CN1116425A

CN1116425A - 新的头孢烯化合物

Info

Publication number: CN1116425A
Application number: CN 94190913
Authority: CN
Inventors: 川端浩二; 寺泽武志; 大木绫子; 白井文幸; 山本博文
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-09-09
Filing date: 1994-09-08
Publication date: 1996-02-07
Also published as: RU95112507A

Abstract

可药用的以下化学式的新的头孢烯化合物及其药学上可接受的盐：其中R¹是氨基或被保护的氨基，R²是氢、低级烷基或羟基保护基，R³是羧基或被保护的羧基，R⁴是3-吡啶基、4-吡啶基或任意取代的单杂环基，它含有两个作为杂原子的氮原子，还可含一个氧或硫原子，n是0、1或2，条件是，当R²是低级烷基时，n是1或2，R⁴是可任意取代的单杂环基，含两个作为杂原子的氮原子，还可含一个氧或硫原子。

Description

新的头孢烯化合物

技术领域

本发明涉及适合作为药物的新头孢烯(cephem)化合物及其药学上可接受的盐。

背景技术

某些头孢烯化合物是已知的，例如见日本公开特许平2-134385。

发明的公开

本发明涉及新的头孢烯化合物及其药学上可接受的盐。

更具体地说，本发明涉及具有抗微生物活性的新的头孢烯化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和治疗人和动物传染病的一种方法。

因此，本发明的目的之一是提供对一些致病微生物有高度防治活性的头孢烯化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供制备这种头孢烯化合物及其盐的方法。

本发明的又一目的是提供含有所述的头孢烯化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分的药物组合物。

本发明的再一目的是提供一种治疗由致病微生物造成的传染病的方法，其中包括使受感染的人或动物施用所述的头孢烯化合物。

本发明的头孢烯目标化合物是可用以下通式(I)表示的新化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹是氨基或被保护的氨基，

R²是氢、低级烷基或羟基保护基，

R³是羧基或被保护的羧基，

R⁴是3-吡啶基、4-吡啶基或者可任选取代的含有两个氮原子作为杂原子的单杂环基，该杂环基还可以含一个氧或硫原子，和

n是0、1或2，条件是，当R²是低级烷基时，则n是1或2，和R⁴是可任意取代的含2个氮原子作为杂原子的单杂环基，它还可含有一个氧或硫原子。

本发明的目标化合物(I)可以用以下方法制备。

方法(1)

方法(2)

方法(3)

方法(4)

方法(5)

其中R¹、R²、R³、R⁴和n各自定义如上，

R_a ²是羟基保护基，

R_a ³是被保护的羧基，

R⁸是用化学式-COOR⁸表示的酯化羧基的酯基部分，

X和Y中之一是酸性基，另一个是巯基或活化的巯基，或是它们的盐。

一些起始化合物(II)和(V)是新化合物，可以用以下方法、制剂或其等效方法制备。方法(A)

方法(B)

方法(C)

方法(D)

其中R³、R_a ³、R⁴、n、X和Y各自定义如上，

R⁶是氨基或被保护的氨基，

R_a ⁶是被保护的氨基，和

R⁷是酰基。

关于化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)和(IV)，应该理解所述的化合物包括顺式异构体(Z)、反式异构体(E)及它们的混合物。

例如，关于目标化合物(I)，顺式异构体(Z)是指具有下式表示的部分结构的一种几何异构体：

其中R¹和R²各自定义如上：反式异构体(E)则是指具有下式表示的部分结构的另一种几何异构体：

其中R¹、R²和Z各自定义如上；所有这些几何异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。

在本说明书和权利要求中，为方便起见，用以下化学式表示这些几何异构体及其混合物的这部分结构：

其中R¹、R²和Z各自定义如上。

应当指出，化合物(I)和其它化合物可以包括由不对称碳原子造成的一种或多种空间异构体，所有这些异构体及其混合物均包括在本发明的范围之内。

在以上和随后的对本说明书的叙述中，包括在本发明范围内的各种定义的合适实例及说明详细解释如下。

术语“低级的”，除非另外指明，均指1到6个碳原子。

合适的“低级烷基”可以包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中更优选C₁-C₄烷基，最优选的是甲基、乙基或丙基。

合适的“被保护的氨基”可以包括被容易去除的常规的氨基保护基取代的氨基，这些氨基保护基的实例有下面定义的酰基、可以有合适取代基的有机甲硅烷基(例如一、二或三(低级烷基)甲硅烷基等)、可以有合适取代基的芳(低级)烷基(例如苄基、三苯甲游基、对硝基苄基等)等。

合适的“酰基”可以包括氨基甲酰基、脂酰基和含有一个芳香环或杂环的酰基。脂酰基可以包括饱和或不饱的、无环或有环的脂酰基，例如链烷酰基(如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、异戊酰、乙二酰、丁二酰、新戊酰等)：低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)；低级链烷磺酰基(如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、异丙磺酰、丁磺酰等)及类似基团。含芳香环或杂环的酰基可以包括芳基磺酰基(如苯磺酰、甲苯磺酰等)；芳酰基(如苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰、萘酰、邻苯二甲酰、二氢化茚羰基等)；芳基(低级)链烷酰基(如苯乙酰、苯丙酰等)；芳基(低级)烷氧基羰基(如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)及类似基团。上述的酰基部分可以有合适的取代基团，例如卤素(如氯、溴、碘或氟)、上面定义的低级烷基等。

合适的“被保护的羧基”可以包括酯化的羧基和类似基团。所述的酯的合适实例可以是例如低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等)；低级链烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)；低级炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等)；低级烷氧基烷基酯(如甲氧基甲酯、乙氧基甲酯、异丙氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等)；低级烷硫基烷基酯(如甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、异丙硫基甲酯等)；一(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等)；低级链烷酰氧(低级)烷基酯(如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、2-乙酰氧基乙酯、1-丙酰氧基乙酯等)；环(低级)烷基羰氧(低级)烷基酯(如1-(环己基羰氧基)乙酯等)；低级烷氧基羧氧基(低级)烷基酯(如甲氧基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基甲酯、丙氧基羰氧基甲酯、1-(或2-)-[甲氧基羰氧基]乙酯、1-(或2-)[乙氧基羰氧基]乙酯、1-(或2-)[丙氧基羰氧基]乙酯、1-(或2-)[异丙氧基羰氧基]乙酯等)；环(低级)烷氧羰氧基(低级)烷基酯(如1-(环己氧基羰氧基)乙酯等)；低级链烷磺酰基(低级)烷基酯(如甲磺酰甲酯、2-甲磺酰乙酯等)；芳基(低级)烷基酯，例如，可以有一个或多个合适取代基的苯基(低级)烷基酯(如苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、二(甲氧苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苄酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄酯等)；可以有一个或多个合适取代基的芳基酯，例如取代或未取代的苯酯(如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯基酯、莱基酯、异丙苯基酯、4-氯苯基酯、4-甲氧基苯酯等)；三(低级)烷基甲硅烷基酯；低级烷硫基酯(如甲硫基酯、乙硫基酯等)及类似基团。

合适的“羟基保护基”可以包括易于除掉的常用基团，例如上述的酰基、环(低级)烯基(环(低级)烯基的优选实例是环(C_3-8)烯基，例如环戊烯基或环己烯基等)、可以有一个或多个合适取代基的苯基(低级)烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等)、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)、四氢吡喃基等。

合适的“芳基”可以包括苯基、萘基等。

合适的“含两个氮原子作为杂原子并且还可含有一个或多个氧或硫原子的单杂环基”可以包括饱和或不饱和的、芳族或非芳族的3到8元单杂环基，它含有两个氮原子，并且可以有一个或多个取代基。作为R⁴的单杂环基团可以在单杂环中的碳原子或杂原子处连接到相邻的部分结构-(CH₂)n上，优选是在单杂环中的碳原子处连接到相邻的部分结构-(CH₂)n上。

优选的单杂环基实例是：

(1)含2个氮原子作为杂原子的5、6或7元不饱和单杂环，例如，吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、嘧啶或其部分氢化化合物、哒嗪或其部分氢化化合物，吡嗪或其部分氢化化合物，

(2)含2个氮原子和1个以上的硫原子作为杂原子的5、6或7元单杂环，例如，1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-噻二唑、6H-1，2，5-噻二嗪或它们的氢化化合物，

(3)含2个氮原子和1个以上氧原子作为杂原子的5、6或7元单杂环，例如，1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，2，4-噁二唑、6H-1，2，5-噁二嗪或它们的氢化化合物。

(4)含2个氮原子作为杂原子的饱和的5、6或7元单杂环，例如，吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、1，3-二氮杂环己烷、1，2-二氮杂环己烷，

单杂环基可以有1到4个相同或不同的合适的取代基，例如前面示例举出的低级烷基；低级烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等)；低级烷硫基(如，甲硫基、乙硫基等)；低级烷氨基(如，甲氨基、乙氨基等)；环(低级)烷基(例如，环戊基、环己基等)；环(低级)烯基(如环己烯基、环己二烯基等)；卤素；氨基；前面示例举出的被保护的氨基；前面示例举出的有羟基保护基的被保护的羟基；氰基；硝基；羧基；羟基(低级)烷基(如，羟甲基、2-羟乙基等)；氨基(低级)烷基(如，氨甲基、氨乙基等)；氨基甲酰氧基；及类似基团。

更优选的“含两个氮原子作为杂原子并且还可含一个氧或硫原子的可任意取代的单杂环基”可以包括5或6元的以下基团：4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基、吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基等。

合适的“酸性基”可以包括卤素(如氟、氯、溴、碘等)、其中的酰基部分可归入上述酰基的酰氧基等。更优选的酰氧基是磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)、低级链烷酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)等。

化合物(V)的巯基或活性巯基的合适的盐可以包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如镁盐等)、铝盐，酰化硫醇等。

术语“酰化硫醇”中的“酰基部分”可以包括脂族酰基和含有一个芳香环或杂环的酰基。所述酰基的合适实例可以是低级链烷酰基(如，甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、异戊酰、乙二酰、丁二酰、新戊酰等)；芳酰基(例如苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰、萘酰、邻苯二甲酰、二氢化茚羰基等)；芳基(低级)链烷酰基(例如，苯乙酰、苯丙酰等)；芳基(低级)烷氧羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)及类似基团。上述的酰基部分可以有合适的取代基，例如卤素(如氯、溴、碘或氟)、上面定义的低级烷基或类似基团。

目标化合物(I)的合适的药学上可接受的盐是常规无毒的药学上可接受的盐，包括与碱形成的盐或是酸加成盐，例如，无机碱的盐[金属盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐等]、有机碱的盐[例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐等]、有机酸的盐[例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等]、无机酸的盐[例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等]、与氨基酸形成的盐[例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等]，以及类似的盐。

下面详细解释制备本发明目标化合物和起始化合物的方法。方法(1)

化合物(I)或其盐可以通过化合物(II)或其氨基上的活性衍生物(或者它们的盐)与化合物(III)或其羧基上的活性衍生物(或者它们的盐)反应制备。

合适的化合物(II)氨基上的活性衍生物可以包括由化合物(II)与诸如醛、酮等羰基化合物反应形成的席夫碱型亚氨基衍生物或其互变异构的烯胺型异构体；由化合物(II)与诸如双(三甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲硅烷基)乙酰胺[例如N-三甲硅烷基)乙酰胺]、双(三甲硅烷基)脲等甲硅烷基化合物反应形成的甲硅烷基衍生物；由化合物(II)与三氧化磷或光气等反应形成的衍生物。

合适的化合物(III)羧基上的活性衍生物可以包括酰基卤、酸酐、活性酰胺、活性酯等。合适的活性衍生物的实例可以是酰基氯；酰基叠氟；酸酐与酸的混合物，酸的实例包括取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(例如甲磺酸等)、脂族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳族羧酸(如苯甲酸等)；对称的酸酐；与以下物质形成的活性酰胺：咪唑、4-取代的咪唑、1-羟基-1H-苯并三唑、二甲基吡唑、三唑或四唑；或者是活性酯(例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基

酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰苯酯、苯偶氮基苯酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等)。或与N-羟基化合物(例如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等)所形成的酯等。这些活性衍生物可以根据所用的化合物(III)的种类任意选择。

反应常在例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等常规溶剂或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂中进行。这些常规溶剂也可以与水混合使用。

在此反应中，当化合物(III)以游离酸或其盐的形式使用时，该反应优选在常规的缩合剂存在下进行，如，N，N′-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺；N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺、N，N′-羰基-双(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺、二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；磷酰氯；三氯化磷；硫酰氯；乙二酰氯；卤代甲酸低级烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等)；三苯膦2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；氢氧化2-乙基-5-(间磺苯基)异噁唑鎓分子内盐；1-(对氯苯磺酰氧)-6-氯-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、磷酰氯等反应制得的所谓Vilsmeier试剂；或其它类似物质。

该反应也可以在诸如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺(如三乙胺、二异丙基乙胺等)、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等无机或有机碱存在下进行。

该反应温度无严格要求，通常是在从冷却到温热的条件下进行。方法(2)

化合物(Ib)或其盐可以通过化合物(Ia)或其盐进行羟基保护基消除反应来制备。此消除反应的合适方法可以包括诸如水解、还原等常规方法。(i)水解：

水解优选是在碱或酸(包括路易斯酸)存在下进行。

合适的碱包括无机碱和有机碱，例如金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化镁等)、金属醇盐(如甲醇钠、甲醇钾等)、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等。

合适的酸可以包括有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氯化铵等)。使用诸如三卤乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)等路易斯酸的消除反应优选在阳离子捕集剂(例如苯甲醚、苯酚等)存在下进行。

此反应常在溶剂中进行，例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或对反应无不利影响的任何其它溶剂。也可以使用液体碱或酸作为溶剂。反应温度无严格要求，通常在从冷却到温热的条件下进行反应。(ii)还原：

还原按常规方式进行，包括化学还原和催化还原。

在化学还原中使用的合适的还原剂是金属(如锡、锌、铁等)或金属化合物(如氯化铬、乙酸铬等)与有机或无机酸(如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合物。

在催化还原中使用的合适催化剂是常规催化剂，例如铂催化剂(如铂板、铂绒、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(如钯绒、钯黑、氧化钯、钯/碳、胶体钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等)、镍催化剂(如，还原镍、氧化镍、阮内镍等)、钴催化剂(如，还原钴、阮内钴等)、铁催化剂(如还原铁、阮内铁等)、铜催化剂(如，还原铜、阮内铜、Ullman铜等)及类似的催化剂。该还原反应常在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。另外，如果在化学反应中使用的上述酸是液体，则它们也可以作为溶剂使用。

此反应的反应温度无严格要求，通常是在从冷却到温热的条件下进行。

本发明把在反应期间R¹中的被保护氨基和/或R³中的被保护羧基分别转化成氨基和/或羧基的情形包括在本发明的范围内。方法(3)

化合物(Id)或其盐可以通过化合物(Ic)或其盐进行羧基保护基的消除反应来制备。

此反应可以按照与上述方法(2)类似的方式进行，因此，所用的试剂和反应条件(如溶剂、反应温度等)可参照方法(2)。

本发明把在反应期间内R¹中的被保护氨基和/或R²中的羟基保护基转化成氨基和/或氢的情形包括在本发明的范围内。方法(4)

目标化合物(I)或其盐可以通过化合物(IV)或其盐与化合物(V)或其盐反应制备。

此反应最好在碱存在下进行，例如，有机碱或无机碱，如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠等)、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等，而且优选在中性附近的条件下进行。该反应温度无严格要求，反应常在冷却、室温或温热条件下进行。方法(5)

化合物(Ie)或其盐可以通过化合物(Id)或其盐进行酯化反应来制备。

在此反应中使用的合适酯化剂可以包括常规的酯化剂，例如化学式为HO-R⁸(X)(其中R⁸的定义如上)的醇或其活性等价物(例如卤化物、磺酸盐、硫酸盐、重氮化合物等)，或是它们的盐等。

此反应通常在碱存在下进行。

合适的碱包括例如无机碱，如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属乙酸盐(例如乙酸钠、乙酸钾等)、碱土金属磷酸盐(例如磷酸镁、磷酸钙等)、碱金属磷酸氢盐(例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)等，以及有机碱，如三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯等。

此反应通常在溶剂中进行，例如苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烯、氯仿或其它对反应无不利影响的任何溶剂。

反应温度无严格要求，反应常在从冷却到加热的条件下进行。

化合物(X)或其活性等价物，或者它们的盐，可以按照在制备例中公开的方法、与其相似的方法或常规方法来制备。方法(A)

化合物(VII)或其盐可以通过化合物(V)或其盐与化合物(VI)或其盐反应来制备。

此反应可以按照与上述的方法(4)相似的方法进行，因此，所用的试剂及反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参照方法(4)。方法(B)

化合物(II)或其盐可以通过化合物(VIIa)或其盐进行氨基保护基的消除反应来制备。

此反应可以按照与上述的方法(2)相似的方式进行，因此，所用的试剂及反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参照方法(2)。

本发明把在此反应期间内R³中的被保护羧基转化成羧基的情形包括在本发明的范围内。方法(C)

化合物(VIIc)或其盐可以通过化合物(VIIb)或其盐进行羧基保护基的消除反应来制备。

此反应可以按照与上述的方法(3)相似的方式进行，因此，所用的试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参照方法(3)。方法(D)

化合物(Va)或其盐可以通过化合物(VIII)或其盐与化合物(IX)或其盐反应来制备。

此反应可以按照与上述方法(4)相似的方式进行，因此，所用的试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参照方法(4)。

在方法(1)-(4)和(A)-(D)中的目标和起始化合物及其活性衍生物的合适的盐，可以参照对化合物(I)所列举的那些。

目标化合物(I)及其药学上可接受的盐是新化合物，显示出很高的抗微生物活性，能抑制很大一类致病微生物(包括格兰氏阳性与格兰氏阴性微生物)的生长，可作为抗微生物药剂使用。

为了说明目标化合物(I)的用途，现将本发明的代表性化合物的MIC(最小抑菌浓度)试验数据列出如下：(A)最小抑菌浓度试验方法：

用下述的双重琼脂板稀释法测定体外抗菌活性。

将一铂环量的各试验菌种在Trypticas-大豆培养液中的过夜培养物(每ml 10⁸个活细胞)以条状加在心浸液琼脂(HI-agar)上，琼脂中含有浓度呈梯度分布的典型的试验化合物，最小抑菌浓度(MIC)用在37℃下保温20小时后的μg/ml数表示。试验化合物：

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[(4-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸。

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸。

(3)7β-[2-(2氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸。

试验结果

MIC(μg/ml)

	试验化合物
	试验化合物			试验菌种	(1)	(2)	(3)
金黄色化脓葡萄球菌	0.143	0.167	0.23	试验菌种	(1)	(2)	(3)
金黄色化脓葡萄球菌	0.143	0.167	0.23	大肠埃希杆菌	0.061	0.072	0.033
流感嗜血杆菌	0.067	0.118	0.129	大肠埃希杆菌	0.061	0.072	0.033

(B)尿排泄物试验方法

使用雄性JCD SD品系小鼠(年龄6-7周)。将试验化合物悬浮在0.5％的甲基纤维素溶液中。将小鼠禁食过夜，然后按20mg/Kg的剂量用药。收集口服药物后0到6小时和6到24小时内的尿样，用园板扩散法进行测定，以枯草杆菌(Bacillus subtilis)ATCC6633作为试验有机体，柠檬酸钠琼脂(0.8％柠檬酸钠、0.5％多种胨、0.3％牛肉提取物和1.0％琼脂)作为试验介质。将板在37℃下保温18小时，测定抑制区。试验化合物

(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸试验结果

试验化合物	24小时内尿回收(％)
试验化合物	24小时内尿回收(％)	(3)	50.0

对于治疗服药，本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐以常规药物制剂的形式使用，制剂中含有作为活性组分的所述化合物，并混有药学上可接受的载体，例如适合经口、非肠道和外部用药的有机或无机的固体或液体赋形剂。

药物制剂可以是固体形式，例如片、粒、粉、胶囊，或是液体形式，例如溶液、悬浮液、糖浆、乳液、柠檬水等。

如果需要，以上制剂中可以含辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，例如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。

化合物(I)的剂量可以变化，这取决于患者的年龄和状况、疾病的类型、所用的化合物(I)的种类等。一般来说，患者每天可服用1mg至约4000mg，甚至更多。在治疗被致病微生物感染的疾病时，可以使用平均单次剂量约为10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg的本发明目标化合物(I)。

目标化合物(I)的优选实施方案如下。

R¹是氨基或被容易去除的保护基取代的氨基，

R²是氢、低级烷基或容易去除的保护基，

R³是羧基或酯化的羧基、

R⁴是3到8元杂环基，其中含2个氮原子，并可有一个或多个由低级烷基、羟基(低级)烷基和氨基(低级)烷基1个或多个低级烷基构成的取代基，

n是1或2。

给出以下的制备例和实施例，以便对本发明作更详细的说明。

在制备例和实施例中使用的缩写符号意义如下。

THF：四氢呋喃

IPA：异丙醇

IPE：二异丙醚

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

HP-20：大孔树脂的商品名称制备例1

在-20℃下向7β-甲酰氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(14.66g，30mmol)在DMF(103ml)中的溶液加入4-(巯甲基)吡啶(4.13g，33mmol)，随后逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(3.88g，30mmol)。在同一温度下搅拌该混合物1.9小时并倒入冰水(500ml)中。过滤收集形成的沉淀，用水洗。将粉末溶在THF中，分别加入乙酸乙酯和水。用盐水洗分离出的有机层，在硫酸镁上干燥，减压蒸发。残余物在硅胶上用柱状色谱法纯化，得到13.73g 7β-甲酰氨基-3-[(4-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。IR(Nujol)：1750，1660，1590cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.82(2H，br s)，4.19(2H，br s)，

5.18(1H，d，J＝4.7Hz)，5.77(1H，dd，J＝8.9和

4.7Hz)，6.87(1H，s)，7.3-7.6(12H，m)，8.17

(1H，s)，8.45-8.55(2H，m)，9.12(1H，d，

J＝8.9Hz)制备例2

室温下向7β-甲酰氨基-3-[(4-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(13.70g，26.5mmol)在甲醇(65ml)中的溶液逐滴加入浓盐酸(11.0ml)，在同一温度下搅拌此混合物2.8小时。将此混合物倒入乙酸乙酯和冰水的混合物中，加入5N NaOH水溶液将pH调节到7。分离出的有机层用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残余物与乙酸乙酯一起研磨，得到5.16g 7β-氨基-3-[(4-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。IR(Nujol)：1755，1720，1595cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.37(2H，br s)，3.73和3.83

(2H，ABq，J＝17.6Hz)，4.11(2H，s)，4.79(1H，d，

J＝5.0Hz)，5.00(1H，d，J＝5.0Hz)，6.85(1H，s)，

7.2-7.5(12H，m)，8.48(2H，dd，J＝4.4和

1.6Hz)制备例3

按照与制备例1相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-甲酰氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(Nujol)：1760，1680，1645，1555cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.99(2H，s)，4.69(2H，s)，5.20

(1H，d，J＝4.7Hz)，5.77(1H，d，J＝9.3和

4.7Hz)，6.83(1H，s)，7.2-7.5(10H，m)，8.18

(1H，s)，9.02(1H，s)，9.14(1H，d，J＝9.3Hz)

(2)7β-甲酰氨基-3-[(吡嗪-2-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：1782，1691cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.96(2H，s)，4.36(2H，s)，5.19

(1H，d，J＝5Hz)，5.77(1H，dd，J＝5和9Hz)，

6.83(1H，s)，7.2-7.5(10H，m)，8.18(1H，s)，

8.5-8.7(3H，m)，9.14(1H，d，J＝9Hz)制备例4

按照与制备例2相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(Nujol)：1760cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.41(2H，br s)，3.95(2H，br s)，

4.59和4.66(2H，ABq，J＝14.3Hz)，4.81(1H，d，

J＝5.0Hz)，5.03(1H，d，J＝5.0Hz)，6.81(1H，s)，

7.2-7.5(10H，m)，8.99(1H，s)

(2)7β-氨基-3-[(吡嗪-2-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：1774cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.44(2H，br s)，3.92(2H，s)，

4.28(2H，s)，4.80(1H，d，J＝5Hz)，5.02(1H，d，

J＝5Hz)，6.80(1H，s)，7.2-7.5(10H，m)，8.5-8.6

(3H，m)制备例5

室温下向7β-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(4.68g，9.42mmol)在甲酸(18.7ml)中的溶液加入浓盐酸(3.93ml)，在同一温度下搅拌该混合物1.5小时。将该混合物倒入冰冷的丙酮(140ml)和乙酸乙酯(280ml)的混合物中，过滤收集沉淀，用丙酮洗，真空干燥，得到2.63g 7β-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐。IR(Nujol)：1770，1680cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.95(2H，s)，4.74(2H，s)，5.02

(1H，d，J＝4.7Hz)，5.19(1H，d，J＝4.7Hz)，9.13

(1H，s)制备例6

按照与制备例5相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-氨基-3-[(吡嗪-2-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐IR(KBr)：1780，1772cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.92(2H，s)，4.36和4.45(2H，

ABq，J＝14Hz)，5.02(1H，d，J＝5Hz)，5.18(1H，d，

J＝5Hz)，8.5-8.6(3H，m)制备例7

在0℃和N₂气氛下将叔丁醇钾(9.60g，85.5mmol)和三苯甲基氯(21.9g，78.5mmol)依次加到4-(乙氧基羰基)吡唑(10.0g，71.3mmol)在DMF(100ml)中的溶液里。搅拌1小时后，将该混合物倒入水/乙酸乙酯中。分出水层，有机层用水和盐水洗，用硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂后，所得的沉淀自乙酸乙酯中重结晶，得到21.7g4-乙氧羰基-1-(三苯甲基)吡唑。NMR(CDCl₃，δ)：1.30(3H，t，J＝7.12Hz)，4.25(2H，

q，J＝7.12Hz)，7.06-7.40(15H，m)，7.93(1H，s)，

8.04(1H，s)制备例8

在室温下将2.7g硼氢化钠(70.9mmol)分批加到12.5g的5-乙氧羰基-4-甲基-1，2，3-噻二唑在乙醇(90ml)中的溶液里。继续搅拌1小时，将该混合物倒入水/乙酸乙酯中，分出水层。该有机层用水和盐水洗，用硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，得到3.32g5-羟甲基-4-甲基-1，2，3-噻二唑。NMR(CDCl₃，δ)：2.63(3H，s)，5.01(2H，s)制备例9

按照与制备例8相似的方式得到以下化合物。

(1)5-羟甲基-1，2，3-噻二唑

NMR(CDCl₃，δ)：3.18(1H，br，s)，5.15(2H，s)，

8.62(1H，s)

(2)4-羟甲基-1-(三苯甲基)吡唑

NMR(CDCl₃，δ)：4.52(2H，s)，7.05-7.35(15H，m)，

7.37(1H，s)，7.65(1H，s)制备例10

在-30℃和N₂气氛下，将10.0ml三乙胺(72.6mmol)和4.1ml甲磺酰氯(53mmol)依次加到6.27g 5-羟甲基-4-甲基-1，2，3-噻二唑(48.16mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液里。搅拌30分钟后，将该混合物倒入水/二氯甲烷中，保持pH在8.5-9.0。分出水层，该有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和稀盐酸盐水洗，用硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，得到9.8g 5-甲磺酰氧甲基-4-甲基-1，2，3-噻二唑。NMR(CDCl₃，δ)：2.76(3H，s)，3.06(3H，s)，5.51

(2H，s)制备例11

按照与制备例10相似的方式得到以下化合物。

(1)5-甲磺酰氧甲基-1，2，3-噻二唑NMR(CDCl₃，δ)：3.09(3H，s)，5.63(2H，s)，8.76

(1H，s)

(2)1-三苯甲基-4-(甲磺酰氧甲基)吡唑NMR(CDCl₃，δ)：2.92(3H，s)，4.46(2H，s)，7.05-

7.50(5H，m)，7.42(1H，s)，7.65(1H，s)制备例12

在0℃和氮气氛下将6.64ml(56.5mmol)硫代苯甲酸于搅拌下加到叔丁醇钾(6.07g，54.1mmol)在DMF(80ml)中的溶液里。搅拌10分钟后，在同一温度下向该混合物中缓慢加入5-甲磺酰氧甲基-4-甲基-1，2，3-噻二唑(9.8g，47.0mmol)在DMF(30ml)中的溶液。将整个混合物在80℃下搅拌2小时，倒入碳酸氢钠稀水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分出水层后，该有机层用盐水洗，在硫酸镁上干燥。蒸发走溶液后，残余物在硅胶上处理(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝9/1-8/2)，得到7.51g 5-苯甲酰硫甲基-4-甲基-1，2，3-噻二唑。NMR(CDCl₃，δ)：2.73(3H，s)，4.47(2H，s)，7.42-

7.65(3H，m)，7.90-7.97(2H，m)制备例13

按照与制备例12相似的方式得到以下化合物。

(1)5-苯甲酰硫甲基-1，2，3-噻二唑NMR(CDCl₃，δ)：4.61(2H，s)，7.44-7.67(3H，m)，

7.92-7.98(2H，m)，8.68(1H，s)

(2)4-苯甲酰硫甲基-1-(三苯甲基)吡唑NMR(CDCl₃，δ)：4.15(2H，s)，7.05-7.65(20H，m)，

7.90-8.00(2H，m)制备例14

在5℃和氮气氛下将78.7g三苯膦(300mmol)和47.2ml偶氮二甲酸二乙酯(300mmol)于搅拌下加到22.4g 4-羟甲基-1-甲基吡唑(200mmol)在THF(250ml)中的溶液里。在同一温度下搅拌1小时后，向该混合物中慢慢加入42.3ml硫代苯甲酸(360mmol)。将此混合物倒入水和乙酸乙酯的混合物中，用30％碳酸氢钾将pH调节到9.5。分出水层，该有机层用盐水洗，在硫酸镁上干燥。在将该混合物过滤之后，减压浓缩滤液，该残余物在硅胶上纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到18.3g 4-(苯甲酰硫甲基)-1-甲基吡唑。NMR(CDCl₃，δ)：3.84(3H，s)，4.14(2H，s)，7.27-

7.62(5H，m)，7.92-7.98(2H，m)制备例15

按照与制备例14相似的方式得到以下化合物。

(1)3-(苯甲酰硫甲基)哒嗪IR(KBr)：1660cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：4.65(2H，s)，7.5-7.9(5H，m)，

7.9-8.0(2H，m)，9.1-9.2(1H，m)

(2)3-苯甲酰硫甲基-1，2，5-噻二唑NMR(CDCl₃，δ)：4.58(2H，s)，7.40-7.70(3H，m)，

7.9 0-8.00(2H，m)，8.61(1H，s)制备例16

在5℃下将3-(苯甲酰硫甲基)哒嗪(10.6g，46.0mmol)在乙腈(53ml)中的溶液加到甲醇钠的28％甲醇溶液(9.6ml，46.0mmol)中。将该混合物在5℃下搅拌30分钟。减压蒸发反应混合物。残余物倒入乙酸乙酯与冰水的混合物中。分出水层，加入1N HCl将pH调节到7，用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用盐水洗，在Mg₂SO₄上干燥，减压蒸发，得到938mg 3-(巯甲基)哒嗪。IR(薄膜)：2540cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.19(1H，t，J＝8Hz)，4.00(2H，d，

J＝8Hz)，7.4-7.8(2H，m)，9.1-9.2(1H，m)制备例17

悬浮液A；将4-氯甲基-1-三苯甲基吡唑(198.3g)悬浮在丙酮(3.0L)中，在50℃下温热。在它溶解之后，将碘化钠(165.6g)加到室温下的溶液中。在同一温度下搅拌该溶液1小时，然后倒入乙酸乙酯(3.0L)和水(3.0L)的混合物中。分出有机层，在硫酸镁上干燥，蒸发。残余物悬浮在DMF(400ml)中，得到悬浮液A。

悬浮液B；另一方面，在室温和N₂气氛下将70％硫氢化钠(36.1g)悬浮在DMF(0.6L)中，向此悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(107ml)，得到悬浮液B。

将7β-甲酰氨基-3-甲磺酰氧-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(200g)在DMF(1.6L)中的溶液冷却到-2℃以下，在40分钟内于0℃以下将悬浮液B滴入上述溶液中。在同一温度下搅拌1小时后，将悬浮液A于0℃以下滴入该溶液中，保持该温度搅拌30分钟。将此反应混合物倒入乙酸乙酯(7L)和水(7L)的混合物中，用3N盐酸将水层调节到pH6.5。分出有机层，用4L水洗。该有机层在5℃下放置14小时。过滤收集所形成的沉淀，用乙酸乙酯(1.5L)洗，得到7β-甲酰氨基-3-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(242g)，为粉末状物。IR(KBr)：1772，1732，1693，1660，1375，cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.81(2H，s)，4.05(2H，s)，5.12

(1H，d，J＝4.6Hz)，5.74(1H，dd，J＝4.6Hz，

J＝8.7Hz)，6.84(1H，s)，7.00-7.56(27H，m)，

8.19(1H，s)，9.12(1H，d，J＝8.7Hz)快原子轰击质谱：748(M⁺)制备例18

按照与制备例17相似的方式得到以下化合物。

7β-苯基乙酰氨基-3-(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：1781，1685，1533，1496cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.51和3.61(2H，ABq，J＝18Hz)，

3.81(2H，br s)，4.01(2H，br s)，5.07(1H，d，

J＝5Hz)，5.65(1H，dd，J＝5Hz，7Hz)，6.84(1H，

s)，7.00-7.60(32H，m)，9.16(1H，d，J＝7Hz)制备例19

在氮气氛下将440mg硫氢化钠和1.3ml二异丙基乙胺在10mlDMF中的混合物加到7β-甲酰氨基-3-甲磺酰氧-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(2.44g)在DMF(15ml)中的溶液里，用干冰-四氯化碳冷却。继续搅拌30分钟，向溶液中依次加入918mg 4-氯甲基吡唑盐酸盐和1.04ml二异丙基乙胺。将整个混合物搅拌1小时，然后倒入水和乙酸乙酯的混合物中。分出有机层，依次用稀盐酸和盐水洗，在硫酸镁上干燥。在蒸走溶剂之后，残余物在硅胶上纯化(洗脱液：二氯甲烷/丙酮)，得到7β-甲酰氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(2.96g)。IR(KBr)：3303.5，1791.5，1760.7，1672.0，

1535.1cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.88(2H，s)，4.05，4.09(2H，

ABq，J＝13.2Hz)，5.19(1H，d，J＝4.6Hz)，5.74

(1H，dd，J＝9.0Hz，4.6Hz)，6.84(1H，s)，7.20-

7.80(12H，m)，8.18(1H，s)，9.12(1H，d，

J＝9.4Hz)，12.78(1H，s)制备例20

按照与制备例19相似的方式得到以下化合物。

7β-苯基乙酰氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：1772，1716，1648，1558，1496cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.51 and 3.60(2H，ABq，J＝18Hz)，

3.88(2H，br s)，4.03和4.10(2H，ABq，

J＝18Hz)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.65(1H，dd，

J＝5Hz，7Hz)，6.84(1H，s)，7.10-7.6 5(17H，m)，

9.18(1H，d，J＝7Hz)制备例21

在-30℃下向7β-甲酰氨基-3-甲磺酰氧-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(1g)在DMF(10ml)中的溶液加入5-巯基-1，2，3-噻二唑的钠盐(445mg)在-20℃下搅拌1小时后，将此混合物倒入冰水与乙酸乙酯的混合物中。分出有机层，用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥，蒸发，得到961mg 7β-甲酰氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。IR(KBr)：1783.8，1735.6，1681.6cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.58和3.86(2H，ABq，

J＝17.8Hz)，5.28(1H，d，J＝5.1Hz)，5.96(1H，dd，

J＝9.4Hz，5.1Hz)，6.97(1H，s)，7.26-7.39(10H，

m)，8.16(1H，s)，8.86(1H，s)，9.23(1H，d，

J＝9.4Hz)制备例22

将7β-甲酰氨基-3-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(121.7g)悬浮在甲醇(1.46L)中，在低于25℃下向其中加入浓盐酸(94.8ml)。在室温下搅拌该反应混合物3小时，然后加入浓盐酸4.0ml。在将反应混合物于同一温度下搅拌1小时后，于10℃以下的温度滤出不溶性沉淀。将滤液倒入乙酸乙酯(4.5L)和水(4L)的混合物中。用30％氢氧化钠水溶液将水层调节到pH4.0，然后用2N的氢氧化钾调节到pH6.9。分出有机层，用盐水(4L)洗，在硫酸镁上干燥，蒸发，直到体积为700ml。在10℃以下向悬浮液中逐渐加入100ml IPE，然后在10℃以下放置12小时。滤出沉淀，减压干燥，得到粉末状的7β-氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(62.4g)。IR(KBr)：1743，1697，1369，1213cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.34(2H，s)，3.84(2H，s)，4.01

(2H，s)，4.79(1H，s)，5.02(1H，d，J＝4.9Hz)，

6.82(1H，s)，7.24-7.59(12H，m)，12.76(1H，s)快原子轰击质谱：479(M⁺＋1)元素分析计算值 C₂₄H₂₂N₄O₃S₂：

C60.23，H4.63，N11.71

实验值：C60.33，H4.88，N11.63制备例23

将1.3ml吡啶加到-10℃的五氯化磷(3.37g)在二氯甲烷(47.6ml)中的悬浮液里，在-15℃至-5℃之间搅拌混合物30分钟。在-10℃下将7β-苯基乙酰氨基-3-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(6.8g)加到上述混合物中，在冰冷却条件下搅拌反应混合物1小时。然后在-20℃下向反应混合物中加入5.2ml甲醇，在冰冷条件下将所形成的溶液搅拌1小时。在冰冷条件下向上述混合物中加40ml水，在同一温度下搅拌30分钟。分出水层，二氯甲烷层用1mol盐酸(30ml)再萃取。将水层和1mol盐酸层合并，加入50ml乙酸乙酯，然后用30％氢氧化钠水溶液在搅拌下将该混合物的pH值调节至pH3.5。分出有机层，用20ml盐水洗，在硫酸镁上干燥。蒸走溶剂，残余物与IPE(50ml)一起研磨，过滤收集，用IPE(20ml)洗，在五氧化二磷上干燥，得到2.1g 7β-氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。

物理数据表明，此目标化合物与制备例22的目标化合物相同。制备例24

7β-氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯是由7β-甲酰氨基-3-[(吡唑-4-基)-甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸酯按照与制备例23相似的方式得到的。

物理数据表明，此目标化合物与制备例22的目标化合物相同。制备例25

7β-甲酰氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(2.96g)溶在甲醇(30ml)中，在室温下向其中加入2.2ml浓盐酸，继续搅拌3小时，然后蒸走溶剂。残余物用水和乙酸乙酯的混合物稀释。用30％的碳酸钾水溶液将水层调节到pH6.5。分出有机层，用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥。蒸发走溶剂，得到7β-氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(1.50g)。

物理数据表明，此目标化合物与制备例22的目标化合物相同。制备例26

在室温下向7β-甲酰氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(3.99g)在甲醇(20ml)与THF(10ml)的混合物中的溶液里加入2.75ml浓盐酸。在同一温度下搅拌4小时后，将此混合物倒入冰水与乙酸乙酯的混合物中。用碳酸氢钠水溶液将此混合物调节到pH4。分离出有机层，用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥，蒸发后得到3.24g 7β-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。IR(KBr)：1770.3，1733.7，1618.0cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.49和3.83(2H，ABq，

J＝17.8Hz)，4.94(1H，d，J＝5.3Hz)，5.13(1H，d，

J＝5.3Hz)，6.95(1H，s)，7.25-7.39(10H，m)，

8.82(1H，s)制备例27

在5℃以下的温度将810mg 7β-氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯溶在3.2ml甲酸中，在同一温度下向其中加入0.71ml浓盐酸。室温下搅拌该反应混合物一小时后，将其倒入乙酸乙酯(50ml)与丙酮(25ml)的混合物中，过滤收集形成的沉淀，减压干燥。将沉淀悬浮在水(6.0ml)与丙酮(2.5ml)的混合物中。在将此悬浮液于pH7.0下用饱和的碳酸氢钠溶液溶解后，用1N盐酸调节到pH4.5。室温下搅拌该混合物30分钟，然后收集形成的沉淀，用丙酮(5.0ml)洗，减压干燥，得到0.36g 7β-氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸。IR(KBr)：1809，1622，1541cm^-1NMR(DMSO-d₆，6)：3.69，3.81(2H，ABq，J＝14.0Hz)，

3.99(2H，s)，4.72(1H，d，J＝4.9Hz)，4.95(1H，

d，J＝4.9Hz)，7.54(2H，s)制备例28

在0℃和氮气氛下将28.0ml二(三甲硅烷基)乙酰胺加到8.7g7β-氨基-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯在100ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液里。继续搅拌30分钟，在同一温度下分批加入7.0g(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(环戊烯-3-基)氧亚氨基乙酰氯盐酸盐。再继续搅拌1小时，将该混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分离出有机层，用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥。蒸走溶剂后，残余物在硅胶上纯化，得到10.4g 7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(Z)-[(环戊烯-3-基)氧亚氨基]乙酰氨基]-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。IR(KBr)：3342.0，1793.5，1733.7，1683.6，1621.8，

1525.4cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：1.80-2.40(4H，m)，3.18(1H，s)，

3.71，4.00(2H，ABq，J＝18.2Hz)，5.30-5.33(2H，

m)，5.85-5.98(2H，m)，6.11-6.14(1H，m)，6.91

(1H，s)，7.21-7.5 7(10H，m)，8.14(2H，s)，9.63

(1H， d，J＝8.52Hz)制备例29

在50℃和氮气氛下，将540mg氰化钠加到4-氯甲基-1-三苯甲基吡唑(3.58g)在二甲基亚砜(30ml)中的溶液里。搅拌1小时后，将该混合物倒入水中。分出有机层，用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥。蒸走溶剂，得到3.41g 4-氰甲基-1-苯甲基吡唑。NMR(CDCl₃，δ)：3.55(2H，s)，7.08-7.43(16H，m)，

7.61(1H，s)制备例30

将20％的氢氧化钠水溶液(15ml)加到1.74g 4-氰甲基-1-三苯甲基吡唑在5ml乙醇中的溶液里，该混合物回流8小时。然后将混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗。用6N盐酸将水层调节到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用盐水洗，在硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发，得到1.50g 2-[1-(三苯甲基吡唑-4-基)]乙酸。NMR(DMSO-d₆，δ)：3.42(2H，s)，7.00-7.38(16H，m)，

7.53(1H，s)制备例31

在氮气氛下将12.6g 4-甲氧基羰基吡唑分批加到用冰冷却的氢化铝锂(7.59g)在THF(150ml)中的溶液里。在室温下搅拌8小时后，将该反应混合物依次用8ml水、8ml 15％氢氧化钠水溶液和24ml水骤停。滤出不溶物，滤液减压浓缩，得到6.1g 4-羟甲基吡唑。NMR(DMSO-d₆，δ)：4.37(2H，s)，7.49(2H，s)制备例32

按照与制备例31相似的方式得到以下化合物。

(1)1-(三苯甲基)-3(或5)-(羟甲基)吡唑(14.2g)，由[1-(三苯甲基)吡唑-3(或5)-基]羧酸乙酯(19.1g)得到。NMR(CDCl₃，δ)：4.67(2H，d，J＝5.42Hz)，6.21(1H，

d，J＝2.46Hz)，7.11-7.31(16H，m)

(2)1-三苯甲基-4-(2-羟乙基)吡唑(6.84g)，由2-[1-(三苯甲基)吡唑-4-基]乙酸(7.36g)得到。NMR(CDCl₃，δ)：2.67(2H，t，J＝6.52Hz)，3.65-3.75

(2H，m)，7.09-7.35(16H，m)，7.53(1H，s)制备例33

按照与制备例7相似的方式得到以下化合物。

(1)[1-(三苯甲基)吡唑-3(或5)-基]羧酸乙酯NMR(CDCl₃，δ)：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，4.34(2H，

q，J＝7.14Hz)，6.76(1H，d，J＝2.50Hz)，7.10-7.40

(16H，m)制备例34

按照与制备例10相似的方式得到以下化合物。

(1)1-三苯甲基-3(或5)-(甲磺酰氧甲基)吡唑NMR(CDCl₃，δ)：2.75(3H，s)，5.27(2H，s)，6.35

(1H，d，J＝2.48Hz)，7.08-7.40(15H，m)，7.37

(1H，d，J＝2.46Hz)

(2)1-三苯甲基-4-(2-甲磺酰氧乙基)吡唑NMR(CDCl₃，δ)：2.89(3H，s)，2.89(2H，t，

J＝8.00Hz)，4.28(2H，t，J＝6.98Hz)，7.08-7.17

(5H，m)，7.24-7.34(11H，m)，7.54(1H，s)制备例35

按照与制备例12相似的方式得到以下化合物。

(1)1-三苯甲基--3(或5)-(苯甲酰硫甲基)吡唑NMR(DMSO-d₆，δ)：4.29(2H，s)，6.27(1H，d，

J＝2.44Hz)，7.00-7.95(21H，m)

(2)1-三苯甲基-4-(2-苯甲酰硫乙基)吡唑NMR(DMSO-d₆，δ)：2.75(2H，t，J＝7.14Hz)，3.23(2H，

t，J＝6.98Hz)，6.98-7.03(6H，m)，7.23-7.33

(10H，m)，7.51-7.73(4H，m)，7.85-7.89(2H，m)

(3)1-三苯甲基-4-(苯甲酰硫甲基)吡唑NMR(DMSO-d₆，δ)：4.15(2H，s)，7.05-7.65(20H，m)，

7.90-8.00(2H，m)制备例36

在室温和氮气氛下，将3.85g 28％的甲醇钠逐滴加到2.29g3，5-二甲基-1，2，4-噻二唑在乙醇(15ml)中的溶液里。在将该混合物于60℃下搅拌30分钟以后，向混合物中加入溶在15ml乙醇中的2.92g乙二酸二乙酯。在搅拌2.5小时后，蒸发走溶剂，向残余物中加入5％盐酸。过滤收集形成的沉淀物，减压干燥，得到3.2g 3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-氧代丁酸乙酯。NMR(DMSO-d₆，δ)：1.27(3H，t，J＝7.08Hz)，2.44

(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.10Hz)，6.72(1H，s)制备例37

在0℃下将10％氢氯化钠(105.1g)水溶液逐滴加到3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-氧代丁酸乙酯(24.2g)和碳酸氢钠(8.97g)的水(250ml)溶液里。继续搅拌20分钟。在5℃下向此溶液中加入1.69g氢氧化钠与12ml水和187ml二氯乙烷的冷却过的混合物。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后过滤分离出不溶物。将滤液用二氯乙烷萃取，用盐水洗，在硫酸镁上干燥。蒸走溶剂后，残余物在硅胶上纯化(洗脱液：二氯甲烷/正己烷)，得到8.3g 5-氯甲基-3-甲基-1，2，4-噻二唑。NMR(CDCl₃，δ)：2.67(3H，s)，4.89(2H，s)制备例38

在室温与氮气氛下将1.7ml硫酰氯加到1.0g 4-羟甲基吡唑在25ml氯仿中的悬浮液里。继续搅拌30分钟，蒸走溶剂。残余物用乙醚洗，真空下干燥，得到1.29g 4-氯甲基吡唑盐酸盐。NMR(DMSO-d₆，δ)：4.74(2H，s)，7.96(2H，s)制备例39

在冰冷条件和氮气氛下，将硫代苯甲酸(2.52ml)逐滴加入到叔丁醇钾(2.30g)在15ml DMF中的溶液里。搅拌10分钟后，向混合物中加入2-氯甲基-5-甲基-1，3，4-噻二唑在DMF(15ml)中的溶液。将整个混合物搅拌45分钟，倒入水和乙酸乙酯的混合物中，用30％的氢氧化钠水溶液将pH调节到8.5。分离出有机层，用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥。在溶剂蒸发之后，残余物在硅胶上纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)，得到2-甲基-5-苯甲酰硫甲基-1，3，4-噻二唑。NMR(DMSO-d₆，δ)：2.67(3H，s)，4.74(2H，s)，7.50-

7.62(2H，m)，7.69-7.78(1H，m)，7.92-7.97(2H，

m)制备例40

按照与制备例39相似的方式得到以下化合物。

(1)1-三苯甲基-4-苯甲酰硫代咪唑NMR(DMSO-d₆，δ)：4.20(2H，s)，6.89(1H，s)，7.04-

7.72(19H，m)，7.87-7.91(2H，m).

(2)3-甲基-5-苯甲酰硫甲基-1，2，4-噻二唑NMR(DMSO-d₆，δ)：2.56(3H，s)，4.79(2H，s)，

7.55-7.80(3H，m)，7.94-8.00(2H，m)

(3)2-甲基-5-苯甲酰硫甲基-1，3，4-噁二唑IR(KBr)：1666.2，1585.2，1565.9cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.48(3H，s)，4.59(2H，s)，

7.55-7.79(3H，m)，7.94-8.00(2H，m)制备例41

在氮气氛中将2.52g 1-甲基-5-羟甲基咪唑和4.26ml偶氮二羧酸二乙酯依次加入到用冰冷却的三苯膦(7.07g)在THFe(50ml)中的溶液里，反应温度保持在15℃以下。在0℃下搅拌1小时后，慢慢加入3.9ml硫代苯甲酸。将该混合物倒入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液的混合物中。分出水层，有机层用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂之后，残余物在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮)，得到993mg 1-甲基-5-(苯甲酰硫甲基)咪唑。IR(CHCl₃)：1741.4，1662.3，1602.6cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.62(3H，s)，4.40(2H，s)，

6.91(1H，s)，7.52-7.74(4H，m)，7.73-7.94(2H，

m)制备例42

按照与制备例7相似的方法，得到以下化合物。

(1)3-羟甲基-1-三苯甲基-1，2，4-三唑NMR(DMSO-d₆，δ)：4.44(2H，d，J＝6Hz)，5.32(1H，t，

J＝6Hz)，7.0-7.1(6H，m)，7.3-7.4(9H，m)，8.04

(1H，s)制备例43

按照与制备例10相似的方法得到以下化合物。

(1)3-甲磺酰氧甲基-1-三苯甲基-1，2，4-三唑

NMR(DMSO-d₆，δ)：3.16(3H，s)，5.29(2H，s)，

7.0-7.1(6H，m)，7.3(9H，m)，8.27(1H，s)制备例44

按照与制备例12相似的方法得到以下化合物。

(1)5-苯甲酰硫甲基-1-(三苯甲基)-1，2，4-三唑IR(KBr)：1668cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：4.39(2H，s)，7.0-7.1(6H，m)，

7.3-7.4(9H，m)，7.5-7.8(3H，m)，7.9-8.0(2H，

m)，8.06(1H，s)实施例1

将7β-氨基-3-[(4-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(2.15g，4.39mmol)通过加入二(三甲硅烷基)乙酰胺(1.79g，8.78mmol)溶在二氯甲烷(50ml)中。在5℃下向所形成的溶液中加入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(1.50g，5.27mmol)，该混合物在5℃下搅拌1.5小时，在室温下搅拌16小时。将混合物倒入水和甲醇的混合物中，加入1N NaOH水溶液调节pH值到pH7。分离出有机层。用盐水洗，在硫酸镁上干燥，减压蒸发，得到2.37g7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氨基-3-[(4-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。NMR(DMSO-d₆，δ)：2.14(3H，s)，3.75-3.85(2H，m)，

4.22(2H，s)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.76(1H，

dd，J＝8和5Hz)，6.87(1H，s)，7.2-7.6(15H，

m)，8.53(2H，d，J＝6.0Hz)，9.90(1H，d，J＝8Hz)实施例2

在5℃下向7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(4-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(2.37g，3.51mmol)在二氯甲烷(12ml)和苯甲醚(2.4ml)的混合物中的悬浮液里，加入4.8ml三氟乙酸，在同一温度下将混合物搅拌2小时。将混合物倒入300mlIPE中，过滤收集沉淀，用IPE洗，真空干燥。将粉末悬浮在水(150ml)和甲醇(7.5ml)的混合物里，向其中加入氯化铵(563mg，10.5mmol)。混合物在室温下搅拌，同时加入饱和的NaHCO₃水溶液保持pH为8。加入6N HCl将混合物调节到pH为6左右，减压蒸发。残余物中加入6NHCl将pH调至3.5，在HP-20(80ml)上色谱分离。用5％的IPA水溶液洗脱。洗脱物冷冻干燥，粗产物用制备型高效液相色谱纯化，得到295mg 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(4-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸。IR(Nujol)：1750，1600，1505cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.70(2H，s)，4.14(2H，s)，5.13

(1H，d，J＝4.7Hz)，5.71(1H，dd，J＝8.2和

4.7Hz)，6.67(1H，s)，7.13(2H，br s)，7.35

(2H，dd，J＝4.5和1.6Hz)，8.51(2H，dd，J＝4.5

和1.6Hz)，9.46(1H，d，J＝8.2Hz)，11.31(1H，

s)实施例3

在5℃下向7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(3-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(3.32g，4.83mmol)和苯甲醚(3.3ml)在二氯甲烷(16.6ml)中的溶液里加入6.6ml三氟乙酸。将该混合物在5℃下搅拌1.5小时。该反应混合物倒入IPE中。过滤收集所形成的沉淀，用IPE洗，真空干燥，得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(3-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二(三氟乙酸)盐(3.88g，5.08mmol)。IR(Nujol)：1740，1620cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.29(3H，s)，3.83(2H，s)，4.27

(2H，s)，5.21(1H，d，J＝5Hz)，5.78(1H，dd，J＝5

和8Hz)，7.11(1H，s)，7.8-7.9(1H，m)，8.2-

8.3(1H，m)，8.7-8.8(2H，m)，9.91(1H，d，

J＝8Hz)实施例4

将7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(3-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二(三氟乙酸)盐(3.85g，5.05mmol)和氯化铵(810mg，15.2mmol)在水(116ml)与甲醇(11.6ml)的混合物中的溶液于室温下搅拌2.5小时，并保持pH8。加入1N HCl将反应混合物调节到pH6。减压蒸发以去除混合物中的甲醇。将此水溶液调节到pH5，在HP-20(100ml)上色谱分离，用5-10％的异丙醇水溶液洗脱。将洗脱物冷冻干燥。向粗产物中加入水和乙腈。过滤收集沉淀，用水洗，真空干燥，得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(3-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(445mg，0.903mmol)。IR(Nujol)：1770，1650，1580，1520cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.76(2H，s)，4.13和4.19(2H，

ABq，J＝13Hz)，5.14(1H，d，J＝5Hz)，5.17(1H，

dd，J＝5和8Hz)，6.68(1H，s)，7.14(2H，br

s)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.4-8.6

(2H，m)，9.48(1H，d，J＝8Hz)，11.3(1H，s)实施例5

按照与实施例1相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氧基]-3-[(3-吡啶基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(3.35g，4.88mmol)。IR(Nujol)：1760，1670，1600，1520cm^-1NMR(DMSO d-₆，δ)：2.19(3H，s)，3.90(2H，s)，4.21(2H，

s)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，dd，J＝5和

8Hz)，6.85(1H，s)，7.14(1H，s)，7.2-7.4(10H，

m)，7.4-7.5(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.4-8.5

(2H，m)，9.93(1H，d，J＝8Hz)

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1，2，3-噻二唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯NMR(DMSO-d₆，δ)：2.19(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，

4.71(2H，s)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz)，5.86(1H，

dd，J＝8.2和4.7Hz)，6.83(1H，s)，6.88(1H，

s)，7.2-7.5(12H，m)，9.03(1H，s)，9.94(1H，

d，J＝8.2Hz)

(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-吡啶基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯NMR(DMSO-d₆，δ)：2.20(3H，s)，3.3-3.7(2H，m)，

5.29(1H，d，J＝4.8Hz)，5.91(1H，dd，J＝8.2和

4.8Hz)，6.90(1H，s)，7.07(1H，s)，7.2-7.5

(13H，m)，7.7-7.85(1H，m)，8.5-8.6(2H，m)，

9.93(1H，d，J＝8.2Hz)实施例6

按照与实施例2相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[(1，2，3-噻二唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(Nujol)：1750，1630，1520cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.80和3.91(2H，ABq，

J＝17.2Hz)，4.63(2H，s)，5.15(1H，d，J＝4.7Hz)，

5.72(1H，dd，J＝8.2 and 4.7Hz)，6.68(1H，s)，

7.14(2H，br s)，9.04(1H，s)，9.48(1H，d，

J＝8.2Hz)

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-吡啶基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸IR(Nujol)：1750，1600cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.22和3.62(2H，ABq，

J＝17.3Hz)，5.22(1H，d，J＝4.9Hz)，5.79(1H，dd，

J＝8.2和4.9Hz)，6.64(1H，s)，7.12(2H，br

s)，7.35-7.45(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.5-8.6

(2H，m)，9.52(1H，d，J＝8.2Hz)，11.32(1H，s)实施例7

在-15℃下向7β-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(10.01g，8.98mmol)在DMF(200ml)中的溶液里加入4-巯基吡啶(2.00g，18.0mmol)，接着逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(1.16g，8.98mmol)。将该混合物在-15℃下搅拌4.5小时，5℃下搅拌1小时。该混合物倒入冰水(1.2L)和6N HCl(3ml)的混合物中，过滤收集沉淀，用水洗。将粉末溶在THF中，加入乙酸乙酯和水。分离出的有机层用盐水洗，在硫酸镁上干燥，减压蒸发.残余物在硅胶上用柱状色谱法纯化，得到1.37g 7β-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-吡啶基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。IR(Nujol)：1770，1730，1660，1520cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.3-3.5(2H，m)，5.25(1H，d，

J＝4.4Hz)，5.75(1H，dd，J＝8.4和4.4Hz)，6.91

(1H，s)，7.1-7.6(33H，m)，8.43(2H，d，

J＝6.2Hz)，8.77(1H，s)，9.86(1H，d，J＝8.4Hz)实施例8

在5℃下向7β-[2-(2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-吡啶基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(1.37g，1.21mmol)在苯甲醚(2.7ml)中的悬浮液里加入三氟乙酸(5.4ml)，所形成的溶液在室温下搅拌4小时。将此混合物倒入IPE(150ml)中，过滤收集沉淀，用IPE洗，真空干燥。利用加入饱和的NaHCO₃水溶液使粉末溶在100ml水中。加入1N HCl将溶液的pH调节到6，在HP-20(50ml)上色谱分离，用10％IPA水溶液洗脱。洗脱物冷冻干燥，粗产物用制备型高效液相色谱纯化，得到52mg 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-吡啶基硫代)-3-头孢烯-4-羧酸。IR(Nujol)：1750，1620，1590，1530cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.32和3.86(2H，ABq，

J＝17.6Hz)，5.33(1H，d，J＝5.0Hz)，5.89(1H，dd，

J＝8.2和5.0Hz)，6.65(1H，s)，7.13(2H，br

s)，7.21(2H，dd，J＝4.6和1.6Hz)，8.45(2H，

dd，J＝4.6和1.6Hz)，9.59(1H，d，J＝8.2Hz)，

11.33(1H，s)实施例9

按照与实施例1相同的方式，使7β-氨基-3-[(1，2，3-噻二唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(2.62g)与2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(2.43g)反应，接着按照与实施例4相似的方式用氯化铵水解，得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1，2，3-噻二唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(0.34g)。物理数据表明，此目标化合物与实施例6(1)相同。实施例10

在5℃下向2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酸(3.70g，8.61mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(37ml)中的溶液里加入碳酸钾(1.19g，8.61mmol)和甲磺酰氯(1.33ml，17.2mmol)。将该混合物在5℃下搅拌30分钟。向7β-氨基-3-[(吡嗪-2-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(3.42g，8.61mmol)在DMF(34.2ml)中的溶液里加入二(三甲硅烷基)乙酰胺(14.9ml，60.3mmol)，在5℃下搅拌20分钟。向此溶液中加入上述的活化过的酸溶液。在5℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入20％NaCl水溶液(350ml)中。过滤收集沉淀，用水洗，真空干燥，得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡嗪-2-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(6.98g，9.49mmol)。IR(KBr)：1778，1668，1625cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.75和3.87(2H，ABq，J＝18Hz)，

4.25(2H，s)，5.18(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，

dd，J＝5和8Hz)，6.65(1H，s)，7.1-7.4(17H，

m)，8.4-8.6(3H，m)，9.88(1H，d，J＝8Hz)实施例11

按照与实施例7相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(嘧啶-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。IR(KBr)：1786，1684cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.90(2H，s)，4.31(2H，s)，5.30

(1H，d，J＝5Hz)，5.94(1H，dd，J＝5和8Hz)，

6.68(1H，s)，6.88(1H，s)，7.2-7.6(18H，m)，

8.73(1H，d，J＝5Hz)，9.09(1H，s)，9.88(1H，d，

J＝8Hz)

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(哒嗪-3-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。IR(KBr)：1784，1728，1684cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.96(2H，s)，4.51(2H，s)，5.29

(1H，d，J＝5Hz)，5.95(1H，dd，J＝5和8Hz)，

6.68(1H，s)，6.87(1H，s)，7.1-7.7(29H，m)，

7.66(2H，d，J＝3Hz)，9.13(1H，t，J＝3Hz)，9.92

(1H，d，J＝9Hz)

(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[2-(吡啶-4-基)乙硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。IR(KBr)：1784，1682cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.85(2H，t，J＝7Hz)，3.20(2H，t，

J＝7Hz)，3.88(2H，s)，5.33(1H，d，J＝5Hz)，5.95

(1H，dd，J＝5和8Hz)，6.71(1H，s)，6.89(1H，

s)，7.2-7.6(19H，m)，8.45(1H，d，J＝6Hz)，9.90

(1H，d，J＝8Hz)实施例12

在0℃和氮气氛下将1.35ml甲醇钠(6.5mmol)慢慢加到1.50g1-甲基-4-苯甲酰硫甲基吡唑(6.5mmol)在THF(6ml)和DMF(18ml)中的溶液里。继续搅拌1小时。用干冰/乙醇浴将该混合物冷却到-65℃，在同-温度下将其加到4.36g 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲磺酰氧-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(5mmol)在THF(15ml)和DMF(25ml)的混合物中的溶液里。搅拌1小时后，用10％盐酸使反应骤停，将混合物倒入水/乙酸乙酯中。分离出有机层，用盐水洗，在硫酸镁上干燥。过滤后将滤液减压浓缩，残余物在硅胶上纯化(洗脱液：二氯甲烷/丙酮)，得到2.15g 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯。NMR(DMSO-d₆，δ)：3.71(3H，s)，3.87(2H，s)，4.05

(2H，d，J＝4.3Hz)，5.31(1H，d，J＝4.62Hz)，5.93

(1H，dd，J＝8.52和4.54Hz)，6.70(1H，s)，6.83

(1H，d，J＝2.36Hz)，6.86(1H，s)，7.19-7.59

(26H，m)，9.88(1H，d，J＝8.52Hz)实施例13

按照与实施例12相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯NMR(DMSO-d₆，δ)：3.81(2H，s)，4.07(2H，s)，5.25

(1H，d，J＝4.6Hz)，5.91(1H，dd，J＝8.4和

4.6Hz)，6.71(1H，s)，6.86(1H，s)，6.99-7.03

(6H，m)，7.20-7.57(36H，m)，9.87(1H，d，

J＝8.6Hz)

(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯NMR(DMSO-d₆，δ)：2.56(3H，s)，3.76和3.91(2H，

ABq，J＝17.1Hz)，4.57(2H，s)，5.32(1H，d，

J＝4.72Hz)，5.99(1H，dd，J＝8.5和4.7Hz)，6.65

(1H，s)，6.89(1H，s)，7.20-7.60(25H，m)，9.92

(1H，d，J＝8.5Hz)

(4)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯NMR(DMSO-d₆，δ)：4.19和4.42(2H，ABq，

J＝14.4Hz)，4.56(2H，s)，5.31(1H，d，J＝4.7Hz)，

5.95(1H，dd，J＝8.5和4.7Hz)，6.68(1H，s)，

6.88(1H，s)，7.15-7.60(25H，m)，8.74(1H，s)，

9.94(1H，d，J＝8.5Hz)实施例14

将7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-2-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(1.5g，2.04mmol)在90％甲酸水溶液中的溶液在室温下搅拌2小时。滤掉反应混合物中的不溶物。滤液调节到pH3，用乙酸乙酯洗。水溶液在HP-20上色谱分离，用5-14％的异丙醇水溶液洗脱。洗出液冷冻干燥，得到粗产品(275mg)。将粗产品用制备型高效液相色谱纯化，得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(乙)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡嗪-2-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(131mg，0.265mmol)。IR(KBr)：1768，1668，1653cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.74 and 3.87(2H，ABq，J＝18Hz)，

4.27(2H，s)，5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.71(1H，

dd，J＝5和8Hz)，6.68(1H，s)，7.14(2H，s)，

8.5-8.7(3H，m)，9.49(1H，d，J＝8Hz)，11.3(1H，

s)实施例15

在5℃下向7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(嘧啶-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(1.57g，1.74mmol)在甲酸(6.28ml)中的溶液里加入浓盐酸(0.435ml，5.22mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物倒入乙酸乙酯(43ml)和丙酮(22ml)的混合物中。过滤收集沉淀，真空干燥。粗产品用HP-20脱盐。洗出液浓缩后得到沉淀。过滤收集沉淀，真空干燥，得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(嘧啶-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(128mg，0.259mmol)。IR(KBr)：1767，1664，1635cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.75和3.85(2H，ABq，J＝17Hz)，

4.21(2H，s)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.71(1H，

dd，J＝5和8Hz)，6.67(1H，s)，7.13(2H，s)，

7.52(1H，d，J＝5Hz)，8.75(1H，d，J＝5Hz)，9.10

(1H，s)，9.47(1H，d，J＝8Hz)，11.3(1H，s)实施例16

按照与实施例15相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-)-[(哒嗪-3-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：1767，1660cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.78和3.88(2H，ABq，J＝17Hz)，

4.41(2H，s)，5.11(1H，d，J＝5Hz)，5.71(1H，

dd，J＝5和8Hz)，6.68(1H，s)，7.14(2H，s)，

7.4-7.5(2H，m)，9.1-9.2(1H，m)，9.48(1H，d，

J＝8Hz)，11.3(1H，s)

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[2-(吡啶-4-基)乙硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：1767，1668，1639，1618cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.7-2.9(2H，m)，3.13(2H，t，

J＝7Hz)，3.73和3.83(2H，ABq，J＝17Hz)，5.18

(1H，d，J＝5Hz)，5.73(1H，dd，J＝5和8Hz)，

6.69(1H，s)，7.15(2H，s)，7.33(2H，d，

J＝5Hz)，8.51(2H，d，J＝5Hz)，9.48(1H，d，

J＝8Hz)，11.3(1H，s)

(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3332.4，1770.3，1666.2，1612.2，

1535.1cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.45和3.63(2H，ABq，

J＝16.92Hz)，3.87(3H，s)，5.03(1H，d，

J＝4.70Hz)，5.62(2H，dd，J＝8.16和4.66Hz)，

6.66(1H，s)，7.12(1H，s)，7.32(1H，s)，7.60

(1H，s)，9.42(1H，d，J＝8.16Hz)实施例17

在-30℃至-20℃和氮气氛下，将氯化铝(1.88g，14.05mmol)在苯甲醚(4.5ml)中的溶液慢慢加到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(2.60g，2.81mmol)在苯甲醚(4.5ml)和硝基甲烷(18ml)中的溶液里。在同一温度下将该混合物搅拌1小时，然后用1N盐酸(18ml)使反应骤停。倒入水/乙酸乙酯中。分离出水层，有机层用水再萃取。合并的水层减压浓缩，在HP-20柱上色谱分离(洗脱剂：水/甲醇)。浓缩后，过滤收集形成的沉淀，真空干燥，得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(150.8mg)。IR(KBr)：1768，1646，1556cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.58(3H，s)，3.71(2H，br，s)，

4.50(2H，s)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.75(1H，

dd，J＝8.14和4.74Hz)，6.66(1H，s)，7.13(2H，

s)，9.49(1H，d，J＝8.26Hz)，11.31(1H，s)实施例18

按照与实施例17相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3350，1766，1662，1641cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.73(2H，d，J＝19.2Hz)，4.46(2H，

s)，5.13(1H，d，J＝4.7Hz)，5.71(1H，dd，J＝8.2

和3.5Hz)，6.66(1H，s)，7.13(1H，s)，8.78

(1H，s)，9.48(1H，d，J＝8.2Hz)，11.31(1H，s)

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[1，2，3-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d₆，δ)：3.73(2H，s)，4.61(2H，s)，5.16

(1H，d，J＝4.78Hz)，5.74(1H，dd，J＝8.16和

4.72Hz)，6.66(1H，s)，7.14(2H，s)，8.84(1H，

s)，9.50(1H，d，J＝8.24Hz)，11.32(1H，s)实施例19

按照与实施例12相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-三苯甲基吡唑-3(或5)-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(6.0g)。NMR(DMSO-d₆，δ)：3.87(2H，s)，4.15(2H，d，

J＝6.1Hz)，4.98(1H，d，J＝4.7Hz)，5.90(1H，dd，

J＝8.5Hz，4.7Hz)，6.22(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68

(1H，s)，6.89-7.60(27H，m)，9.89(1H，d，

J＝8.5Hz)

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(3-三苯甲基咪唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯NMR(DMSO-d₆，δ)：3.68(2H，s)，4.08(2H，s)，5.24

(1H，d，J＝4.6Hz)，5.90(1H，dd，J＝8.2Hz，

4.6Hz)，6.72(1H，s)，6.81-7.58(33H，m)，9.88

(1H，d，J＝8.2Hz)

(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯NMR(DMSO-d₆，δ)：2.62(3H，s)，3.85，3.92(2H，

ABq，J＝15.1Hz)，4.67(2H，s)，5.29(1H，d，

J＝4.74Hz)，5.96(1H，dd，J＝8.64Hz，4.80Hz)，

6.67(1H，s)，6.89(1H，s)，7.26-7.58(25H，m)，

9.91(1H，d，J＝8.54Hz)

(4)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：1785.8，1675.8，1618.0，1537.0cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.53(3H，s)，3.82，3.90(2H，

ABq，J＝16.88Hz)，4.72(2H，s)，5.31(1H，d，

J＝4.72Hz)，5.97(1H，dd，J＝8.54，4.70Hz)，6.66

(1H，s)，6.91(1H，s)，7.20-7.60(28H，m)，9.89

(1H，d，J＝8.58Hz)

(5)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[2-(1-三苯甲基吡唑-4-基)乙硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：3442.3，1785.8，1687.4，1616.1cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.56-2.65(2H，m)，3.00-3.15(2H，

m)，3.82(2H，s)，5.28(1H，d，J＝4.64Hz)，5.92

(1H，dd，J＝8.54Hz，4.54Hz)，6.70(1H，s)，6.87

(1H，s)，6.99-7.58(43H，m)，9.87(1H，d，

J＝8.54Hz)

(6)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基咪唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：3440.4，3060.5，1785.8，1681.6，1616.1，

1573.1cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.51(3H，s)，3.89(2H，s)，4.23

(2H，s)，5.31(1H，d，J＝4.72Hz)，5.96(1H，dd，

J＝8.52Hz，4.70Hz)，6.68(1H，s)，6.79(1H，s)，

6.89(1H，s)，7.25-7.60(28H，m)，9.91(1H，d，

J＝8.54Hz)

(7)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸酯

(8)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(环戊烯-3-酰氧基)亚氨基乙酰氨基]-3-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：1781.9，1683.9，1618.0，1519.6cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.39(3H，s)，3.79(2H，s)，4.03

(2H，s)，5.12(1H，d，J＝4.76Hz)，5.30-5.41(1H，

m)，5.80-5.93(2H，m)，6.06-6.12(1H，m)，6.83

(1H，s)，7.00-7.60(12H，m)，8.15(2H，s)，9.57

(1H，d，J＝8.82Hz)

(9)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[1，2，3-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(1.04g)NMR(DMSO-d₆，δ)：3.84(5H，s)，4.66(2H，s)，5.25

(1H，d，J＝4.76Hz)，5.82(1H，dd，J＝8.28Hz，4.60

Hz)，6.69(1H，s)，6.86(1H，s)，7.20-7.55

(25H，m)，8.85(1H，s)，9.65(1H，d，J＝8.40Hz)

(10)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯NMR(DMSO-d₆，δ)：2.65(3H，s)，3.85(3H，s)，3.87

(2H，s)，4.65(2H，s)，5.21(1H，d，J＝4.66Hz)，

5.82(1H，dd，J＝8.38Hz，4.62Hz)，6.78(1H，s)，

6.86(1H，s)，7.24-7.52(12H，m)，9.66(1H，d，

J＝8.40Hz)

(11) 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：3322.7，1791.5，1677.8，1614.1，

1533.1cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.53(3H，s)，3.84(5H，s)，4.69，

4.71(2H，ABq，J＝16.12Hz)，5.22(1H，d，

J＝4.64Hz)，5.82(1H，dd，J＝8.32Hz，4.66Hz)，

6.78(1H，s)，6.88(1H，s)，7.20-7.55(13H，m)，

9.64(1H，d，J＝8.38Hz)

(12)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯NMR(DMSO-d₆，δ)：3.79(2H，s)，3.85(3H，s)，4.05

(2H，s)，5.16(1H，d，J＝4.56Hz)，5.77(1H，dd，

J＝8.26，4.48Hz)，6.75(1H，s)，6.80(1H，s)，

6.90-7.60(27H，m)，9.66(1H，d，J＝8.20Hz)实施例20

在室温和氮气氛下向7β-氨基-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(30.2g)在THF(800ml)中的悬浮液里加入1，3-二(三甲硅烷基)脲(25.8g)。将反应混合物在35℃下温热并溶解，然后冷至0℃以下。将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亚氨基)乙酰氯-盐酸盐(17.93g)在乙腈(200ml)中的悬浮液逐滴加到0℃以下的上述反应混合物中。在同-温度下搅拌10分钟后，将其倒入乙酸乙酯(1.2L)和冰水(1.5L)的混合物中。用饱和碳酸氢钠溶液将水层调节到pH为6.5。分出有机相，用盐水(1.0L)洗，在硫酸镁上干燥，然后蒸发至体积为500ml。将此溶液倒入IPE(1.5L)中。过滤形成的沉淀，减压下干燥，得到粉末状的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(41.3g)。IR(KBr)：1772，1684，1616，1533，1375，1219cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.17(3H，s)，3.83-4.07(4H，m)，

5.26(1H，d，J＝4.6Hz)，5.82(1H，dd，J＝4.6Hz，

8.2Hz)，6.83(1H，s)，7.13(1H，s)，7.23-7.52

(14H，m)，9.90(1H，d，J＝8.2Hz)，12.75(1H，s)快原子轰击质谱：690(M⁺＋1)实施例21

按照与实施例15相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(咪唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3332.4，1770.3，1666.2，1612.2，

1535.1cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.45，3.63(2H，ABq，J＝16.92Hz)，

3.87(3H，s)，5.03(1H，d，J＝4.7Hz)，5.62(2H，

dd，J＝8.16，4.66Hz)，6.66(1H，s)，7.12(1H，

s)，7.32(1H，s)，7.60(1H，s)，9.42(1H，d，

J＝8.16Hz)

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基咪唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3334.3，1766.5，1666.2，1608.3，

1535.1cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.62(3H，s)，3.67，3.75(2H，

ABq，J＝17.32Hz)，4.16(2H，s)，5.13(1H，d，

J＝5.46Hz)，5.71(1H，dd，J＝8.18Hz，4.68Hz)，

6.67(1H，s)，6.85(1H，s)，7.11(2H，s)，7.63

(1H，s)，9.47(1H，d，J＝8.18Hz)

(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基)甲硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3317.0，1766.5，1668.1，1596.8cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.46(3H，s)，3.51，3.71(2H，

ABq，J＝16.98Hz)，4.20，4.28(2H，ABq，

J＝15.02Hz)，5.03(1H，d，J＝4.80Hz)，5.67(1H，

dd，J＝8.12Hz，4.74Hz)，6.65(1H，s)，7.13(2H，

s)，9.45(1H，d，J＝8.18Hz)，11.44(1H，s)实施例22

按照与实施例17相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3315.0，1764.5，1664.3，1504.5cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.80(2H，d，J＝3.9Hz)，4.11(2H，

s)，5.12(1H，d，J＝4.6Hz)，5.69(1H，dd，

J＝8.2Hz，6.5Hz)，6.19(1H，d，J＝2.2Hz)，6.68

(1H，s)，7.12(2H，s)，7.61(1H，d，J＝2.2Hz)，

9.44(1H，d，J＝8.2Hz)，11.29(1H，s)，12.99

(1H，br s)

(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3307.3，1764.5，1670.1，1619.9，

1525.4cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.76(3H，s)，4.02(2H，s)，5.12

(1H，d，J＝4.70Hz)，5.75(1H，dd，J＝8.60Hz，

4.86Hz)，7.55(2H，s)，8.06(2H，s)，9.45(1H，

d，J＝8.64Hz)

(3)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[2-(吡唑-4-基)乙硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3278.4，1764.5，1666.2，1608.2，

1537.0cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.65，2.68(ABq，2H，J＝4.84Hz)，

3.00(2H，t，J＝7.42Hz)，3.72(2H，s)，5.16(1H，

d，J＝4.62Hz)，5.70(1H，dd，J＝8.10Hz，4.60Hz)，

6.86(1H，s)，7.12(2H，s)，7.46(2H，s)，9.46

(1H，d，J＝8.18Hz)，11.30(1H，s)

(4)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3303.5，1764.5，1668.1，1606.4cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.54(3H，s)，3.49，3.59(2H，

ABq，J＝16.94Hz)，4.45，4.52(2H，ABq，

J＝15.74Hz)，5.01(1H，d，J＝4.80Hz)，5.65(1H，

dd，J＝8.16Hz，4.74Hz)，6.64(1H，s)，7.15(2H，

s)，9.43(1H，d，J＝8.22Hz)，11.50(1H，s)

(5)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3193.5，1770.3，1668.1，1602.6，

1527.3cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.68(3H，s)，3.35(2H，s)，4.55，

4.61(2H，ABq，J＝15.22Hz)，5.12(1H，d，

J＝4.72Hz)，5.72(1H，dd，J＝8.20Hz，4.66Hz)，

6.67(1H，s)，7.13(2H，s)，9.47(1H，d，

J＝8.26Hz)，11.30(1H，s)实施例23

在-24℃和氮气氛下将氯化铝(2.65g)在苯甲醚(5.7ml)中的溶液逐滴加到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(3.32g)在苯甲醚(5.7ml)与硝基甲烷(22.5ml)的混合物中的溶液里。在同样温度下搅拌1小时后，用1N盐酸(22.5ml)使反应骤停。将混合物倒入水与乙基丙酮的混合物中。分出水层，有机层再用水萃取。将合并的水层减压浓缩，在HP-20柱上色谱分离(洗脱液：水/甲醇)。浓缩后，过滤收集形成的沉淀，得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3203，1762，1660，1600cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.76(2H，s)，4.02(2H，d，

J＝2Hz)，5.14(1H，d，J＝4.6Hz)，5.69(1H，dd，

J＝8.2和4.6Hz)，6.68(1H，s)，7.13(1H，s)，

7.55(1H，s)，9.46(1H，d，J＝8.3Hz)，11.30(1H，

s)实施例24

在氮气氛下将三氟乙酸(2.0ml)逐滴加到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(1.02g)在苯甲醚(1.0ml)和二氯甲烷(3.0ml)中的冰冷溶液里。将混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入150ml异丙醇中。过滤收集形成的沉淀，在HP-20柱上处理(洗脱液：水/甲醇)，得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(-1，2，3-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(193.3mg)。IR(KBr)：3315.0，1783.8，1760.7，1672.0，1633.4

cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.75(2H，s)，3.83(3H，s)，4.61

(2H，s)，5.17(1H，d，J＝4.74Hz)，5.73(1H，dd，

J＝8.20Hz，4.70Hz)实施例25

按照与实施例24相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3311.2，1772.3，1670.1，1621.8，1535.1

cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.68(3H，s)，3.79(2H，s)，3.83

(3H，s)，4.54，4.62(2H，ABq，J＝15.26Hz)，5.12

(1H，d，J＝4.70Hz)，5.72(1H，dd，J＝8.26，

4.64Hz)，6.75(1H，s)，7.23(2H，s)，9.62(1H，

d，J＝8.26Hz)

(2)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-3-[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3317.0，1768.4，1670.1，1608.3cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：2.52(3H，s)，3.50，3.62(2H，

ABq，J＝16.90Hz)，3.83(3H，s)，4.46，4.53(2H，

ABq，J＝15.74Hz)，5.01(1H，d，J＝4.76Hz)，5.63

(1H，dd，J＝8.14Hz，4.68Hz)，6.73(1H，s)，7.25

(2H，s)，9.58(1H，d，J＝8.20Hz)实施例26

在室温下将7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(41.3g)悬浮在甲醇(420ml)中，在低于15℃的温度下向其中加入24.9ml浓盐酸。在反应混合物于室温下搅拌30分钟以后，在同一温度下向其中加入6.7ml浓盐酸。室温下搅拌2小时，然后倒入乙酸乙酯(1.2L)与pH6.86缓冲液(1.5L)的混合物中。用30％氢氧化钠水溶液将pH调节到5.0，然后用2N氢氧化钾调节到pH6.0。分离出有机层，向其中加入THF(0.5L)。用盐水(1.0L)洗。有机层用盐水(1.0L)洗，在硫酸镁上干燥，蒸发至体积为500ml。向其中加入IPE(500ml)和乙酸乙酯(700ml)的混合物。滤出形成的沉淀，减压干燥，得到粉末状7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(33.6g)。IR(KBr)：1772，1684，1616，1533cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.78-4.07(4H，m)，5.22(1H，d，

J＝4.6Hz)，5.79(1H，dd，J＝4.6Hz，8.4Hz)，6.84

(1H，s)，7.14(1H，s)，7.24-7.53(14H，m)，9.50

(1H，d，J＝8.4Hz)，11.32(1H，s)快原子轰击质谱：648(M⁺＋1)实施例27

在氮气氛下将7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(33.5g)悬浮在二氯甲烷(100ml)和苯甲醚(35ml)中。在5℃以下的温度逐滴加入三氟乙酸(80ml)40分钟。在5℃以下的温度搅拌25分钟后，将该反应混合物倒入IPE(1.8L)中。过滤收集所形成的沉淀，减压干燥。将形成的粉末倒入pH6.86缓冲液(550ml)中。用2N-氢氧化钾将悬浮液调节到pH6.9，然后在15℃下搅拌，直到不溶物消失。该溶液在HP-20柱(700ml)上进行柱状色谱分离。用水(1.4L)洗柱子，用25％2-丙醇水溶液洗脱目标化合物。收集活性级分，用3N盐酸调节到pH3.5。在30℃下搅拌2小时后，滤出所形成的沉淀，用水(50ml)洗二次。将沉淀悬浮在水(150ml)中，用1N盐酸调节到pH2.0。在室温下搅拌1小时后，收集沉淀并用水洗(20ml)。将沉淀重新悬浮在水(150ml)中，然后用1N盐酸调节到pH2.0。在室温下搅拌1小时后，用2N氢氧化钾调节到pH2.8。在同一温度下搅拌30分钟后，收集沉淀物，用20ml水洗，减压干燥，得到晶态的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸的3.75水合物(9.7g)。IR(KBr)：1763，1647，1603，1541cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.69，3.74(2H，ABq，J＝14.2Hz)，

3.99，4.06(2H，ABq，J＝13.4Hz)，5.15(1H，d，

J＝4.6Hz)，5.69(1H，dd，J＝4.6Hz，8.2Hz)，6.71

(1H，s)，7.30(2H，s)，7.56(2H，s)，9.48(1H，

d，J＝8.2Hz)，11.41(1H，s)快原子轰击质谱：481(M⁺)元素分析计算值 C₁₆H_22.5N₇O_8.75S₃：

C35.00，H4.13，N17.86，S17.52

实验值：C34.71，H3.84，N17.79，S17.30实施例28

在冰冷条件下将碳酸钾(81.8mg)加到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(300mg)在N，N-二甲基乙酰胺(6ml)中的溶液里。在室温下搅拌30分钟后，于冰冷却下向其中加入环己基1-碘乙基碳酸酯(371.47mg)。将该混合物在同一温度下搅拌30分钟，倒入水和乙酸乙酯的混合物中，用1N盐酸调节至pH5。分出有机层，用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥，蒸发后得到15.8mg 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸1-(环己基氧羰氧基)乙酯。IR(KBr)：1772.3，1751.0，1670.1cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：1.18-1.96(13H，m)，3.85(2H，br

s)，4.05和4.15(2H，ABq，J＝13.1Hz)，4.45-

4.58(1H，m)，5.16-5.19(1H，m)，5.67-5.76(1H，

m)，6.69(1H，s)，6.69-6.80(1H，m)，7.16(2H，

br s)，7.57(2H，br s)，9.44-9.49(1H，m)，

11.33.(1H，s)实施例29

将283mg 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸悬浮在100ml水中，向其中加入1.25ml 1N盐酸。在40℃下搅拌此混合物10分钟，然后冷冻干燥，得到281.8mg 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐。IR(KBr)：3124.1，1764.5，1668.1，1631.5，

1540.8cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.72，3.82(2H，ABq，J＝16.86Hz)，

4.00，4.10(2H，ABq，J＝13.5 8Hz)，5.19(1H，d，

J＝4.50Hz)，5.66(1H，dd，J＝7.76Hz，4.54Hz)，

6.91(1H，s)，7.70(2H，br s)，9.75(1H，d，

J＝7.78Hz)，12.45(1H，s)元素分析计算值 C₁₆H₁₅N₇O₅S₃·2HCl：

12.78％

实验值：11.27％实施例30

在室温下将7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(4.65g)悬浮在水(27.9ml)中，向其中加入1N盐酸(19.3ml)。在40℃下搅拌5分钟后，在同样温度下加入1N盐酸(1.60ml)、水(4.0ml)和乙醇(9.0ml)。在40℃下搅拌3分钟后，在室温下进一步搅拌3小时。过滤收集所形成的晶体，用水(10ml)洗两次，减压干燥，得到晶态的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3头孢烯-4-羧酸·1/2盐酸盐·3水合物(2.4g)。IR(KBr)：1770，1734，1670，1541cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.71，3.82(2H，ABq，J＝17.0Hz)，

3.99，4.07(2H，ABq，J＝13.4Hz)，5.16(1H，d，

J＝4.6Hz)，5.68(1H，dd，J＝4.6Hz，8.0Hz)，6.80

(1H，s)，7.56(2H，s)，9.59(1H，d，J＝8.0Hz)，

11.82(1H，s)元素分折计算值 C₁₆H_21.5Cl_0.5N₇O₈S₃：

C34.70，H3.91，N17.70，Cl3.20，S17.37

实验值：C34.85，H3.70，N17.97，Cl3.09，S17.26实施例31

在冰冷却下向7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸1-(环己基氧羰氧基)乙酯(166mg)在乙酸乙酯(5ml)和THF(5ml)中的混合物里加入4N HCl/乙酸乙酯(0.127ml)。将此混合物在同一温度下搅拌10分钟，然后过滤收集所形成的沉淀，得到164mg 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸1-(环己基氧羰氧基)乙酯二盐酸盐(164mg)。IR(KBr)：1780.0，1735.6，1668.1cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：1.12-1.91(13H，m)，3.73-3.96

(2H，m)，4.07和4.17(2H，ABq，J＝13.4Hz)，

4.55(1H，m)，5.19-5.23(1H，m)，5.65-5.76(1H，

m)，6.72-6.79(1H，m)，6.91(1H，s)，6.92(1H，

s)，7.61(2H，s)，9.72-9.75(1H，m)，12.37(1H，

s)实施例32

在0℃和氮气氛下，将1ml三氟乙酸慢慢加到500mg的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯在苯甲醚(0.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)中的溶液里。将此混合物温热到室温，并搅拌2小时。将该混合物倒入IPE中，过滤收集所形成的沉淀。沉淀溶在pH6.86缓冲液中，在HP-20柱上色谱分离(洗脱液：水/甲醇)。将洗出液冷冻干燥，得到171.6mg的7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸。IR(KBr)：1780，1745，1673，1635cm^-1NMR(D₂O，6)：3.21，3.43(2H，ABq，J＝17.4Hz)，3.70，

3.78(2H，ABq，J＝13.9Hz)，3.79(3H，s)，4.95

(1H，d，J＝4.68Hz)，5.56(1H，d，J＝4.66Hz)，6.81

(1H，s)，7.47(2H，s)实施例33

按照与实施例12相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-三苯甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯IR(KBr)：1786，1689，1616cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.9-4.0(2H，m)，4.26(2H，ABq，

J＝15Hz)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，5.94(1H，dd，

J＝5Hz，8Hz)，6.68(1H，s)，6.88(1H，s)，7.0-

7.7(42H，m)，8.09(1H，s)，9.91(1H，d，J＝8Hz)实施例34

在冰冷却下向2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基氧亚氨基乙酸(2.87g)在N，N-二甲基乙酰胺(28.7ml)中的溶液里加入碳酸钾(0.925g)和甲磺酰氯(1.04ml)。在同一温度下搅拌30分钟后，在冰冷条件下将该混合物逐滴加到7β-氨基-3-[(-1，2，3-噻二唑-5-基)硫代]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(3.23g)和二(三甲硅烷基)乙酰胺(9.93ml)在N，N-二甲基乙酰胺(32.3ml)中的溶液里。在同一温度下搅拌45分钟后，将该混合物倒入冰水与乙酸乙酯的混合物中。分出有机层，用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥，蒸发后得到7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(三苯甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(4.87g)。IR(KBr)：1793.5，1733.7，1683.6cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.60和3.85(2H，ABq，

J＝17.6Hz)，5.28(1H，d，J＝5.1Hz)，6.15(1H，dd，

J＝5.1Hz，8.5Hz)，6.61(1H，s)，7.00(1H，s)，

7.24-7.47(25H，m)，8.87(1H，s)，10.02(1H，d，

J＝8.5Hz)实施例35

按照与实施例15相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)-乙酰氨基]-3-[(1，2，4-三唑-3-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：3317，1743，1662，1616cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.88(2H，m)，4.19(2H，s)，5.12

(1H，d，J＝5Hz)，5.71(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.68

(1H，s)，7.14(2H，s)，8.37(1H，br s)，9.48

(1H，d，J＝8Hz)，11.3(1H，s)，13.8(1H，br s)实施例36

按照与实施例17相似的方式得到以下化合物。

(1)7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)：1772.3，1652.7cm^-1NMR(DMSO-d₆，δ)：3.49和3.82(2H，ABq，

J＝17.6Hz)，5.26(1H，d，J＝5.0Hz)，5.89(1H，dd，

J＝8.2Hz，5.0Hz)，6.65(1H，s)，7.14(2H，br s)，

8.90(1H，s)，9.56(1H，d，J＝8.2Hz)，11.33(1H，

s)实施例37明胶胶囊

由以下组分构成胶囊组合物

实施例23的化合物 100份

羧甲基纤维素钙 12份

硬脂酸镁 4份

总计 116份

将各组分混合，按常规方式装入硬明胶胶囊。各胶囊均为含100mg活性组分的口服剂量单位组合物。

Claims

1.一种化学式如下的化合物或其药学上可接受的盐：其中R¹是氨基或被保护的氨基，

R²是氢、低级烷基或羟基保护基，

R³是羧基或被保护的羧基，

R⁴是3-吡啶基、4-吡啶基，或是含两个氮原子作为杂原子、还可以含一个氧或硫原子的可任意取代的单杂环基，

n是0、1或2，条件是，当R²是低级烷基时，n是1或2，R⁴是含有2个氮原子作为杂原子、还可以含一个氧或硫原子的可任意取代的单杂环基。

2.权利要求1的化合物，其中R⁴是可任意取代的5、6或7元单杂环基，它含有两个氮原子作为杂原子，还可以含一个氧或硫原子。

3.权利要求2的化合物，其中R⁴是可任意取代的5、6或7元单杂环基，它含有两个氮原子作为杂原子，还可以含一个氧或硫原子，该杂环基通过环中的碳原子与相邻的-(CH₂)n基团连接。

4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹是氨基或被一个容易去除的保护基保护的氨基，

R²是氢、低级烷基或容易去除的羟基保护基，

R³是羧基或者被一个容易去除的保护基保护的羧基，

R⁴是3-吡啶基、4-吡啶基，或是可任意取代的5、6或7元单杂环基，单杂环基中含两个作为杂原子的氮原子，还可以含一个氧或硫原子，它通过环中的碳原子与相邻的-(CH₂)n基团连接，

n是0、1或2，条件是，当R²是低级烷基时，n是1或2，R⁴是可任意取代的5、6或7元单杂环基，环中含两个作为杂原子的氮原子，还可以含一个氧或硫原子。

5.权利要求4的化合物，其中R⁴是可任意取代的5、6或7元单杂环基，含有两个作为杂原子的氮原子，还可以含一个氧或硫原子，该基团通过环上的碳原子与相邻的-(CH₂)n基团连接，并可有选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、环(低级)烷基、环(低级)烯基、卤素、氢基、氨基(低级)烷基和羟基(低级)烷基的一个或多个取代基。

6.权利要求5的化合物，其中R⁴是可任意取代的5、6或7元不饱和的单杂环基，含有两个作为杂原子的氮原子，还可以含一个氧或硫原子，该基团通过环上的碳原子与相邻的-(CH₂)n基团相连，并可有选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、环(低级)烷基、环(低级)烯基、卤素、氨基、氨基(低级)烷基和羟基(低级)烷基的一个或多个取代基。

7.权利要求6的化合物，其中R⁴是噁二唑基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，它们均通过环中的碳原子与相邻的-(CH₂)n基团连接，各有一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、环(低级)烷基、环(低级)烯基、卤素、氨基、氨基(低级)烷基和羟基(低级)烷基的取代基。

8.权利要求7的化合物7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(吡唑-4-基)甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸或其药学上可接受的盐。

9.以下化学式的化合物或其药学上可接受的盐：其中R³是羧基或被保护的羧基，

R⁴是可任意取代的单杂环基，它含有两个作为杂原子的氮原子，还可含一个氧或硫原子，

R⁶是氨基或被保护的氨基，

n是0、1或2。

10.以下化学式的化合物或其盐：

R⁴-(CH₂)n-S-R⁷其中R⁴是可任意取代的单杂环基，它含有两个作为杂原子的氮原子，并且还可含一个氧或硫原子，R⁷是酰基，n是0、1或2。

11.制备以下化学式的化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中R¹是氨基或被保护的氨基，

R²是氢、低级烷基或羟基保护基团，

R³是羧基或被保护的羧基，

R⁴是3-吡啶基、4-吡啶基、或是可任意取代的单杂环基，单杂环基中含两个作为杂原子的氮原子，还可含一个氧或硫原子，