CN104220422B - Ep1受体配体 - Google Patents

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Abstract

本发明属于EP1受体配体领域。更具体地说，它涉及具有对EP1受体很高亲和性和选择性的通式(I)的化合物。本发明还涉及它们的制备方法，以及它们作为用于治疗和/或预防由EP1受体介导的疾病或病症的药品，以及包含它们的药物组合物。

Description

EP1受体配体
技术领域
本发明属于EP1受体配体的领域。更具体地，本发明涉及通式(I)的化合物，其对于EP1受体具有更好的亲和力和选择性。本发明还涉及它们的制备方法、以及它们作为用于治疗和/或预防由EP1受体介导的疾病或病症的药物的用途、以及含有它们的药物组合物。
背景技术
前列腺素类(prostanoids)是包含前列腺素(prostaglandins，PGs)、环前列腺素(prostacyclins，PGIs)和血栓素(thromboxanes，Txs)的一族类花生酸(eicosanoid)。它们的受体属于受体的G蛋白偶联受体(GPCR)超家族，并且根据它们对五种自然产生的前列腺素(PGD2、PGE2、PGF2[α]、PGI2和TxA2)的敏感性，可以被分为五个类别，分别是前列腺素D(DP)、前列腺素E(EP)、前列腺素F(FP)、前列腺素I(IP)和血栓素A(Coleman,R.A.,2000)。
前列腺素类促进周围炎症期间外周和中枢痛觉神经元的感受性(Dirig和Yaksh,1999)，并且在神经损伤之后的神经性疼痛的发病机制中起到重要作用(Syriatowicz etal1999；Kawahara et al,2001；Samad et al,2002；Ma and Eisenach,2003；Durrenbergeretal.,2006)。
前列腺素E2(PGE2)被认为是占主导地位的早期痛觉的前列腺素。Guay及其同事分析了脑脊髓液中不同前列腺素的浓度，发现PGE2是最普遍的前列腺素并且在圆周角叉菜胶(carrageenan)诱导的炎症之后显示出最高的增幅(Guay et al.,2004)。PGE2在大多数细胞中响应于机械的、热学的、或化学的损伤和炎症侵害而生成，造成附近的感觉神经末梢的敏感化或直接激活。它的产生需要两种环氧化酶异构体中至少一种的活动，这两种异构体是持续表达的COX-1或可诱导的、与炎症诱导的PGE2形成特别相关的COX-2。因此，COX-1和COX-2的非选择性抑制剂和选择性的COX-2抑制剂能够较好地缓解疼痛。但是，长期使用分别与胃肠道和心血管的副作用相关。
炎症级联反应的下游组成部分可以是治疗PGE2相关的疼痛的替代性方法。PGE2结合至被称为EP1、EP2、EP3和EP4的四个不同的G蛋白偶联受体(Narumiya et al.,1999)。
采用拮抗剂的研究表明，阻断EP1、EP2、EP3或EP4受体可以降低某些种类的疼痛(Oka et al.1997；Omote et al.,2002；Lin et al,2006)，并且激动剂会增加伤害性反应(Minami et al.,1994)。在这些PGE2受体亚型中，大多数药物发现研究都集中在EP1受体(Hall et al.,2007)。
EP1受体刺激介导了细胞内钙离子的提高，促进神经递质的释放(Asbóth et al.,1996)。EP1受体在初级感觉神经元(包括它们的脊髓终端)中优先表达(Oidda et al.,1995)，但是它也被分布于其他组织中(Breyer et al.,2000；-Schrehardt etal.,2002)。在脑部，可以发现脑区之间EP1表达水平的显著差异。最强水平的EP1mRNA被发现在顶叶皮层和小脑中，随后是在额叶皮层和纹状体中递降。下丘脑、海马和脑干显示出低水平的EP1mRNA信号(Candelario-Jalil et al.,2005)。在脊髓中，若干研究报导了PGE2对于神经元兴奋性或突触传递(Baba et al.,2001)和疼痛传递(Nakayama et al.,2004)的作用。因此，EP1受体拮抗剂阻断了由PGE2传介导的正反馈级联，可以达到镇痛效果。在这方面，使用EP受体缺失的小鼠，描述了EP1受体的突出贡献(Minami et al.,2001)。在角叉菜胶模型模型((Nakayama et al.2002)中，或者在术后疼痛的切口模型(Omote et al2002)中，EP1-/-敲除的小鼠证明了在皮下PGE2注射之后该受体在介导周边热敏感化中的作用(Moriyama et al.2005；Johansson et al.2011)，并且EP1受体的拮抗作用已经被报导可以降低神经损伤的大鼠的机械性痛觉过敏(Kawahara et al.,2001)。再者，EP1拮抗剂证明了在膝关节炎的完全的弗罗因德(Freund’s)佐剂模型中的镇痛活性(Giblin et al,2007；Hall et al,2009)。还被报导的是，人体内脏性疼痛过敏中PGE2的作用是通过EP1受体介导的(Sarkar et al.,2003)。
除了对于调节疼痛有用之外，EP1拮抗剂还可以被用于治疗或预防其他由EP1受体介导的疾病，例如运动相关病症，包括胃肠功能紊乱、尿失禁和其他泌尿系统疾病；痛经；早产；糖尿病视网膜病变；肿瘤血管生成；癌症；转移性肿瘤生长；神经退行性疾病，包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、匹克氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、克雅氏病或肌萎缩侧索硬化症；神经保护/中风；青光眼；骨质疏松；骨折；佩吉特氏病；体温过高，包括不同类型的发热(例如风湿热)；与流感或其它病毒感染相关的症状；与化疗或过敏性肠综合症相关的胃肠功能紊乱；消化道出血；凝血功能障碍，例如贫血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血疾病；肾脏疾病，包括肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎和肾病综合症；血栓形成和闭塞性血管疾病。
反过来，EP1受体激动剂也可以具有多种用途。这些包括但不限于：治疗流感、骨折愈合、骨病、青光眼、高眼压症、痛经、早产、免疫系统疾病、骨质疏松、哮喘、过敏、生育、男性性功能障碍、女性性功能障碍、牙周疾病、胃溃疡、以及肾脏疾病。EP1受体激动剂也可以用于造血干细胞群的扩张。
基于来自动物和人类研究的上述结果，EP1受体已经被鉴别为用于治疗涉及PGE2行为的疾病的新的潜在疗法的开发的选择性靶标。鉴于EP1受体的激动剂和拮抗剂的潜在的治疗应用，许多努力都着眼于寻找选择性配体。尽管在这方面进行了大量研究工作，但已经被报导的具有选择性EP1活性的化合物非常少。
因此，仍然需要寻找这样的化合物，它对于EP1受体具有药理活性、同时具有有效性和选择性，并且具有良好的“成药”特性(即与给药、分布、代谢和排泄相关的良好的药学特性)。
本发明在此提供复合上述特性的一些新的化合物。
发明目的
本发明公开了对EP1受体极具亲和力的新化合物，它们可以被用来治疗EP1相关的病症或疾病。
具体地，本发明的目的是具有通式I的化合物：
其中：
W1是苯基或含有1或2个N原子的六元杂芳环，其中W1被一个R1取代，并且任选地被一个或多个R2取代；
W2是含有1个N原子的五元或六元杂环，并且能够额外地含有选自N、O和S的1或2个杂原子；其中所述环是部分不饱和的或饱和的芳香族环，并且任选地被一个或多个R3取代；
R1是-R6-R7；
每个R2独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、羟基C1-6-烷基、CN、-NR14COR15、-NR14SO2R15和–SO2R15；
每个R3独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、羟基C1-6-烷基、–C1-4-亚烷基-OR14、–C2-4-亚烯基-COOH、＝O和CN；
每个R4独立地选自H和C1-6-烷基、或者R4与其所键合的C原子共同构成C3-6环烷基；
R5选自H、卤素、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、-OH、C1-6-烷基、C3-6环烷基和–SO2R15；
R6选自直接键合(directbond)、–C1-4-亚烷基–、–O–C1-4-亚烷基–和–C2-4-亚烯基-；
R7选自–CO2H、–SO3H、5-四唑基、–OPO3H2、–PO3H2、–CONR12R12–CONH–SO2R12、-NR14CONR14-SO2R15和-SO2-NHCOR15，
Y选自–C2-4-亚烷基–、–O–C1-4-亚烷基–、–C2-4-亚烯基–、–C1-4-亚烷基–O–、–NR13–C1-4-亚烷基–和–C1-4-亚烷基–NR13–；
B选自C2-6-烷基、C2-6烯基和Cy，它们中的任一个都任选地被一个或多个R8取代；
每个R8独立地选自卤素、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、–OH、-CN、-CH2OR14和–CONR12R12；
每个R9独立地选自CR10和N；
每个R10独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基和羟基C1-6-烷基；
R11是CR5或N，
每个R12独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、-NR14R14和C3-6环烷基；
每个R13独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C3-6环烷基；
每个R14独立地选自H和C1-6-烷基；
每个R15独立地选自C1-6-烷基；
Cy是3-6元的单环或8-12元的多环，它可以是碳环或含有选自N、O和S的1至3个杂原子的杂环，并且可以是部分不饱和的或饱和的芳香族环，其中Cy中的一个或多个C或S原子能够被氧化以形成CO、SO或SO2；
前提条件是当W1和W2是苯并咪唑时，R6和R7不同时分别为–O–C1-4-亚烷基–和–CO2H或者R7不是–CONH–SO2R12；
以及其盐、溶剂化物和前药。
本发明的目的还在于制备通式(I)的化合物的方法。
在另一方面，本发明涉及用作药物的通式(I)的化合物。
本发明的另一个目的是用于治疗和/预防由EP1受体介导的疾病或病症的通式(I)的化合物。这包括但不限于例如以下疾病：炎症相关的疼痛，包括低背部和颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、牙疼、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包含类风湿关节炎)、退行性关节疾病、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤(包含辐射和腐蚀性的化学伤害和晒伤)；术后疼痛；神经病理性疼痛；内脏痛；紧张性头痛；丛集性头痛；偏头痛；运动相关的疾病，包括胃肠功能紊乱、尿失禁和其他泌尿系疾病；痛经；早产；糖尿病性视网膜病变；肿瘤血管生成；癌症；转移性肿瘤生长；神经退行性疾病，包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、匹克氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、克雅氏病或肌萎缩侧索硬化症；神经保护/中风；青光眼；骨质疏松；骨折；佩吉特氏病；体温过高，包括不同类型的发热(例如风湿热)；与流感或其它病毒感染相关的症状；与化疗或过敏性肠综合症相关的胃肠功能紊乱；消化道出血；凝血功能障碍，例如贫血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血疾病；肾脏疾病，包括肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎和肾病综合症；血栓形成和闭塞性血管疾病。
本发明的另一个目的是含有通式(I)的至少一种化合物以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、助剂或赋形剂的药物组合物。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及通式I的化合物：
其中：
W1是含有1或2个N原子的苯基或六元芳香杂环，其中W1被一个R1取代并且选择性地被一个或多个R2取代；
W2是含有1个N原子的五元或六元杂环，并且能够额外地含有选自N、O和S的1或2个杂原子；其中所述环是部分不饱和的或饱和的芳香环，它选择性地被一个或多个R3取代；
R1是-R6-R7；
每个R2独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、羟基C1-6-烷基、CN、-NR14COR15、-NR14SO2R15和–SO2R15；
每个R3独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、羟基C1-6-烷基、–C1-4-亚烷基-OR14、–C2-4-亚烯基-COOH、＝O和CN；
每个R4独立地选自H和C1-6-烷基、或者两个R4和它们结合至的C原子一起形成C3-6环烷基；
R5选自H、卤素、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、-OH、C1-6-烷基、C3-6环烷基和–SO2R15；
R6选自直接键、–C1-4-亚烷基–、–O–C1-4-亚烷基–和–C2-4-亚烯基-；
R7选自–CO2H、–SO3H、5-四唑基、–OPO3H2、–PO3H2、–CONR12R12–CONH–SO2R12、-NR14CONR14-SO2R15和-SO2-NHCOR15；
Y选自–C2-4-亚烷基–、–O–C1-4-亚烷基–、–C2-4-亚烯基–、–C1-4-亚烷基–O–、–NR13–C1-4-亚烷基–和–C1-4-亚烷基–NR13–；
B选自C2-6-烷基、C2-6烯基和Cy，它们中的任意一种选择性地被一个或多个R8取代；
每个R8独立地选自卤素、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、–OH、-CN、-CH2OR14和–CONR12R12；
每个R9独立地选自CR10和N；
每个R10独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基和羟基C1-6-烷基；
R11是CR5或N，
每个R12独立地选自H、C1-6-烷基C1-6-卤代烷基、-NR14R14和C3-6环烷基；
每个R13独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C3-6环烷基；
每个R14独立地选自H和C1-6-烷基；
每个R15独立地选自C1-6-烷基；
Cy是3-6元的单环或8-12元的多环，它可以是碳环或含有选自N、O和S的1至3个杂原子的杂环，并且可以是部分不饱和的或饱和的芳香环，其中Cy中的一个或多个C或S原子能够被氧化以形成CO、SO或SO2；
前提条件是当W1和W2是苯并咪唑时，R6和R7不同时分别为–O–C1-4-亚烷基–和–CO2H或者R7不是–CONH–SO2R12；
以及其盐、溶剂化物和前药。
还被包含在本发明的范围内的是通式(I)的化合物的异构体、多晶型物、同位素、盐、溶剂化物和前药。本说明书中对通式(I)的化合物的任何引用都包含对该通式I的化合物的异构体、多晶型物、同位素、盐、溶剂化物或前药的引用。
通式I的化合物可以以不同的物理形式(即无定形形式和结晶形式)存在。再者，本发明的化合物可以具有结晶成一种以上的形式的能力，该特点被称作多晶型。多晶型可以通过本领域熟知的各种物理特性而区分，例如X-射线衍射图案、熔点或溶解性。通式I的化合物的所有物理形式(包括其所有多晶型形式“多晶型”)都被包含在本发明的范围内。
本发明的一些化合物可以存在为几种旋光异构体和/或几种非对映异构体。非对映异构体可以通过常规技术而分开，例如色谱法或分级结晶法。旋光异构体可以通过光学拆分的常规技术而被解析，从而给出旋光纯异构体。该分解可以在通式I的产品上或者在其任何手性合成中间体上实施。旋光纯异构体也可以使用对映体的合成而被单独地获得。本发明覆盖所有单独的异构体以及其混合物(例如外消旋混合物或非对映体的混合物)，无论它是通过合成还是通过物理混合而得到的。
此外，本文给出的任何通式旨在代表该化合物的未被标记的形式以及被同位素标记的形式。被同位素标记的化合物具有由本文给出的通式描述的结构，不同的是，一个或多个原子被具有所选的原子质量或质量数的原子取代。可以被结合进本发明的化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、36S、18F、36CI和125l。这些被同位素标记的化合物有用于代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT))(包含药物或底物组织分布测定)，或者有用于患者的放射治疗。特别地，被18F或11C标记的化合物可以被特别地优选用于PET或SPECT研究。进一步地，具有较重的同位素(例如氘，即2H)的替代物可以提供某些治疗优势，它们来自更好的代谢稳定性(例如增加体内半衰期或降低剂量要求)。除了未被标记的形式之外，通式I的化合物的所有被同位素标记的形式都被包含在本发明的范围内。
本发明所指的“卤素”或“卤代”代表氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”(无论是单独还是组合使用)表示优选含有1个至约6个碳原子的直链或支链的非环状基团。这些基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。在没有指定具体的替代物的地方，烷基基团可以选择性地被羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、氨基、氰基、氯和氟取代。各种含烃基团的碳原子含量被表示为指定该基团中碳原子的下限数目和上限数目的后缀。因此，例如，“C1-6-烷基”表示1至6个(包含)碳原子的烷基。
术语“烯基”(无论是单独还是组合使用)表示优选含有1个至约6个碳原子并且含有至少一个双键的直链或支链的非环状基团。这些基团的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基等。在没有指定具体的替代物的地方，烯基基团可以选择性地被羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、氨基、氰基、氯和氟取代。各种含烃基团的碳原子含量被表示为指定该基团中碳原子的下限数目和上限数目的后缀。因此，例如，“C1-6-烯基”表示1至6个(包含)碳原子的烯基。
“亚烷基”连接的基团优选含有1-4个碳原子并且表示例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基。各种含烃基团的碳原子含量被表示为指定该基团中碳原子的下限数目和上限数目的后缀。因此，例如，“C1-4-亚烷基”表示1至4个(包含)碳原子的亚烷基。
“亚烯基”连接的基团优选含有2至4个碳原子并且表示例如亚乙烯基、1,3-亚丙烯基、1,4-丁-1-亚烯基、1,4-丁-2-亚乙基。各种含烃基团的碳原子含量被表示为指定该基团中碳原子的下限数目和上限数目的后缀。因此，例如，“C2-4-亚烯基”表示2至4个(包含)碳原子的亚烯基。
“环烷基”优选为含有三至六个碳原子的单环环烷基。其例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。各种含烃基团的碳原子含量被表示为指定该基团中碳原子的下限数目和上限数目的后缀。因此，例如，“C3-6-环烷基”表示3至6个(包含)碳原子的环烷基。
术语“碳环的”、“碳环”和“碳环基”表示仅由碳原子形成的饱和的、不饱和的或芳香的单环或多环环烷基。
术语“杂环的”、“杂环”和“杂环基”指饱和的、不饱和的或芳香的单环或多环环烷基，其中一个或多个碳原子被N、S或O取代。术语“杂环的”、“杂环系统”和“杂环基”包括完全饱和的环结构，例如哌嗪基、二恶烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、氮丙啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑烷基和其他基团。术语“杂环的”、“杂环系统”和“杂环基”还包括部分不饱和的环结构，例如二氢呋喃基、二氢吡咯基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡咯啉基、苯并二氢吡喃基，二氢噻吩基和其他基团。术语“杂环的”、“杂环系统”和“杂环基”还包括芳香结构，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基和四唑基，它们可选地被取代。
术语“芳香杂环”指芳香的杂环。“芳香杂环”的例子包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚硫酰基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基和四唑基，它们可选地被取代。
根据本发明的术语“环”或“环系统”指包含饱和的、不饱和的和芳香的碳环系统的环系统，它们可选地含有至少一个作为环构件的杂原子，并且它们可选地至少被单取代。所述环系统可以被浓缩至其他碳环系统。
术语“单环”指由一个环组成的环系统。
术语“多环”指由至少两个环组成的环系统。
术语“盐”必须被理解为根据本发明而被使用的活性化合物的任何形式，其中所述化合物处于离子形式或者被带电并被结合至一个抗衡离子(阳离子或阴离子)后者处于溶液中。该定义还包括季铵盐和具有其他分子和离子的活性分子的复合物，特别是通过离子相互作用而形成的复合物。该定义特别包括生理学上可接受的盐；该术语必须被理解为等于“药学上可接受的盐”。
在本发明的内容中的术语“药学上可接受的盐”指当被用在用于治疗的适当的方式中(特别是被施加或用于人类和/或哺乳动物中)时，生理上可耐受(通常指它是无毒的，特别是作为抗衡离子的结果)的任何盐。这些药学上可接受的盐可以通过阳离子或碱而形成，并且在本发明的内容中，这些盐被理解为由根据本发明而被使用的至少一个化合物形成(通常是酸(去质子化))，例如阴离子和至少一个生理上可耐受的阳离子，优选是无机的，特别是在被用在人类和/哺乳动物上时。具有碱金属和碱土金属的盐时特别优选的，以及那些通过铵阳离子(NH4 +)形成的盐。优选的盐是通过单钠或二钠、单钾或二钾、镁或钙形成的盐。这些生理学上可接受的盐还可以通过阴离子或酸而形成，并且在本发明的内容中，这些盐被理解为由根据本发明而被使用的至少一个化合物形成(通常是质子化的，例如形成氮)，例如阳离子和至少一种生理上可耐受的阴离子，特别是在被用在人类和/哺乳动物上时。该定义在本发明的内容中具体包括由生理上可耐受的酸形成的盐，即具有生理上可耐受的有机或无机酸的具体的活性化合物的盐，特别是在被用在人类和/哺乳动物上时。这种盐的例子是通过以下物质形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
根据本发明的术语“溶剂化物”应该被理解为指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中所述化合物通过非共价键而被结合至另一个分子(通常是极性溶剂)，特别包含水合物和醇化物(例如甲醇)。
术语“前药”被用在它最广泛的意义中，并且包括那些在体内被转化为本发明的化合物的衍生物。前药的例子包括但不限于：通式(I)的化合物的含有可生物水解的基团的衍生物和代谢物，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通过酯化分子上的任何羧酸基团而被方便地形成。前药通常可以使用已知的方法而制备，这些方法例如是由Burger在“MedicinalChemistry and Drug Discovery 6th ed.”(Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley)以及“Design and Applications of Prodrugs”(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood AcademicPublishers)中描述的方法。
术语“预防”、“防止”、“预防性”、“阻止”和“妨碍”指治疗的避免、减少或阻碍疾病或病症在其发病前发作或发展的能力。
术语“治疗”至少指与困扰主体的状况相关的症状的抑制或改善，其中抑制和改善被用在广泛的意义中，以表示至少降低参数的大小，该参数例如是与正被治疗的状况(例如疼痛)相关的症状。因此，本发明的方法还包括如下情况：状况被完全抑制或终止，使得该主体不再遭受该状况。
在本发明的具体的和优选的实施例中，通式(I)中的每个R9是CR10，而每个R10优选是H。
在本发明的另一个优选的实施例中，每个R4是H。
在又一个具体的实施例中，Y优选是–O–C1-4-亚烷基–或–C1-4-亚烷基–O–并且更优选–O–CH2–或–CH2–O–。在优选的实施例中，Y是–O–C1-4-亚烷基–。在更优选的实施例中，Y是–O–CH2–。
在另一个实施例中，R11是CR5，而R5选自H、卤素、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、-OH和C1-6-烷基。
在本发明的另一个优选的实施例中，R5选自H、卤素和–C1-6-卤代烷基。
在另一个优选的实施例中，B是Cy，它优选是苯基、C3-6-环烷基、C2-6-烷基、C2-6烯基或含有1或2个N原子的5-6元的单环杂环，它可以是芳香的、部分不饱和的或饱和的，它们中的任何一种可选地被一个或多个R8取代。
在另一个实施例中，B是苯基或环丙基，它们中的任何一种可选地被一个或多个R8取代。
在另一个实施例中，B是苯基和C2-6-烷基。
在优选的实施例中，B优选是可选地被1-5R8、更优选地被1-4R8取代的苯基。
在另一个实施例中，B是：
在另一个实施例中，B是：
在另一个实施例中，B是：
在另一个实施例中，R8独立地选自卤素、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和–OH。
在另一个实施例中，R8选自卤素和–C1-6-卤代烷基。
在本发明的具体的实施例中，
代表
其中E1、E2和E3是CR2；或者E1、E2或E3中的一个是N而其他是CR2；或者E1、E2或E3中的两个是N而另一个是CR2。
在另一个实施例中，E1、E2和E3是CR2。
在另一个实施例中，E1是N而E2和E3是CR2。
在另一个实施例中，E2是N而E1和E3是CR2。
在另一个实施例中，E3是N而E1和E2是CR2。
在另一个实施例中，E1和E3是N而E2是CR2。
在本发明的另一个具体的实施例中，
代表
其中G选自CR3、CR3R3、OCR3R3、OCR3、CR3R3–CR3R3和N；
D选自CR3、CR3R3和N；
而---表示单键或双键。
在另一个实施例中，G选自CR3、CR3R3、O、S和N。
在另一个实施例中，G选自CR3＝CR3、CR3R3–CR3R3、N–CR3、N–CR3R3、CR3R3–N、O–CR3、O–CR3R3、CR3R3–O、S–CR3、S–CR3R3和CR3R3–S。
在另一个实施例中，G选自CR3、CR3R3和N。
在另一个实施例中，G是CR3R3–CR3R3。
在另一个实施例中，G选自CR3、CR3R3、N、CR3＝CR3、CR3R3–CR3R3、N–CR3、N–CR3R3、CR3R3–N。
在另一个实施例中，G选自CR3、CR3R3、N和CR3R3–CR3R3。
在另一个实施例中，
代表
G选自CR3、CR3R3和N；
D选自CR3、CR3R3和N；
---表示单键或双键。
在另一个实施例中，
代表
G选自CR3R3–CR3R3；
D选自CR3、CR3R3和N；
---表示单键或双键。
在另一个实施例中，D选自CR3、CR3R3和N。在另一个实施例中，
选自
在本发明的优选实施例中，
选自
在另一个优选的实施例中，
代表
在另一个优选的实施例中，
代表
在另一个优选的实施例中，
代表
在另一个实施例中，R6是直接键。
在另一个实施例中，R7选自–CO2H、–SO3H和5-四唑基。
在另一个实施例中，R7是–CO2H。
在本发明的另一个优选实施例中，R6是直接键并且R7是–CO2H。
在一个具体的实施例中，R2独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、羟基C1-6-烷基和CN。
在另一个实施例中，R2独立地选自H和卤素。
在另一个实施例中，R3是H。
在另一个实施例中，R2独立地选自H和卤素，并且每个R3是H。
在被通式(I)包含的所有化合物中，以下化合物是特别优选的：
·(E)-1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-(苄氧基)-5-溴苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(4-氯-2-异丁氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2-氯-4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,3,5,6-四氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-((2,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,3,4-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-((2,3,4-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-((3-溴-4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-((2-氯-4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(3-溴-2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,5-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2-氯-5-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2-氯-4,5-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,5-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,6-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-((3,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2-氯-4,5-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,6-二氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2-氯-5-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,5-二氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(3-溴-5-氯-2-((2,6-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸,
·1-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-(苄氧基)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((3-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-((4-溴-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2,6-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((4-溴-2,6-二氟苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(3,5-二氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-((4-氯-2,6-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-((3-((4-氯-2-氟苄基)氧)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙酸，
·1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(5-氟-2-((2,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(5-溴-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(5-溴-2-((2-氯-4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(5-氟-2-((3,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(2-((2-氯-4,5-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(2-((2-氯-5-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(5-溴-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
·(E)-3-(1-(2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
·(E)-3-(1-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
·(E)-3-(1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
·(E)-3-(1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
·(E)-3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
·2-((1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸，
·2-((1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸，
·2-((1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸，
·1-(2-(苄氧基)-5-溴苄基)-1H-吲哚-6-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-6-羧酸，
·3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·7-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸，
·7-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-7-氟-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-{2-[(2,4-二氟苄基)氧]-5-甲氧基苄基}-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-[5-氯-2-(环己基甲氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-[5-氯-2-(环戊基甲氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-丙氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(环戊氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-丙氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-异丁氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-异丁氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-[5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-[5-氯-2-(2-氟乙氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-[5-氯-2-(新戊氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
·4-(5-氯-2-环丁氧基苄基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(2-(苄氧基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·1-(2-((2-氯苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(2-((2-氯苄基)氧)-5-甲基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-((2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(2-((2-氟苄基)氧)-5-甲基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2-氯苄基)氧)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-丙氧基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(环戊氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-异丁氧基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-丙氧基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-环丁氧基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(新戊氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸，
·1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-7-氟-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-环丁氧基-5-氟苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-异丁氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·(E)-3-(2-羧酸根乙烯基)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·(E)-3-(2-羧酸根乙烯基)-1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氟-2-异丁氧基苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-环丁氧基苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-(环丁基甲氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-[5-氯-2-(环丁氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-[5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸，
·1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸，
·1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸，
·N-((1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)磺酰基)乙酰胺，
·N-((1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-yl)磺酰基)乙酰胺，
·1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(环戊氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-(丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-(2-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-(5-氯-2-(新戊氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·4-(2-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-甲基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(5-氟-2-异丁氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(5-氯-2-环丁氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·4-(5-氯-2-(新戊氧基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·1-(5-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(新戊氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·(S)-1-(5-氯-2-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-2-氧代吲哚啉-4-羧酸，
·1-(2-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-环丙基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苄基)氧]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-羧酸，
·1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-羧酸，
·1-[5-氯-2-(环丁氧基)苄基]-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，
·8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸，
·8-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-羧酸，
·1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-羧胺，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-羧胺，
·1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[(二甲氨基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[(二甲氨基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺，
·N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基})-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]氨基}羰基)甲磺酰胺，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺，
·1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·1-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·1-{2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·1-{2-[(2,4-二氟苄基)氧]-5-氟苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·1-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]-5-氟苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·1-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]-5-甲基苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
·4-(2-环丁氧基-5-氟苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
·1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-环丁氧基苄基)-2-氧代吲哚-4-羧酸，
·1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-2-氧代吲哚-4-羧酸，
以及其盐、溶剂化物和前药。
在另一个实施例中，前述化合物的钠盐是优选的。
在另一方面，本发明涉及制备本发明的化合物的方法。
本发明的化合物可以通过各种方法(包括标准化学)制得。除非另有指明，否则任何之前定义的变量将继续具有之前定义的意思。说明性的一般合成方法被记载于下文，此后本发明的具体化合物的制备在实验部分中被更详细地描述。
例如，制备通式(I)的化合物的方法包含通式(II)的化合物：
其中LG是离去基团，优选是溴；
和通式(III)的化合物：
或者其被保护的形式，其中W1中的R7基团被保护；
之间的反应。
如有需要，后续进行可能出现的任何保护基团的移除。
通常，通式III的化合物优选以被保护的形式而被使用，即W1中的R7基团通过合适的保护基团而被保护。如果III以被保护的形式与II反应，将需要进行后续步骤以移除R7上的保护基团，以生成通式I的化合物，这是在本领域熟知的标准条件下进行的。当通式III的化合物中R7是–CO2H时，化合物III以作为酯的被保护形式而被使用，因此在II和III的反应之后必须在标准条件下将该酸去保护；合适的条件包括在约50℃下在四氢呋喃或甲醇中使用NaOH(10％)处理相应的酯。
由此得到的通式I的化合物可以使用标准方法而被转换为盐。例如，当通式I的化合物中的R7是–CO2H时，可以例如通过在室温下在甲醇中使用叔丁醇钠处理相应的羧酸而得到钠盐。
通式I的化合物的合成方法可以被概括如下：
在上述流程中，W1、W2、R4、Y、B、R9和R11具有之前定义的意思，LG代表离去基团。离去基团是处于键异裂(heterolytic bond cleavage)中的基团，该异裂保持该键的电子对。适当的离去基团在本领域中是熟知的，包括Cl、Br、I和-O-SO2R14，其中R14是F、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、或可选的被替代的苯基。优选的离去基团是：Cl、Br、I、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲烷磺酸、全氟丁磺酸和氟磺酸。
优选地，使用的通式(II)的化合物中LG是溴。
通式(II)和(III)的化合物在惰性有机溶剂中在碱的存在下适当地一起反应，所述惰性有机溶剂包括：芳香烃，例如甲苯、邻-、间-、对-二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和氯苯；酯，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、5二恶烷、苯甲醚和四氢呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇，以及DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(N，N-二甲基砜)和水。优选的溶剂的名单是DMSO、DMF、乙腈和THF。各种比例下的这些溶剂的混合物也可以被使用。合适的碱通常是无机化合物，例如：碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属氧化物和碱土金属氧化物，氧化锂、氧化钠、氧化镁和氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属、酰胺和碱土金属氨化物，例如氨基锂、氨基钠、氨基钾和氨基钙；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂和碳酸钙；以及碱金属碳酸氢盐和碱土金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠；有机金属化合物，特别是碱金属烷基化物，例如甲基锂、丁基锂、苯基锂；烷基卤化镁，例如甲基氯化镁；以及碱金属醇盐和碱土金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二-甲氧基镁；进一步的有机碱，例如三乙胺、三异丙胺、N-甲基哌啶、吡啶。氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾和三乙胺是特别优选的。适当地，所述反应可以在相转移催化剂(例如四正丁基铵、硫酸氢等)的存在下进行。可以使用惰性气体(例如N2、Ar或He)维持惰性气氛。反应时间可以是从1至24小时，优选从2至6小时，在此之后，如果需要，得到的化合物被转化为其盐。
通式(II)的起始化合物可以以几种方式制备。制备通式(II)的化合物的一般流程如下：
在上述流程中：
-LG代表离去基团。离去基团是处于键异裂中的基团，该异裂保持该键的电子对。适当的离去基团在本领域中是熟知的，包括Cl、Br、I和-O-SO2R16，其中R16是F、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、或可选的被替代的苯基。优选的离去基团是：Cl、Br、I、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲烷磺酸、全氟丁磺酸和氟磺酸。
-A1代表C1-2-亚烷基基团。
-A2代表–Cn-烷基–CO–Cm-烷基–B，其中n和m独立地具有0至2的值，并且其中n+m≤2。
-A3代表–O–或–NR13–。
-所有剩余的取代基都具有与通式(I)的化合物相关的之前被定义的意义。
用于制备通式(II)的化合物的适当的反应条件包含用于将通式(IVa)、(IVb)、(IVc)和(IVd)的羟基基团转换为离去基团(例如Br)的常规方法。当LG＝溴时，通式(IV)的化合物可以在降低的温度(例如低于0℃)下在溶剂(例如二氯甲烷)中和三溴化磷反应。这种转换对于本领域技术人员来说是熟知的，并且被描述在例如L.G.Wade,Jr.,OrganicChemistry,6th ed.,p.477,Pearson/Prentice Hall,Upper Saddle River,New Jersey,USA,2005。
用于制备通式(IV)的化合物的适当的反应条件包含用于将通式(V)的化合物的羰基基团还原为羟基基团的常规方法。所述还原步骤可以使用还原剂(例如NaBH4、NaCNBH3、LiAlH4、LiBH4或Zn(BH4)2)而进行。对于通式(Va)、(Vc)和(Vd)的化合物，优选地，所述还原步骤使用NaBH4而进行。优选地，使用过量的NaBH4。优选地，所述还原步骤在醇类溶剂中进行。典型的醇类是甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。优先的醇类是甲醇。对于通式(Vb)的化合物，优选地，所述还原步骤使用LiAlH4而进行。优选地，使用过量的LiAlH4。优选地，所述还原步骤在烷基醚溶剂中进行。典型的烷基醚溶剂是四氢呋喃、乙醚、二恶烷、二异丙醚及其混合物。优选的烷基醚是四氢呋喃。这种转换对于本领域技术人员来说是熟知的，并且被描述在例如Banfi,L.；Narisano,E.；Riva,R.；Stiasni,N.；Hiersemann,M.“SodiumBorohydride”Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(Ed:L.Paquette)2004,J.Wiley&Sons,New York.；以及Seyden-Penne,J."Reductions by the Alumino-andBorohydrides in Organic Synthesis"；VCH–Lavoisier:Paris,1991。
用于制备通式(Va)和(Vb)的化合物的适当的反应条件包含用于通式(VIa)和(VIb)的化合物的烷基化的常规方法，其中A3代表–O–或–NR13–。合适的LG基团是溴或氯。通式(VIa)和(VIb)的化合物的烷基化反应可以在在环境温度或升高的温度下在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中进行，可选地在适当的碱(例如碳酸钾或碳酸铯)或强碱(例如叔丁醇钠或二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS))的存在下进行。
用于制备通式(Vc)和(Vd)的化合物的适当的反应条件包含用于将通式(VIc)和(VId)的化合物的氰基基团还原为羟基基团的常规方法。所述还原步骤可以在环境温度或低温(优选0℃至5℃)下在惰性有机溶剂(例如己烷、庚烷或环己烷)中使用还原剂(例如DIBA-H)而进行。
通式(VI)(其中A3代表–O–或–NR13–)的中间体是可商购的，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法而被容易地制得，例如从适当的可商购的起始原料制得。
通式(III)的化合物是可商购的或者能够通过常规方法获得。
制备通式(II)和(III)的化合物的方法的具体实施例被提供于以下标题“中间(体)化合物”下的实验部分中。
在上述的任何反应中间体中以及在通式(I)的化合物中的某些取代基可以通过本领域技术人员已知的常规方法被转换为其他取代基。这些转换的例子包括：醛基基团的维蒂希(Wittig)反应，以得到烯烃基团；酯的水解、羟基和氨基的烷基化；以及羧酸的盐的形成。这些转换对于本领域技术人员来说是熟知的，并且被描述于例如Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations,2nd edition,Wiley-VCH,ISBN0-471-19031-4。
应该理解的是，在上述的任何途径中，各种基团和官能团被引入分子中的合成步骤的精确顺序可以被改变。本领域技术人员将有能力保证在该方法的一个阶段被引入的官能团或基团不会被后续的转换和反应影响，并且相应地选择合成步骤的顺序。在一些例子中，可能适当的是，使用保护基团来防止一个或多个官能团或基团之间的反应。这些方法对于本领域技术人员来说是熟悉的，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"Protectivegroups in organic synthesis"(John Wiley&sons101999)或者P.J.Kocienski的"Protecting Groups"(Georg Thieme Verlag1994)。
本发明的额外方面涉及通式(I)的化合物的治疗应用。如上所述，通式(I)的化合物对EP1受体表现出强的亲和力。由于这个原因，它们适于治疗和/或预防由EP1受体介导的病症和疾病。
本发明的化合物对于调节疼痛特别有用。本发明的化合物能够治疗或预防与多种病理状况相关的疼痛，除其他外，这些疼痛包括：炎症相关的疼痛(Hall et al.2007)，包括低背部和颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、牙疼、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包括类风湿关节炎)、退行性关节疾病(骨性关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤(包含辐射和腐蚀性的化学伤害和晒伤)；术后疼痛(Omote et al.2001)，包括牙科手术；神经病理性疼痛(Kawahara et al.2001)；内脏痛(Sarkar et al.2003)；紧张性头痛；丛集性头痛；偏头痛等。
再者，通过拮抗收缩性前列腺素或模仿放松性前列腺素而抑制前列腺素诱导的平滑肌收缩，EP1调节剂可以被用于治疗运动相关的疾病(有或没有疼痛)，这些疾病例如胃肠功能紊乱(Sarkar et al.2003；Mizuguchi et al2010)和尿失禁以及其他其他泌尿系疾病(Teramura et al.2000；Lee et al.2007；Okada et al.,2010；Wilbraham et al2010；Miki et al2010)、痛经和早产。
本发明的化合物还可以有用于前列腺素介导的细胞增殖性疾病，例如用于糖尿病视网膜病变和肿瘤血管生成、癌症(Watanabe et al.1999；Niho et al.2005)、肿瘤细胞转化和转移肿瘤生长的抑制。
它们可以进一步被用于治疗神经退行性疾病(包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、匹克氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、克雅氏病或肌萎缩侧索硬化症)(Li et al.2011)、神经保护/中风(Abe et al2009)、青光眼(Woodward et al1997)、骨质流失(骨质疏松)以及骨形成的比例(骨折的治疗)(Zhang et al2011；Lee et al.2007)以及其他骨骼疾病(例如佩吉特氏病)。
因为在大鼠中的PGE2诱导的体温过高主要是通过EP1受体介导的(etal.2001；Oka et al.2003)，不同种类的发热(例如风湿热)、与流感或其它病毒感染相关的症状、以及普通感冒都可以是EP1调节剂的目标疾病。
在不同的与化疗相关的胃肠功能紊乱、或肠易激病下，本发明的化合物还可以在患者内具有细胞保护活性。可以被本发明的化合物治疗或预防的其他疾病包括：消化道出血、凝血功能障碍(包括贫血)，例如低凝血酶原血症、血友病或其他出血疾病；肾脏疾病(nephritis(Rahal et al.2006)，特别是系膜增生性肾小球肾炎和肾病综合症；血栓形成和闭塞性血管疾病。
在这种意义上，通式(I)的化合物适于治疗或预防的疾病或病症包括：炎症相关的疼痛，包括低背部和颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、牙疼、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包含类风湿关节炎)、退行性关节疾病(例如骨性关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤(包含辐射和腐蚀性的化学伤害和晒伤)；术后疼痛；神经病理性疼痛；内脏痛；紧张性头痛；丛集性头痛；偏头痛；运动相关的障碍，包括胃肠功能紊乱、尿失禁和其他泌尿系疾病；痛经；早产；糖尿病性视网膜病变；肿瘤血管生成；癌症；转移性肿瘤生长；神经退行性疾病，包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、匹克氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、克雅氏病、或肌萎缩侧索硬化症；神经保护/中风；青光眼；骨质疏松；骨折；佩吉特氏病；体温过高，包括不同类型的发热(例如风湿热)；与流感或其它病毒感染相关的症状；普通感冒、与化疗或过敏性肠综合症相关的胃肠功能紊乱；消化道出血；凝血功能障碍，包括贫血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血疾病；肾脏疾病，包括肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎和肾病综合症；血栓形成和闭塞性血管疾病。
本发明因此涉及通式(I)的化合物用于治疗和/预防EP1介导的疾病或病症的用途。在一个实施例中，EP1介导的疾病或病症选自疼痛、运动相关的疾病、胃肠功能紊乱、泌尿系疾病、癌症、神经退行性疾病、中风、青光眼、骨骼疾病、发热、凝血功能障碍和闭塞性血管疾病。在优选的实施例中，EP1介导的疾病或病症是疼痛。在另一个实施例中，EP1介导的疾病或病症选自：炎症相关的疼痛，包括低背部和颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、牙疼、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包含类风湿关节炎)、退行性关节疾病(例如骨性关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤(包含辐射和腐蚀性的化学伤害和晒伤)；术后疼痛；神经病理性疼痛；内脏痛；紧张性头痛；丛集性头痛；偏头痛；运动相关的疾病，包括胃肠功能紊乱、尿失禁和其他泌尿系疾病；痛经；早产；糖尿病性视网膜病变；肿瘤血管生成；癌症；转移性肿瘤生长；神经退行性疾病，包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、匹克氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、克雅氏病或肌萎缩侧索硬化症；神经保护/中风；青光眼；骨质疏松；骨折；佩吉特氏病；体温过高，包括不同类型的发热(例如风湿热)；与流感或其它病毒感染相关的症状；普通感冒、与化疗或过敏性肠综合症相关的胃肠功能紊乱；消化道出血；凝血功能障碍，包括贫血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血疾病；肾脏疾病，包括肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎和肾病综合症；血栓形成和闭塞性血管疾病。在优选的实施例中，EP1介导的疾病或病症是疼痛，包括：炎症相关的疼痛，包括低背部和颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、牙疼、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包含类风湿关节炎)、退行性关节疾病(例如骨性关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤(包含辐射和腐蚀性的化学伤害和晒伤)；术后疼痛；神经病理性疼痛；内脏痛；紧张性头痛；丛集性头痛；偏头痛。
相关的方面涉及至少一种通式(I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防由EP1受体介导的、或者其中涉及EP1受体的疾病或病症的药物的用途。
在一个实施例中，EP1介导的疾病或病症选自：疼痛、运动相关的疾病、胃肠功能紊乱、泌尿系疾病、癌症、神经退行性疾病、中风、青光眼、骨骼疾病、发热、凝血功能障碍和闭塞性血管疾病。在优选的实施例中，EP1介导的疾病或病症是疼痛。在另一个实施例中，EP1介导的疾病或病症选自：炎症相关的疼痛，包括低背部和颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、牙疼、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包含类风湿关节炎)、退行性关节疾病(例如骨性关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤(包含辐射和腐蚀性的化学伤害和晒伤)；术后疼痛；神经病理性疼痛；内脏痛；紧张性头痛；丛集性头痛；偏头痛；运动相关的疾病，包括胃肠功能紊乱、尿失禁和其他泌尿系疾病；痛经；早产；糖尿病性视网膜病变；肿瘤血管生成；癌症；转移性肿瘤生长；神经退行性疾病，包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、匹克氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、克雅氏病、或肌萎缩侧索硬化症；神经保护/中风；青光眼；骨质疏松；骨折；佩吉特氏病；体温过高，包括不同类型的发热(例如风湿热)；与流感或其它病毒感染相关的症状；普通感冒、与化疗或过敏性肠综合症相关的胃肠功能紊乱；消化道出血；凝血功能障碍，包括贫血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血疾病；肾脏疾病，包括肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎和肾病综合症；血栓形成和闭塞性血管疾病。在另一个实施例中，EP1介导的疾病或病症选自炎症相关的疼痛(包括低背部和颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、牙疼、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包含类风湿关节炎)、退行性关节疾病(例如骨性关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤(包含辐射和腐蚀性的化学伤害和晒伤))；术后疼痛；神经病理性疼痛；内脏痛；紧张性头痛；丛集性头痛；偏头痛。
本发明的一个方面涉及通式(I)的化合物的治疗应用，它是一种治疗和/或预防由EP1介导的病症和疾病的方法，该方法包含向患者施用其需要的治疗有效量的至少一种通式(I)的化合物。在一个实施例中，EP1介导的疾病或病症选自：疼痛、运动相关的疾病、胃肠功能紊乱、泌尿系疾病、癌症、神经退行性疾病、中风、青光眼、骨骼疾病、发热、凝血功能障碍和闭塞性血管疾病。在优选的实施例中，EP1介导的疾病或病症是疼痛。在另一个实施例中，EP1介导的疾病或病症选自：炎症相关的疼痛，包括低背部和颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、牙疼、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包含类风湿关节炎)、退行性关节疾病(例如骨性关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤(包含辐射和腐蚀性的化学伤害和晒伤)；术后疼痛；神经病理性疼痛；内脏痛；紧张性头痛；丛集性头痛；偏头痛；运动相关的疾病，包括胃肠功能紊乱、尿失禁和其他泌尿系疾病；痛经；早产；糖尿病性视网膜病变；肿瘤血管生成；癌症；转移性肿瘤生长；神经退行性疾病，包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、匹克氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、克雅氏病、或肌萎缩侧索硬化症；神经保护/中风；青光眼；骨质疏松；骨折；佩吉特氏病；体温过高，包括不同类型的发热(例如风湿热)；与流感或其它病毒感染相关的症状；普通感冒、与化疗或过敏性肠综合症相关的胃肠功能紊乱；消化道出血；凝血功能障碍，包括贫血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血疾病；肾脏疾病，包括肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎和肾病综合症；血栓形成和闭塞性血管疾病。在另一个实施例中，EP1介导的疾病或病症选自炎症相关的疼痛(包括低背部和颈部疼痛、骨骼疼痛、产后疼痛、牙疼、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎(包含类风湿关节炎)、退行性关节疾病(例如骨性关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤(包含辐射和腐蚀性的化学伤害和晒伤))；术后疼痛；神经病理性疼痛；内脏痛；紧张性头痛；丛集性头痛；偏头痛。
必须向患者施用的活性成分的量取决于患者的体重、施加的类型、该疾病的状况和严重程度。通常，在人体中，1至1500mg的活性化合物每日以一个或数个剂量而被施用。
本发明的进一步方面关于药物组合物，它包含通式(I)的化合物、以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、助剂或赋形剂。
辅助材料或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂(例如糖)、抗氧化剂和/或粘着剂。在栓剂的情况中，这可能代表蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体，以用于胃肠外应用。这些辅助材料或添加剂的选择以及使用的量将取决于药物组合物的应用的形式。
根据本发明的药物组合物可以适于任何形式的施用(口服或肠胃外)，例如经肺、经鼻、经直肠和/或静脉内施用。因此，根据本发明的配方可以适于局部或全身应用，特别是真皮内、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺、口腔、舌下、经鼻、经皮、阴道、口服或肠胃外应用。
用于口服应用的合适制剂是片剂、丸剂、口香糖、胶囊剂、颗粒剂、滴剂或糖浆剂。用于胃肠外应用的适当制剂是溶液、悬浮液、可复原的干制剂或喷雾剂。
本发明的化合物作为溶解形式中的沉淀或以块状的形式用于经皮的应用。
皮肤应用包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、悬浮液或乳液。
直肠应用的优选形式是栓剂。
在以下段落中，提供了制备中间化合物(II)和(III)以及通式(I)的化合物的一些具体例子，以及本发明的化合物的生物活性的例子。
实验部分
以下缩写被用于实验部分：
ACN:乙腈
AcOH:醋酸
CDI:1,1'-羰基二咪唑
DAST:二乙胺基三氟化
DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯
DCM:二氯甲烷
DIBAL-H:二异丁基铝
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
DMAP:4-(二甲氨基)吡啶
DMF:二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
DPPA:二苯基磷酰基叠氮
Dppf:1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI.HCl:N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA:乙二胺四乙酸
Et2O:乙醚
EtAcO:乙酸乙酯
EtOH:乙醇
Hex:正己烷
HMTA:环六亚甲基四胺
HPLC:高效液相色谱法
LC-MS:液相色谱-质谱法
LDA:二异丙基氨基锂
MeI:碘甲烷
MEM-Cl:2-甲氧基乙氧基甲基氯
MeOH:甲醇
MES:2-(N-吗啉基)乙磺酸
Me-THF:2-甲基四氢呋喃
MsCl:甲磺酰氯
NaAcO:醋酸钠
NaBH(OAc)3:乙酰氧基硼氢化钠
NaHMDS:六甲基二硅钠
NBS:N-溴代丁二酰亚胺
n-BuLi:丁基锂
NMR:核磁共振
Pd/C:钯碳
Pd(OAc)2:醋酸钯(II)
P(OEt)3:亚磷酸三乙酯
Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯
PPTS:对甲苯磺酸吡啶
p-TsCl:对甲苯磺酰氯
p-TsOH:对甲苯磺酸
Rf:保留因子
RT:室温
TBAF:四丁基氟化铵
t-BuONa:叔丁醇钠
TEA:三乙胺
TFA:三氟乙酸
THF:四氢呋喃
TLC:薄层色谱法
TMSN3:叠氮化三甲基硅烷
tr:保留时间
X-Phos:2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯
中间化合物
中间化合物1：2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苄基)氧)苯的合成
a)将碳酸钾(2.64g,15.6mmol)和1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(2.83g,13.7mmol)加入至DMF中的5-氯-2-羟基苯甲醛(2.04g,13mmol)溶液。在40℃下过夜搅拌得到的黄色混合物。
然后，用水稀释该混合物，并加入HCl1M直至达到中性pH。
用EtAcO提取该混合物(x3)，用盐水洗涤合并的有机相，并在MgSO4上干燥。
b)在除去溶剂后得到的白色固体(3.67g,100％)被悬浮于25mL的无水EtOH中。在0℃下冷却该混合物，然后加入560mg(14.7mmol)的NaBH4。10分钟后，该白色悬浮液已经转换成无色溶液，并且TLC显示没有起始材料剩余。用水对其稀释，并加入HCl1M直至达到酸性pH。用EtAcO提取该混合物(x3)，用盐水洗涤合并的有机相，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂以得到3.42g(12mmol,93％)的(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苯基)甲醇。
c)在氩气中、在0℃下，向50mL干燥DCM中的3.42g(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苯基)甲醇溶液逐滴加入PBr3(3.25g,12mmol)。在0℃下搅拌溶液90分钟，然后在室温下过夜。然后加入碳酸氢钠的饱和溶液，直至达到中性pH。用二氯甲烷和水稀释该混合物。分离有机相，用水洗涤，并在Na2SO4上干燥，蒸发至干。
通过用Hex/EtAcO8:2进行洗脱的柱层析法，将粗品纯化。得到作为白色固体的2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苄基)氧)苯(3.67g,88％)。
1HNMR(400MHzCDCl3)δ7.59(1H,m),7.36(1H,d),7.26(1H,dd,),6.96(1H,m),6.89(2H,m),5.17(2H,s),4.53(2H,s)。
使用和中间化合物1的制备中相同的程序制备以下化合物：
*中间化合物被直接用在下一个步骤中，而不进行进一步的分析。
**LC-MS(方法4):tR＝1.55[M-H]-＝289。
中间化合物2：2-(1-溴代乙基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯的合成
a)1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯基)乙醇
在氮气气氛中在0℃下，将醚(0.45mL,1.34mmol)中的甲基溴化镁3M溶液，加入至无水乙醚中的5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯甲醛(200mg,0.67mmol)溶液。搅拌混合物并使其达到室温。3小时后，TLC显示无起始材料残留。对其用饱和的氯化铵溶液进行处理，用水稀释，用乙醚提取(x3)。用盐水洗涤合并的有机相，并在MgSO4上干燥。在真空下去除溶剂，以得到定量产率的粗制所需产物。
b)使用1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯基)乙醇作为起始材料，按照如在中间化合物1中描述的一般程序(步骤c)，得到题述化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(t,1H),7.49(d,1H),7.24–7.17(m,2H),7.15(dd,1H),6.85(d,1H),5.59(q,1H),5.20–5.09(m,2H),2.00(d,3H)。
中间化合物3：2-(溴甲基)-4-氯-1-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)苯的合成
使用5-氯-2-羟基苯甲醛和1-(1-溴代乙基)-2,4-二氟苯作为起始材料，按照如在中间化合物1中描述的通用程序(步骤a、b、c)，得到题述化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(1H,dd),7.35(1H,d),7.24(1H,dd),7.18(1H,dd),7.05(1H,td),6.84(1H,d),5.15(1H,m),4.53(2H,s),1.72(3H,d)。
中间化合物4：4-溴-1-((4-溴-2-(溴甲基)苄基)氧)-2-氟苯的合成
a)向在11mLMeOH中的2.80g(13mmol)5-溴-2-甲基苯甲酸溶液加入2.5mL的在二恶烷中的HCl4.0M(10mmol)。
在70℃下加热反应，并在该温度下搅拌过夜。
然后，将混合物浓缩，冷却至0℃并用饱和的NaHCO3中和。用DCM提取得到的混合物，并将其蒸发以得到作为黄色的油状物的甲基5-溴-2-甲基苯甲酸，它被凝固成针状。
b)将2.8g(12.2mmol)的5-溴-2-甲基苯甲酸溶解于19mL的CCl4中，并加入NBS(2.6g,14.7mmol)和过氧化苯甲酰(0.28g,0.9mmol)。将得到的黄色混合物加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。
通过过滤去除固体，并用DCM洗涤。在硅胶上通过柱层析法浓缩和纯化该黄色滤液，先后用95:5和9:1的hex/EtAcO洗脱，以得到甲基5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸。
c)向在2mL干燥DMF中的255mg(0.7mmol)甲基5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸和111mg(0.6mmol)4-溴-2-氟苯酚的溶液中加入K2CO3(117mg,0.85mmol)。在50℃下将反应搅拌过夜。
然后，将它冷却至室温。加入水并出现白色沉淀。用EtAcO提取混合物(x3)，使用在水中的10％NaCl溶液合并和洗涤有机相。用无水Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发溶剂。在硅胶上通过柱层析纯化该化合物，用9:1的环己烷/EtAcO洗脱。
得到白色固体形式的甲基5-溴-2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸(290mg,98％)。
d)向在氩气下在0℃被冷却的在4mL干燥THF中的290mg(0.7mmol)甲基5-溴-2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸的溶液中逐滴加入在THF中的0.8mLLiAlH41.0M。
5分钟后，TLC显示没有起始原料剩余。使用湿的EtAcO来淬灭反应。在无水Na2SO4下干燥得到的混合物，然后通过硅藻土进行过滤。在溶剂蒸发后，得到白色针状物的(5-溴-2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯基)甲醇(267mg,99％)。
e)使用4-溴-1-((4-溴-2-(溴甲基)苄基)氧)-2-氟苯作为起始材料，按照如在中间化合物1中描述的通用程序(步骤c)，得到题述化合物。
1HNMR(400MHzCDCl3)δ7.57(1H,d),7.49(1H,dd),7.35-7.28(2H,m),7.23-7.20(1H,m),6.95(1H,t),5.21(2H,s),4.57(2H,s)。
中间化合物5：2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯)苯的合成
a)2-(溴甲基)-5-氯苯甲腈
将5-氯-2-甲基苯腈(2.5g,16.5mmol)溶解于四氯化碳(40mL)中，并加入N-溴代丁二酰亚胺(2.94g,16.5mmol)，然后加入过氧化苯甲酰(0.107g,0.33mmol)。将该混合物回流4小时，并滤去白色的琥珀酰亚胺残基。在降低的压力下蒸发溶剂，并在硅胶上色谱分离残留物，用己烷:EtAcO(1:0至9:1)洗脱。收集白色结晶固体形式的一个纯馏分(2.05g,54％产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(1H,d),7.57(1H,dd),7.50(1H,d),4.60(2H,s)。
b)二乙基4-氯-2-氰基苄基膦酸酯
将在甲苯中的2-(溴甲基)-5-氯苯甲腈(1.95g,8.46mmol)和P(OEt)3(3.63mL,21.15mmol)的溶液加热至140℃至4小时。在真空中去除过量的P(OEt)3，并用乙酸乙酯提取产品。在MgSO4上干燥合并的有机提取物。在硅胶上的柱层析给出微黄色油状物形式的所需产品(2.1g,86％产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.58(1H,m),7.51(2H,m),4.19–4.00(4H,m),3.37(2H,d),1.29(6H,t)。
c)(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲腈
在室温下向在THF(50mL)中的4-氯-2-氟苯甲醛(1.43g,9.04mmol)和二乙基4-氯-2-氰基苄基膦酸酯(2.6g,9.04mmol)的溶液中加入叔丁醇钾(2.03g,18.1mmol)，
搅拌该反应3小时。然后将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。在真空下去除溶剂后，使用甲醇(2.6g,9.04mmol)通过结晶纯化粗产品。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,d),7.67–7.53(3H,m),7.39(2H,dd),7.22–7.11(2H,m)。
d)5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲腈
将(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲腈溶解在THF中，并加入催化量的Pd/C。使用H2吹扫反应容器，并在室温下将其保持在H2(1atm)下24小时。在硅藻土上过滤反应混合物，并浓缩以给出白色固体形式的所需产品。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(1H,d),7.45(1H,dd),7.15(1H,d),7.08–7.00(3H,m),3.13–3.01(2H,m),3.04–2.76(2H,m)。
e)5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲醛
在干燥的Schlenk烧瓶中，将5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲腈(410mg,1.39mmol)溶解于20mL的干燥二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃，并通过注射器逐滴加入1.54mL在己烷中的DIBAL-H(c＝1mol/l)，同时将温度维持在低于5℃。在20分钟之后，去除冷却浴，并在室温下搅拌混合物。当TLC显示不存在起始材料时，仔细地加入10mL的被稀释的盐酸。通过加入水的饱和NaCl溶液对混合物进行反乳化，并使用二氯甲烷提取水相。使用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。通过快速色谱(SiO2,己烷/Et2O,9:1)纯化粗产品。得到白色固体形式的产品。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(1H,s),7.79(1H,d),7.44(1H,dd),7.13(1H,d),7.08–6.87(3H,m),3.26(2H,t),2.89(2H,t)。
f)2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙基)苯
使用5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲醛作为起始材料，按照如在中间化合物1中描述的通用程序(步骤b、c)得到题述化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(1H,d),7.20(1H,dd),7.11–6.99(4H,m),4.67(2H,s),2.99–2.75(4H,m)。
中间化合物6：(E)-2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯的合成
a)(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲醛
在干燥的Schlenk烧瓶中，将(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲腈(335mg,1.15mmol)溶解于20mL的干燥二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃，并通过注射器逐滴加入1.34mL在己烷中的DIBAL-H(c＝1mol/l)，同时将温度维持在低于5℃。在20分钟之后，去除冷却浴，并在室温下搅拌混合物。当TLC显示不存在起始材料时，仔细地加入10mL的被稀释的盐酸。通过加入水的饱和NaCl溶液对混合物进行反乳化，并使用二氯甲烷提取水相。使用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。得到白色固体形式的产品，并将其用于下一个步骤，不需进一步的纯化。
b)(E)-2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯
使用(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲醛作为起始原料，按照如在中间化合物1中描述的通用程序(步骤b、c)得到题述化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(1H,d),7.52(1H,t),7.41(2H,dd),7.31(1H,dd),7.18–7.06(3H,m),4.81(2H,s)。
中间化合物7：甲基7-氟-1H-吲哚-4-羧酸的合成
a)2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2氟苯乙基)苯
在–40℃下，在30分钟的过程中，将在四氢呋喃(75mL)中的乙烯基溴化镁(75mmol)逐滴加入至在四氢呋喃(100mL)中的4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.5g,25mmol)的溶液中。在–40℃下1小时之后，将混合物倒入氯化铵的饱和水溶液(50mL)中。蒸发有机层。将粗产品加至快速色谱，通过硅胶以得到1.2g(产率22％)的4-溴-7-氟-1H-吲哚。
b)甲基7-氟-1H-吲哚-4-羧酸
在惰性气氛下(手套箱)，在容量为25mL并且配有磁力搅拌器的不锈钢高压反应器中，放置4-溴-7-氟-1H-吲哚(150mg,0.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(162mg,0.14mmol)、干燥甲醇(3mL)和三乙胺(196μL,1.4mmol)。用CO吹扫该系统三次，并加压至25bar。将反应器加温至100℃并在600rpm下搅拌过夜。然后将其冷却至室温，在降低的压力下浓缩产品。粗产品进行快速色谱，通过硅胶以得到41mg(30％产率)的所需产品。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(1H,sNH),7.89(1H,dd),7.38–7.35(1H,m),7.21(1H,td),6.94(1H,dd),3.98(3H,s)。
中间化合物8：甲基7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸的合成
a)4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在室温下搅拌4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(336mg,2.15mmol)和3.5mL的57％氢碘酸16小时。滤去固体，并悬浮在3mL的水中，然后用氨水溶液调节pH＝8。将悬浮液冷却至0℃，并滤去固体，使用冷水洗涤，并干燥以得到所需产品(410mg)。该产品含有约10％的起始材料。
b)甲基7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸
在惰性气氛下(手套箱)，在容量为25mL并且配有磁力搅拌器的不锈钢高压反应器中，放置4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg,1.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(283mg,0.25mmol)、干燥甲醇(4mL)和三乙胺(342μL,2.5mmol)。用CO吹扫该系统三次，并加压至5bar。将反应器加温至100℃并在600rpm下搅拌过夜。然后将其冷却至室温，在降低的压力下浓缩产品。粗产品进行快速色谱，通过硅胶以得到200mg(92％产率)的所需产品。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(1H,sNH),9.08(1H,s),7.58(1H,dd),7.16(1H,d),4.11(3H,s)。
中间化合物9：4-(2-(2-(溴甲基)-4-氯代苯氧基)乙基)四氢-2H-吡喃的合成
向在氩气下、在0℃被冷却的在5mL苯中的在矿物油中的180mg(7.5mmol)NaH60％的悬浮液中逐滴加入1.5mL(7.5mmol)三乙基膦(小心：气体演变)。在0℃搅拌混合物20分钟，然后加入250mg(2.5mmol)的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。在室温下搅拌反应2小时。然后用NH4Cl的饱和溶液淬火，用EtAcO提取，并用水和盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥。通过柱层析纯化粗产品，在硅胶上用hex/EtAcO(95:5至8:2)的混合物洗脱。定量地获得所需混合物乙基2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)醋酸
b)向在15mLMeOH中的425mg(2.5mmol)乙基2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)醋酸的溶液中，加入在碳10％上的133mgPd。设置氢气气氛(1atm，用气球)，并在室温下搅拌反应过夜。通过硅藻土垫过滤，用充足的EtAcO洗涤。在移除溶剂之后，得到无色油状物形式的所需化合物乙基2-(四氢-2H-吡喃-4-基)醋酸(99％)。
向在氩气下、在0℃被冷却的在10mL干燥THF中的425mg(2.5mmol)乙基2-(四氢-2H-吡喃-4-基)醋酸的溶液中，加入2.71mL在THF中的LiAlH41M溶液。观察到冒泡。在室温下搅拌30分钟。然后用湿的EtAcO淬火，用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，用充足的EtAcO洗涤。在移除溶剂后，得到所需化合物2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(300mg,93％)。
d)向在0℃下的在10mLDCM中的300mg(2.2mmol)2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇的溶液中，加入TEA(0.38mL,2.7mmol)和甲磺酰氯(0.19mL,2.5mmol)。使混合物加温至室温，并在该温度下搅拌过夜。用饱和的NaHCO3搅拌反应15分钟，并用DCM提取水相(x3)。在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤并浓缩以定量地生产无色油状物形式的2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基甲磺酸。
e)向在11mL丙酮中的465mg(2.2mmol)2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基甲磺酸的溶液中，加入LiBr(970mg,11.1mmol)。在50℃下搅拌得到的混合物5小时。然后，使其冷却至室温，并蒸发溶剂。加入水，并用DCM提取混合物(x3)。在MgSO4上干燥合并的提取物，过滤并去除溶剂。通过柱层析纯化粗产品，在硅胶上用己烷/EtAcO混合物洗脱。得到无色油状物形式的4-(2-bromoethyl)四氢-2H-吡喃溴乙基(200mg,46％)。
f)向在DMF(2mL)中的5-氯-2-羟基苯甲醛162mg(1.0mmol)的溶液中，加入172mgK2CO3(1.2mmol)和4-(2-溴乙基)四氢-2H-吡喃(200mg,1.0mmol)。在40℃下搅拌反应过夜。然后，使其冷却至室温。加入水，并出现白色沉淀。用EtAcO提取混合物(x3)，用在水中的10％NaCl溶液洗涤混合的有机相。用无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发溶剂，以得到5-氯-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯甲醛(220mg,80％)。
g)向在0℃被冷却的在4mL无水乙醇中的220mg5-氯-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯甲醛的悬浮液中，加入NaBH4(37mg,1.0mmol)。15分钟后，TLC显示没有起始材料剩余。用HCl1M淬火该反应，并用EtAcO提取(x3)，用水洗涤，在无水MgSO4上干燥，并且过滤。定量地得到(5-氯-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)甲醇。
h)向在氩气下在0℃被冷却的在4mLDCM中的(5-氯-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)甲醇(222mg,0.82mmol)的溶液中，缓慢地加入PBr3(77μL,0.82mmol)。在0℃下搅拌反应1小时，然后在室温下过夜。使用NaHCO3的饱和溶液进行淬火，用DCM提取，用NaCl的饱和溶液洗涤合并的有机提取物，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发溶剂。得到白色固体形式的4-(2-(2-(溴甲基)-4-氯代苯氧基)乙基)四氢-2H-吡喃(200mg,73％)。
1HNMRCDCl3(400MHz)7.32(1H,d,J＝3.4MHz),7.23(1H,dd,J＝11.7,3.4MHz),6.79(1H,d,J＝11.7MHz),4.49(2H,s),4.08(2H,t,J＝8.2MHz),3.98(2H,dd,J＝14.6,5.0MHz),3.43(2H,td,J＝14.6,2.5MHz),1.94-1.31(7H,m)。
使用和在4-(2-(2-(溴甲基)-4-氯代苯氧基)乙基)四氢-2H-吡喃中相同的程序(步骤f、g和h)制备以下化合物。
中间化合物10：1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸钠的合成
a)在30分钟内将亚硫酰氯(4.2mL)逐滴加入水(25mL)中，冷却至0℃，将混合物的温度维持在0-7℃。使溶液加温至18℃17小时。加入CuCl(15mg,0.14mmol)，将得到的黄绿色溶液冷却至-3℃。
b)将被浓缩的盐酸(14mL)冷却至0℃，分批加入喹啉-5-胺(2g,13.9mmol)。使其在加入之间稍微加温。在完全加入之后，在-5℃下，在45分钟内逐滴加入在水(4mL)中的亚硝酸钠(1.053g,15.3mmol)的溶液，将反应混合物的温度维持在-5至0℃。
c)将来自步骤b的浆液冷却至-5℃，并将其在30分钟内逐滴加入至从步骤a得到的溶液中，将反应混合物的温度维持在-3至0℃(来自步骤b的浆液在加入期间维持在-5℃)。当加入完成时，在0℃搅拌反应混合物90分钟。过滤固体沉淀。并用水洗涤，在40℃在真空下干燥，以给出红橙色固体形式的喹啉-5-磺酰氯(1.5g,48％产率)。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.18(dt,J＝8.7,0.8Hz,1H),9.12(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.45(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H)。
d)在室温下将喹啉-5-磺酰氯(500mg,2.2mmol)悬浮在10mL的二恶烷中。加入在5mL水中的氢氧化钠(88mg,2.2mmol)，然后加入1mg的DMAP。在反应过程之后进行高效液相色谱-质谱。3小时后在60℃下在真空下去除溶剂。用冷的EtAcO洗涤得到的固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.88(dd,J＝4.1,1.8Hz,1H),7.98(2H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H)。
e)将330mg喹啉-5-磺酸(1.43mmol)悬浮于MeOH(25mL)中，并加入Pd/C10％(200mg)。在室温下氢化(H2气球)混合物。在反应过程之后进行高效液相色谱-质谱。4小时后悬浮液通过硅藻土垫。蒸发滤液，得到无色油状物形式的产品(330mg,98％产率)。
1HNMR(500MHz,DeuteriumOxide)δ7.31(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),3.26-3.20(m,2H),3.10(t,J＝6.5Hz,2H),1.98-1.90(m,2H)。
中间化合物11：甲基3-甲酰-1H-吲哚-4-羧酸的合成
向在干燥氩气气氛下的在6mL无水DMF中的573mg(3.27mmol)甲基1H-吲哚-4-羧酸的被搅拌的溶液中，在0℃下加入0.9mL(9.8mmol)的含磷的氯氧化物，在室温下搅拌得到的混合物1小时。然后，将反应混合物倒入冷的饱和NaH2CO3水溶液中，并搅拌30分钟。使用EtAcO提取得到的混合物(x3)。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，并且过滤。然后，在降低的压力下浓缩滤液，并通过硅胶快速柱色谱法进行纯化，以得到白色固体形式的甲基3-甲酰-1H-吲哚-4-羧酸(400mg,60％)。
1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.49(s,1H),9.93(brs,1H,NH),8.05(d,J＝3.3Hz,1H),7.83(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),4.00(s,3H)。
中间化合物12：乙基3-甲酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸的合成
a)在惰性气氛下(手套箱)，在容量为100mL并且配有磁力搅拌器的不锈钢高压反应器中，放置4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.03g,5.2mmol)、双(苯甲腈)氯化钯(II)(21mg,0.05mmol)、dppf(87mg,0.16mmol)、脱气的乙醇(45mL)和三乙胺(876μL,6.3mmol)。用CO吹扫该系统三次，并加压至25bar。将反应器加温至130℃并在600rpm下搅拌过夜。然后冷却至室温并加入DCM。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，在降低的压力下浓缩。粗产品进行快速色谱，通过硅胶用环己烷:EtAcO(4:1至2:1)以得到700mg(70％产率)的微黄色固体形式的乙基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.90(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.36(t,J＝2.8Hz,1H),7.22(dd,J＝5.6,3.3Hz,1H),6.94(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)。
b)将乙基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(387mg,2.0mmol)悬浮于4mL的AcOH33％中。以一个部分的形式加入HMTA(428mg,3.1mmol)，并将悬浮液过夜回流。16小时后，将混合物冷却至室温并加入水。过滤反应物，并用水洗涤，以给出白色固体的所需产品。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(brs,1H,NH),10.09(s,1H),8.55(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间化合物13：甲基3-甲酰-1H-吲唑-4-羧酸
按照WO2011/140325的方法。
1HNMR(300MHz)CDCl310.81(1H,s),8.10(1H,d,J＝8.4MHz),8.10(1H,d,J＝7.2MHz),7.56(1H,t,J＝7.8MHz)。
中间化合物14：N-((1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)磺酰)乙酰胺的合成
a)将NH4OH的水溶液(45mL，30％w/v)加入至在二恶烷(35mL)中的喹啉-5-磺酰氯(1g,4.4mmol)的冷(0℃)溶液中，使反应在室温下过夜进行。加水并用EtAcO提取两次，用DCM提取两次。干燥合并的有机部分，蒸发溶剂以提供微褐色固体形式的喹啉-5-磺胺(750mg，82％产率)。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.13-8.92(m,2H),8.36(d,J＝7.9Hz,2H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),4.95(s,2H)。
b)将醋酸酐(1mL,10.1mmol)和DMAP(123mg,1.01mmol)加入至在吡啶2mL中的喹啉-5-磺胺(700mg,3.36mmol)的悬浮液中，通过搅拌使反应在室温下进行6小时。高效液相色谱-质谱显示转变。加入EtAcO(150mL)并用饱和NH4Cl(50mL)和H2O(2x50mL)洗涤该溶液两次。干燥(Mg2SO4)有机部分，在真空中移除溶剂，以提供微黄色固体形式的N-(喹啉-5-基磺酰基)乙酰胺(350mg,42％产率)。
1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.12-8.96(m,2H),8.53(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),8.43(dt,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),2.05(s,3H)。
c)将330mgN-(喹啉-5-基磺酰基)乙酰胺(1.32mmol)悬浮于MeOH(25mL)中，并加入Pd/C10％(281mg)。在室温下氢化(H2起球)混合物。在反应过程之后进行高效液相色谱-质谱。3小时-完全转换。悬浮液经过硅藻土垫，并使用旋转蒸发器移除溶剂。得到淡棕色泡沫(330mg,98％产率)。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.39(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.69(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),3.36-3.26(m,2H),3.10(t,J＝6.4Hz,2H),2.11(s,3H),2.01-1.92(m,2H)。
中间化合物15：(1H-吲哚-7-基)硼酸的合成
在避免光照的烧瓶中，在0℃和在氩气气氛下，将KH(62mg,1.53mmol)悬浮在无水THF(0.4ml)中。加入在无水THF(2.6ml)中的7-溴吲哚(300mg,1.53mmol)，并搅拌混合物15分钟。在冷却至-78℃后，逐滴加入预先被冷却至-78℃的在戊烷(3.1mmol)中的叔丁基锂的溶液。使混合物达到室温，并搅拌15分钟，并再次冷却至-78℃。加入B(OMe)3(341μl,1.53mmol)，在室温下继续搅拌3小时。加入H2O(5ml)，用EtAcO(2x10ml)提取混合物。用10％HCl将水相酸化至pH1，并用EtAcO(3x10ml)再次提取。在无水MgSO4上干燥合并的有机提取物，并过滤。蒸发溶剂，留下浅棕色油状物形式的粗制吲哚基硼酸。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.52(s,1H),8.03(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.43(dd,J＝3.2,2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝7.8,7.0Hz,1H),6.68(dd,J＝3.3,2.0Hz,1H)。
中间化合物16：甲基3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸的合成
向在EtAcO(55mL)中的甲基2-羟基-3-硝基苯(11.1mmol,2.18g)的溶液中，加入10％Pd/C。在H2气氛(1atm)下，在室温下搅拌，直到起始材料(TLC)消耗。通过硅藻土过滤，并用更多的EtAcO进行洗涤。在真空下去除溶剂，褐色固体无需被进一步纯化而被使用。
b)向在干燥DMF(55mL)中的甲基3-氨基-2-羟基苯甲酸(11mmol,1.84g)的溶液，加入被烘箱干燥的K2CO3(33mmol,4.56g)和1,2-二溴乙烷(13.2mmol,1.14mL)。在120℃下搅拌，直到起始材料消耗。然后，将其冷却，用水淬火并用EtAcO(x3)提取。用盐水(x2)洗涤有机相，并蒸发溶剂。通过柱层析纯化粗产品，用环己烷/EtAcO2:1洗脱，以得到棕色油状物的甲基3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(dd,1H),6.79–6.68(m,2H),4.36–4.30(m,2H),3.95(s,1H),3.88(s,3H),3.47–3.40(m,3H)。
中间化合物17：乙基8-异丁氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸的合成
a)向在DMF中的5-溴代羟基喹啉的溶液，加入K2CO3，以给出亮黄色的溶液。逐滴加入2-甲基溴代丙烷，在80℃下搅拌混合物，直到起始的喹诺酮类完全消耗。然后将其冷却，用水淬火，并用EtAcO(x3)提取；用盐水(x2)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。去除溶剂，通过SiO2联合快速色谱分离纯化粗产品，用从9:1至1:1的梯度环己烷/EtAcO洗脱。得到带黄色固体形式的纯产品(60％产率)。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.97(dd,1H),8.48(dd,1H),7.70(d,1H),7.52(dd,1H),6.93(d,1H),3.98(d,2H),2.39(hept,1H),1.11(d,6H)。
b)在惰性气氛下(手套箱)，在配有搅拌棒的不锈钢高压反应器中，放置5-溴-8-异丁基喹啉、钯催化剂、dppf、被脱气的TEA和被脱气的EtOH。用CO吹扫该系统(x3)，并加压至25bar。将反应器加温至130℃并在600rpm下搅拌过夜。然后冷却系统，减压，并用DCM稀释混合物。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，并在真空下去除溶剂。通过SiO2联合快速色谱分离纯化粗产品，用从9:1至1:1的梯度环己烷/EtAcO洗脱，得到黄色油状物形式的纯产品(91％产率)。
1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.46(dd,1H),8.98(dd,1H),8.31(d,1H),7.53(dd,1H),7.03(d,1H),4.44(q,2H),4.06(d,2H),2.42(hept,1H),1.45(t,4H),1.12(d,6H)。
c)在室温下在15分钟内，向在醋酸中的乙基8-异丁基喹啉-5-羧酸的溶液，分三个部分仔细地加入氰基硼氢化钠。2小时后，没有起始材料剩余(TLC)。用水稀释混合物，用NaOH2M碱化，用DCM(x5)提取，用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。通过SiO2联合快速色谱纯化粗产品，用从9:1至1:1的梯度环己烷/EtAcO洗脱。得到无色油状物形式的纯产品(60％产率)。
1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.27(d,2H),6.59(d,1H),4.38(s,1H),4.29(q,3H),3.78(d,2H),3.44–3.25(m,2H),3.12(t,2H),2.13(hept,1H),2.03–1.83(m,2H),1.36(t,3H),1.04(d,6H)。
中间化合物18：(E)-甲基3-(3-乙氧基-3-氧丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-羧酸的合成
向在0℃被冷却的在氩气下的在5mL苯中的在矿物油(118mg,3.0mmol)中的NaH60％的悬浮液中，逐滴加入三乙基膦酰基乙酸(0.6mL,3.0mmol)(注意：气体演变)。在0℃下搅拌混合物20分钟，然后加入在5mL苯中的溶液形式的二羟甲基3-甲酰-1H-吲哚-4-羧酸(200mg,1.0mmol)。在室温下搅拌反应2小时。然后用NH4Cl的饱和溶液淬火，用EtAcO提取，用水和盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥。通过柱层析纯化粗产品，在硅胶上用环己烷/EtAcO的混合物洗脱。得到(E)-甲基3-(3-乙氧基-3-氧丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-羧酸(220mg,82％)。
1HNMRCDCl3(300MHz)8.99(1H,bs),8.42(1H,d,J＝15.8MHz),7.80(1H,d,J＝7.7MHz),7.68(1H,d,J＝2.7MHz),7.58(1H,d,J＝7.7MHz),7.27(1H,t,J＝7.7MHz),6.16(1H,d,J＝15.8MHz),4.28(2H,q,J＝7.1MHz),4.01(3H,s),1.35(3H,t,J＝7.1MHz)。
中间化合物19：2-(溴甲基)-4-氯-1-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯的合成
a)3-羟基-2-甲基丙基4-甲苯磺酸
将p-TsCl(1.00g,5.25mmol)加入至在DCM(20mL)中的2-甲基丙烷-1,3-二醇(2.30mL,26.23mmol)和TEA(1.50mL,10.50mmol)的溶液中，并在室温下搅拌。4小时候，用DCM(40mL)稀释反应混合物，并用水(30mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(15→50％EtAcO/己烷)通过柱层析纯化残留物，得到0.86g的3-羟基-2-甲基丙基4-甲苯磺酸[Rf＝0.40(40％EtAcO/己烷)，无色油状物，67％产率]。
LC-MSESI+m/z:245(M+1,99％)(方法5)。
b)5-氯-2-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲醛
按照通用程序，使用5-氯-2-羟基苯甲醛(2.27g,14.48mmol)、K2CO3(2.00g,14.48mmol)和3-羟基-2-甲基丙基4-甲苯磺酸(2.95g,12.07mmol)作为起始材料，在80℃下搅拌17小时候以46％的产率得到题述化合物(浅黄色油状物)。
LC-MSESI+m/z:229(M+1,92％)(方法5)。
c)3-(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙基三氟甲磺酸
将Tf2O(1.67mL,6.12mmol)逐滴加入至在-78℃被冷却的在DCM(20mL)中的5-氯-2-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲醛(1.40g,6.12mmol)和DIPEA(2.10mL,12.24mmol)的溶液中。15分钟后，用DCM(20mL)稀释反应混合物，并用水(20mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，得到2.90g的3-(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙基三氟甲磺酸[Rf＝0.60(40％EtAcO/己烷)，棕色固体，100％产率]，不需进一步纯化而使用。
d)5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲醛
将(9.18mL在THF中的1M溶液,9.18mmol)逐滴加入至在0℃被冷却的在THF(20mL)中的3-(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙基三氟甲磺酸(2.20g,6.12mmol)的溶液中，使混合物达到室温。2小时之后，通过旋转蒸发去除溶剂，并将得到的残留物溶解在EtAcO(40mL)中，并用水(30mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(5→15％EtAcO/己烷)通过柱层析纯化残留物，得到0.63g的5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲醛[Rf＝0.70(30％EtAcO/己烷)，浅黄色油状物，45％产率]。
LC:纯度93％(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):10.42(s,1H,CHO)；7.77(d,J＝2.9Hz,1H,ArH)；7.48(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H,ArH)；6.95(d,J＝9.0Hz,1H,ArH)；4.68-4.38(m,2H)；4.12-3.98(m,2H)；2.52-2.27(m,1H)；1.13(dd,J＝6.8,1.0Hz,3H)。
e)[5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯基]甲醇
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分b)，使用5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲醛(0.66g,2.86mmol)和NaBH4(0.11g,2.86mmol)作为起始材料，以73％的产率得到题述化合物(无色油状物)。
LC:纯度96％(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.30(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；7.20(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H,ArH)；6.79(d,J＝8.6Hz,1H,ArH)；4.66(s,2H)；4.64-4.32(m,2H)；4.02-3.90(m,2H)；2.47-2.25(m,1H)；1.99(brs,1H,OH)；1.10(d,J＝7.8Hz,3H)。
f)2-(溴甲基)-4-氯-1-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分c)，使用[5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯基]甲醇(0.48g,2.04mmol)和PBr3(0.19mL,2.04mmol)作为起始材料，以98％的产率得到题述化合物(浅黄色油状物)。
中间化合物20：2-(溴甲基)-4-氯-1-(2-氟丙氧基)苯的合成
a)4-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯酚
在甲苯(50mL)中的5-氯-2-羟基苯甲醛(5.00g,31.93mmol)、乙二醇(5.40mL,95.79mmol)和p-TsOH(0.30g,1.60mmol)的溶液被连接至Dean-Stark装置而被回流。32小时之后，使反应到达室温，用EtAcO(40mL)稀释，并用水(2x30mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(5→10％EtAcO/己烷)通过柱层析纯化残留物，得到3.40g的4-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯酚[Rf＝0.40(20％EtAcO/己烷)，白色固体，53％产率]。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.72(s,1H,ArH)；7.25-7.17(m,2H,ArH+OH)；6.83(d,J＝7.7Hz,1H,ArH)；5.92(s,1H)；4.18-4.04(m,4H)。
b)1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基]丙酮
在室温下搅拌在DMF(15mL)中的1-氯丙酮(0.29mL,3.59mmol)、K2CO3(0.62g,4.49mmol)和4-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯酚(0.60g,2.99mmol)的混合物2小时。在EtAcO(80mL)上倒入反应混合物，并用水(2x30mL)洗涤；在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(40％EtAcO/己烷)通过柱层析纯化残留物，得到0.69g的1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基]丙酮[Rf＝0.25(30％EtAcO/己烷)，浅黄色固体，90％产率]。
LC-MSESI+m/z:257(M+1,98％)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.54(d,J＝2.7Hz,1H,ArH)；7.26(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H,ArH)；6.67(d,J＝8.9Hz,1H,ArH)；6.20(s,1H)；4.56(s,2H)；4.18-4.01(m,4H)；2.29(s,3H)。
c)1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基]丙-2-醇
以小部分的形式将NaBH4(0.12g,3.20mmol)加入至在0℃被冷却的在MeOH(15mL)中的1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基]丙酮(0.77g,2.99mmol)的溶液中，观察气体逸出。10分钟后，通过旋转蒸发去除溶剂，并将得到的残留物溶解在DCM(20mL)中，用HCl(10％水溶液，3mL)酸化，并用水(20mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(30→45％EtAcO/己烷)
通过柱层析纯化残留物，得到0.53g的1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基]丙-2-醇[Rf＝0.33(40％EtAcO/己烷)，无色油状物，69％产率]。
LC-MSESI+m/z:259(M+1,93％)(方法5)。
d)2-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]-1,3-二氧戊环
将DAST(0.50g,3.07mmol)逐滴加入至在0℃被冷却的在DCM(15mL)中的1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基]丙-2-醇(0.53g,2.05mmol)的溶液中，使混合物到达室温。1.5小时之后，用DCM(15mL)稀释反应混合物，用水(20mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(8→15％EtAcO/己烷)通过柱层析纯化残留物，得到0.30g的2-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]-1,3-二氧戊环[Rf＝0.50(20％EtAcO/己烷)，浅黄色油状物，58％产率]。
LC-MSESI+m/z:261(M+1,97％)(方法5)。
e)5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯甲醛
将PPTS(48mg,0.19mmol)加入至在水(1mL)和丙酮(5mL)的混合物中的2-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]-1,3-二氧戊环(0.50g,1.92mmol)的悬浮液中，在回流中加热反应6小时。使反应到达室温，并通过旋转蒸发去除挥发物；将得到的残留物溶解在EtAcO(30mL)中，并用水(30mL)和NaOH(10％,10mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，得到0.42g的5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯甲醛[Rf＝0.50(20％EtAcO/己烷)，浅黄色油状物，100％产率，粗产品]，无需进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):10.45(s,1H,CHO)；7.80(d,J＝2.7Hz,1H,ArH)；7.49(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H,ArH)；6.93(d,J＝9.1Hz,1H,ArH)；5.23-4.90(m,1H)；4.22-4.10(m,2H)；1.56-1.42(m,3H)。
f)[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]甲醇
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分b)，使用5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯甲醛(0.60g,2.77mmol)和NaBH4(0.10g,2.77mmol)作为起始材料，以71％的产率得到题述化合物(无色油状物)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.31(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；7.21(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H,ArH)；6.77(d,J＝8.6Hz,1H,ArH)；5.18-4.86(m,1H)；4.68(dd,J＝15.5,13.5Hz,2H)；4.15-3.99(m,2H)；1.92(brs,1H,OH)；1.46(dd,J＝23.5,6.5Hz,3H)。
g)2-(溴甲基)-4-氯-1-(2-氟丙氧基)苯
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分c)，使用[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]甲醇(0.46g,2.09mmol)和PBr3(0.20mL,2.09mmol)作为起始材料，以91％的产率得到题述化合物(浅黄色油状物)。
中间化合物21：5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲醛的合成
a)N-(叔丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]亚甲基}-胺
将3-甲基丁-2-醇(0.41mL,3.84mmol)加入至在1,4-二恶烷(10mL)中的NaH[0.15g(60％油分散液)3.84mmol]的悬浮液中，并在50℃下加热。在30分钟后，通过套管转移在6mL1,4-二恶烷中的N-(叔丁基)-N-[(1E)-(5-氯-2-氟苯基)亚甲基]胺(0.41g,1.92mmol)的溶液，将得到的混合物在70℃下加热15小时。通过旋转蒸发去除挥发物；将得到的残留物溶解在EtAcO(40mL)中，并用水(30mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，得到0.60g的N-(叔丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]亚甲基}-胺[Rf＝0.60(10％EtAcO/己烷)，浅黄色油状物，100％产率，粗产品]，无需进一步纯化而使用。
按照在Larock,R.C.etalJ.Org.Chem.2001,66,8042-8051中描述的方法制备N-(叔丁基)-N-[(1E)-(5-氯-2-氟苯基)亚甲基]胺。
b)5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲醛
将在之前的步骤中得到的粗制N-(叔丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]亚甲基}-胺(1.92mmol)溶解于THF(6mL)、水(6mL)和AcOH(1mL)的混合物中，并在室温下搅拌。1小时后，通过旋转蒸发去除THF，并将得到的残留物用EtAcO(30mL)稀释，并用水(20mL)和NaOH(水溶液10％,5mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，得到0.50g的5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲醛[Rf＝0.60(10％EtAcO/己烷)，浅黄色油状物，100％产率，粗产品]，无需进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):10.44(s,1H,CHO)；7.77(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；7.45(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H,ArH)；6.93(d,J＝9.0Hz,1H,ArH)；4.34-4.23(m,1H)；2.08-1.92(m,1H)；1.29(d,J＝6.2Hz,3H)；1.02(d,J＝6.9Hz,3H)；0.99(d,J＝6.6Hz,3H)。
c)[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]甲醇
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分c)，使用5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲醛(0.44g,1.92mmol)和NaBH4(0.04g,0.96mmol)作为起始材料，以77％的产率得到题述化合物(无色油状物)。
LC:纯度99％(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.27(d,J＝2.7Hz,1H,ArH)；7.18(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H,ArH)；6.78(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；4.72-4.57(m,2H)；4.27-4.16(m,1H)；2.30(t,J＝6.5Hz,1H,OH)；2.03-1.88(m,1H)；1.24(d,J＝6.0Hz,3H)；1.03-0.95(m,6H)。
d)2-(溴甲基)-4-氯-1-(1,2-二甲基丙氧基)苯
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分c)，使用[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]甲醇(0.33g,1.44mmol)和PBr3(0.07mL,0.72mmol)作为起始材料，以95％的产率得到题述化合物(无色油状物)。
中间化合物22：2-(溴甲基)-4-氯-1-(环丁氧基)苯的合成
a)N-(叔丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(环丁氧基)苯基]亚甲基}胺
将环丁醇(0.20mL,2.55mmol)加入至在1,4-二恶烷(8mL)中的NaH[0.10g(60％油分散液),2.55mmol]的被搅拌的悬浮液中，在形成粘性溶液的同时观察大量气体逸出。20分钟之后，通过套管转移在4mL1,4-二恶烷中的N-(叔丁基)-N-[(1E)-(5-氯-2-氟苯基)亚甲基]胺(0.42g,1.96mmol)的溶液，并在70℃下加热得到的混合物。15小时之后，通过旋转蒸发去除挥发物，得到粘性黄色固体N-(叔丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(环丁氧基)苯基]亚甲基}胺，无需进一步纯化而使用。
b)5-氯-2-(环丁氧基)苯甲醛
将在之前的步骤中得到的粗制N-(叔丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(环丁氧基)苯基]亚甲基}胺(1.96mmol)溶解于THF(6mL)和HCl(水溶液，10％，5mL)的混合物中，并在室温下搅拌。1小时后，通过旋转蒸发去除THF，并将得到的残留物用EtAcO(30mL)稀释，并用NaOH(水溶液10％,10mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(5％EtAcO/己烷)通过柱层析纯化残留物，得到0.16g的5-氯-2-(环丁氧基)苯甲醛[Rf＝0.40(10％EtAcO/己烷)，无色油状物，39％产率(2个步骤)]。
LC:纯度93％(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):10.42(s,1H,CHO)；7.77(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；7.43(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H,ArH)；6.77(d,J＝8.7Hz,1H,ArH)；4.79-4.65(m,1H)；2.58-2.42(m,2H)；2.34-2.14(m,2H)；2.00-1.66(m,2H)。
c)[5-氯-2-(环丁氧基)苯基]甲醇
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分b)，使用5-氯-2-(环丁氧基)苯甲醛(0.26g,1.23mmol)和NaBH4(0.05g,1.23mmol)作为起始材料，以92％的产率得到题述化合物(白色固体)。
LC:纯度86％(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.27(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；7.16(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H,ArH)；6.63(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；4.77-4.57(m,3H)；2.54-2.38(m,2H)；2.26-2.06(m,2H)；1.96-1.61(m,2H+OH)。
d)2-(溴甲基)-4-氯-1-(环丁氧基)苯
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分c)，使用[5-氯-2-(环丁氧基)苯基]甲醇(0.47g,2.21mmol)和PBr3(0.10mL,1.10mmol)作为起始材料，以90％的产率得到题述化合物(无色油状物)。
中间化合物23：2-(溴甲基)-4-氯-1-[(2-甲基丙-2-烯)氧]苯的合成
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分a)，使用5-氯-2-羟基苯甲醛(1.00g,6.38mmol)、NaH[0.28g(60％油分散液),7.03mmol]和3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.86g,6.38mmol)作为起始材料，在室温下搅拌1小时后，以81％的产率得到题述化合物(浅黄色油状物)。
LC-MSESI+m/z:211(M+1,90％)(方法5)。
b){5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯)氧]苯基}甲醇
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分b)，使用5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯)氧]苯甲醛(0.54g,2.56mmol)和NaBH4(0.05g,1.28mmol)作为起始材料，以50％的产率得到题述化合物(黄色油状物)。
LC-MSESI-m/z:181(M-1,99％)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.30(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；7.19(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H,ArH)；6.78(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；5.12-4.99(m,2H)；4.69(d,J＝6.3Hz,2H)；4.46(s,2H)；2.23(t,J＝6.3Hz,1H,OH)；1.83(s,3H)。
c)2-(溴甲基)-4-氯-1-[(2-甲基丙-2-烯)氧]苯
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分c)，使用{5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯)氧]苯基}甲醇(0.26g,1.23mmol)和PBr3(0.12mL,1.23mmol)作为起始材料，以81％的产率得到题述化合物(浅黄色油状物)。
中间化合物24：2-(溴甲基)-4-氯-1-{[2-(氟甲基)丙-2-烯]氧基}苯的合成
a)5-氯-2-{[2-(氯甲基)丙-2-烯]氧基}苯甲醛
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分a)，使用5-氯-2-羟基苯甲醛(0.50g,3.19mmol)、K2CO3(0.53g,3.83mmol)和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(0.44mL,3.83mmol)作为起始材料，在室温下搅拌20小时之后，以24％的产率得到题述化合物(白色固体)。在硅胶(10→30％EtAcO/己烷)上通过柱层析进行纯化，Rf＝0.40(10％EtAcO/己烷)。
LC:纯度99％(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):10.44(s,1H,CHO)；7.79(d,J＝2.7Hz,1H,ArH)；7.48(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H,ArH)；6.98(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；5.47-5.44(m,1H)；5.42-5.38(m,1H)；4.74(brs,2H)；4.20(brs,2H)。
b)5-氯-2-{[2-(碘甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛
在室温下搅拌NaI(0.14g,0.98mmol)和5-氯-2-{[2-(氯甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛(0.16g,0.65mmol)的溶液14小时。通过旋转蒸发去除挥发物；将得到的残留物溶解在EtAcO(25mL)中，并用水(10mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，得到0.22g的5-氯-2-{[2-(碘甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛[Rf＝0.40(10％EtAcO/己烷)，浅黄色油状物，100％产率，粗产品]，无需进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):10.45(s,1H,CHO)；7.81(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；7.50(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H,ArH)；7.00(d,J＝9.0Hz,1H,ArH)；5.56-5.53(m,1H)；5.35-5.32(m,1H)；4.81(brs,2H)；4.03(brs,2H)。
c)5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛
将TBAF(1.82mL，在THF中的1M溶液，1.82mmol)逐滴加入至在THF(4mL)中的5-氯-2-{[2-(碘甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛(0.21g,0.62mmol)的溶液中，在室温下搅拌。1小时后，用EtAcO(30mL)稀释反应，用盐水(20mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(8％EtAcO/己烷)通过柱层析纯化残留物，得到0.03g的5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛[Rf＝0.50(10％EtAcO/己烷)，无色油状物，21％产率(2个步骤)]。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):10.43(s,1H,CHO)；7.79(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；7.48(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H,ArH)；6.96(d,J＝9.1Hz,1H,ArH)；5.46-5.42(m,2H)；4.99(d,J＝57.3Hz,2H)；4.71(brs,2H)。
d)(5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯基)甲醇
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分b)，使用5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛(0.36g,1.56mmol)和NaBH4(0.03g,0.78mmol)作为起始材料，以56％的产率得到题述化合物(无色油状物)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.32(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；7.20(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H,ArH)；6.80(d,J＝8.5Hz,1H,ArH)；5.42-5.38(m,2H)；4.97(d,J＝46.8Hz,2H)；4.68(s,2H)；4.63(s,2H)。
e)2-(溴甲基)-4-氯-1-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯
按照在中间化合物1中描述的通用程序(部分c)，使用(5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯基)甲醇(0.20g,0.85mmol)和PBr3(0.08mL,0.85mmol)作为起始材料，以83％的产率得到题述化合物(浅黄色油状物)。
中间化合物25：(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基三氟甲磺酸的合成
向在DCM(29ml)中的(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲醇(0.58ml.5.87mmol)和TEA(1.63ml,11.75mmol)的溶液中，在0℃加入三氟甲磺酸酐(0.98ml,5.87mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在室温下搅拌1小时。冷却，并加入饱和的NaHCO3水溶液。用EtAcO(x3)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在移除溶剂之后，得到1.20g的所需化合物(87％产率，粗产品)，无需进一步纯化而使用。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:4.48-4.13(m,2H)；3.58-3.02(m,4H)；1.17(s,3H)。
使用和在中间化合物25中相同的程序，制备以下化合物：
中间化合物26：3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3-恶噻唑烷2,2-二氧化物的合成
a)2-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}氨基)乙醇
将2-氨基乙醇(5.98mL,98.9mmol)逐滴加入在0℃被冷却的在ACN(50mL)中的2-(溴甲基)-4-氯-1-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苯(4.50g,12.4mmol)的溶液中。使反应到达室温，同时出现白色沉淀。15小时后，通过旋转蒸发去除挥发物。将残留物溶解在EtAcO(100mL)中，并用盐水(100mL)和水(50mL)洗涤；在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，得到3.50g的2-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}氨基)乙醇[Rf＝0.15(5％MeOH/DCM)，白色固体，82％产率]，无需进一步纯化而使用。
LC-MSESI+m/z:344(M+1,86％)(方法5)。
b)3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3-恶噻唑烷2-氧化物
将在10mLDCM中的SOCl2(0.81mL,11.1mmol)的溶液逐滴加入至在0℃被冷却的在TEA(3.1mL,22.2mmol)和DCM(100mL)中的2-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}氨基)乙醇(3.48g,10.1mmol)和咪唑(2.75g,40.4mmol)的悬浮液中。该悬浮液转变成带黄色的溶液，使反应到达室温。4小时后，将混合物倒在DCM(60mL)上，并用盐水(2x40mL)洗涤；在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，得到4.1g的3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3-恶噻唑烷2-氧化物[Rf＝0.40(20％EtAcO/己烷)，黄色油状物，定量的产率]，无需进一步纯化而使用。
c)3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3-恶噻唑烷2,2-二氧化物
向在ACN(60mL)中的粗制3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3-恶噻唑烷2-氧化物(10.1mmol)的冰冷溶液中，先后加入RuCl3·H2O(52mg,0.10mmol)、NaIO4(3.24g,15.2mmol)和水(40mL)。使反应到达室温2小时，并额外搅拌5小时。用Et2O(60mL)稀释混合物，并分离有机相。用Et2O(2x40mL)提取水相。用NaHCO3(饱和水溶液，2x40mL)洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4上干燥，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(20→30EtAcO/己烷)通过柱层析纯化残留物，得到1.31g的3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3-恶噻唑烷2,2-二氧化物[Rf＝0.30(20％EtAcO/己烷)，白色固体，32％产率(3个步骤)]。
LC-MSESI-m/z:404(M-1,97％)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.51-7.10(m,5H,ArH)；6.92(d,J＝8.7Hz,1H,ArH)；5.10(s,2H)；4.56-4.48(m,2H)；4.26(s,2H)；3.52-3.43(m,2H)。
使用和在中间化合物26中相同的程序制备以下化合物：
*LC-MSESI-m/z:388(M-1,97％)(方法5)。
**LC-MSESI+m/z:372(M+1,97％)(方法5)。
***LC-MSESI+m/z:338(M+1,98％)(方法)。
中间化合物27：1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苯基}甲胺的合成
在回流中加热在EtOH(25mL)中的5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苯甲醛(3.20g,12.4mmol)、NH2OH·HCl(1.29g,18.6mmol)和NaAcO(1.63g,19.8mmol)的悬浮液30分钟。使反应到达室温，并通过旋转蒸发去除EtOH。将得到的残留物溶解在DCM(60mL)中，并用盐水(2x50mL)洗涤；在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，得到3.60g的5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苯甲醛肟。将该固体悬浮在25mLAcOH中，以小部分的形式在2小时内加入Zn灰(3.24g,49.6mmol)。3小时后，通过硅藻土垫过滤反应，用MeOH洗涤。通过旋转蒸发去除挥发物，将得到的残留物溶解在DCM(100mL)中，并用NaHCO3的饱和水溶液(50mL)洗涤；在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤。在去除溶剂之后，在硅胶上(7％DCM/MeOH)通过柱层析纯化残留物，得到1.70g的1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苯基}甲胺[Rf＝0.25(10％DCM/MeOH)，白色固体，52％产率]。
LC-MSESI+m/z:284(M+1,97％)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.49-7.38(m,1H,ArH)；7.24(d,J＝2.7Hz,1H,ArH)；7.18(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H,ArH)；6.96-6.81(m,3H,ArH)；5.08(s,2H)；3.80(s,2H)；1.61(brs,2H,NH2)。
使用和在中间化合物27中相同的程序，制备以下化合物：
以下实施例说明了本发明的范围。
通式I的化合物的实施例
使用了以下的用于LC-MS图谱的HPLC方法：
方法1：X-BridgeC18，2.5μm4.6x50mm柱；温度：35℃；速率1.5mL/min；洗脱液：A＝NH4HCO310mM，B＝ACN；梯度：98％A0.5分钟，在4分钟内98至5％A，5％A2分钟，5至98％A0.75分钟，98％A1.75分钟。
方法2：SunFire C183.5um，2.1x100mm柱；温度35℃；速率0.3mL/min；洗脱液：A：ACN:MeOH(1:1)，B：水，C：醋酸铵20mMpH7；梯度：10:85:5(A:B:C)3min，在17分钟内至95:5(A:C)，以及10分钟95:5(A:C)。样品被预先溶解在甲醇中。
方法3：XDB-C185um，4.6x150mm柱；温度25℃；速率：1mL/min；洗脱液：A：水(0.05％TFA)，B：AcN；梯度：在7分钟内5％B至95:5(A:B)，4分钟95:5(A:B)。
方法4：Acquity UPLCBEHC181.7μm，2.1x50mm柱；温度40℃；速率0.5mL/min；洗脱液：A＝NH4HCO310mM，B＝ACN；梯度：90％A0.25min，在2.75分钟内90至10％A，10％A0.75分钟，10至90％A0.01分钟，90％A1.24分钟。
方法5：SunFireC185um，2.1x50mm，速率0.3mL/min；洗脱液A：AcCN:MeOH(1:1)，B：醋酸铵5mMpH7；梯度：10:90(A:B)2分钟，在2分钟内10:90(A:B)至95:5(A:B)，95:5(A:B)5分钟。样品被预先溶解在甲醇中。
实施例1：(E)-1-(5-氯-2-(4-氯-2-fluorostyryl)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸
a)在0℃下向在干燥DMF(1mL)中的在矿物油(17mg,0.42mmol)中的NaH60％的悬浮液中，逐滴加入在DMF(1mL)中的甲基1H-吲哚-4-羧酸(70mg,0.4mmol)的溶液。30分钟之后，逐滴加入在1mLDMF中的(E)-2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯(173mg,0.48mmol)的溶液。
当TLC分析显示完全转换的时候，加入碎冰，并用EtAcO(x3)提取溶液。用水、盐水洗涤合并的有机提取物，在Na2SO4上干燥。在硅胶上进行柱层析，得到白色固体形式的(E)-甲基1-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸(155mg,85％产率)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(1H,dd),7.57(1H,d),7.49(1H,d),7.31(1H,dd),7.26(1H,d),7.21(1H,dd),7.19–7.11(3H,m),7.09(1H,dd),7.06–6.97(2H,m),6.82(1H,d),3.99(3H,s)。
b)在密封的管中，放置上面得到的化合物(135mg,0.3mmol)、THF(4mL)以及在水中的LiOH(21mg,0.9mmol)的溶液。在80℃下搅拌混合物，直至TLC显示没有起始材料剩余。然后，将其冷却至室温，并用HCl1M酸化。用EtAcO(x3)提取混合物。用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤。在真空中去除溶剂，并使用二氯甲烷:MeOH(9.5:0.5)作为洗脱液色谱分离残留物，以得到110mg(84％产率)白色固体形式的题述化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.87–7.71(4H,m),7.63(1H,d),7.55(1H,d),7.48(1H,dd),7.38(1H,dd),7.33(1H,dd),7.21(2H,dd),7.05(1H,dd),6.66(1H,d),5.75(2H,s)。
LC-MS:tR＝9.59[M+H]+＝472(方法3)。
使用甲基1H-吲哚-4-羧酸和具体的化合物II作为起始材料，使用和在实施例1中相同的方法，制备以下化合物。
实施例64至78:使用1H-吲哚-5-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物使用与实施例1中相同的方法获得,但使用1H-吲哚-5-羧酸甲酯作为式III起始材料和所表示的化合物II。
实施例79至83:使用3-(1H-吲哚-4-基)丙烯酸(E)-乙酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例1中相同的方法获得,但使用3-(1H-吲哚-4-基)丙烯酸(E)-乙酯作为所示式III和化合物II的起始材料。
实施例84至86：使用2-((1H-吲哚-4-基)氧)乙酸酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例1中相同的方法获得，但使用2-((1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯作为所示式III和化合物II的起始材料。
实施例87：1-(2-(苄氧基)-5-溴苄基)-1H-吲哚-6-羧酸)的合成
题述化合物(实施例87)利用与实施例1中相同的方法后的，但使用1H-吲哚-6-羧酸甲酯和1-(苄氧基)-4-溴-2-(溴甲基)苯作为起始材料。
LCMS:tR＝3.33,[M+H]+＝438
以下化合物利用相同的方法获得，但使用1H-吲哚-6-羧酸甲酯作为所指定的化合物II的起始化合物。
实施例89：3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙酸的合成
该化合物(实施例89)利用与实施例1相同的方法获得，但使用3-(1H-吲哚-4-基)丙酸乙酯和2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯作为起始材料。
1HNMR(400MHzCDCl3)δ7.26-7.10(7H,m),6.97(1H,dd),6.90(1H,d,),6.84(1H,d),6.59(1H,dd),5.29(2H,s),5.12(2H,s),3.29(2H,t),2.85(2H,t).
LC-MS:tR＝9.28,[M+H]+＝472(方法3).
实施例90：1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸的合成
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.35(1H,d),7.64(1H,d),7.60(1H,d),7.56(2H,t),7.49(1H,dd),7.32(2H,ddd),7.21(1H,d),6.91(1H,d),6.82(1H,d),5.49(2H,s),5.20(2H,s).
LC-MS:tR＝9.9[M+H]+＝445(方法3)
下一个化合物利用相同的方法获得，但使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸作为所指定的式III和化合物II的起始材料。
实施例92：1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸的合成
向在0℃的干燥DMF(4mL)中的NaH60％(13mg,0.31mmol)的悬浮液中逐滴加入在DMF(1mL)中的1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(50mg,0.3mmol)溶液。30min后，逐滴加入在1mLDMF中的2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯(103mg,0.28mmol)溶液，混合物在RT保持16h。蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱分析，利用DCM:MeOH(9.5:0.5至9:1)洗脱，得到白色固体形式((96mg,72％产率)的题述化合物(实施例92)
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.29(1H,d),7.99(1H,d),7.82(1H,dd),7.54(1H,t),7.48(1H,d),7.40(2H,ddd),7.31(1H,t),7.24(1H,d),7.19(1H,dd),5.44(2H,s),5.22(2H,s).
LC-MS:tR＝7.27；[M+H]+＝445(方法3)。
实施例93：1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸的合成
a)向在0℃的干燥DMF(1mL)中的K2CO3(43mg,0.31mmol)和吲哚啉-4-羧酸甲酯(53mg,0.3mmol)的悬浮液中逐滴加入在DMF(1mL)中的2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯(114mg,0.31mmol)溶液。反应物在RT下搅拌过夜(TLC分析显示完全转化)，随后溶液被倾倒在碎冰上并用EtAcO(x3)提取。混合的有机提取物用水和盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥过夜。在硅胶上进行柱色谱分析，并用DCM洗脱，得到白色固体形式的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸甲酯(111mg,81％产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(1H,dd),7.30(1H,d),7.29–7.26(2H,m),7.21(1H,dd),7.14–7.09(1H,m),6.49(1H,d),5.09(2H,s),4.26(2H,s),3.88(3H,s),3.49–3.42(2H,m),3.41–3.34(2H,m).
b)在密封管中加入1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸甲酯(85mg,0.19mmol)、EtOH(1.5mL)、THF(0.5mL)和在0.23mL水中的LiOH(13mg,0.55mmol)溶液。混合物在75℃搅拌过夜。随后，混合物被冷却至RT并用HCl1M酸化至pH-2-3。反应混合物用EtAcO(x3)提取。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。溶剂在真空下被去除，粗产物在硅胶上进行色谱分析，并用DCM:MeOH(98:2)洗脱，得到75mg(91％产率)浅黄色固体形式的题述化合物(实施例93)。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.60(1H,t),7.50(1H,dd),7.36–7.28(3H,m),7.21(1H,d),7.10(1H,d),7.00(1H,t),6.56(1H,d),5.20(2H,s),4.25(2H,s),3.36(2H,t),3.22(2H,t).
LC-MS:tR＝2.98min,[M+H]+＝446,(方法1).
实施例94：1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸的合成
题述化合物(实施例94)按实施例1中所述的通用程序获得，并使用1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯和2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯作为起始材料。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.63(1H,t),7.51(1H,dd),7.34(1H,dd),7.30(1H,dd),7.22(1H,d),6.98(1H,d),6.95–6.84(2H,m),6.39–6.28(1H,m),5.23(2H,s),4.40(2H,s),3.39–3.32(2H,m),2.97(2H,t),1.93–1.84(2H,m).
LC-MS:tR＝9.61,[M+H]+＝460(方法3).
下述化合物利用相同的方法获得，但使用1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯作为所指出的式(III)和化合物II的起始材料。
实施例96：1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
a)1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯按照实施例1中描述的通用方法获得，利用1H-吲哚-4-羧酸甲酯和2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯作为起始材料。
b)在室温下，向上述获得的化合物(640mg,1.40mmol)在EtOH中的溶液中加入NaOH2M(1.75mL,3.5mmol)溶液。混合物在80℃搅拌直到TLC显示没有余留起始材料。冷却混合物并在真空下去除EtOH。残留物被溶解在EtAcO中，并用水(x3)和盐水洗涤，用MgSO4干燥。利用SiO2柱色谱纯化粗产物，并用己烷/EtAcO梯度溶液洗脱。得到白色固体形式(540mg,83％产率)的题述化合物(实施例96)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.72(1H,dd),7.61(1H,d),7.58–7.50(3H,m),7.34–7.30(2H,m),7.20(1H,d),7.13(1H,t),6.98(1H,d),6.86(1H,d),5.39(2H,s),5.21(2H,s).
LC-MS:tR＝3.73；[M+H]+＝444(方法1)。
实施例97：1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
题述化合物(实施例97)利用与实施例96中相同的方法获得，但使用1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸作为起始材料。
1HNMR(400MHzDMF-d7)δ8.05(1H,d),7.92-7.86(2H,m),7.79(1H,d),7.54-7.30(6H,m),7.13(1H,d,),5.70(2H,s),5.46(2H,s)
LC-MS:tR＝3.95,[M+H]+＝428(方法1).
实施例98至99：使用2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例96相同的方法获得，但使用2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸酯作为所指定的式III和化合物II的起始材料。
实施例100：1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-7-氟-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
题述化合物(实施例100)利用与实施例96中相同的方法获得，但使用7-氟-1H-吲哚-4-羧酸甲酯和2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苄基)氧)苯作为起始材料。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.71(1H,dd),7.60-7.54(1H,m),7.53(1H,d),7.37-7.28(2H,m),7.23(1H,d),7.11(1H,td),7.06(1H,t),6.94(1H,dd),6.54(1H,d),5.51(2H,s),5.19(2H,s).
LC-MS:tR＝3.85；[M+H]+＝444(方法1)
实施例101：1-{2-[(2,4-二氟苄基)氧]-5-甲氧基苄基}-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
向在MeOH(10mL)中的1-{2-[(2,4-二氟苄基)氧]-5-甲氧基苄基}-1H-吲哚-4-羧酸(140mg,0.33mmol)的悬浮液中添加t-BuONa(32mg,0.33mmol)，并在室温下搅拌。2h后，从澄清溶液中去除溶剂，得到白色固体，用Et2O(10mL)磨碎并真空干燥，得到130mg的1-{2-[(2,4-二氟苄基)氧]-5-甲氧基苄基}-1H-吲哚-4-羧酸钠(87％产率)(实施例101)。
LC-MSESI-m/z:422[M-Na]-,tR＝18.14(方法2)
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):7.67-7.52(m,2H,ArH)；7.40-7.07(m,6H,ArH)；6.94(dd,J＝8.0,7.4Hz,1H,ArH)；6.79(dd,J＝8.6,3.2Hz,1H,ArH)；6.29(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；5.27(s,2H,CH2)；5.14(s,2H,CH2)；3.56(s,3H,OCH3).
实施例102：1-[5-氯-2-(环己基甲氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
题述化合物(实施例102)利用与实施例101中相同的方法获得，但使用1H-吲哚-4-羧酸甲酯和2-(溴甲基)-4-氯-1-(环己基甲氧基)苯作为起始材料。
LC-MSESI-m/z:396[M-Na]-,tR＝21.18(方法2)
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):7.57(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H,ArH)；7.36-7.18(m,4H,ArH)；7.07-6.98(m,2H,ArH)；6.64(d,J＝2.7Hz,1H,ArH)；5.33(s,2H,CH2)；3.85(d,J＝5.5Hz,2H,CH2)；1.91-1.60(m,6H)；1.38-1.00(m,5H).
实施例103：1-[5-氯-2-(环戊基甲氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
题述化合物(实施例103)利用与实施例15中相同的方法获得，但使用1H-吲哚-4-羧酸甲酯和2-(溴甲基)-4-氯-1-(环戊基甲氧基)苯作为起始材料。
LC-MSESI-m/z:382[M-Na]-,tR＝20.40(方法2)
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):7.57(d,J＝7.0Hz,1H,ArH)；7.39-7.17(m,4H,ArH)；7.10-6.90(m,2H,ArH)；6.67(brs,1H,ArH)；5.32(s,2H,CH2)；3.93(d,J＝6.2Hz,2H,CH2)；2.47-2.30(m,1H)；1.93-1.11(m,8H).
实施例104至113：使用1H-吲哚-4-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例96中相同的方法获得，但使用1H-吲哚-4-羧酸甲酯作为所示式III和化合物II的起始材料。
*m/z[M-H]-取代m/z[M+H]+
实施例114至115：使用3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例96中相同的方法获得，但使用3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯作为所示式III和化合物II的起始材料。
实施例116至122：使用3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例96中相同的方法制备，并使用3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯和所示化合物II作为起始材料。
实施例123：1-(2-((2-氯苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲唑-4-羧酸钠的合成
a)向在0℃的干燥DMF(1mL)中的NaH60％(30mg,0.75mmol)悬浮液中逐滴加入在DMF(2mL)中的1H-吲唑-4-羧酸甲酯(120mg,0.68mmol)溶液。10min后，逐滴加入在1.5mL的DMF中的2-(溴甲基)-1-((2-氯苄基)氧)-4-氟苯(236mg,0.72mmol)的溶液。16h后，在0℃，添加水并用EtAcO提取(x3)。混合的有机提取物用水、盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。粗产物用柱色谱纯化，该色谱使用具有RediSepRf金正相柱的CombiFlash系统并使用环己烷/EtAcO作为溶剂。得到浅棕色固体形式的1-(2-((2-氯苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯化合物(144mg,50％产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.56(s,1H),7.37(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.18-7.07(m,3H),6.99(d,J＝2.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H),5.37(s,2H),5.05(s,2H).b)在室温下，向在EtOH(3mL)和THF(0.3mL)中的1-(2-((2-氯苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(120mg,0.28mmol)悬浮液中加入在H2O(0.3mL)中的NaOH(34mg,0.85mmol)溶液。混合物在80℃搅拌过夜。冷却并加入水。用EtAcO提取水层(x3)。混合的有机层用盐水洗涤、并干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。
LC-MS:tR＝3.44；[M+H]+＝411(方法1)
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.59(s,1H),7.72(d,J＝7.1Hz,1H),7.55-7.39(m,3H),7.41-7.22(m,3H),7.02(dtd,J＝17.1,8.9,3.9Hz,2H),6.57(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.65(s,2H),5.22(s,2H).
实施例124至138：使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯作为起始材料以下化合物利用与实施例123中相同的方法获得，但使用所示的化合物II。
实施例139：使用1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例123中相同的方法获得，但使用1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸甲酯作为起始材料，并使用所示的化合物II。
实施例140：使用7-氟-1H-吲哚-4-羧酸乙酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例123中相同的方法获得，但使用7-氟-1H-吲哚-4-羧酸乙酯作为起始材料并使用所示的化合物II。
实施例141：1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
a)向在氩气环境下并在0℃冷却的、在3mLDMF中和矿物油中的向41.3mg(1.0mmol)的NaH60％的悬浮液，加入3mLDMF溶液形式的200mg(0.98mmol)3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯。所产生的溶液在0℃搅拌15分钟。随后，逐滴加入在4mLDMF中的2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯溶液。在0℃搅拌反应物1.5h。用水冷激并用EtAcO提取，混合的有机提取物用盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱使用硅胶来纯化，并用环己烷/EtAcO混合物洗脱。得到白色固体形式的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(450mg,94％)。
b)在0℃，向在乙醇(0.2M)中的相应醛(195mg)的悬浮液中加入NaBH4(1.2eq,21mg)。混合物被搅拌5分钟，随后加入1mLTHF以得到完全溶液(complete solution)。30分钟后，TLC显示没有余留起始材料。用水冷激并用EtOAc提取(x3)。用盐水洗涤有机相，并在上MgSO4干燥。粗产物白色固体直接用于下一步反应而不进一步纯化。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,1H),7.45(d,1H),7.32–7.06(m,6H),6.96–6.79(m,2H),5.25(s,2H),5.08(s,2H),4.77(s,2H),4.00(s,3H).
c)向在18mL纯乙醇中的440mg(0.9mmol)的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯的悬浮液中加入1.12mL的NaOH2M水溶液。所产生的混合物在80℃搅拌1h。随后，加入水并用EtAcO提取。蒸发溶剂后，得到1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸钠(385mg,86％)。
LC-MS:tR＝3.71；[M-H]＝472(方法1)
实施例142至151：使用3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例141相同的方法获得，并使用3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯作为起始材料以及所示的化合物II。
实施例152至153：使用3-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例141中相同的方法获得，但使用3-甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯作为起始材料，并使用所示的化合物II。
实施例154：1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
a)在氩气环境下，在0℃，经注射器，向在2mL甲苯中的310mg(0.9mmol)的氯化(甲氧基甲基)三苯基磷的悬浮液中加入在甲苯中的NaHMDS0.6M(1.2mL,0.72mmol)。在0℃搅拌20分钟后，加入在5mL甲苯和3.5mLDCM中的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯溶液。所产生的混合物在室温下搅拌2小时。随后，使其回暖至室温，并用NH4Cl饱和溶液冷激。用EtAcO提取，混合的有机层用水和盐水洗涤，并在MgSO4上干燥，再蒸发。粗产物通过柱色谱提纯，以环己烷/EtAcO混合物洗脱。得到黄色油状的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(230mg,99％)。
b)向在9mL丙酮中的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(230mg,0.45mmol)的溶液中加入HCl1M((2.1mL,2.1mmol)。在50℃搅拌所形成的混合物1小时。随后，添加水并用EtAcO提取(x3)。混合的有机层用水和盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。得到1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(2-氧乙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(190mg,85％)。
c)向在7.5mLTHF中的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(2-氧乙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(190mg,0.38mmol)的溶液中加入NaBH4(17mg,0.46mmol)。在室温下搅拌反应物1h。添加水，并用EtAcO提取混合物，并在MgSO4上干燥。得到1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢氧杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6(1H)-酮(120mg,65％)。
d)向在3mL纯乙醇的70mg(0.15mmol)的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢氧杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6(1H)-酮的悬浮液中加入0.18mL的NaOH2M水溶液。在80℃搅拌所产生的混合物1h。随后加水并用EtAcO提取，再在MgSO4上干燥。得到黄色固体形式的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸钠(63mg,83％)。
tR＝3.61min；m/x(M+H)+488
实施例155至160：使用3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例141的步骤a中相同的方法获得，并使用3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯作为起始材料，并使用下表所示的化合物II，随后再使用与实施例154中相同的方法。
实施例161：(E)-3-(2-羧酸根乙烯基)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
a)在氩气环境下，向在0℃冷却的、在2mLDMF和在矿物油(19mg,0.46mmol)中的NaH60％的悬浮液中，添加在2mLDMF中的(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(120mg,0.44mmol)溶液。在0℃搅拌所产生的溶液15分钟。随后逐滴加入在2mLDMF中的2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯(176mg,0.48mmol)溶液。在0℃搅拌混合物3h。用水冷激反应物，并用EtAcO提取，混合的有机提取物用盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。粗产物用柱色谱在凝胶上提纯，用环己烷/EtAcO混合物系统，得到(E)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(230mg,94％)。
b)向在4mL的无水EtOH中的(E)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(150mg,0.27mmol)悬浮液中加入0.28mL(0.56mmol)的NaOH2M水溶液。混合物在80℃加热过夜。让混合物冷却至室温。白色固体析出。过滤并用冷水洗涤。获得题述化合物(143mg,93％)。
LC-MS:tR＝3.28；[M+H]+＝514(方法1)
实施例162：使用(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例161中使用(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯相同的方法获得，但使用所示的化合物II。
实施例163：1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸钠的合成
a)向在0℃的在干燥DMF(1mL)中的NaH60％(19mg,0.47mmol)悬浮液中逐滴加入在DMF(1mL)中的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-腈(67mg,0.45mmol)。10分钟后，逐滴加入在1mLDMF中的2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苄基)氧)苯(162mg,0.47mmol)溶液。16h后，在0℃加入水，并用EtAcO提取(x3)。混合有机提取物用水和盐水洗涤并在上Na2SO4干燥。进行硅胶柱色谱分析，用DCM:MeOH(95:5)洗脱，得到浅棕色的固体形式的期望化合物(159mg,87％产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.55(s,1H),7.37(d,J＝3.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),6.99(d,J＝2.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.90-6.82(m,2H),6.70(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H),5.37(s,2H),5.04(s,2H).
b)在室温下，向在EtOH(3mL)的1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-腈(148mg,0.36mmol)悬浮液中，加入在H2O(0.75mL)中的NaOH(144mg,3.61mmol)溶液。混合物在90℃搅拌过夜。冷却并用HCl1M酸化混合物。加水和EtAcO，并用EtAcO提取水相(x3)。混合有机提取物用水和盐水洗涤并在上Na2SO4干燥。粗产物用SiO2柱色谱提纯，以DCM:MeOH(9.5-0.5至9-1)梯度洗脱液洗脱。得到白色粉末形式的题述化合物(90mg,58％产率)。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),8.68(s,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,1H),7.55(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(td,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),5.49(s,2H),5.17(s,2H).
c)向在MeOH(5mL)中的1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸(87mg,0.2mmol)悬浮液中加入t-BuONa(19mg,0.2mmol)，并在室温下搅拌。2h后，从澄清溶液中除去溶剂，得到浅黄色固体，以Et2O研磨并真空干燥，得到81.5mg的1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸钠(89％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.55(s,1H),7.59(dd,J＝15.3,8.6Hz,1H),7.45(d,J＝3.0Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),5.42(s,2H),5.21(s,2H).
LC-MS:tR＝3.37[M+H]+＝429(方法1).
实施例164：使用1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-腈作为起始材料。
以下化合物使用与实施例163相同的方法获得，但以1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-腈和所示化合物II开始。
实施例165：1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸钠的合成
a)向在0℃的在干燥DMF(3mL)中的K2CO3(176mg,1.27mmol)和吲哚啉-4-羧酸甲酯(215mg,1.21mmol)的悬浮液中加入在DMF(3mL)中的2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苄基)氧)苯(443mg,1.27mmol)。反应在RT下搅拌过夜，随后溶液被倒在碎冰上，并以EtAcO提取(x2)。混合有机提取物用水和盐水洗涤并在上Na2SO4干燥。进行硅胶柱色谱，以己烷:EtAcO洗脱，得到白色固体形式的期望化合物(430mg,80％产率)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39(td,J＝8.6,6.3Hz,1H),7.28(dd,J＝15.4,1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),6.49(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.25(s,2H),3.88(s,3H),3.50-3.41(m,2H),3.41-3.32(m,2H).
b)在室温下，向在EtOH(8mL)中的1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸甲酯(400mg,0.9mmol)溶液中，加入在H2O(2mL)中的NaOH(108mg,2.7mmol)溶液。混合物在80℃搅拌过夜。冷却并加水。水相用EtAcO提取(x3)。混合的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩(380mg,93％产率)。
LC-MS:tR＝3.79[M+H]+＝430(方法1).
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.63(dd,J＝15.3,8.6Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(td,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.04(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.81(t,J＝7.7Hz,1H),6.27(d,J＝7.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.15(s,2H),3.24-3.17(m,4H).
实施例166至171：使用吲哚啉-4-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例165相同的方法获得，但使用所示的化合物II。
实施例172至182：使用1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例165相同的方法获得，但使用1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯作为起始材料，并使用所示的化合物II。在制备化合物175至182时，在步骤a)中，1等份的KI被加入到反应混合物中。
实施例183：1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸钠的合成
在RT下，向在干燥DMF(4mL)中的K2CO3(176mg,1.28mmol)和1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸钠(100mg,0.43mmol)水溶液中添加2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯(186mg,0.51mmol)。反应在RT下搅拌过夜。加水并以EtAcO提取溶液(x3)。浓缩混合的有机提取物。在C18柱上进行柱色谱，以AcN:水洗脱(2％AcN至95％，10min)，得到浅棕色固体形式的期望化合物。
LC-MS:tR＝3.95[M+H]+＝496(方法1).
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53(t,J＝8.2Hz,1H),7.30-7.17(m,4H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),6.88(t,J＝8.0Hz,1H),6.36(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),5.19(s,2H),4.43(s,2H),3.38(t,2H),3.31(t,2H),2.01(q,J＝8.7,5.9Hz,2H).
实施例184至185：使用1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸钠作为起始材料
以下化合物利用与实施例183相同的方法获得，但使用所示的化合物II。
实施例186至187：使用N-((1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)磺酰基)乙酰胺作为起始材料
以下化合物利用与实施例183相同的方法获得，但使用N-((1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)磺酰基)乙酰胺和所示的化合物II作为起始材料。
实施例188：1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸钠的合成
a)向在0℃的在4.5mLDMF中的3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(76mg,0.4mmol)的溶液中，加入在矿物油(16mg,0.4mmol)中的NaH60％，并加入2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯(135mg,0.4mmol)。反应物在室温下搅拌30分钟。随后加水，所产生的混合物以EtAcO提取(x3)，混合的有机层用NH4Cl饱和溶液和盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂后，粗产物用柱色谱在硅胶上提纯，并用环己烷/EtAcO9:1至6:4混合物洗脱。得到1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(76mg,42％)。
b)向在0℃冷却的3mLTHF中的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-甲酰基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(76mg,0.2mmol)溶液中加入NaBH4(12mg,0.3mmol)。1h后，加水，所产生的混合物用EtAcO提取。混合的有机相以盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。蒸发溶剂后，得到1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(60mg,79％)。
c)向在纯EtOH(2.5mL)中的1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(60mg,0.1mmol)溶液中加入NaOH2M水溶液(0.15mL,0.3mmol)。混合物在80℃搅拌1h，随后冷却至室温。加水并用EtAcO提取所产生的混合物，用水洗涤有机层，并在MgSO4上噶闹。除去溶剂后，得到1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸钠(42mg,69％)。tR＝3.60min,m/z(M+H)+＝475。
实施例189：1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸钠的合成
该化合物利用与实施例188相同的方法合成，并使用2-(溴甲基)-4-氯-1-(2-氟-(2-甲基丙基)氧)苯。tR＝3.23min,m/z(M+H)+＝407。
实施例190：1-(5-氯-2-(丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸钠的合成
a)向在干燥THF(5mL)中的1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯盐酸盐(172mg,0.75mmol)悬浮液中，逐滴加入在THF(3mL)中的5-氯-2-丙氧基苯甲醛(150mg,0.75mmol)，并加入AcOH(2滴)。反应混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，分批加入NaBH(AcO)3，反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干燥状态，残留物以H2O稀释，并用EtAcO提取三次。混合的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗残留物在硅胶闪蒸系统(BiotageSP1)上进行色谱分析，以极性逐渐增加的己烷/EtAcO混合物作为洗脱液，得到94mg的期望化合物(33.3.％产率)。LC-MS(方法4):tR＝3.43min；m/z＝374(MH+)
b)实施实施例123中(b部分)描述的相似程序，但使用之前部分获得的化合物作为起始材料，得到期望的化合物。
LC-MS(方法4):tR＝1.89[M+H]+＝360(方法4)
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.25(m,1H,ArH)；7.11-6.98(m,2H,ArH)；6.75(t,J＝7.7Hz,1H,ArH)；6.54(d,J＝6.5Hz,1H,ArH)；6.07(d,J＝7.3Hz,1H,ArH)；4.39(s,2H)；4.05(t,J＝6.4Hz,2H)；3.42-3.29(m,2H)；2.95(t,J＝6.2Hz,2H)；1.97-1.87(m,2H)；1.86-1.75(m,2H)；1.07(t,J＝7.3,3H).
实施例191至193：使用1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯盐酸盐作为起始材料
以下化合物利用与实施例190中相同的方法获得，但使用所示的相应醛作为起始材料。
实施例194至199：使用3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例190中相同的方法制备，并使用3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯以及所示的相应醛作为起始材料。
实施例200：1-(5-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸钠的合成
a)按实施例190(a步骤)中描述的相似程序进行，但使用吲哚啉-4-羧酸甲酯作为起始材料，以取代1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯盐酸盐，并使用5-氯-2-羟基苯甲醛取代5-氯-2-丙氧基苯甲醛，得到1-(5-氯-2-羟基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(83％产率)。LC-MS(方法4):tR＝2.58min；m/z＝318(MH+).
b)向在DMF(10mL)中的先前部分获得的化合物(250mg,0.78mmol)的溶液中加入碳酸钾(217mg,1.57mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(181mg,1.18mmol)。反应混合物在60℃搅拌过夜。添加EtAcO和饱和NH4Cl水溶液(15mL)稀释反应混合物，并以EtAcO提取(3x15mL)。混合的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗残留物在硅胶闪蒸系统(BiotageSP1)上进行色谱分析，利用极性逐渐增加的己烷/EtAcO混合物作为洗脱液，得到量化产率的期望产物。
LC-MS(方法4):tR＝3.09[M+H]+＝390
c)按照实施例123(b部分)描述的相似程序进行，但使用之前部分所获得的化合物作为起始材料，获得了期望的化合物。
LC-MS(方法4):tR＝1.72[M+H]+＝376
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.23(m,2H,ArH)；7.1-6.99(m,2H,ArH)；6.87(t,J＝7.68Hz,1H,ArH)；6.36(d,J＝7.5Hz,1H,ArH)；4.17(s,2H)；4.05(t,J＝6.15Hz,2H)；3.47(t,J＝6.2Hz,2H)；3.4-3.31(m,2H)；3.26-3.22(m,2H)；3.21(s,3H)；2.01-1.88(m,2H).
实施例201至206：使用吲哚啉-4-羧酸甲酯作为起始材料
以下化合物利用与实施例200相同的方法获得，但在每种情况下使用相应的起始材料：
实施例207：1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸钠
a)向在0℃的THF(10mL)中的(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸(855mg,1.8mmol)(如在实施例141中获得的，但用pH＝2的EOAc提取)悬浮液中，添加NaH55％(236mg,5.41mmol)和MeI(0.45mL,7.21mmol)。所产生的混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩至干燥。冷却至0℃，添加2MHCl水溶液直至pH＝2，用DCM提取3次。混合的有机相在Na2SO4上干燥，并浓缩至干燥。粗残留物相继用EtAcO和DCM洗涤，得到236mg(25.8％产率)的期望化合物。
LC-MS(方法4):tR＝2.05[M+H]-＝486
b)按实施例123(b部分)所述的相似程序进行，但使用之前部分获得的化合物作为起始材料，得到期望的化合物(量化产率)。
LC-MS(方法4):tR＝2.05[M+H]-＝486
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.55(m,2H,ArH)；7.47-7.11(m,6H,ArH)；7.04-6.89(m,1H,ArH)；6.85-6.74(m,1H,ArH)；5.4-5.22(m,4H)；4.88-4.78(m,2H)；3.31(s,3H).
实施例208：1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-2-氧吲哚啉-4-羧酸钠的合成
a)向在DCM(15mL)中的在实施例48的a部分获得的1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(785mg,1.7mmol)的悬浮液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(240mg,1.79mmol)。所产生的混合物在室温下搅拌2h，随后浓缩至干燥。所产生的泡沫状残留物用乙酸(7mL)溶解，并在70℃加热反应混合物。加入85％H3PO4(197mg,1.71mmol)，并回流反应混合物1h。反应混合物冷却至室温，并倒入冰水中，用Na2CO3碱化至pH＝11，并用EtAcO提取(x3)。混合的有机相在Na2SO4上干燥，并浓缩至干燥。粗残留物在硅胶闪蒸系统(BiotageSP1)上进行色谱分析，以极性逐渐增加的己烷/EtAcO混合物作为洗脱液。在馏分收集期间形成大量白色固体，过滤并用二乙醚洗涤，得到230mg(28.31％产率)的期望化合物。
LC-MS(方法4):tR＝2.99[M+H]+＝474
b)按实施例123(b部分)所述的相似程序进行，但使用之前部分获得的化合物作为起始材料，得到期望的化合物(93％产率)
LC-MS(方法4):tR＝1.94[M+H]+＝460
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.49(m,3H,ArH)；7.46-7.25(m,3H,ArH)；7.16-7.01(m,2H,ArH)；6.64(d,J＝7.6Hz,1H,ArH)；5.31(s,2H)；4.84(s,2H)；3.89(s,2H).
实施例209：1-(2-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-环丙基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸钠的合成
a)向在THF(15mL)中的、在实施例136的a部分获得的1-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(197mg,0.39mmol)的悬浮液中，加入K3PO4(166mg,0.78mmol),X-Phos(37mg,0.078mmol),Pd(AcO)2(8.8mg,0.04mmol)和环丙基硼酸(40mg,0.47mmol)。反应混合物回流过夜。粗产物通过塞子过滤，并蒸发至干燥。粗产物用饱和的NaCl水溶液(10mL)稀释，并以EtAcO提取(3x15mL)。混合的有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗残留物在硅胶闪蒸系统(SP1Biotage)上进行色谱分析，使用极性逐渐增加的己烷/EtAcO混合物作为洗脱液，得到70mg(38.5％产率)的期望化合物。
LC-MS(方法4):tR＝3.24[M+H]+＝465
b)按与实施例123(b部分)描述的相似程序进行，但使用之前部分获得的化合物作为起始材料，得到期望的化合物(8.65％产率)。
LC-MS(方法4):tR＝2.02[M+H]-＝449
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝7Hz,1H,ArH)；7.49(d,J＝8.5Hz,1H,ArH)；7.22-6.99(m,3H,ArH)；6.94-6.8(m,3H,ArH)；6.7-6.65(m,1H,ArH)；5.48(s,2H)；4.94(s,2H)；1.52(m,1H)；1.34-1.06(m,4H).
实施例210：(S)-1-(5-氯-2-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸钠的合成
a)向在0℃的THF(15mL)中的、在实施例206中获得的(S)-1-(5-氯-2-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸甲酯(360mg,0.9mmol)的悬浮液中，加入NaH55％(55mg,1.38mmol)和MeI(0.07mL,1.1mmol)。所产生的混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩至干燥。冷却至0℃，加入2MHCl水溶液，直至pH＝2，并用EtAcO提取3次。混合的有机相在MgSO4上干燥并浓缩至干燥。残留物用反相色谱纯化，得到24mg(7％产率)的1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸。
LC-MS(方法4):tR＝1.89[M+H]+＝390
b)按照与实施例123(b部分)相似的程序进行，但使用之前部分获得的化合物作为起始材料，得到期望的化合物(97％产率)。
LC-MS(方法4):tR＝1.89[M+H]-＝390
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.3-7.22(m,2H,ArH)；7.1-6.98(m,2H,ArH)；6.87(t,J＝7.65Hz,1H,ArH)；6.36(d,J＝7.5Hz,1H,ArH)；3.98-3.84(m,2H)；3.47-3.24(m,6H)；3.21(s,3H)；2.24-1.99(m,1H)；0.99(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例211：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苄基)氧]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
a)在室温下，搅拌在DMF(8mL)中的1-(5-氯-2-羟基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(0.20g,0.63mmol),K2CO3(0.13g,0.95mmol)和1-(溴甲基)-4-氯-2-乙苯(0.18g,0.76mmol)的混合物17h。反应混合物被倒在EtAcO(40mL)上，并用水洗涤(2x20mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，并过滤。在除去溶剂后，残留物通过柱层析在硅胶上纯化(10％EtAcO/己烷)，得到0.20g的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苄基)氧]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸甲酯[Rf＝0.50(20％EtAcO/己烷),白色固体,68％产率]。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.89(d,J＝6.6Hz,1H,ArH)；7.40(d,J＝8.3Hz,1H,ArH)；7.28-7.09(m,7H,ArH)；6.89(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；6.74(d,J＝2.4Hz,1H,ArH)；5.28(s,2H)；5.02(s,2H)；3.99(s,3H)；2.63(q,J＝7.5Hz,2H)；1.22(t,J＝7.5Hz,3H).
b)向在EtOH(10mL)中的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苄基)氧]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(0.19g,0.41mmol)溶液中加入NaOH(10％水溶液,0.3mL)，并在80℃加热2h。旋蒸除去挥发物后，所产生的残留物在DCM(20mL)中溶解，用HCl(10％水溶液,5mL)酸化，并用水(20mL)洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，
残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(5→75％EtAcO/己烷)，得到0.12g白色固体形式的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苄基)氧]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸，65％产率。
LC-MSESI+m/z:454(M+1,93％)(方法5).
c)向在MeOH(8mL)中的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苄基)氧]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸(117mg,0.26mmol)悬浮液中加入t-BuONa(25mg,0.26mmol)，并在室温下搅拌。1.5h后，从澄清溶液中除去溶剂，得到浅黄色固体，用Et2O(2x5mL)研磨，并真空干燥，得到90mg的白色固体形式的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苄基)氧]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸钠，74％产率。
LC-MSESI+m/z:454(M+2-Na,92％)(方法2).
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):7.56-7.46(m,2H,ArH)；7.39-7.15(m,7H,ArH)；6.94(t,J＝7.7Hz,1H,ArH)；6.61(brs,1H,ArH)；5.32(s,2H)；5.20(s,2H)；2.72(q,J＝7.3Hz,2H)；1.20(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例212：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸钠的合成
a)向在2-丙醇(20mL)中的2-氟-4-碘代烟醛(2.00g,7.97mmol)悬浮液中逐滴加入一水合肼(0.78mL,15.94mmol)，并在60℃加热。2h后，旋蒸除去溶剂，残留物在EtAcO(40mL)中溶解，并用水(30mL)洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(10→40％EtAcO/己烷)，得到1.62g的白色固体形式的4-碘代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，[Rf＝0.30(20％EtAcO/己烷)，82％产率]。
LC-MSESI+m/z:246(M+1,99％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):12.45(brs,1H)；8.23(d,J＝5.0Hz,1H,ArH)；7.98(s,1H,ArH)；7.61(d,J＝5.0Hz,1H,ArH).
b)按实施例1的a部分描述的一般性程序，使用4-碘代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.17g,0.69mmol)、NaH(33mg,0.82mmol)和2-(溴甲基)-4-氯-1-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苯(0.30g,0.83mmol)作为起始材料，3h后，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-碘代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，产率31％(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:528(M+1,87％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):8.05(d,J＝4.6Hz,1H,ArH)；7.90(s,1H,ArH)；7.53(d,J＝4.6Hz,1H,ArH)；7.36-7.05(m,4H,ArH)；6.94(d,J＝2.4Hz,1H,ArH)；6.86(d,J＝8.6Hz,1H,ArH)；5.69(s,2H)；5.04(s,2H).
c)用氩气充分清洗在EtOH(8mL)中的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-碘代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.30g,0.56mmol)、dppf(31mg,0.06mmol)和TEA(0.16mL,1.13mmol)的悬浮液；加入Pd(AcO)2(13mg,0.06mmol)，混合物再次用一氧化碳清洗。反应在一氧化碳压力下(充气球)在回流状态下加热3h。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(5→10％EtAcO/己烷)，得到105mg的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸乙酯。[Rf＝0.60(20％EtAcO/己烷),白色固体,40％产率]。
LC-MSESI+m/z:474(M+1,73％)(方法).d)按实施例211的b部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(0.17g,0.37mmol)作为起始材料，获得了1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸，产率58％(浅红色固体)。
LC-MSESI+m/z:446(M+1,96％)(方法5).
e)按实施例211的c部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸(96mg,0.22mmol)作为起始材料，获得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸钠，产率95％(浅棕色固体)。
LC-MSESI+m/z:446(M+2-Na,98％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):8.50(s,1H,ArH)；8.45(d,J＝5.0Hz,1H,ArH)；7.58(d,J＝5.0Hz,1H,ArH)；7.37-7.11(m,4H,ArH)；7.05(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；6.87(d,J＝2.6Hz,1H,ArH)；5.70(s,2H)；5.07(s,2H).
实施例213至214：使用4-碘代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶作为起始材料
以下化合物使用与实施例212相同的方法，但使用所示的化合物II而获得。
实施例215：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸钠的合成
a)按实施例212的c部分描述的一般性程序，使用三氟甲磺酸2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-酯(66mg,0.22mmol)作为起始材料，4h后得到2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸乙酯，产率61％(浅黄色固体)。起始材料是在标准条件下由已知的5-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮获得的。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):8.36(brs,1H,NH)；7.59(d,J＝7.7Hz,1H,ArH)；7.23(t,J＝7.8Hz,1H,ArH)；6.93(d,J＝7.8Hz,1H,ArH)；4.36(q,J＝7.1Hz,2H)；3.43-3.35(m,2H)；2.65-2.56(m,2H)；1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
b)按实施例1的a部分描述的一般性程序，使用2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸盐(0.17g,0.54mmol)、NaH(37mg,0.93mmol)和2-(溴甲基)-4-氯-1-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苯(0.34g,1.01mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸乙酯，其构成未表征的混合物的一部分。
c)按实施例211的b部分描述的一般性程序，使用前述步骤获得的混合物作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，产率26％(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:474(M+1,98％)(方法5)
d)按实施例211的c部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸(62mg,0.13mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸钠，产率85％(白色固体)
LC-MSESI+m/z:474(M+2-Na,98％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.58(t,J＝8.5Hz,1H,ArH)；7.33-7.02(m,6H,ArH)；6.88(d,J＝2.5Hz,1H,ArH)；6.73(d,J＝8.0Hz,1H,ArH)；5.22(s,2H)；5.12(s,2H)；3.22-3.10(m,2H)；2.75-2.65(m,2H).
实施例216：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸钠的合成
a)向在-78℃冷却的、在THF(12mL)中的2-氟-3-碘代吡啶(0.32g,1.44mmol)溶液中加入新鲜配制的LDA(1.44mmol)。1.5h后，在8mLTHF中的3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3-氧杂噻唑烷2,2-二氧化物(0.70g,1.72mmol)溶液通过导管被转移至上述阴离子溶液中，并让其达到室温(过夜)。TLC显示对应于氨基磺酸中间产物的强的极性点。蒸发溶剂，产生的残留物溶解于1,4-二氧杂环乙烷(6mL)中，并用1.0mLHCl(4M，1,4-二氧杂环乙烷中)处理，在室温下搅拌。16h后，反应冷却至0℃，用NaOH(10％水溶液,5mL)缓慢碱化。混合物被倒在EtAcO(40mL)上，并用盐水洗涤(2x20mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上(10→30％EtAcO/己烷)纯化，得到0.51gN-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[2-(2-氟-4-碘代吡啶-3-基)乙基]胺[Rf＝0.70(10％MeOH/DCM)，无色油状，64％产率]。
LC-MSESI+m/z:549(M+1,90％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.68(d,J＝5.1Hz,1H,ArH)；7.58(d,J＝5.1Hz,1H,ArH)；7.43-7.11(m,5H,ArH)；6.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；5.07(s,2H)；3.82(s,2H)；3.01-2.74(m,4H).
b)在100℃加热在DMF(10mL)中的N-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[2-(2-氟-4-碘代吡啶-3-基)乙基]胺(0.51g,0.92mmol)与K2CO3(0.15g,1.10mmol)的混合物4h。反应物冷却至室温，倒在EtAcO(40mL)上，并用水洗涤(2x20mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上(10→20％EtAcO/己烷)纯化，得到0.34g1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-碘代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[Rf＝0.65(20％EtAcO/己烷)，白色固体，69％产率]。
LC-MSESI+m/z:529(M+1,99％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.47-7.37(m,2H,ArH)；7.28-7.07(m,4H,ArH)；6.86(d,J＝8.5Hz,1H,ArH)；6.76(d,J＝5.4Hz,1H,ArH)；5.05(s,2H)；4.55(s,2H)；3.46(t,J＝8.4Hz,2H)；2.91(t,J＝8.4Hz,2H).
c)按实施例212的c部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-碘代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.33g,0.61mmol)作为起始材料，7h后得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸乙酯，产率71％(浅黄色固体)。
LC-MSESI+m/z:475(M+1,97％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.90(d,J＝5.8Hz,1H,ArH)；7.41(t,J＝8.7Hz,1H,ArH)；7.27-7.07(m,4H,ArH)；6.92-6.84(m,2H,ArH)；5.06(s,2H)；4.63(s,2H)；4.35(q,J＝7.2Hz,2H)；3.55-3.28(m,4H)；1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
d)按实施例211的b部分的一般性程序，利用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸乙酯(0.20g,0.42mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，产率96％(白色固体)。
LC-MSESI-m/z:445(M-1,92％)(方法5).
e)按实施例211的c部分的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(0.18g,0.40mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸钠，产率90％(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:447(M+2-Na,97％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.64(d,J＝6.1Hz,1H,ArH)；7.49(t,J＝8.0Hz,1H,ArH)；7.28-7.03(m,5H,ArH)；6.79(d,J＝5.4Hz,1H,ArH)；5.14(s,2H)；4.55(s,2H)；3.48-3.21(m,4H).
实施例217至222：使用不同的起始材料
以下化合物利用与实施例216中相同的方法获得，但使用所示的相应起始材料。
实施例223：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶钠盐的合成
a)用氩气充分清洗在DMF(4mL)中的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-碘代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.14g,0.26mmol)和Zn(CN)2(37mg,0.31mmol)溶液；加入Pd(PPh3)4(6mg,0.01mmol)，再次清洗混合物，并在90℃加热。16h后，反应冷却至室温，倒在EtAcO(20mL)上，用水洗涤(2x10mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(10→15％EtAcO/己烷)，得到0.10g1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈[Rf＝0.35(20％EtAcO/己烷),浅黄色固体,90％产率]。
LC-MSESI+m/z:428(M+1,99％)(Method5).
b)向在甲苯中的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(100mg,0.23mmol)和Bu2SnO(17mg,0.07mmol)悬浮液中加入TMSN3(91μL,0.69mmol)并在120℃于密封管中加热。反应中出现大量白色固体。22h后，反应冷却至室温，旋蒸除去甲苯；固体残留物溶解于Me-THF(30mL)，用水(10mL)和HCl(10％水溶液,5mL)洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(3→10％MeOH/DCM)，得到40mg1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[Rf＝0.25(10％MeOH/DCM)，浅黄色固体，37％产率]。
LC-MSESI+m/z:471(M+1,83％)(方法5).
c)根据实施例211的c部分的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40mg,0.085mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶钠盐，产率71％(浅黄色固体)。
LC-MSESI+m/z:471(M+2-Na,98％)(方法2).
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):(稀释)7.78-7.45(m,3H,ArH)；7.38-7.07(m,5H,ArH)；5.20(s,2H)；4.49(s,2H).CH2信号位于水的峰之下。
实施例224：8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸钠的合成
a)向在-78℃冷却的、在THF(15mL)中的2-氟-3-碘代吡啶(2.00g,8.97mmol)溶液中加入新鲜配制的LDA(8.97mmol)。1h后，将1-氯-3-碘代丙烷(0.96mL,8.97mmol)加入该阴离子溶液中，恢复至室温(过夜)。反应体积减至约10mL，混合物倒在EtAcO(60mL)上，并水洗(2x20mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(2→4％EtAcO/己烷)，得到1.88g3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘代吡啶[Rf＝0.70(5％EtAcO/己烷)，无色油状，70％产率]。
LC-MSESI+m/z:300(M+1,98％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.70(d,J＝5.2Hz,1H,ArH)；7.61(d,J＝5.2Hz,1H,ArH)；3.62(t,J＝6.5Hz,2H)；2.99-2.90(m,2H)；2.10-1.97(m,2H).
b)在80℃加热在DMF(10mL)中的3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘代吡啶(0.23g,0.77mmol)、1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苯基}甲胺(0.26g,0.92mmol)、KI(0.15g,0.92mmol)和K2CO3(0.22g,1.62mmol)的混合物24h。反应冷却至室温，倒在EtAcO(40mL)上并水洗(2x10mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(5→10％EtAcO/己烷)，得到0.29g1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5-碘代-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶[Rf＝0.65(20％EtAcO/己烷)，白色固体，71％产率]。
LC-MSESI+m/z:527(M+1,92％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.50-7.37(m,2H,ArH)；7.16(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H,ArH)；7.11(d,J＝2.6Hz,1H,ArH)；6.97-6.79(m,4H,ArH)；5.05(s,2H)；4.84(s,2H)；3.36-3.27(m,2H)；2.81-2.73(m,2H)；2.00-1.88(m,2H).
c)按实施例212的c部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5-碘代-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(0.28g,0.53mmol)作为起始材料，6h后得到8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸乙酯，产率74％(浅黄色固体)。
LC-MSESI+m/z:473(M+1,83％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.96(d,J＝5.2Hz,1H,ArH)；7.49-7.38(m,1H,ArH)；7.16(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H,ArH)；7.09(d,J＝2.6Hz,1H,ArH)；6.93-6.77(m,4H,ArH)；5.06(s,2H)；4.87(s,2H)；4.35(q,J＝7.2Hz,2H)；3.39-3.31(m,2H)；3.09-3.01(m,2H)；1.99-1.87(m,2H)；1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
d)按实施例211的b部分所述的一般性程序，使用8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸乙酯(0.15g,0.32mmol)作为起始材料，得到{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸，60％产率(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:445(M+1,91％)(方法5).
e)按实施例211的c部分描述的一般性程序，使用8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸(85mg,0.19mmol)作为起始材料，得到8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸钠，79％产率(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:445(M+2-Na,98％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.70(d,J＝5.6Hz,1H,ArH)；7.64-7.53(m,1H,ArH)；7.20(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H,ArH)；7.10-6.95(m,4H,ArH)；6.52(d,J＝5.6Hz,1H,ArH)；5.15(s,2H)；4.75(s,2H)；3.41-3.34(m,2H)；2.95-2.87(m,2H)；2.01-1.88(m,2H).
实施例225：使用不同的起始材料
以下化合物利用与实施例224相同的方法获得，但使用所示的相应起始材料。
实施例226：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸钠
a)向在-78℃冷却的在THF(20mL)中的3-溴-5-氟吡啶(3.00g,17.05mmol)溶液中加入新鲜配制的LDA(20.46mmol)。40分钟后，将在THF(10mL)中的1-氯-3-碘代丙烷(6.98g,34.09mmol)溶液经管转移至该阴离子溶液中，达到室温。1h后，旋蒸除去挥发物，残留物溶解在EtAcO(60mL)，水洗(2x30mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(2→4％EtAcO/己烷)，得到3.07g3-溴-4-(3-氯丙基)-5-氟代吡啶[Rf＝0.60(20％EtAcO/己烷)，无色油状，71％产率]。
LC-MSESI+m/z:300(M+1,98％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):8.50(s,1H,ArH)；8.33(s,1H,ArH)；3.59(t,J＝6.7Hz,2H)；3.05-2.92(m,2H)；2.16-1.98(m,2H).
b)在150℃加热在DMF(10mL)中的3-溴-4-(3-氯丙基)-5-氟吡啶(0.60g,2.38mmol)、1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苯基}甲胺(0.93g,3.09mmol)、KI(0.39g,2.38mmol)和K2CO3(0.82g,5.94mmol)的混合物5h。反应冷却至室温，倒在EtAcO(60mL)上并用盐水洗涤(2x25mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(12％EtAcO/己烷)，得到0.68g5-溴-1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶[Rf＝0.35(20％EtAcO/己烷)，白色固体，58％产率]。
LC-MSESI+m/z:496(M+1,98％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.96(s,1H,ArH)；7.60(s,1H,ArH)；7.38(t,J＝8.2Hz,1H,ArH)；7.23-7.10(m,3H,ArH)；7.05(d,J＝2.4Hz,1H,ArH)；6.89(d,J＝8.5Hz,1H,ArH)；5.10(s,2H)；4.46(s,2H)；3.40-3.33(m,2H)；2.86-2.79(m,2H)；2.09-1.98(m,2H).
c)用氩气充分清洗在EtOH(60mL)中的5-溴-1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶(0.50g,1.01mmol)、dppf(28mg,0.05mmol)和TEA(0.42mL,3.03mmol)的悬浮液；加入Pd(AcO)2(11mg,0.05mmol)，混合物再用一氧化碳清洗。混合物放入不锈钢压力反应器中，并在一氧化碳压力下(30巴)在130℃加热16h。反应冷却至室温，并释放一氧化碳。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(20→25％EtAcO/己烷)，得到0.42g1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸乙酯[Rf＝0.50(40％EtAcO/己烷)，浅黄色固体，85％产率]。
LC-MSESI+m/z:489(M+1,98％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):8.32(s,1H,ArH)；7.78(s,1H,ArH)；7.43-7.35(m,1H,ArH)；7.22-7.11(m,3H,ArH)；7.04(d,J＝2.5Hz,1H,ArH)；6.89(d,J＝8.7Hz,1H,ArH)；5.11(s,2H)；4.49(s,2H)；4.36(q,J＝7.1Hz,2H)；3.42-3.36(m,2H)；3.18-3.10(m,2H)；2.07-1.96(m,2H)；1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
d)按实施例211的b部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸乙酯(0.40g,0.82mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，产率91％(浅黄色固体)。
LC-MSESI+m/z:461(M+1,99％)(方法5).
e)按实施例211的c部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸(0.33g,0.72mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸钠，产率99％(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:461(M+2-Na,99％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.81(s,1H,ArH)；7.55(t,J＝7.5Hz,1H,ArH)；7.44(s,1H,ArH)；7.31-7.20(m,3H,ArH)；7.10(d,J＝8.6Hz,1H,ArH)；7.04(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；5.20(s,2H)；4.49(s,2H)；3.46-3.39(m,2H)；3.03-2.95(m,2H)；2.07-1.94(m,2H).
实施例227：使用1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苯基}甲胺材料
以下化合物利用与实施例226相同的方法获得，但使用所示的相应起始材料。
实施例228：1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧酸
a)向在-78℃冷却的在THF(6mL)中的4-氯-N,N-二异丙基吡啶-2-羧胺(0.30g,1.25mmol)溶液中逐滴加入n-BuLi[0.93mL(1.6M，在己烷中),1.50mmol]。1.5h后，将1-氯-3-碘代丙烷(0.33mL,1.75mmol)加入该阴离子溶液中，恢复至室温。30min后，旋蒸除去挥发物，残留物溶解在EtAcO(40mL)中，盐水洗涤(2x15mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(25％EtAcO/己烷)，得到0.31g4-氯-3-(3-氯丙基)-N,N-二异丙基吡啶-2-羧胺[Rf＝0.65(50％EtAcO/己烷)，无色油状，77％产率]。
LC-MSESI+m/z:317(M+1,93％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):8.32(d,J＝5.4Hz,1H,ArH)；7.28(d,J＝5.4Hz,1H,ArH)；3.68-3.42(m,4H)；3.33(t,J＝6.4Hz,2H)；2.29-2.12(m,2H)；1.58(d,J＝6.5Hz,6H)；1.16(d,J＝6.5Hz,6H).
b)在100℃加热在DMF(15mL)中的4-氯-3-(3-氯丙基)-N,N-二异丙基吡啶-2-羧胺(0.70g,2.21mmol)、1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苯基}甲胺(0.75g,2.65mmol)、KI(0.44g,2.65mmol)和K2CO3(0.61g,4.41mmol)混合物15h。反应物冷却至室温，倒在EtAcO(100mL)上并水洗(2x60mL)。有机层在无水上Na2SO4干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(20→70％EtAcO/己烷)，得到0.82g1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-N,N-二异丙基-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧胺[Rf＝0.50(70％EtAcO/己烷)，浅黄色固体，70％产率]
LC-MSESI+m/z:528(M+1,95％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.92(d,J＝5.7Hz,1H,ArH)；7.48-7.36(m,1H,ArH)；7.22(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H,ArH)；7.00(d,J＝2.6Hz,1H,ArH)；6.97-6.81(m,3H,ArH)；6.15(d,J＝5.7Hz,1H,ArH)；5.09(s,2H)；4.43(s,2H)；3.73-3.44(m,2H)；3.42-3.34(m,2H)；2.75(brs,2H)；2.05-1.94(m,2H)；1.58(d,J＝6.8Hz,6H)；1.16(d,J＝6.8Hz,6H).
c)向在-78℃冷却的在THF(15mL)中的1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-N,N-二异丙基-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧胺(0.81g,1.52mmol)溶液中逐滴加入DIBAL-H[1.52mL(1.5M，在甲苯中)溶液。1h后，反应混合物加热至室温，5h后，逐滴加入HCl(10％水溶液,2mL)来淬灭。旋蒸除去挥发物，残留物溶解于EtAcO(50mL)，并水洗(2x25mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(5％EtAcO/己烷)，得到0.17g1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧醛[Rf＝0.50(10％MeOH/DCM)，浅黄色油状，25％产率]。
LC-MSESI+m/z:429(M+1,78％)(方法5).
d)向在甲酸(5mL)中的1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧醛(0.17g,0.38mmol)溶液中逐滴加入H2O2(30％水溶液,0.07mL,0.77mmol)，并在室温搅拌22h。再加入0.07mLH2O2，继续搅拌另外的20h。反应混合物用DCM(30mL)稀释，并水洗(2x10mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(4→15％MeOH/DCM)，得到0.08g1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧酸，橙色固体，48％产率。
LC-MSESI+m/z:445(M+1,99％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.59(d,J＝6.5Hz,1H,ArH)；7.54-7.42(m,1H,ArH)；7.36(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H,ArH)；7.22-7.15(m,2H,ArH)；7.05-6.92(m,2H,ArH)；6.72(d,J＝6.5Hz,1H,ArH)；5.11(s,2H)；4.68(s,2H)；3.48-3.40(m,2H)；3.22-3.12(m,2H)；1.98-1.85(m,2H).
实施例229：使用4-氯-3-(3-氯丙基)-N,N-二异丙基吡啶-2-羧胺和1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苯基}甲胺作为起始材料
实施例230：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-羧酸钠的合成
a)在70℃加热在DMF(7mL)中的2-氨基乙醇(0.70mL,11.50mmol)和2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(0.62g,2.88mmol)的溶液30min。反应物冷却至室温，倒在EtAcO(40mL)上，用水(2x30mL)和盐水(20mL)洗涤；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，得到0.68g2-[(2-羟乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯[Rf＝0.30(30％EtAcO/己烷)，橙黄色固体，99％产率]，该产物未经纯化即被使用。
LC-MSESI+m/z:241(M+1,85％)(方法5).
注意：反应时间延长导致分子内环化。
b)在氢气气氛(充气球)下，在室温下搅拌在THF(12mL)中的0.25gofPd(5％,炭)和2-[(2-羟乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(0.56g,2.33mmol)的混合物。14h后，反应物通过硅藻土盘过滤，旋蒸除去溶剂。残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(70％EtAcO/己烷)，得到0.36g3-氨基-2-[(2-羟乙基)氨基]苯甲酸甲酯[Rf＝0.15(50％EtAcO/己烷)，无色油状，80％产率，2步]。
LC-MSESI+m/z:211(M+1,99％)(方法5).c)向在0℃冷却的在THF(10mL)中的3-氨基-2-[(2-羟乙基)氨基]苯甲酸甲酯(0.18g,0.83mmol)和TEA(0.35mL,2.50mmol)的溶液中逐滴加入MsCl(0.64mL,0.83mmol)，同时出现白色悬浮液。5min后，TLC显示起始材料完全转化。反应加热至室温并搅拌另外的6h。旋蒸除去挥发物，残留物溶解于EtAcO(20mL)并水洗(2x10mL)。有机层在无水上Na2SO4干燥，过滤。除去溶剂后，残留通过柱色谱在硅胶上纯化(30％EtAcO/己烷)，得到99mg1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-羧酸甲酯[Rf＝0.45(40％EtAcO/己烷)，黄色油状，62％产率]。
LC-MSESI+m/z:193(M+1,99％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.55(brs,1H,NH)；7.30(d,J＝8.0Hz,1H,ArH)；6.58(d,J＝7.4Hz,1H,ArH)；6.46-6.38(m,1H,ArH)；3.83(s,3H)；3.59-3.50(m,2H)；3.40-3.33(m,2H).
d)按实施例165描述的一般性程序，使用1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-羧酸甲酯(95mg,0.49mmol)、K2CO3(89mg,0.64mmol)、KI(82mg,0.49mmol)和2-(溴甲基)-4-氯-1-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苯(234mg,0.64mmol)，3h后得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-羧酸甲酯，55％产率(黄色泡沫)。
LC-MSESI+m/z:475(M+1,97％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.46-7.11(m,6H,ArH)；6.89(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；6.45-6.36(m,2H,ArH)；5.10(s,2H)；4.40(s,2H)；3.84(s,3H)；3.63-3.56(m,2H)；3.45-3.38(m,2H).
e)按实施例211的b部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-羧酸甲酯(0.32g,0.67mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-羧酸，产率68％(黄色固体)。
LC-MSESI+m/z:461(M+1,96％)(方法5).
f)按实施例211的c部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-羧酸(53mg,0.11mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-
LC-MSESI+m/z:461(M+2-Na,96％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.53(t,J＝3.3Hz,1H,ArH)；7.30-7.13(m,5H,ArH)；7.06(d,J＝3.3Hz,1H,ArH)；6.36(t,J＝7.8Hz,1H,ArH)；6.26(d,J＝7.8Hz,1H,ArH)；5.17(s,2H)；4.36(s,2H)；3.51-3.33(m,4H).
实施例231：1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸钠的合成
a)在室温下，搅拌在DMF(20mL)中的5-氯-2-羟基苯甲醛(3.0g,19.2mmol)、K2CO3(3.4g,24.9mmol)和MEM-Cl(2.4mL,21.1mmol)的混合物18h。反应混合物被倒在EtAcO(100mL)上，并用水(50mL)和NaOH(10％水溶液,3x5mL)洗涤；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，得到3.8g5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛[Rf＝0.20(20％EtAcO/己烷)，浅黄色油状，81％产率]，产物未经纯化即使用。
b)向在0℃冷却的在MeOH(25mL)中的5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛(3.80g,15.5mmol)溶液中以小份加入NaBH4(0.59g,15.5mmol)，出现大量气体挥发。20min后，旋蒸除去溶剂，所产生的残留物溶解于Et2O(50mL)并水洗(50mL)。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(30％EtAcO/己烷)，得到3.15g5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}甲醇[Rf＝0.33(10％EtAcO/己烷)，无色油状，82％产率]。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.32(d,J＝2.6Hz,1H,ArH)；7.20(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H,ArH)；7.06(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；5.30(s,2H)；4.65(d,J＝6.0Hz,2H)；3.84-3.79(m,2H)；3.57-3.51(m,2H)；3.35(s,3H)；2.38(t,J＝6.0,1H,OH).
c)向在0℃冷却的在DCM中的5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}甲醇(2.65g,10.74mmol)和TEA(2.98mL,21.48mmol)的溶液中逐滴加入MsCl(1.00mL,12.89mmol)，混合物升至室温。20h后，反应混合物用DCM(25mL)稀释并用HCl(5％水溶液,30mL)洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，并过滤。除去溶剂后，得到1.73g4-氯-2-(氯甲基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯[Rf＝0.65(40％EtAcO/己烷)，无色油状，50％产率]，该产物未经纯化即使用。
d)向在0℃冷却的在DMF(10mL)中的1H-吲哚-4-羧酸甲酯(0.76g,4.36mmol)的溶液中加入NaH[0.21g(60％，矿物油中),5.23mmol]。30min后，加入4-氯-2-(氯甲基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯(5mLDMF)溶液，混合物另外搅拌2h。反应物被倒在EtAcO(50mL)上，并水洗(2x30mL)。有机层在无水Na2SO4上干燥，并过滤。除去溶剂后，残留物溶解于25mL的MeOH中，加入H2SO4(0.23mL,4.36mmol)，反应在回流下加热2h；冷却至室温，旋蒸除去MeOH。残留物溶解于DCM(100mL)并水洗(50mL)。有机层在无水Na2SO4上干燥，并过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(30％EtAcO/己烷)，得到1.22g1-(5-氯-2-羟基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯[Rf＝0.50(40％EtAcO/己烷)，白色固体，88％产率]。
LC-MSESI+m/z:316(M+1,99％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.94-7.89(m,1H,ArH)；7.58-7.53(m,1H,ArH)；7.32(d,J＝8.1Hz,1H,ArH)；7.24-7.17(m,2H,ArH)；7.10(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H,ArH)；6.76(d,J＝2.8Hz,1H,ArH)；6.72(d,J＝8.6Hz,1H,ArH)；5.33(s,2H)；3.99(s,3H).
e)在60℃搅拌在DMF(10mL)中的1-(5-氯-2-羟基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(0.19g,0.59mmol)、K2CO3(0.12g,0.88mmol)和4-甲苯磺酸2-(2,4-二氟苯基)乙酯(0.24g,0.77mmol)的混合物16h。反应混合物冷却至室温，并倒在EtAcO(40mL)上，水洗(2x20mL)；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(10％EtAcO/己烷)，得到0.25g的1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸乙酯[Rf＝0.60(20％EtAcO/己烷)，黄色油状，92％产率]。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.91(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H,ArH)；7.41(d,J＝8.0Hz,1H,ArH)；7.24-7.13(m,5H,ArH)；6.85-6.75(m,3H,ArH)；6.64(d,J＝2.7Hz,1H,ArH)；5.23(s,2H)；4.19(t,J＝6.7Hz,2H)；4.00(s,3H)；3.10(t,J＝6.7Hz,2H).
f)按实施例211的b部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(0.25g,0.54mmol)作为起始材料，获得1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸，62％产率(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:442(M+1,95％)(方法5).
g)按实施例211的c部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸(0.15g,0.33mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸钠，91％产率(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:442(M+2-Na,95％)(方法2).
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):7.61-7.46(m,2H,ArH)；7.32-6.91(m,8H,ArH)；6.59(brs,1H,ArH)；5.20(s,2H)；4.28(t,J＝7.2Hz,2H)；3.14(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例232：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-羧胺的合成
在室温下，搅拌在DCM(6mL)中的EDCI(100mg,0.52mmol)、甲烷磺酰胺(49mg,0.52mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)和1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸(0.19g,0.43mmol)的混合物18h。反应混合物以DCM(20mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤；有机层在无水Na2SO4上干燥，并洗涤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(5％MeOH/DCM)，得到浅黄色固体形式的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-羧胺。该固体用Et2O(2x5mL)研磨，并真空干燥，得到白色固体，产率58％。
LC-MSESI+m/z:521(M+1,99％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.60-7.53(m,2H,ArH)；7.40-6.99(m,8H,ArH)；6.82(d,J＝2.0Hz,1H,ArH)；5.40(s,2H)；5.15(s,2H)；3.40(s,3H).
实施例233：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-羧胺钠盐的合成
按实施例211的c部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-羧胺(53mg,0.10mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-羧胺钠盐，93％产率(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:521(M+2-Na,98％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.72(d,J＝8.3Hz,1H,ArH)；7.43-7.03(m,9H,ArH)；6.69(d,J＝2.0Hz,1H,ArH)；5.36(s,2H)；5.17(s,2H)；3.15(s,3H).
实施例234：1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺钠盐的合成
a)在室温下，搅拌在DCM(10mL)中的EDCI(180mg,0.94mmol)、甲烷磺酰胺(89mg,0.94mmol)、DMAP(8mg,0.07mmol)和1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(242mg,0.67mmol)的混合物。反应混合物以DCM(20mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(15mL)洗涤；有机层在无水Na2SO4上干燥，并过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(1→5％MeOH/DCM)，得到115mg1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺[Rf＝0.50(10％MeOH/DCM)，浅黄色固体，39％产率]。
LC-MSESI+m/z:438(M+1,97％)(方法5).
b)按实施例211中c部分描述的一般性程序，利用1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺(115mg,0.26mmol)作为起始材料，获得1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺钠，98％产率(浅黄色固体)。
LC-MSESI+m/z:438(M+2-Na,99％)(方法2).
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):7.71(d,J＝5.2Hz,1H,ArH)；7.25(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H,ArH)；7.18(d,J＝2.5Hz,1H,ArH)；7.00(d,J＝8.7Hz,1H,ArH)；6.85(d,J＝5.2Hz,1H,ArH)；4.47(s,2H)；3.77(d,J＝6.3Hz,2H)；3.46-3.18(m,4H)；2.81(s,3H)；2.10-1.93(m,1H)；0.98(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例235：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺钠盐的合成
a)在0℃搅拌在DCM(10mL)中的CDI(99mg,0.61mmol)和1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸(0.20g,0.43mmol)的混合物。1h后，加入DBU(0.09mL,0.61mmol)和甲烷磺酰胺(59mg,0.61mmol)，让反应物恢复至室温。16h后，加入更多的DBU(0.09mL,0.61mmol)和甲烷磺酰胺(59mg,0.61mmol)，并在35℃加热混合物4h。反应混合物以DCM(20mL)稀释，并用水(20mL)和HCl(10％溶液,10mL)洗涤；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(1→3％MeOH/DCM)，得到0.19g1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺[Rf＝0.45(5％MeOH/DCM)，白色固体，81％产率]。
LC-MSESI+m/z:537(M+1,95％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.47-6.86(m,7H,ArH)；6.70(d,J＝7.2Hz,1H,ArH)；6.44(d,J＝8.0Hz,1H,ArH)；5.11(s,2H)；4.44(s,2H)；3.54-3.34(m,5H)；3.07-2.95(m,2H)；2.12-1.96(m,2H).
b)按实施例211的c部分所描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺(0.14g,0.25mmol)作为起始材料，得到{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺钠盐，99％产率(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:536(M+1-Na,96％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.55(t,J＝8.5Hz,1H,ArH)；7.31-6.99(m,5H,ArH)；6.84(t,J＝8.0Hz,1H,ArH)；6.65(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H,ArH)；6.21(d,J＝7.5Hz,1H,ArH)；5.19(s,2H)；4.41(s,2H)；3.41-3.33(m,2H)；3.09(s,3H)；3.01-2.91(m,2H)；2.05-1.93(m,2H).
实施例236：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺的合成
在0℃搅拌在DCM(15mL)中的CDI(0.12g,0.76mmol)和1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸(0.25g,0.54mmol)的混合物。1h后，除去溶剂，残留物溶解于1,4-二氧杂环乙烷(15mL)中；加入DBU(0.12mL,0.76mmol)和N,N-二甲基磺酰胺(94mg,0.76mmol)，在100℃加热反应物7小时，80℃过夜。反应混合物冷却至室温，旋蒸除去挥发物。残留物溶解于EtAcO(30mL)，并用水(30mL)和HCl(10％水溶液,10mL)洗涤；有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(10→20％EtAcO/己烷)，得到0.15g1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺[Rf＝0.40(40％EtAcO/己烷)，白色固体，50％产率]。
LC-MSESI+m/z:566(M+1,99％)(方法2).
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):11.69(s,1H)；7.69-7.49(m,2H,ArH)；7.39-7.19(m,3H,ArH)；6.99-6.88(m,2H,ArH)；6.58(d,J＝7.3Hz,1H,ArH)；6.30(d,J＝8.4Hz,1H,ArH)；5.23(s,2H)；4.40(s,2H)；2.88(s,6H)；2.83-2.73(m,2H)；1.99-1.85(m,2H).One of theCH2is under the peak of water.
实施例237：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺钠盐的合成
按实施例211的c部分描述的一般性程序，利用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺(95mg,0.17mmol)作为起始材料，得到题述化合物，87％产率(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:566(M+2-Na,99％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):7.56(t,J＝8.4Hz,1H,ArH)；7.33-7.00(m,5H,ArH)；6.84(t,J＝7.8Hz,1H,ArH)；6.66(d,J＝7.6Hz,1H,ArH)；6.20(d,J＝8.0Hz,1H,ArH)；5.19(s,2H)；4.42(s,2H)；3.42-3.34(m,2H)；3.04-2.95(m,2H)；2.83(s,6H)；2.06-1.93(m,2H).
实施例238：N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基})-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]氨基}羰基)甲烷磺酰胺钠盐的合成
a)向在甲苯(8mL)中的1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸(105mg,0.23mmol)、甲烷磺酰胺(22mg,0.23mmol)和DIPEA(0.08mL,0.46mmol)的悬浮液中加入DPPA(0.06mL,0.28mmol)，并在85℃加热。19h后，反应混合物冷却至室温，旋蒸除去挥发物。残留物溶解于EtAcO(25mL)，水洗(2x15mL)。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(5％MeOH/DCM)，得到52mgN-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基})-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]氨基}羰基)甲烷磺酰胺[Rf＝0.60(10％MeOH/DCM)，黄色固体，41％产率]。
LC-MSESI+m/z:552(M+1,77％)(方法5).
b)按实施例211的c部分描述的一般性程序，利用N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基})-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]氨基}羰基)甲烷磺酰胺(61mg,0.11mmol)作为起始材料，得到N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基})-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]氨基}羰基)甲烷磺酰胺钠盐，65％产率(浅黄色固体)。
LC-MSESI+m/z:552(M+2-Na,95％)(方法2).
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):7.69-6.94(m,7H,ArH)；6.68(t,J＝7.8Hz,1H,ArH)；5.82(d,J＝8.2Hz,1H,ArH)；5.22(s,2H)；4.33(s,2H)；3.33-3.18(m,2H)；2.73(s,3H)；1.97-1.79(m,2H).其中一个CH2位于水的峰之下。
实施例239：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺钠盐的合成
a)在室温下，搅拌在DCM(8mL)中的EDCI(111mg,0.58mmol)、甲烷磺酰胺(55mg,0.58mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)和1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(185mg,0.41mmol)的混合物17h。反应混合物以DCM(20mL)稀释，并用水(10mL)和HCl(10％水溶液,2mL)洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(0→5％MeOH/DCM)，得到83mg1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺[Rf＝0.60(10％MeOH/DCM)，浅黄色固体，39％产率]。
LC-MSESI+m/z:524(M+1,99％)(方法5).
b)按实施例211的c部分所述的一般性程序，利用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺(78mg,0.15mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺钠，91％产率(浅黄色固体)。
LC-MSESI-m/z:522(M-Na,99％)(方法2).
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz,δ):7.73-7.60(m,2H,ArH)；7.50(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H,ArH)；7.35-7.27(m,2H,ArH)；7.22(d,J＝2.5Hz,1H,ArH)；7.17(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)；6.85(d,J＝5.7Hz,1H,ArH)；5.19(s,2H)；4.46(s,2H)；3.41-3.17(m,4H)；2.81(s,3H).
实施例240至246：使用不同的起始材料
以下化合物利用与实施例224中相同的方法制备，但使用所示的相应起始材料。
实施例247：4-(2-环丁氧基-5-氟苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸钠的合成
a)按与实施例190(步骤a)中描述的相似的程序，但以3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-羧酸甲酯替代1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯氯化物，以5-氟-2-羟基苯甲醛替代5-氯-2-丙氧基苯甲醛，得到期望的化合物(31％产率)。
LC-MS(方法4):tR＝2.05min；m/z＝318(MH+).
b)向在DMF(10mL)中的前个部分获得的化合物(250mg,0.78mmol)的溶液中，加入碳酸钾(217mg,1.57mmol)和溴代环丁烷(160mg,1.18mmol)。反应混合物在60℃搅拌过夜。添加EtAcO和饱和NH4Cl水溶液(15mL)稀释反应混合物，并以EtAcO提取(3x15mL)。混合的有机相在无水上Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残留物在硅胶闪蒸系统(BiotageSP1)上进行色谱分析，使用极性渐增的己烷/EtAcO混合物作为洗脱液，得到期望的产物(96％产率)。
LC-MS(方法4):tR＝2.9[M+H]+＝372
c)按与实施例123(b部分)相似的程序，但使用之前部分获得的化合物作为起始材料，得到期望的化合物(79％产率)。
LC-MS(方法4):tR＝1.72[M+H]+＝358
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.08-6.78(m,3H,ArH)；6.6-6.41(m,2H,ArH)；6.32-6.22(m,1H,ArH)；4.87-4.6(m,1H)；4.34(s,2H)；4.24-4.04(m,2H)；3.57-3.22(m,2H)；2.51-2.33(m,2H)；2.21-1.96(m,2H)；1.91-1.51(m,2H).
实施例248：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸钠的合成
a)向在-78℃冷却的、在THF(10mL)中的3-溴-5-氟吡啶(0.15g,0.82mmol)溶液中加入新鲜配制的LDA(0.90mmol)。30min后，在3mLTHF中的3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3-氧杂噻唑烷2,2-二氧化物(0.37g,0.90mmol)溶液经管被转移至该阴离子溶液。20min后，TLC显示对应于磺酸中间产物的强极性点。蒸发溶剂，所产生的残留物溶解于1,4-二氧杂环乙烷(10mL)，并用0.40mLHCl(4M，在1,4-二氧杂环乙烷中)处理，在室温下搅拌。17h后，反应冷却至0℃，并以NaOH缓慢酸化(10％水溶液,4mL)。将混合物倒在EtAcO(40mL)上，水洗(30mL)。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(20。除去溶剂后，得到N-[2-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)乙基]-N-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}胺[Rf＝0.70(5％MeOH/DCM)，浅黄色油状，74％产率]。
LC-MSESI+m/z:503(M+1,93％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):8.48(s,1H,ArH)；8.31(s,1H,ArH)；7.42-7.33(m,1H,ArH)；7.25-7.10(m,4H,ArH)；6.84(d,J＝8.5Hz,1H,ArH)；5.06(s,2H)；3.81(s,2H)；3.03-2.93(m,2H)；2.86-2.78(m,2H).
b)在120℃加热在DMF(10mL)中的N-[2-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)乙基]-N-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}胺(0.30g,0.60mmol)和K2CO3(0.10g,0.72mmol)的混合物12h，并在140℃加热2h。反应冷却至室温，并倒在EtAcO(60mL)上，水洗(60mL)。有机层在无水Na2SO4上干燥，并过滤。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(5和过滤。除去后。得到0.18g4-溴-1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶[Rf＝0.75(40％EtAcO/己烷)，白色固体，65％产率]。
LC-MSESI+m/z:483(M+1,97％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):7.96(s,1H,ArH)；7.60(s,1H,ArH)；7.37-7.08(m,5H,ArH)；6.89(d,J＝8.5Hz,1H,ArH)；5.08(s,2H)；4.27(s,2H)；3.52-3.42(m,2H)；3.06-2.98(m,2H).
c)利用氩气充分清洗在EtOH(60mL)中的4-溴-1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.18g,0.37mmol)、dppf(11mg,0.02mmol)和TEA(0.15mL,1.11mmol)的悬浮液；添加Pd(AcO)2(4mg,0.02mmol)，混合物再用一氧化碳清洗。将混合物放入不锈钢压力反应器中，在一氧化碳压力(30巴)下于120℃加热16h。反应冷却至室温，并释放一氧化碳。除去溶剂后，残留物通过柱色谱在硅胶上纯化(15→25％EtAcO/己烷)，得到0.15g1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯[Rf＝0.50(40％EtAcO/己烷)，浅黄色固体，84％产率]。
LC-MSESI+m/z:475(M+1,99％)(方法5).
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):8.49(s,1H,ArH)；7.79(s,1H,ArH)；7.37-7.08(m,5H,ArH)；6.89(d,J＝8.4Hz,1H,ArH)；5.09(s,2H)；4.37(q,J＝7.2Hz,2H)；4.31(s,2H)；3.50-3.37(m,4H)；1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
d)按实施例211的b部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.14g,0.29mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸，88％产率(浅黄色固体)。
LC-MSESI+m/z:448(M+1,99％)(方法5).
e)按实施例211的c部分描述的一般性程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸(0.11g,0.25mmol)作为起始材料，得到1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸钠，80％产率(白色固体)。
LC-MSESI+m/z:447(M+1-Na,99％)(方法2).
1H-NMR(CD3OD,250MHz,δ):8.22(s,1H,ArH)；7.55(s,1H,ArH)；7.50-7.07(m,6H,ArH)；5.14(s,2H)；4.32(s,2H)；3.49-3.28(m,4H).
实施例249至250：使用不同的起始材料
以下化合物使用与实施例208中相同的方法获得，但使用所示的相应起始材料。
生物学活性实施例
以下实施例显示了靶向EP1受体的式(I)的化合物的生物学活性。
测试1：人EP1受体放射配体结合分析
为研究EP1受体配体对人EP1受体的结合性质，使用了经转染的HEK-293细胞膜和[3H]-PGE2(PerkinElmer)。分析在96孔平板中进行，总反应体积为250μl，包含25μl膜悬浮液(30μg蛋白质/孔)、25μl[3H]-PGE2(10nM)，存在或不存在25μl的缓冲液或PGE2(10μM)，分别用于总结合和非特异性结合。结合缓冲液含有10mMMES,1mMMgCl2和1mMEDTA，pH6.0。平板在25℃温育60分钟。温育后，将200μl温育物转移至MultiScreenHTS,FB平板(Millipore)，过滤，并用冰冷的10mMMES、1mMMgCl2和1mMEDTA(pH6.0)洗涤6次。干燥过滤器并在利用EcoScint液体闪烁体的MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中计数。
计算抑制百分数，将化合物活性与仅用10nM[3H]-PGE2一起温育的孔的0％抑制率(总结合)以及与用10nM[3H]-PGE2+10μMPGE2一起温育的孔的100％抑制率(非特异性结合)相关联。
测试2：通过均相时间分辨荧光测定IP1反应
通过利用基于均相时间分辨荧光(HTRF)(Gabrieletal.,2003)的系统，在稳定表达人EP1受体的HEK-293细胞上进行IP1测定。该技术允许直接在活细胞中测定IP1。该分析的原理是基于细胞产生的IP1与IP1-d2共轭物竞争结合单克隆抗IP1穴合物。根据制造商指引，使用来自CisBio的HTRFIP1试剂盒。实验程序按以下所述进行。
悬浮细胞(每孔30000个细胞)被加入到96孔培养板的40μl刺激缓冲液(由试剂盒提供)。随后，化合物被加入至20μl刺激缓冲液中，并在37℃温育15分钟，其后加入10μlofPGE2至终浓度为30nM。90分钟后，在37℃，停止反应，使用在由制造商提供的裂解缓冲液中制备的15μl的穴合物和15μl的IP1-d2的混合物来裂解细胞。平板在室温下温育另外的一个小时，利用UltraEvolution平板读取器(Tecan)在665nm/620nm处读取平板。
计算出拮抗剂抑制百分数，将化合物活性与仅用10nMPGE2一起温育的孔的0％抑制率以及与用10nMPGE2+1μM参照拮抗剂一起温育的孔的100％抑制率相关联。
测试3：通过均相时间分辨荧光测定IP1反应
通过利用基于均相时间分辨荧光(HTRF)(Gabrieletal.,2003)的系统，在稳定表达人EP1受体的HEK-293细胞上进行IP1测定。该技术允许直接在活细胞中测定IP1。该分析的原理是基于细胞产生的IP1与IP1-d2共轭物竞争结合单克隆抗IP1穴合物。根据制造商指引，使用来自CisBio的HTRFIP1试剂盒。实验程序按以下所述进行。
细胞以40000个/孔被加入到96孔平板的40μlOptimem中，并在37℃温育过夜。Optimem被40μl刺激缓冲液(试剂盒提供)取代，随后，化合物被加到20μl刺激缓冲液中，并在37℃温育15分钟，随后加入10μl的PGE2至终浓度为10nM。在90分钟后，在37℃，停止反应，使用在由制造商提供的裂解缓冲液中制备的15μl的穴合物和15μl的IP1-d2的混合物来裂解细胞。平板在室温下温育另外的一个小时，利用UltraEvolution平板读取器(Tecan)在665nm/620nm处读取平板。
计算出拮抗剂抑制百分数，将化合物活性与仅用10nMPGE2一起温育的孔的0％抑制率以及与用10nMPGE2+10μM参照拮抗剂一起温育的孔的100％抑制率相关联。
利用代表性的式(I)的化合物进行的测试1、2、3中的生物学分析获得的结果显示在下表中。
实施例序号 测试1结果* 测试2结果** 测试3结果**
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237 # $$
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243 # $
248 # $
·*10μM时结合分析(测试1)，#抑制％>75,##45<抑制％<75；
·**10μM时功能分析(测试2和3)，$抑制％>75，$$45<抑制％<75。
参考文献
Abe T,Kunz A,Shimamura M,Zhou P,Anrather J,Iadecola C.(2009)Theneuroprotective effect of prostaglandin E2EP1receptor inhibition has a widetherapeutic window,is sustained in time and is not sexually dimorphic.J CerebBlood Flow Metab.29(1):66-72.
Asbóth G,Phaneuf S,Europe-Finner GN,Tóth M,Bernal AL.(1996)Prostaglandin E2activates phospholipase C and elevates intracellular calciumin cultured myometrial cells:involvement of EP1and EP3receptorsubtypes.Endocrinology.137(6):2572-9.
Baba H,Kohno T,Moore KA,Woolf CJ.(2001)Direct activation of ratspinal dorsal horn neurons by prostaglandin E2The Journal of Neuroscience,21(5):1750–1756.
Banfi,L.；Narisano,E.；Riva,R.；Stiasni,N.；Hiersemann,M.“SodiumBorohydride”in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(Ed:L.Paquette)2004.
Breyer MD,Breyer RM.(2000)Prostaglandin receptors:their role inregulating renal function.Curr Opin Nephrol Hypertens.2000Jan；9(1):23-9.
Candelario-JalilE,Slawik H,Ridelis I,Waschbisch A,Akundi RS,Hüll M,Fiebich BL.(2005)Regional distribution of the prostaglandin E2receptor EP1inthe rat brain:accumulation in Purkinje cells of the cerebellum.J MolNeurosci.27(3):303-10.
Coleman,R.A.,Prostanoid Receptors.IUPHAR compendium of receptorcharacterization and classification,2nd edition,338-353,2000.
Dirig DM,Yaksh TL.(1999)In vitro prostanoid release from spinal cordfollowing peripheral inflammation:effects of substance P,NMDA andcapsaicin.Br J Pharmacol.126(6):1333-40.
Durrenberger PF,Facer P,Casula MA,Yiangou Y,Gray RA,Chessell IP,DayNC,Collins SD,Bingham S,Wilson AW,Elliot D,Birch R,Anand P.(2006)Prostanoidreceptor EP1and Cox-2in injured human nerves and a rat model of nerve injury:a time-course study.BMC Neurol.4；6:1.
Gabriel D,Vernier M,Pfeifer MJ,Dasen B,Tenaillon L,Bouhelal R.(2003)High throughput screening technologies for direct cyclic AMPmeasurement.Assay Drug Dev.Technol.1:291-303.
Giblin GM,Bit RA,Brown SH,Chaignot HM,Chowdhury A,Chessell IP,ClaytonNM,Coleman T,Hall A,Hammond B,Hurst DN,Michel AD,Naylor A,Novelli R,ScoccittiT,Spalding D,Tang SP,Wilson AW,Wilson R.(2007)The discovery of6-[2-(5-chloro-2-{[(2,4-difluorophenyl)methyl]oxy}phenyl)-1-cyclopenten-1-yl]-2-pyridinecarboxylic acid,GW848687X,a potent and selective prostaglandinEP1receptor antagonist for the treatment of inflammatory pain.Bioorg Med ChemLett.17(2):385-9.
T.W.Greene and P.G.M.Wuts"Protective groups in organic synthesis"(John Wiley&sons101999)
Guay J.,Bateman,K.,Gordon R.,Mancini J.,Riendeau D.(2004)Carrageenan-induced paw edema in rat elicits a predominant prostaglandin E2(PGE2)responsein the central nervous system associated with the induction of microsomalPGE2synthase-1J.Biol Chem2004.279,24866-24872.
Hall,A.,Billinton A.,Giblin G.M.(2007)EP1antagonists for thetreatment of inflammatory pain.Curr Opin.Drug Discov.Devel.10(2007)597-612.
Hall A,Brown SH,Budd C,Clayton NM,Giblin GM,Goldsmith P,Hayhow TG,Hurst DN,Naylor A,Anthony Rawlings D,Scoccitti T,Wilson AW,Winchester WJ.(2009)Discovery of GSK345931A:AnEP(1)receptor antagonist with efficacy inpreclinical models of inflammatory pain.Bioorg Med Chem Lett.19(2):497-501.
CW,Heyse TJ,T,Hahnenkamp K,Berning S,Hinder F,LinckB,Schmitz W,van Aken H.(2001)The inhibitory effect of bupivacaine onprostaglandin E(2)(EP(1))receptor functioning:mechanism of action.AnesthAnalg.93(3):628-634.
J.Wiley&Sons,New York.；and Seyden-Penne,J."Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis"；VCH–Lavoisier:Paris,1991
Johansson T,Narumiya S,Zeilhofer HU.(2011)Contribution of peripheralversus central EP1prostaglandin receptors to inflammatory pain.NeurosciLett.495(2):98-101.
Kawahara H,Sakamoto A,Takeda S,Onodera H,Imaki J,Ogawa R.(2001)Aprostaglandin E2receptor subtype EP1receptor antagonist(ONO-8711)reduceshyperalgesia,allodynia,and c-fos gene expression in rats with chronic nerveconstriction.Anesth Analg.93(4):1012-7.
P.J.Kocienski"Protecting Groups"(Georg Thieme Verlag1994)
Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations,2nd edition,Wiley-VCH,ISBN0-471-19031-4.
Lee T,Hedlund P,Newgreen D,Andersson KE.(2007)Urodynamic effects of anovel EP(1)receptor antagonist in normal rats and rats with bladder outletobstruction.JUrol.177(4):1562-1567.
Lee C.M,Genetos DC,You Z,Yellowley CE.(2007b)Hypoxia regulates PGE(2)release and EP1 receptor expression in osteoblastic cells.J Cell Physiol.212(1):182-188
Li X,Cudaback E,Keene CD,Breyer RM,Montine TJ.(2011)Suppressedmicroglial E prostanoid receptor1signaling selectively reduces tumor necrosisfactor alpha and interleukin6secretion from toll-likereceptor3activation.Glia.59(4):569-576
Lin CR,Amaya F,Barrett L,Wang H,Takada J,Samad TA,WoolfCJ(2006)Prostaglandin E2receptor EP4contributes to inflammatory painhypersensitivity.J Pharmacol Exp Ther.319(3):1096-103.
Ma W,Eisenach JC.(2003)Four PGE2EP receptors are up-regulated ininjured nerve following partial sciatic nerve ligation.Exp Neurol.183(2):581-92.
Miki,T.；Matsunami,M.；Okada,H.；Matsuya,H.；Kawabata,A(2010)ONO-8130,anEP1antagonist,strongly attenuates cystitis-related bladder pain caused bycyclophosphamide in mice.J Pharmacol Sci112(Suppl.1):AbstP1J-1-2
Minami T,UdaR.,Horiguchi S.,Ito S.Hyodo M.,Hayaishi O.(1994)Allodyniaevoked by intrathecal administration fo prostaglandin E2to consciousmice.Pain,1994,57:217-223.
Minami T,Nakano H,Kobayashi T,Sugimoto Y,Ushikubi F,Ichikawa A,Narumiya S,Ito S.(2001)Characterization of EP receptor subtypes responsiblefor prostaglandin E2-induced pain responses by use of EP1and EP3receptorknockout mice.Br J Pharmacol.133(3):438-44.
Mizuguchi S,Ohno T,Hattori Y,Ae T,Minamino T,Satoh T,Arai K,Saeki T,Hayashi I,Sugimoto Y,Narumiya S,Saigenji K,Majima M.(2010)Roles ofprostaglandin E2-EP1receptor signaling in regulation of gastric motoractivity and emptying.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.299(5):G1078-1086
Moriyama T,Higashi T,Togashi K,Iida T,SegiE,Sugimoto Y,Tominaga T,Narumiya S,Tominaga M.(2005)Sensitization of TRPV1by EP1and IP revealsperipheral nociceptive mechanism of prostaglandins.Mol Pain.1:3.
Nakayama Y,Omote K,Namiki A.(2002)Role of prostaglandin receptorEP1in the spinal dorsal horn in carrageenan-induced inflammatorypain.Anesthesiology.97(5):1254-62.
Nakayama Y,Omote K,Kawamata T,Namiki A.(2004)Role of prostaglandinreceptor subtype EP1in prostaglandin E2-induced nociceptive transmission inthe rat spinal dorsal horn.Brain Res.1010(1-2):62-8.
Narumiya S.,Sugimoto Y.,Ushikubi F.(1999)Protanoid receptors:structures,properties,and functions.Physiol Rev.79(1999)1193-1226.
Niho N,Mutoh M,Kitamura T,Takahashi M,SatoH,Yamamoto H,Maruyama T,Ohuchida S,Sugimura T,Wakabayashi K.(2005)Suppression of azoxymethane-inducedcolon cancer development in rats by a prostaglandin E receptor EP1-selectiveantagonist.Cancer Sci.96(5):260-264.
Oidda H.,Namba T.,Sugimoto Y.,Ushikubi F.,Ohishi H.,Ichikawa A.et al(1995)In situ hybridization studies of prostacyclin receptor mRNA expressionin various mouse organs.Br J Pharmacol1995,116,2828-2837.
Oka T,Oka K,Saper CB.(2003)Contrasting effects of E typeprostaglandin(EP)receptor agonists on core body temperature in rats.BrainRes.968(2):256-262.
Oka T,Hosoi M,Oka K,Hori T.(1997)Biphasic alteration in thetrigeminal nociceptive neuronal responses after intracerebroventricularinjection of prostaglandin E2in rats.Brain Res.749(2):354-7.Erratum in:BrainRes757(2):299.
Okada,H.,Konemura,T.,Maruyama,T(2010)ONO-8539,a novel ep1receptorantagonist,suppresses bladder hyperactivity via excessive production ofprostaglandin e2(pge2)induced byintravesical instillation of atp inurodynamic evaluation of cynomolgus monkeys.Eur Urol Suppl9(2):72
Omote K,Yamamoto H,Kawamata T,Nakayama Y,Namiki A.(2002)The effectsof intrathecal administration of an antagonist for prostaglandin E receptorsubtype EP(1)on mechanical and thermal hyperalgesia in a rat model ofpostoperative pain.Anesth Analg.95(6):1708-12.
Omote K,Kawamata T,Nakayama Y,Kawamata M,Hazama K,Namiki A.(2001)Theeffects of peripheral administration of a novel selective antagonist forprostaglandin E receptor subtype EP(1),ONO-8711,in a rat model ofpostoperative pain.Anesth Analg.92(1):233-238.
Rahal S,McVeigh LI,Zhang Y,Guan Y,Breyer MD,Kennedy CR.(2006)Increased severity of renal impairment in nephritic mice lacking theEP1receptor.Can J Physiol Pharmacol.84(8-9):877-885.
Sarkar S,Hobson AR,Hughes A,Growcott J,Woolf CJ,Thompson DG,Aziz Q.(2003)The prostaglandin E2receptor-1(EP-1)mediates acid-induced visceral painhypersensitivity in humans.Gastroenterology.124(1):18-25.
Samad TA,Sapirstein A,Woolf CJ.(2002)Prostanoids and pain:unravelingmechanisms and revealing therapeutic targets.Trends Mol Med.2002Aug；8(8):390-6.
U,Zenkel M,Nüsing R.M.(2002)Expression andLocalization of FP and EP Prostanoid.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43(5)1475-1487.
Syriatowicz JP,Hu D,Walker JS,Tracey DJ.(1999)Hyperalgesia due tonerve injury:role ofprostaglandins.Neuroscience.94(2):587-94.
Teramura,T.；Kawatani,M.；Maruyama,T.(2000)Prostaglandin E1facilitateprimary afferent activity from the urinary bladder in the rat using selectiveEP1-receptor antagonist(ONO-8711).BJU Int86(Suppl.3):AbstP6.3.19
L.G.Wade,Jr.,Organic Chemistry,6th ed.,p.477,Pearson/Prentice Hall,Upper Saddle River,New Jersey,USA,2005.
Watanabe K,Kawamori T,Nakatsugi S,Ohta T,Ohuchida S,Yamamoto H,Maruyama T,Kondo K,Ushikubi F,Narumiya S,Sugimura T,Wakabayashi K.(1999)Roleof the prostaglandin E receptor subtype EP1in colon carcinogenesis.CancerRes.59(20):5093-5096.
Wilbraham D.,Masuda T.,Deacon S.,Kuwayama T.,Vincent S.(2010)Safety,tolerability and pharmacokinetic of multiple ascending doses of the ep-1receptor antagonist ono-8539,a potential new and novel therapy to overactivebladder in healthy young and elderly subjects Eur Urol Suppl9(2):250.
Woodward DF,Regan JW,Lake S,Ocklind A.(1997)The molecular biology andocular distribution of prostanoid receptors.Surv Ophthalmol.41Suppl2:S15-21.
Zhang M,Ho HC,Sheu TJ,Breyer MD,Flick LM,Jonason JH,Awad HA,SchwarzEM,O'Keefe RJ.J(2011)EP1(-/-)mice have enhanced osteoblast differentiationand accelerated fracture repair.Bone Miner Res.26(4):792-802。

Claims (32)

1.通式I的化合物：
其中：
W1是苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环，其中W1被一个R1取代，并且任选地被一个或多个R2取代；
W2是含有1个N原子的5元或6元杂环，并且可额外包含选自N、O和S的1个或2个杂原子；其中所述环是部分不饱和的或饱和的芳香族环，并且任选地被一个或多个R3取代；
R1是-R6-R7；
每个R2独立地选自H和-NR14SO2R15；
每个R3独立地选自H、C1-6-烷基、–O–C1-6-烷基、羟基C1-6-烷基、–C1-4-亚烷基-OR14、–C2-4-亚烯基-COOH和＝O；
每个R4独立地选自H和C1-6-烷基；
R5选自H、卤素、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、-OH、C1-6-烷基或C3-6环烷基；
R6选自直接键合、–C1-4-亚烷基-、–O–C1-4-亚烷基-和–C2-4-亚烯基-；
R7选自–CO2H、–SO3H、5-四唑基、–CONR12R12、–CONH–SO2R12、-NR14CONR14-SO2R15和-SO2-NHCOR15；
Y选自–C2-4-亚烷基–、–O–C1-4-亚烷基–、–C2-4-亚烯基–和–C1-4-亚烷基–O–；
B选自C2-6-烷基、C2-6烯基和Cy，它们的任一个都任选地被一个或多个R8取代；
每个R8独立地选自卤素、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、–OH、-CN和-CH2OR14；
每个R9独立地选自CR10和N；
每个R10独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、–O–C1-6-烷基、–O–C1-6-卤代烷基和羟基C1-6-烷基；
R11是CR5或N，
每个R12独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和-NR14R14；
每个R13独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C3-6环烷基；
每个R14独立地选自H和C1-6-烷基；
每个R15独立地选自C1-6-烷基；
Cy是3-6元单环或8-12元多环，其可为碳环或含有选自N、O和S的1至3个杂原子的杂环，并且可为部分不饱和或饱和的芳香族环，并且其中Cy中的一个或多个C或S原子可被氧化以形成CO、SO或SO2；
条件是，当W1和W2是苯并咪唑时，R6和R7不同时分别为–O–C1-4-亚烷基–和–CO2H，或者R7不是–CONH–SO2R12；
以及通式I的化合物的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中每个R9都是CR10，并且每个R10都是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R4都是H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是–O–CH2–或–CH2–O–。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Y是–O–CH2–。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R11是CR5，并且R5选自H、卤素和–C1-6-卤代烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中B是苯基、C3-6-环烷基、C2-6-烷基、C2-6烯基或是含有1或2个N原子的5-6元单环杂环，该5-6元单环杂环可为部分不饱和或饱和的芳香族环，它们中的任一个都任选地被一个或多个R8取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中B是苯基，该苯基任选地被1至5个R8取代。
9.根据权利要求1至8的任一项所述的化合物，其中
代表
其中E1、E2和E3是CR2；或E1、E2或E3中的一个是N，另外两个是CR2；或E1、E2或E3中的两个是N，另一个是CR2。
10.根据权利要求1至8的任一项所述的化合物，其中
代表
其中G选自CR3、CR3R3、OCR3R3；OCR3；CR3R3–CR3R3和N；
D选自CR3、CR3R3和N；
---代表单键或双键。
11.根据权利要求1至8的任一项所述的化合物，其中
选自
12.根据权利要求11的化合物，其中
代表
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是直接键合，并且R7是–CO2H。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R2都独立地选自H，并且每个R3都是H。
15.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
(E)-1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-(苄氧基)-5-溴苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-溴-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-溴-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(4-氯-2-异丁氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2-氯-4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,3,5,6-四氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,4-双(三氟甲基)苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氟-2-((2,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氟-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氟-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,3,4-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-溴-2-((2,3,4-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-溴-2-((3-溴-4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-溴-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-溴-2-((2-氯-4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(3-溴-2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,5-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2-氯-5-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2-氯-4,5-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,5-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,6-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氟-2-((3,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氟-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2-氯-4,5-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,6-二氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2-氯-5-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,5-二氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(3-溴-5-氯-2-((2,6-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((3,5-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苯基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-(苄氧基)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((3-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-溴-2-((4-溴-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2,6-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((4-溴-2,6-二氟苄基)氧)-5-氯苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(3,5-二氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-溴-2-((4-氯-2,6-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-((3-((4-氯-2-氟苄基)氧)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙酸，
1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯基乙基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-氟-2-((2,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(2-((3-溴-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-溴-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-溴-2-((2-氯-4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-氟-2-((3,4,5-三氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(2-((2-氯-4,5-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(2-((2-氯-5-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-溴-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(2-((4-溴-2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-5-羧酸，
(E)-3-(1-(2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
(E)-3-(1-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
(E)-3-(1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
(E)-3-(1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
(E)-3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，
2-((1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)-5-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸，
2-((1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸，
2-((1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸，
1-(2-(苄氧基)-5-溴苄基)-1H-吲哚-6-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-6-羧酸，
3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-基)丙酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
7-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸，
7-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-7-氟-1H-吲哚-4-羧酸，
1-{2-[(2,4-二氟苄基)氧]-5-甲氧基苄基}-1H-吲哚-4-羧酸，
1-[5-氯-2-(环己基甲氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
1-[5-氯-2-(环戊基甲氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氟-2-丙氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(环戊氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-丙氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氟-2-异丁氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-异丁氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-[5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
1-[5-氯-2-(2-氟乙氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
1-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
1-[5-氯-2-(新戊氧基)苄基]-1H-吲哚-4-羧酸，
4-(5-氯-2-环丁氧基苄基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(2-(苄氧基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
1-(2-((2-氯苄基)氧)-5-氟苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(2-((2-氯苄基)氧)-5-甲基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氟-2-((2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(2-((2-氟苄基)氧)-5-甲基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2-氯苄基)氧)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-丙氧基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(环戊氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氟-2-异丁氧基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氟-2-丙氧基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-环丁氧基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(新戊氧基)苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸，
1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-7-氟-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)-5-氟苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-环丁氧基-5-氟苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氟-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氟-2-异丁氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-氟苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，
(E)-3-(2-羧酸根乙烯基)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
(E)-3-(2-羧酸根乙烯基)-1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(2-((2-氯-4-氟苄基)氧)-5-氟苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氟-2-异丁氧基苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-环丁氧基苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-(5-氯-2-(环丁基甲氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-[5-氯-2-(环丁基氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-{5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-[5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-(5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧}苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸，
1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸，
1-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酸，
N-((1-(5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)磺酰基)乙酰胺，
N-((1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)磺酰基)乙酰胺，
1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苄基)氧)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(环戊氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-(5-氯-2-(丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-(2-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-(5-氯-2-(新戊氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
4-(2-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-甲基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(5-氟-2-异丁氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(5-氯-2-环丁氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
4-(5-氯-2-(新戊氧基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
1-(5-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(新戊氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-((3-甲基杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
(S)-1-(5-氯-2-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苄基)吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-2-氧代吲哚啉-4-羧酸，
1-(2-(4-氯-2-氟苄氧基)-5-环丙基苄基)-1H-吲唑-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苄氧基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苄基)氧]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸，
1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸，
1-[5-氯-2-(环丁基氧基)苄基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，
8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸，
8-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-羧酸，
1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苄基}-1H-吲哚-4-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-羧胺，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-羧胺，
1-(5-氯-2-异丁氧基苄基)-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧胺，
N-({[1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]氨基}羰基)甲烷磺酰胺，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-N-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧胺，
1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
1-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
1-{2-[(2,4-二氟苄基)氧]苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基]-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
1-{2-[(2,4-二氟苄基)氧]-5-氟苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
1-(2-((2,4-二氟苄基)氧)-5-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
1-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]-5-氟苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
1-{2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]-5-甲基苄基}-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-羧酸，
4-(2-环丁氧基-5-氟苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸，
1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄基)氧]苄基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸，
1-(5-氯-2-环丁氧基苄基)-2-氧吲哚啉-4-羧酸，
1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苄基)-2-氧吲哚啉-4-羧酸，
及其盐。
16.权利要求1至15的任一项所述的化合物用于制备用于治疗和/预防由EP1受体介导的疾病或病症的药物的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或病症选自炎症痛、术后疼痛、神经性疼痛、内脏痛、紧张性头痛、丛集性头痛、偏头痛、运动相关疾病、痛经、早产、糖尿病视网膜病变、肿瘤血管生成、癌症、转移性肿瘤生长、神经退行性疾病、神经保护/中风、青光眼、骨质疏松症、骨折、帕哲氏病、体温过高、与流感或其他病毒感染相关的症状、与化疗或肠道易激综合症相关的胃肠道疾病、胃肠道出血、凝血疾病、肾病、血栓症和闭塞性血管疾病。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述炎症痛为下背部和颈部疼痛、骨痛、产后疼痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎、痛风和强直性脊柱炎、粘液囊炎、烧伤。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述关节炎为风湿性关节炎或退行性关节病。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述烧伤为辐射损伤和腐蚀性化学损伤和晒伤。
21.根据权利要求17所述的用途，其中所述运动相关疾病为胃肠道功能紊乱、遗尿和其他尿道疾病。
22.根据权利要求17所述的用途，其中所述神经退行性疾病为老年性痴呆、皮克病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森症、克雅氏病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
23.根据权利要求17所述的用途，其中所述体温过高为不同类型的发热。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述不同类型的发热为风湿热。
25.根据权利要求17所述的用途，其中所述凝血疾病为贫血、低凝血酶原血、血友病或其他出血问题。
26.根据权利要求17所述的用途，其中所述肾病为肾炎。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述肾炎为系膜增生性肾小球肾炎和肾炎综合症。
28.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或病症选自疼痛，所述疼痛为炎症相关疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、内脏痛、紧张性头痛、丛集性头痛、偏头痛。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述炎症相关疼痛为下背部和颈部疼痛、骨痛、产后痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎、痛风和强直性脊柱炎、粘液囊炎、烧伤。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述关节炎为风湿性关节炎或退行性关节病。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述烧伤为辐射损伤和腐蚀性化学损伤和晒伤。
32.药物组合物，包含至少一种权利要求1-15的任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6124187B2 (ja) * 2011-12-21 2017-05-10 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 一般的な抗炎症反応を与える複数のプロスタグランジン受容体において作用する化合物
KR102139847B1 (ko) 2014-05-01 2020-07-31 노파르티스 아게 톨-유사 수용체 7 효능제로서의 화합물 및 조성물
NZ724878A (en) 2014-05-01 2019-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
WO2015179038A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonyl hydrazide compounds and a regio-selective process to prepare 4-aroyl pyrazole derivatives
CN103992319B (zh) * 2014-05-27 2015-09-16 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种吡啶羧酸类化合物的制备方法
US20160024052A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Innov17 Llc Benzimidazole retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
US20180221339A1 (en) * 2015-06-16 2018-08-09 Translatum Medicus, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing ocular disorders
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2019034697A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS
CA3144861A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Translatum Medicus, Inc. Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives
EP4225742A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Enliven Therapeutics, Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases
CN114163438A (zh) * 2021-12-13 2022-03-11 无锡捷化医药科技有限公司 一种2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020082280A1 (en) * 1998-11-23 2002-06-27 Gerhard Sperl Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
WO2003101959A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Glaxo Group Limited Pyrrole compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
WO2004039753A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Glaxo Group Limited Phenyl compounds
EP1424325A1 (en) * 2001-09-07 2004-06-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
WO2004083185A2 (en) * 2003-03-19 2004-09-30 Glaxo Group Limited Phenyl substituted imidazole derivatives
WO2004108686A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole compounds having hypoglycemic activity
WO2005040128A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Glaxo Group Limited Heterocyclyl compounds
CN101128430A (zh) * 2004-12-23 2008-02-20 葛兰素集团有限公司 用于治疗前列腺素介导的疾病的吡啶化合物
CN102089303A (zh) * 2008-07-17 2011-06-08 旭化成制药株式会社 含氮杂环化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005318372A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
ES2534804T3 (es) 2010-05-07 2015-04-28 Glaxosmithkline Llc Indazoles

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020082280A1 (en) * 1998-11-23 2002-06-27 Gerhard Sperl Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
EP1424325A1 (en) * 2001-09-07 2004-06-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
WO2003101959A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Glaxo Group Limited Pyrrole compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
WO2004039753A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Glaxo Group Limited Phenyl compounds
WO2004083185A2 (en) * 2003-03-19 2004-09-30 Glaxo Group Limited Phenyl substituted imidazole derivatives
WO2004108686A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole compounds having hypoglycemic activity
WO2005040128A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Glaxo Group Limited Heterocyclyl compounds
CN101128430A (zh) * 2004-12-23 2008-02-20 葛兰素集团有限公司 用于治疗前列腺素介导的疾病的吡啶化合物
CN102089303A (zh) * 2008-07-17 2011-06-08 旭化成制药株式会社 含氮杂环化合物

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