 請求項 1記載の 化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾール環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
1 6 . Tが S ； Xがハロゲン； Aが請求項 8に示される 2価の基； Z ®が請求項 1 2 に示されるヘテロ璟式基である、 請求項 1記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩 もしくは溶媒和物。
1 7 . Tが S ； Xがハロゲン； Aが請求項 9に示される 2価の基； Z +が請求項 1 3ま たは 1 4に示されるヘテロ環式基である、 請求項 1記載の化合物、 エステル体、 もし くはその 7位のチアゾ一ル環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容 される塩もしくは溶媒和物。
1 8 . 以下の式で示される、 請求項 1記載の化合物、 またはそれらの製薬上許容され る塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000199_0001
(式中、 Xはハロゲン； Z は以下のいずれかのへテロ璟式基である。 ）
NH
Figure imgf000199_0002
(式中、 Meはメチルを表わす。 ）
1 9 . 式：
Figure imgf000200_0001
(式中、
Tは、 S、 S 0または〇 ；
Xは、 ハロゲン、 C N、 低級アルキルにより置換されていてもよい力ルバモイル、 低 級アルキル、 低級アルコキシ、 または低級アルキルチオ；
Aは、 置換されていてもよい低級アルキレン （但し、 置換基が置換されていてもよい モノ低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルキリデン、 または置換されていて もよい低級アルキレンである場合を除く） ；
Z®は、 置換されていてもよい、 カチオン基を有する N原子含有へテロ環式基） で示 される化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチアゾール璟上のァミノにおける保 護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物 （但し、 Tが S ； Xがハ ロゲンでかつ、 1 ) Aがメチレン； Z ®がピリジニゥムであるか、 または 2 ) Aがジ メチルメチレン； Z®がイミダゾ [ 1， 2— a ]ピリジニゥムである、 場合を除く） 。
2 0 . Tが S、 Xがハロゲンまたは低級アルキル； Aがジ低級アルキルによって置換 されていてもよいメチレンである、 請求項 1 9記載の化合物、 エステル体、 もしくは その 7位のチアゾール環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容され る塩もしくは溶媒和物。
2 1 . 以下に示される請求項 2 0記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位のチ ァゾール環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしくは 溶媒和物。
Figure imgf000201_0001
22. 請求項 1 2 1のいずれかに記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位の チアゾール環上のァミノにおける保護体、 またはそれらの製薬上許容される塩もしく は溶媒和物を含有する医薬組成物。
23. 請求項 1 2 1のいずれかに記載の化合物、 エステル体、 もしくはその 7位の チアゾ一ル環上のアミノにおける保護体、 またはその製薬上許容される塩もしくは溶 媒和物を含有する抗菌薬。
24. 式：
Figure imgf000201_0002
(式中、 Xは、 ハロゲン、 CN、 低級アルキルにより置換されていてもよいカルパモ ィル、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 または低級アルキルチオ； Aは、 以下の式で 示される基：
Figure imgf000202_0001
； Rsは水素またはカルポキシ保護基； Rsは水素またはァミノ保護基； R7は水素また はカルボキシ保護基） で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
25. Xがハロゲンまたは低級アルキルである、 請求項 24記載の化合物またはその 製薬上許容される塩。
26. Xがハロゲンである、 請求項 24記載の化合物またはその製薬上許容される塩 c
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