CN101128430A - 用于治疗前列腺素介导的疾病的吡啶化合物 - Google Patents

Abstract

式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中X、Y、Z、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁸、R⁹和R^x如说明书中所定义，这些化合物的制备方法，包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在药物(EP－受体拮抗剂)中的用途。

Description

用于治疗前列腺素介导的疾病的吡啶化合物

本发明涉及吡啶化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在医药中的用途，特别是它们在治疗通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的病症中的用途。

前列腺素受体，包括EP_1-4、DP、FP、IP和TP受体是COX-1/2激活(分别是PGE₂、PGD2、PGF2a、PGI2和血栓素)产物(前列腺素)下游的效应蛋白(effector proteins)。NSAIDS(非甾体抗炎药物)是不受限制的环加氧酶抑制剂并且降低这些前列腺素的含量。这反过来降低前列腺素在它们各个受体处的作用。鉴于相对大量的受影响的受体，NSAIDS的药理学是复杂的。

EP₁受体是一种7-跨膜受体，并且它的天然配体是前列腺素PGE₂。PGE₂还对另外的EP受体(EP₂、EP₃和EP₄型)具有亲和力。EP₁受体与平滑肌收缩、疼痛(特别是炎性、神经性和内脏痛)、炎症、过敏性活性(allergic activity)、肾调节和胃或肠粘液分泌有关。

我们现已发现一组新的化合物，其高亲和力地与EP₁受体结合。这些化合物是EP₁受体的拮抗剂。

许多综述文章描述了前列腺素类受体的表征和治疗相关性，以及最通常使用的选择性激动剂和拮抗剂：类花生酸；From Biotechnology to TherapeuticApplications，Folco，Samuelsson，Maclouf，and Velo eds，Plenum Press，NewYork，1996，chap.14，137-154和Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling，1996，14，83-87和Prostanoid Receptors，Structure，Properties and Function，S.Narumiya等，Physiological Reviews 1999，79(4)，1193-126。来自The BritishJournal of Pharmacology，1994，112，735-740的一篇文章表明，前列腺素E₂(PGE₂)通过EP₁受体亚型发挥异常性疼痛以及通过小鼠脊髓中的EP₂和EP₃受体发挥痛觉过敏。此外，来自The Journal of Clinical Investigation，2001，107(3)，325的一篇文章表明，在EP₁剔除的小鼠中，疼痛敏感反应减少了约50％。来自Anesthesia and Analgesia中的两篇文章显示(2001，93，1012-7)EP₁受体拮抗剂(ONO-8711)在慢性缩窄性损伤(constriction injury)的大鼠模型中降低了痛觉过敏和异常性疼痛，并且(2001，92，233-238)同样的拮抗剂在术后疼痛啮齿模型中抑制机械性痛觉过敏。S.Sarkar等在Gastroenterology，2003，124(1)，18-25中证实EP₁受体拮抗剂在治疗超敏感性的人模型中的内脏疼痛中有效。在The American Physiological Society(1994，267，R289-R-294)中，研究表明在大鼠中PGE₂-诱导的体温过高主要通过EP₁受体介导。

TP(亦称TxA₂)受体是一种通过内源性介质血栓素刺激的前列腺素类受体亚型。这种受体的激活导致各种生理学作用，其主要通过它的血小板凝集和平滑肌收缩作用引起，由此对抗那些前列环素受体激活。

TP受体已经在人肾的肾小球和球外血管组织中被识别(G.P.Brown等，Prostaglandins and other lipid mediators，1999，57，179-188)。TP受体激活收缩肾小球毛细血管及抑制肾小球滤过率(M.D.Breyer等，Current Opinion inNephrology and Hypertension，2000，9，23-29)，表明TP受体拮抗剂可以用于肾小球肾炎、糖尿病和脓毒症的肾功能障碍。

TP受体的激活诱发支气管收缩、微血管渗透性增加、粘膜水肿和粘液分泌的生成、支气管哮喘的典型特征(T.Obata等，Clinical Review of Allergy，1994，12(1)，79-93)。TP拮抗剂已经被作为潜在的哮喘治疗进行研究，例如，口服有效的塞曲司特(AA-2414)(S.Terao等，Yakugaku Zasshi，1999，119(5)，377-390)。雷马曲班是另一种TP受体拮抗剂，其目前正作为抗哮喘化合物进行第III阶段的临床试验。

已经表明TP受体拮抗剂具有胃保护作用。在大鼠中已经表明，SQ 33961和BM 13505抑制由牛磺胆酸、阿斯匹林或吲哚美辛诱发的胃损伤(E.H.Ogletree等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1992，263(1)，374-380。

本发明的某些化合物还显示出对TP受体的拮抗作用，因此表明可以用于治疗通过对TP受体的血栓素的作用介导的病症。这些病症包括在WO2004/039807(Merck Frosst Canada & Co)中公开的那些，其在此引入作为参考，并且包括呼吸系统疾病例如哮喘、变应性疾病、男性勃起功能障碍、血栓形成、肾病和胃损伤。

WO 96/06822(1996年3月7日)、WO 96/11902(1996年4月25日)、EP752421-A1(1997年1月8日)、WO 01/19814(2001年3月22日)、WO03/084917(2003年10月16日)、WO 03/101959(2003年12月11日)、WO2004/039753(2004年5月13日)、WO2004/083185(2004年9月30日)、WO2005/037786(2005年4月28日)、WO2005/037793(2005年4月28日)、WO2005/037794(2005年4月28日)、WO2005/040128(2005年5月6日)、WO2005/054191(2005年6月16日)和WO2005/108369(2005年11月17日)公开的化合物用于治疗前列腺素介导的疾病。

P.Lacombe等(220th National Meeting of The American Chemical Society，Washington D.C.，USA，20-24 August，2000)公开了2，3-二芳基噻吩作为人EP₁前列腺素类受体的配体。Y.Ducharme等(18^th International Symposium onMedicinal Chemistry；Copenhagen，Denmark and Malmo，Sweden；15^th-19^thAugust 2004)公开了2，3-二芳基噻吩作为EP₁受体拮抗剂。Y.Ducharme等Biorg.Med.Chem.Lett.，2005，15(4)：1155也公开了2，3-二芳基噻吩作为选择性的EP₁受体拮抗剂。

DT 2602340 A1公开了某些苄基2-吡啶甲酸衍生物作为降血压剂和多巴胺β-羟化酶抑制剂。

因此，本发明提供式(I)的化合物，及其衍生物：

其中：

X是N以及Y是CH，或X是CH以及Y是N；

Z是O、S、SO或SO₂；

R¹是CO₂H、CONHSO₂R⁶、CH₂CO₂H、NR⁴COR⁷、四唑或CH₂四唑；

R^2a和R^2b每个独立地选自氢、卤素、CN、SO₂烷基、SR⁵、NO₂、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^3a和R^3b每个独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或NR¹⁰R¹¹；

R^x是任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的CQ^aQ^b-杂环基、任选取代的CQ^aQ^b-双环杂环基或任选取代的CQ^aQ^b-芳基；

R⁴是氢或任选取代的烷基；

R⁵是氢或任选取代的烷基；

R⁶是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；

R⁷是任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂环氧基或任选取代的芳氧基；

R⁸是氢、氟或烷基；

R⁹是氢、羟基、氟或烷基；

或者R⁸和R⁹与它们相连的碳一起形成环烷基环，其任选含有高达一个选自O、S、NH和N-烷基的杂原子；或者R⁸和R⁹与它们相连的碳一起形成羰基；

Q^a和Q^b每个独立地选自氢、CH₃和氟；

R¹⁰和R¹¹每个独立地选自氢或烷基；或者R¹⁰和R¹¹与它们相连的氮一起形成脂肪族杂环，其任选含有选自O、S、NH和N-烷基的另外的杂原子。

烷基、链烯基或炔基的任选取代基包括OH、CO₂R^y、NR^yR^z、(O)、OC_1-6烷基或卤素，其中R^y和R^z独立地选自氢和C_1-6烷基。烷基可以被一个或多个任选的取代基，例如高达5、4、3或2个任选的取代基取代。

作为基团或作为基团的一部分的芳基、杂芳基或杂环基部分的任选取代基选自任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基和卤素。

合适地，Z是O。

合适地，R¹是CO₂H、CONHSO₂R⁶或四唑。一方面，R¹是CO₂H。

一方面，R^2a和R^2b独立地表示氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、CN、SO₂烷基、SR⁵或NO₂。

合适地，R^2a是氢。

合适地，R^2b选自卤素例如Cl。

优选地，R^2b位于相对于Z取代基的1，4-位和相对于亚甲基吡啶基部分的1，3-位。

合适地，R^3a和R^3b每个独立地选自氢、甲基或氯。一方面，R^3a是氢以及R^3b是氢、氯或甲基。在另一方面，R^3a和R^3b每个是氢。

在一个实施方案中，其中X是N以及Y是CH，R^3a是氢以及R^3b是甲基，甲基没有位于相对于R¹基团的邻位。

当X或Y是CH时，所述的氢可以被R^3a或R^3b替代。

在一个实施方案中，X是N以及Y是CH。

一方面，当X是N以及Y是CH时，那么R^3a是氢以及R^3b是氢。在另一方面，当X是N以及Y是CH时，那么R^3a是氢以及R^3b是CH₃并且位于相对于R¹基团对位的碳原子上。在另一方面，当X是N以及Y是CH时，那么R^3a是氢以及R^3b是氯并且位于相对于R¹基团间位的碳原子上。

合适地，当R^x表示任选取代的烷基时，此基团是C_3-8烷基，例如1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-乙基丁基、环戊基、环丙基亚甲基、环戊基亚甲基和环己基亚甲基。一方面，所述的烷基是未取代的。

合适地，当R^x表示任选取代的链烯基时，此基团是C_3-8链烯基，例如2-甲基-2-丙烯-1-基。一方面，所述的链烯基是未取代的。

合适地，当R^x表示任选取代的炔基时，此基团是C_3-8炔基。

当R^x表示任选取代的CQ^aQ^b-杂环基、任选取代的CQ^aQ^b-双环杂环基或任选取代的CQ^aQ^b-芳基时，合适地，R^x包括任选取代的CH₂-杂环基、任选取代的CH₂-双环杂环基或任选取代的CH₂-芳基，例如任选取代的CH₂-苯基。当R^x是CH₂-苯基时，任选的取代基包括一个、两个或三个各自独立地选自Cl和F的取代基。

一方面，R^x表示C_3-8烷基、C_3-8链烯基或任选取代的CH₂-苯基。

合适地，R⁴包括氢和C_1-6烷基。一方面，R⁴是氢或C_1-3烷基。

合适地，R⁵包括氢和C_1-6烷基。一方面，R⁵是氢和C_1-3烷基。

合适地，R⁶是任选取代的C_1-6烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。一方面，R⁶是任选取代的C_1-4烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。

当R⁶是任选取代的芳基时，合适地，它是任选取代的苯基。

当R⁶是苯基时，合适的任选取代基包括卤素，例如氯和溴，OC_1-4烷基以及NHCOC_1-4烷基。

当R⁶是任选取代的杂环基时，一方面，它是任选取代的异唑基，例如3，5-二甲基异唑-4-基。

合适地，R⁷包括C_1-6烷基、杂芳基、杂环基或苯基。

合适地，R⁸包括氢。

合适地，R⁹包括氢。

合适地，Q^a是氢。

合适地，Q^b是氢。

一方面，式(I)的化合物是式(IA)的化合物、及其衍生物：

其中：

X是N以及Y是CH，或X是CH以及Y是N；

R¹是CO₂H、CONHSO₂R⁶或四唑；

R²是卤素；

R³是氢、卤素或任选取代的烷基；

R^x是任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的CQ^aQ^b-杂环基、任选取代的CQ^aQ^b-双环杂环基或任选取代的CQ^aQ^b-芳基；

R⁶是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；和

Q^a和Q^b每个独立地选自氢、CH₃和氟。

烷基、链烯基或炔基的任选取代基包括OH、CO₂R^y、NR^yR^z、(O)、OC_1-6烷基或卤素，其中R^y和R^z独立地选自氢和C_1-6烷基。烷基可以被一个或多个任选的取代基，例如高达5、4、3或2个任选的取代基取代。

作为基团或作为基团的一部分的芳基、杂芳基或杂环基部分的任选取代基选自任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基和卤素。

在一个实施方案中，R¹是CO₂H。

一方面，R²是氯。

合适地，R³是氢、氯或甲基，特别是氢。

在一个实施方案中，其中X是N以及Y是CH，R^3a是氢以及R^3b是甲基，所述的甲基没有位于相对于R¹基团的邻位。

在一个实施方案中，X是N以及Y是CH。

当X或Y是CH时，所述的氢可以被R³替代。

一方面，当X是N以及Y是CH时，那么R³是氢。在另一方面，当X是N以及Y是CH时，那么R³是CH₃并且位于相对于R¹基团对位的碳原子上。在还有另一方面中，当X是N以及Y是CH时，那么R³是氯并且位于相对于R¹基团间位的碳原子上。

合适地，R^x是任选取代的C_3-8烷基、任选取代的C_3-8链烯基、任选取代的C_3-8炔基、任选取代的CQ^aQ^b-杂环基、任选取代的CQ^aQ^b-双环杂环基或任选取代的CQ^aQ^b-芳基。一方面，R^x是任选取代的C_3-8烷基、任选取代的C_3-8链烯基或任选取代的CH₂-苯基。还有另一方面，R^x是C_3-8烷基、C_3-8链烯基或任选取代的CH₂-苯基。在更具体的方面，R^x是任选取代的CH₂-苯基。

当R^x是取代的CH₂-苯基时，任选的取代基包括一个、两个或三个各自独立地选自Cl和F的取代基。更特别地，当R^x是取代的CH₂-苯基时，所述的苯基可以任选在相对于亚甲基部分的4-位上被氯原子取代以及在相对于亚甲基部分的2-位上被氟原子取代。

合适地，R⁶是任选取代的C_1-6烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基。当R⁶是苯基时，合适的任选取代基包括卤素，例如氯和溴，OC_1-4烷基以及NHCOC_1-4烷基。当R⁶是任选取代的杂环基时，一方面，它是任选取代的异唑基，例如3，5-二甲基异唑-4-基。

合适地，Q^a和Q^b每个是氢。

在更具体的方面中，所述的式(I)的化合物是式(IA)的化合物，其中：

X是N以及Y是CH；

R¹是CO₂H、CONHSO₂R⁶或四唑；

R²是卤素；

R³是氢；

R^x是烷基、链烯基或-CH₂-芳基，其中所述的芳基任选被一个或多个卤素原子取代；

R⁶是烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，其中所述的芳基和杂环基上的任选的取代基选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

及其衍生物。

在一个实施方案中，R¹是CO₂H。

在另一个实施方案中，R²是氯。

在另一个实施方案中，R^x表示-CH₂-芳基，其中所述的芳基任选被一个或多个卤素原子取代，特别是R^x表示-CH₂-苯基，其中所述的苯基任选被一个或多个卤素原子取代。

尤其更特别地，R^x表示被一个、两个或三个各自独立地选自Cl和F的卤素原子取代的CH₂-苯基。更特别地，当R^x是取代的CH₂-苯基时，所述的苯基可以任选在相对于亚甲基部分的4-位置上被氯原子取代以及在相对于亚甲基部分的2-位上被氟原子取代。

式(I)的化合物包括实施例1-41的化合物及其衍生物。

在一个实施方案中，本发明的化合物不包括：

5-[(5-氯-2-{[(2，6-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡啶羧酸；

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-苯基)甲基]-N-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-2-吡啶甲酰胺(carboxamide)；

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-苯基)甲基]-N-{[4-甲氧基苯基]磺酰基}-2-吡啶-甲酰胺；

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-甲基-2-吡啶羧酸；和/或

6-({5-氯-2-[(1，1-二甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-2-吡啶羧酸。

在一种更具体的实施方案中，本发明的化合物不包括：

5-[(5-氯-2-{[(2，6-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡啶羧酸；

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-苯基)甲基]-N-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-2-吡啶甲酰胺；和/或

6-({5-氯-2-[(1，1-二甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-2-吡啶羧酸。

式(I)的化合物的一个实例是6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸或其衍生物，特别是其药学上可接受的衍生物。药学上可接受的衍生物包括与钠、甲磺酸或三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇)形成的盐。

式(I)化合物的衍生物包括式(I)化合物的盐、溶剂化物(包括水合物)、盐的溶剂化物(包括水合物)、式(I)化合物的酯和多晶型物。式(I)的化合物的衍生物包括药学上可接受的衍生物。

可以理解，本发明包括所有式(I)的异构体以及它们药学上可接受的衍生物，包括所有几何、互变异构和光学形式，及其混合物(例如外消旋混合物)。如果式(I)的化合物存在其它的手性中心，本发明在它的范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。各种不同的异构体形式可以通过常规方法彼此分离或拆分得到，或任何给出的异构体可以通过常规合成方法或通过立体有择合成或不对称合成获得。

本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)的化合物相同，除一个或多个原子被具有不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子置换外。可以引入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²³I和¹²⁵I。

含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的衍生物(例如盐)都在本发明的范围之内。本发明的同位素标记的化合物，例如引入放射性同位素如³H和/或¹⁴C到其中的那些化合物，其可用于药物和/或底物组织分布试验中。³H和¹⁴C被认为是有用的，因为它们很容易制备和检测。¹¹C和¹⁸F同位素被考虑在PET(正电子发射断层照相法(positron emission tomography))中使用，¹²⁵I同位素被考虑在SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)中使用，所有这些同位素都可用于脑部成像。被较重的同位素如²H取代可提供一定的治疗上的优势，所述的优势源自更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，因此，在某些情形下被认为是有用的。同位素标记的本发明式(I)化合物通常可按照图解和/或下述实施例中公开的方法，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。

除非另有说明，下列定义在此所使用。

术语″药学上可接受的衍生物″是指式(I)化合物的任何药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或盐或酯的溶剂化物或当给药于患者时，能(直接或间接地)提供式(I)化合物的任何其它化合物。一方面，术语″药学上可接受的衍生物″是指任何药学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。在一种可供选择的方面中，术语″药学上可接受的衍生物″是指任何药学上可接受的盐。

可以理解，对于药物用途，上面所指的衍生物是药学上可接受的衍生物，但是发现其它衍生物可用于例如制备式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物。

药学上可接受的盐包括由Berge，Bighley and Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的那些。术语″药学上可接受的盐″是指由药学上可接受的无毒的碱包括无机碱及有机碱制得的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰盐(manganic salts)、二价锰、钾、钠、锌等的盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代的胺的盐；和环胺的盐。具体的药学上可接受的有机碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS，氨丁三醇)等。盐还可以由碱性离子交换树脂如聚胺树脂制备。当本发明的化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的酸制得，所述酸包括无机酸和有机酸。这些酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙(基)磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。

式(I)的化合物可以以晶体或非晶体形式制备，并且可以任选为水合化或溶剂合化。本发明在它的范围内包括化学计量的水合物以及含有可变水量的化合物。

合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物。

溶剂化物包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。

术语″卤素″或″卤代″用来表示氟、氯、溴或碘。

术语″烷基″作为基团或作为基团的一部分是指直链、支链的或环状的烷基或其组合。除上文定义之外，烷基的实例包括C_1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、环丙基、环戊基或环己基或其组合例如环丙基亚甲基、环己基亚甲基和环戊基亚甲基。

当在此使用时，术语″环烷基″是指在环中包含高达八个碳原子的环烷基。

术语″链烯基″是指具有所示碳原子数的直线型或支化结构及其组合，其具有至少一个碳-碳双键，其中氢可以被另外的碳-碳双键替代。C_3-8链烯基，例如，包括2-甲基-2-丙烯基等。

术语″炔基″是指具有所示碳原子数的直线型或支化结构及其组合，其具有至少一个碳-碳三键。C_3-8炔基，例如，包括丙炔基等。

术语″烷氧基″作为基团或作为基团的一部分是指直链、支链的或环状的烷氧基。除上文定义之外，″烷氧基″包括C_1-8烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基或环己氧基。一方面，″烷氧基″是C_1-6烷氧基。

术语″杂环基″作为基团或作为基团的一部分是指芳香族或非芳香族的5或6员环，其含有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子并且是未取代的或例如被高达三个取代基取代，优选被一个或两个取代基取代。5-员杂环的实例包括呋喃、四氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异唑、异噻唑、二唑、三唑、噻二唑和四唑。6-员杂环的实例包括吡喃、四氢吡喃、吡啶、哌啶、二烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉(thiomorpholine)、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪和三嗪。

术语″杂环氧基″作为基团或作为基团的一部分是指″-O-杂环基″，其中术语″杂环基″如上所定义。

术语″脂肪族杂环基″作为基团或作为基团的一部分是指脂肪族的5或6员环，其含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子并且是未取代的或例如被高达三个取代基取代，优选被一个或两个取代基取代。

术语″芳基″作为基团或作为基团的一部分是指5-或6-员芳环，例如苯基，或7-12员双环体系，其中至少一个环是芳香族的，例如萘基。芳基可以任选被一个或多个取代基所取代，例如任选被高达4、3或2个取代基所取代。优选地，所述的芳基是苯基。

术语″芳氧基″作为基团或作为基团的一部分是指″-O-芳基″，其中术语″芳基″如上所定义。

术语″杂芳基″作为基团或作为基团的一部分是指单环5或6员芳环，或包含两个这些单环5或6员芳环的稠合双环芳香族环系。这些杂芳基环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，其中N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物是可允许的杂原子取代。杂芳基可以任选被一个或多个取代基所取代，例如任选被高达3个或高达2个取代基所取代。在此使用的″杂芳基″的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基。

在此使用的术语″双环杂环基″是指稠合双环芳香族的或非芳香族的双环杂环基环体系，其包含高达4个，优选一个或两个，各个选自氧、氮和硫的杂原子。每个环可以具有4-7个，优选5或6个环原子。双环杂芳香族环体系可以包含碳环。双环杂环基的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并三唑基或萘啶基。

当杂原子氮代替烷基中的碳原子时，或当氮存在于杂芳基、杂环基或双环杂环基中时，如果合适的话，所述的氮原子被一个或两个取代基取代，所述的取代基选自氢和C_1-8烷基，优选选自氢和C_1-6烷基，更优选选自氢。

式(I)的化合物可以如下面方案和实施例中所述那样制备。下列方法构成本发明的另一方面。

例如，式(I)的化合物，其中R¹是CO₂H，以下称为式(IB)的化合物，其可以通过下面方案I中所示的一般路线制备：

方案I

其中L¹和L²是卤代基团，例如选自溴和碘；

X、Y、Z、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁸、R⁹和R^x如式(I)化合物所定义；和P和P¹是保护基。

式(IB)的化合物可以由式(II)中间体通过与合适的R^x源反应制备，其中R^x如式(I)化合物所定义。R^x的合适来源包括R^xOH、R^xBr、R^xOTs和R^xOMs。当R^x的来源是R^xBr时，合适的反应条件包括在碱如碳酸钾存在下在合适的溶剂如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中加热，接着除去保护基P。或者，式(IB)的化合物可以通过与R^xOH在Mitsunobu条件(Ph₃P/偶氮二甲酸二异丙酯)下反应制备(O.Mitsunobu等，Bull.Chem.Soc.Japan，40，935(1967)；O.Mitsunobu，Y.Yamada，ibid.2380)，接着除去保护基P。

合适的保护基是本领域熟练技术人员已知的。合适地，P是C_1-4烷基或任选取代的苄基。

合适的脱保护方法是本领域熟练技术人员已知的。酯脱保护得到相应羧酸的条件是本领域熟练技术人员已知的，并且包括在合适的碱如氢氧化钠水溶液存在下在溶剂如醇中加热。

式(III)化合物与式(IV)化合物反应得到式(II)化合物的适宜条件包括使式(IV)化合物用活化锌在合适的溶剂例如四氢呋喃中处理，接着在四(三苯基膦)合钯(0)存在下将所得试剂加入到式(III)的化合物中。

合适地，当Z是O时，P¹是苄基。除去保护基P¹可以通过在N，N-二甲基甲酰胺中与甲硫醇钠一起加热来实现。本领域熟练技术人员将会认识到，此方法还可能导致P基团的损失。保护基可以由常规方法替代。

或者，式(I)的化合物，其中R¹是CO₂H[式(IB)的化合物]，可以通过下面方案II中所示的一般路线制备：

方案II

其中P是保护基(例如甲基或乙基)，L是离去基团(例如Br)，L³是活化基团例如硼酸或硼酸酯，L⁴是离去基团(例如Cl)，以及X、Y、Z、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁸、R⁹和R^x如式(I)的化合物所定义。

式(IB)的化合物可以通过使式(VI)中间体与式(VII)中间体反应制备。合适地，式(VII)中间体是硼酸[L³是B(OH)₂]或硼酸酯[L³例如是4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环(dioxaborolane)]。合适地，式(VI)化合物的L⁴是氯。当(VII)是硼酸或酯以及式(VI)的化合物的L⁴是氯时，合适的反应条件包括在四(三苯基膦)合钯(0)和碱如碳酸钾存在下，在合适的溶剂体系(例如1∶1-15∶1甲苯/乙醇)中加热中间体，接着除去保护基P。

当L³是B(OH)₂时，式(VII)中间体可以根据常规方法由式(VIII)的相应的碘代苯通过用异丙基溴化镁处理，接着用硼酸三甲酯在合适的溶剂如四氢呋喃中在无水条件下在惰性气氛中处理进行制备。当L³是硼酸酯时，式(VII)中间体可以在相似条件下，通过使用例如异丙基四甲基二氧硼杂戊环代替硼酸三甲酯来制备。

式(VIII)中间体例如可以通过使式(XI)的化合物与R^xL反应制备。合适的反应条件包括使所述的化合物在碱(例如碳酸钾)存在下在合适的溶剂如丙酮中一起进行加热。本领域熟练技术人员可以理解，当Z是SO或SO₂时，当Z是S时，进行烷基化步骤，然后通过常规方法在合成的合适步骤中将硫氧化成需要的氧化态。

其中L⁴是氯的式(VI)中间体，例如可以由相应的式(IX)的羟基中间体制备。合适的反应条件包括：使式(IX)的化合物与亚硫酰氯在合适的溶剂如二氯甲烷中反应。

本领域熟练技术人员将会理解，式(I)的化合物，其中R¹不是CO₂H，可以由羧酸(IB)衍生得到。化合物其中R¹是酰基磺酰胺，可以通过活化羧酸制备，例如分别通过形成酰氯(例如通过使羧酸与亚硫酰氯反应)接着与磺酰胺反应。其它衍生物可以通过下列方法获得：使用库尔提斯反应(Curtiusreaction)(P.A.S.Smith，Org.React.3，337-449(1946)和J.H.Saunders，R.J.Slocombe，Chem.Rev.43，205(1948))，接着所得氨基甲酸酯脱保护并与羧酸衍生物如酰氯反应。其中在吡啶环和羧酸基团之间插入亚甲基的化合物，可以使用阿恩特-艾斯特反应(Arndt-Eistert reaction)制备(F.Amdt，B.Eistert，Ber.68，200(1935)，W.E.Bachmann，W.S.Struve，Org.React.1，38-62(1942)，G.B.Gill，Comp.Org.Syn.3，888-889(1991)，T. Aoyama，Tetrahedron Letters，21，4461(1980))。本领域熟练技术人员将会理解，四唑可以由羧酸通过下列方法形成：将羧酸例如通过与磺酰氯反应接着与氨反应来转化为伯酰胺，接着将该酰胺例如通过在三氯氧化磷中加热脱水而形成腈，接着与叠氮化物反应。

因此，本发明还提供式(I)的化合物或其衍生物的制备方法：

其中：

X是N以及Y是CH，或X是CH以及Y是N；

Z是O、S、SO或SO₂；

R¹是CO₂H、CONHSO₂R⁶、CH₂CO₂H、NR⁴COR⁷、四唑或CH₂四唑；

R^2a和R^2b每个独立地选自氢、卤素、CN、SO₂烷基、SR⁵、NO₂、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^3a和R^3b每个独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或NR¹⁰R¹¹；

R^x是任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的CQ^aQ^b-杂环基、任选取代的CQ^aQ^b-双环杂环基或任选取代的CQ^aQ^b-芳基；

R⁴是氢或任选取代的烷基；

R⁵是氢或任选取代的烷基；

R⁶是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；

R⁷是任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂环氧基或任选取代的芳氧基；

R⁸是氢、氟或烷基；

R⁹是氢、羟基、氟或烷基；

或者R⁸和R⁹与它们相连的碳一起形成环烷基环，其任选含有高达一个选自O、S、NH和N-烷基的杂原子；或者R⁸和R⁹与它们相连的碳一起形成羰基；

Q^a和Q^b每个独立地选自氢、CH₃和氟；

R¹⁰和R¹¹每个独立地选自氢或烷基；或者R¹⁰和R¹¹与它们相连的氮一起形成脂肪族杂环，其任选含有选自O、S、NH和N-烷基的另外的杂原子；

所述方法包括：

使式(II)的化合物：

其中P是保护基以及Z、R⁸、R⁹、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b如上式(I)的化合物所定义；

与化合物R^x-L反应；

其中R^x如上式(I)的化合物所定义，以及L是Cl、Br或OH；

以及如果需要的话，以任何顺序；

将一种基团R¹转化成另一种基团R¹；和/或

进行脱保护；和/或

形成其衍生物。

烷基、链烯基或炔基的任选取代基包括OH、CO₂R^y、NR^yR^z、(O)、OC_1-6烷基或卤素，其中R^y和R^z独立地选自氢和C_1-6烷基。烷基可以被一个或多个任选的取代基所取代，例如被高达5、4、3或2个任选的取代基所取代。

作为基团或作为基团的一部分的芳基、杂芳基或杂环基部分的任选取代基选自任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基和卤素。

此外，本发明还提供式(I)的化合物或其衍生物的制备方法：

其中：

X是N以及Y是CH，或X是CH以及Y是N；

Z是O、S、SO或SO₂；

R¹是CO₂H、CONHSO₂R⁶、CH₂CO₂H、NR⁴COR⁷、四唑或CH₂四唑；

R^2a和R^2b每个独立地选自氢、卤素、CN、SO₂烷基、SR⁵、NO₂、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^3a和R^3b每个独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或NR¹⁰R¹¹；

R^x是任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的CQ^aQ^b-杂环基、任选取代的CQ^aQ^b-双环杂环基或任选取代的CQ^aQ^b-芳基；

R⁴是氢或任选取代的烷基；

R⁵是氢或任选取代的烷基；

R⁶是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；

R⁷是任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂环氧基或任选取代的芳氧基；

R⁸是氢、氟或烷基；

R⁹是氢、羟基、氟或烷基；

或者R⁸和R⁹与它们相连的碳一起形成环烷基环，其任选含有高达一个选自O、S、NH和N-烷基的杂原子；或者R⁸和R⁹与它们相连的碳一起形成羰基；

Q^a和Q^b每个独立地选自氢、CH₃和氟；

R¹⁰和R¹¹每个独立地选自氢或烷基；或者R¹⁰和R¹¹与它们相连的氮一起形成脂肪族杂环，其任选含有选自O、S、NH和N-烷基的另外的杂原子；

所述方法包括：

使式(VII)的化合物：

其中L³是活化基团以及Z、R^x、R^2a和R^2b如上式(I)的化合物所定义；

与式(VI)的化合物反应：

其中P是保护基以及X、Y、R⁸、R⁹、R^3a和R^3b如上式(I)的化合物所定义，以及L⁴是离去基团；

以及如果需要的话，以任何顺序；

将一种基团R¹转化成另一种基团R¹；和/或

进行脱保护；和/或

形成其衍生物。

烷基、链烯基或炔基的任选取代基包括OH、CO₂R^y、NR^yR^z、(O)、OC_1-6烷基或卤素，其中R^y和R^z独立地选自氢和C_1-6烷基。烷基可以被一个或多个任选的取代基所取代，例如被高达5、4、3或2个任选的取代基所取代。

作为基团或作为基团的一部分的芳基、杂芳基或杂环基部分的任选取代基选自任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基和卤素。

式R^x-L的化合物其中L是OH、Br或Cl以及R^x如式(I)的化合物所定义，是市场上可买到的，或可以容易地通过市场上可买到的化合物的已知转化来制备。

式(III)的化合物：

其中R^3a、R^3b、X和Y如式(I)的化合物所定义，L²是卤素例如Br或Cl以及P是保护基，是市场上可买到的，或可以容易地通过市场上可买到的中间体的已知转化进行制备。

式(V)的化合物：

其中P¹是一种保护基，Z、R^2a、R^2b、R⁸和R⁹如式(I)的化合物所定义，是市场上可买到的，或可以由市场上可买到的中间体通过常规方法如下面实施例中所述的那些方法进行制备。例如，制备2-(羟甲基)苯酚的方法描述在W.A.Sheppard，J.Org.Chem.，1968，33，3297-3306中。

式(IX)的化合物：

其中X、Y、R⁸、R⁹、R^3a和R^3b如上式(I)的化合物所定义，P是一种保护基(例如甲基或乙基)，可以通过本领域熟练技术人员已知的常规方法制备。当R⁸和R⁹两个都是氢时，式(IX)的化合物可以由相应的吡啶二羧酸酯通过用硼氢化钠在合适的溶剂如乙醇中处理进行制备。吡啶二羧酸酯是市场上可买到的，或可以由市场上可买到的中间体通过常规方法制备。例如，吡啶二羧酸酯可以由吡啶二羧酸通过用浓硫酸在合适的醇如乙醇中处理进行制备。

式(XI)的化合物：

其中Z、R^2a和R^2b如上式(I)的化合物所定义，是市场上可买到的或可以由市场上可买到的起始物质通过本领域熟练技术人员已知的常规方法制备。例如，碘苯酚可以通过用三溴化硼在合适的溶剂如二氯甲烷中处理相应的苯甲醚来制备。合适的苯甲醚是市场上可买到的。

通过本领域熟练技术人员已知的常规方法，在任何反应中间体和式(I)的化合物中的某些取代基可以转化为其它取代基。这些转化的实例包括酯的水解和羧酸的酯化。这些转化对本领域熟练技术人员来说是公知的，例如描述在Richard Larock，Comprehensive Organic Transformations，2nd edition，Wiley-VCH，ISBN 0-471-19031-4中。

本领域熟练技术人员可以理解，在上面一些步骤中，可能需要保护某些活性的取代基。本领域熟练技术人员将会知道什么时候需要保护基。可以使用标准的保护和脱保护技术，例如在Greene T.W.‘Protective groups in organicsynthesis’，New York，Wiley(1981)中所述的那些。例如，羧酸基团可以保护成酯。这些基团的脱保护使用本领域已知的常规方法来实现。可以理解，保护基可以通过常规方法相互转化。

本发明化合物与EP₁受体结合并且是此受体的拮抗剂。因此，它们可以被考虑用于治疗通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的病症。

通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的一种病症是疼痛，包括急性痛、慢性痛、慢性关节疼痛、肌骨胳疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、与癌症有关的疼痛、与偏头痛有关的疼痛、紧张性头痛和丛集性头痛(clusterheadaches)、与功能性肠紊乱有关的疼痛、下腰和颈痛、与扭伤和劳损有关的疼痛(pain associated with sprains and strains)、交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain)、肌炎、与流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒有关的疼痛、与风湿热有关的疼痛、与心肌缺血有关的疼痛、术后痛、头痛、牙痛和痛经。

慢性关节疼痛病症包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎。

与功能性肠紊乱有关的疼痛包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛和过敏性肠综合征。

神经性疼痛综合症包括：糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性的下腰痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、与HIV有关的神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛和由身体创伤、截肢术、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。此外，神经性疼痛病症包括与正常非疼痛感觉有关的疼痛(pain associatedwith normally non-painful sensations)如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、触摸敏感性增加(increased sensitivity to touch)(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态、热或冷异常性疼痛)、对有害刺激物敏感性增加(热、冷、机械痛觉过敏)、除去刺激后持续的痛觉(痛觉过敏)或选择性感觉传导路的缺少或缺乏(痛觉减退)。

通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的其它病症包括发烧、炎症、免疫性疾病、异常血小板功能疾病(例如闭塞性血管病)、阳萎或勃起机能障碍；由异常骨代谢或吸收(resorbtion)表征的骨病；非甾体抗炎药物(NSAID′s)和环加氧酶-2(COX-2)抑制剂的血液动力副作用、心血管疾病；神经变性疾病和神经变性、创伤后的神经变性、耳鸣、对诱发依赖性的药剂如阿片样物质(例如吗啡)、CNS镇静剂(例如酒精)、精神兴奋剂(例如可卡因)和尼古丁的依赖；I型糖尿病的并发症、肾功能障碍、肝功能障碍(例如肝炎、肝硬化)、胃肠功能紊乱(例如腹泻)、结肠癌、膀胱活动过度和尿失禁(urge incontenance)。

炎性病症包括皮肤病症(例如晒斑、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)、眼科疾病如青光眼、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼部组织的急性损伤(例如结膜炎)，炎性肺疾病(例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、好鸽者病(pigeon fancier’s disease)、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；胃肠道疾病(例如口疮性溃疡、克罗恩病、特应性胃炎、痘疮样胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃肠道返流疾病)；器官移植以及具有炎性成分的其它病症如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金(氏)病、硬化病(sclerodoma)、重症肌无力症(myaesthenia gravis)、多发性硬化、结节病(sorcoidosis)、肾病综合征、Bechet’s综合征、龈炎、心肌缺血、热病、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、腱炎、粘液囊炎和斯耶格伦(氏)综合征。

免疫性疾病包括自身免疫疾病、免疫力缺乏疾病或器官移植。式(I)的化合物还可有效的增加HIV感染的潜伏期。

通过异常骨代谢或吸收(resorbtion)表征的骨疾病包括骨质疏松症(尤其是经绝期后骨质疏松)、高钙血症、甲状旁腺功能亢进症、佩吉特骨病、骨质溶解、有或者没有骨转移的恶性肿瘤的高钙血症、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨质减少、癌症、恶病质、结石病、结石形成(尤其是尿石病)、实体癌、痛风和强直性脊椎炎、腱炎和粘液囊炎。

心血管疾病包括高血压或心肌局部缺血；功能性或有机(organic)静脉机能不全；静脉曲张治疗；痔；以及与动脉压显著下降有关的休克状态(例如，感染性休克)。

神经变性疾病包括痴呆，特别是变性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、ALS、运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发性脑梗死性痴呆)；以及与颅内占位性病变有关的痴呆；创伤；感染及相关病症(包括HIV感染)；代谢；毒素；缺氧症和维生素缺乏症；以及与老化有关的轻度认知缺损，特别是与年龄有关的记忆缺陷。

式(I)的化合物还可考虑用于治疗神经保护和用于治疗创伤如中风、心脏停搏、肺旁路、创伤性脑损伤、脊髓损伤等后的神经变性。

型1糖尿病的并发症包括糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、黄斑变性、青光眼、肾病综合征、再生障碍性贫血、葡萄膜炎、川崎病和肉状瘤病。

肾机能障碍包括肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎和肾炎综合征。

式(I)的化合物还可考虑用于制备具有利尿作用的药物。

可以理解，除非另有明确的说明外，治疗包括对确定症状的治疗和预防性治疗。

根据本发明的另一方面，我们提供用于人或兽药的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。

根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的病症。

根据本发明的另一方面，我们提供一种治疗人或动物患者的方法，所述患者患有通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的病症，所述方法包括给予所述的患者有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。

根据本发明的另一方面，我们提供一种治疗患有疼痛、炎性、免疫性、骨、神经变性或肾疾病的人或动物患者的方法，所述方法包括给予所述的患者有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。

根据本发明的还有另一方面，我们提供一种治疗患有炎性疼痛、神经性疼痛或内脏痛的人或动物患者的方法，所述方法包括给予所述的患者有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。

根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的病症的药物中的用途。

根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防病症例如疼痛、炎性、免疫性、骨、神经变性或肾疾病的药物中的用途。

根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防病症例如炎性疼痛、神经性疼痛或内脏痛的药物中的用途。

式(I)的化合物和它们的药学上可接受的衍生物方便地以药物组合物的形式给药。这些组合物可以以常规方式使用，与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合在一起使用。

因此，在本发明的另一方面中，我们提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的药物组合物。

式(I)的化合物或它们的药学上可接受的衍生物用于人治疗的建议日剂量为0.01-80mg/kg体重每日，更特别是0.01-30mg/kg体重每日，例如0.1-10mg/kg体重每日，其可以以单一剂量或分份剂量的形式给药，例如每日给药1-4次。成年人的剂量范围通常为8-4000mg/天，更特别是8-2000mg/天，例如20-1000mg/天，例如35-200mg/天。

给药于主体特别是人患者的式(I)化合物的精确剂量将由主治医师来确定。然而，所使用的剂量将取决于许多因素包括患者的年龄和性别、所治疗的准确病症及其严重程度，以及给药途径。

式(I)的化合物和它们的药学上可接受的衍生物可以配制成以任何合适的方式给药。它们可以配制成吸入或口服、局部、经皮或肠胃外给药的形式。该药物组合物可以为这样的形式，以致它可以影响式(I)的化合物及它们的药学上可接受的衍生物的控制释放。

对于口服给药，所述的药物组合物例如可以以片剂(包括舌下片)、胶囊、散剂、溶液、糖浆剂或悬浮液的形式，它们可以与可接受的赋形剂一起通过常规方法制备。

对于经皮给药，所述的药物组合物可以以经皮贴片例如经皮离子电渗贴片(transdermal iontophoretic patch)的形式得到。

对于肠胃外给药，所述的药物组合物可以以注射或连续输液(例如静脉内、血管内或皮下)的方式进行给药。所述的组合物可以为油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有制剂助剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。对于注射给药，这些组合物可以采取单位剂量的形式或多剂量的形式，优选加入防腐剂。或者，对于肠胃外给药，所述的活性组分可以以粉末形成存在，以便与合适的赋形剂重构(reconstitution)。

本发明化合物还可以配制成长效制剂。这些长效作用制剂可以通过植入给药(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，本发明化合物可以与合适的聚合或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起进行配制，或为微溶衍生物的形式例如微溶盐的形式。

在本发明中使用的EP₁受体化合物可以与其它治疗剂组合(combination)使用，例如COX-2(环加氧酶-2)抑制剂，例如塞来考昔、地拉考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、COX-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪(WO 99/012930)；5-脂肪氧合酶抑制剂；NSAIDs(非甾体抗炎药物)例如双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；白细胞三烯受体拮抗剂；DMARDs(缓解疾病的抗风湿性药物)例如甲氨蝶呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻滞剂，例如拉莫三嗪；NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体调节剂，例如甘氨酸受体拮抗剂；电压门控性钙通道的α₂δ-亚单元的配体，例如加巴喷丁和普加巴林；三环抗忧郁药如阿米替林；神经元稳定性抗癫痫药(neurone stabilising antiepileptic drugs)；单-胺能吸收抑制剂如文拉法辛；麻醉性镇痛剂；局部麻醉剂；5HT₁激动剂，如曲坦类(triptans)如舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦或利扎曲普坦；烟碱性乙酰胆碱(nACh)受体调节剂；谷氨酸盐受体调节剂，例如NR2B亚型的调节剂；EP₄受体配体；EP₂受体配体；EP₃受体配体；EP₄激动剂和EP₂激动剂；EP₄拮抗剂；EP₂拮抗剂和EP₃拮抗剂；大麻素受体配体；缓激肽受体配体；香草素受体配体；和嘌呤能受体配体(purinergic receptorligands)，包括对P2X₃、P2X_2/3、P2X₄、P2X₇或P2X_4/7的拮抗剂。当本发明的化合物与其它治疗剂组合使用时，所述的化合物可以通过任何方便的途径依次或同时给药。

其它的COX-2抑制剂在美国专利号5,474,995、US5,633,272、US5,466,823、US6,310,099和US6,291,523中，以及在WO 96/25405、WO97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881和WO 02/18374中公开。

因此，另一方面，本发明提供一种组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及其它的治疗剂或药剂。

上面所指的组合可以方便地以药物制剂的形式存在，因此，包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合的单个组分可以依次或同时在单个药物制剂或混合药物制剂中给药。

当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与第二种对相同疾病状态有活性的治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于当化合物单独使用时的剂量。本领域熟练技术人员可以很容易地知道适宜的剂量。

除对EP₁受体的活性外，本发明的某些化合物及其药学上可接受的衍生物显示出对TP受体的拮抗作用，因此表明可以用于治疗通过血栓素对TP受体的作用介导的病症。通过血栓素对TP受体的作用介导的病症包括肾病、哮喘或胃损伤。

在某些情况中，可以预见，显示出对TP受体拮抗作用的化合物以及显示出对EP₁受体拮抗作用的化合物组合给药可能是有益的。

本发明的某些化合物具有对EP₁超过EP₃的选择性。

本发明的化合物目前还没有观察到毒理学作用。

在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们整个引入作为参考，就象每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述。

下列非限制性例子说明本发明的药理学活性的化合物的制备。

实施例

缩写

AcOH，乙酸，Bn(苄基)，Bu，Pr，Me，Et(丁基、丙基、甲基、乙基)，DMSO(二甲亚砜)，DCM/MDC(二氯甲烷)，DME(乙二醇二甲醚)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，EDTA(乙二胺四乙酸)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，HPLC(高压液相色谱法)，IPA(异丙醇)，LCMS(液相色谱/质谱)，MDAP(质量控制自动制备色谱(Mass Directed Auto Preparation))，MeOH(甲醇)，ML(母液)，NMR(核磁共振(波谱))，NMP(n-甲基吡咯烷酮)，Ph(苯基)，pTSA(对甲苯磺酸)，RT/Rt(保留时间)，SM(起始物料)，SPE(固相萃取-二氧化硅柱色谱)，TBAF(四丁基氟化铵)，TBME(叔丁基甲基醚)，THF(四氢呋喃)，s、d、dd、t、q、m、br(单峰、双峰、双双峰、三重峰、四重峰、多重峰、宽峰)。

反应产物的提纯

在此可以使用常规技术用于反应的处理和实施例产物的提纯。

在下面的实施例中提到关于有机层或相干燥时，是指将所述的溶液用硫酸镁或硫酸钠干燥，然后按照常规技术滤掉干燥剂。产物通常可以通过在减压下蒸除溶剂来获得。

所述的实施例的提纯可以通过常规方法如色谱和/或重结晶使用合适的溶剂进行。色谱法是本领域熟练技术人员已知的，包括例如柱色谱、快速色谱法、HPLC(高效液相色谱)和MDAP(质量控制自动制备色谱(mass-directedautopreparation))。

在此使用的术语“Biotage”是指市场上可买到的预填充的硅胶柱。

LCMS

在实施例的制备过程中，下列条件用于LCMS。

·柱：3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS

·流速：3ml/min

·注射体积：5μl

·温度：室温

·UV检测范围：215-330nm

·

溶剂：A：0.1％甲酸+10mmol酸铵。

B：95％乙腈+0.05％甲酸

梯度：    时间    A％    B％

          0.00    100    0

          0.70    100    0

          4.20    0      100

          5.30    0      100

          5.50    100    0

所有保留时间按分钟计算。

中间体的制备

{5-氯-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲醇

4-氯-2-(羟甲基)苯酚(5g，31mmol)、苄基溴(3.74ml，31mmol)和碳酸钾(4.78g，34mmol)在丙酮(30ml)中回流2小时。TLC显示没有SM(起始物料)。冷却，滤出固体并真空蒸发(vacuumed down)(滤液)，得到一种澄清油(8.2g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.29(1H，t)，4.68(2H，d，J＝6.4Hz)，5.07(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.6(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.39(6H，m)。

4-氯-2-(溴甲基)苯基苯甲基醚

在氮气中，将{5-氯-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲醇(8.2g，33mmol)溶于干燥二氯甲烷中并冷却至-10℃。缓慢地加入在干燥二氯甲烷(15ml)中的三溴化磷(3.12ml，33mmol)。将混合物在-10℃放置15mins，然后在室温下搅拌过夜。TLC显示没有了起始物料。然后，非常缓慢地加入饱和碳酸氢钠溶液以淬灭混合物。混合物用二氯甲烷稀释，接着加入盐水以帮助分离。将有机相用水(x2)洗涤，然后干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物提纯(50g SPE柱)。产物使用5％乙酸乙酯的异己烷溶液分离。获得稍带白色固体(8.1g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.53(2H，s)，5.14(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.32-7.47(6H，m)。

6[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯

(J.Org.Chem.，1988，53，2392-94)

锌粉的活化

将在含有1，2-二溴乙烷(146μl，1.53mmol)的THF(1ml)中的锌(2.5g)悬浮液在65℃加热1分钟。将混合物冷却至25℃并加入三甲基氯硅烷(132μl；1.15mmol)。在20℃搅拌15分钟。将在THF中的4-氯-2-(溴甲基)苯基苯甲基醚(3g，9.6mmol)滴加到上述活化锌粉的悬浮液中。然后，在氮气中，将溶液(使用圆形针头式滤膜器(acrodisc)滤出锌)转移到6-溴-2-吡啶羧酸乙酯(1.2g，5.3mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(催化量)在干燥THF(15ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。所得产物(假定(assume)0.0096mol)和甲硫醇钠(3.36g，5当量)在DMF(～10ml)中在100℃加热过夜。LC/MS-显示反应完成(looked okay)。冷却，用水猝灭(稀释)，接着用乙酸乙酯萃取(3x)，用MgSO₄干燥。当加入水时，一些化合物分解。将有机相残余物和固体残余物混合一起并用于下一步中。

将产物和0.5ml H₂SO₄在乙醇(30ml)中加热回流过夜。LC/MS显示反应完成(okay)。冷却，抽真空，用水猝灭(稀释)接着用乙酸乙酯萃取(3次)。残余物用色谱法提纯(Biotage，25％乙酸乙酯的异己烷溶液)，得到白色固体(1g)。

Rt＝3.24，[MH+]292，294[MH-]290，292。

5-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-3-吡啶羧酸乙酯

该标题化合物可以按类似于6-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯的方法使用5-溴-3-吡啶羧酸乙酯代替6-溴-2-吡啶羧酸乙酯进行制备。Rt＝3.18[MH+]292，294。

一般方法1

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯

6-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯(92mg，0.31mmol)、碳酸钾(109mg，2.5当量)和4-氯-2-氟苄基溴(78mg，1.1当量)在丙酮(～6ml)中的混合物在50℃加热3-4小时，直到没有SM(起始物料)为止。冷却，过滤，接着用丙酮洗涤。LC/MS显示反应完成，Rt4.05。用SPE提纯，产物用～20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱(come off)。获得108mg白色固体。Rt＝4.05[MH+]434，437。

一般方法1A

向在～3ml丙酮中的100mg合适的苯酚类化合物{6-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯或5-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-3-吡啶羧酸乙酯}(0.34mmol)中加入2.5eq的K₂CO₃(0.86mmol 118g)和1.1当量的苄基溴(0.37mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时。LC/MS-没有起始物料。冷却，滤出固体并真空蒸发。用SPE(10g，Flashmaster)提纯。用5％乙酸乙酯的异己烷溶液开始，洗脱出过量的苄基溴。然后，使用15-20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱产物。获得LC/MS。获得约100mg产物。

下列化合物通过合适的苄基溴与6-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2-吡啶羧酸酯使用与一般方法1或一般方法1A所述的相似方法反应制备。

6-[(5-氯-2-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯

在氩气氛中，将6-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯(60mg，0.21mmol)在干燥二甲基甲酰胺(2.1ml)中的溶液在室温下搅拌。将碳酸钾(44mg，0.32mmol)加入到搅拌下的溶液中。将2-氯苄基溴(51mg，0.25mmol)加入到搅拌下的溶液中。将溶液于80℃加热～17小时(过夜)。将反应混合物进行后处理，得到标题化合物。

Rt＝3.61[MH+]416，419。

6-({5-氯-2-[(环戊基甲基)氧基]苯基}甲基)-2-吡啶羧酸乙酯

将6-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯(128mg，0.44mmol)、三苯基膦(115mg，0.44mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(86μl，0.44mmol)和环戊烷甲醇(43μl，0.4mmol)在THF(5ml)中的混合物在室温下搅拌6小时。加入另一部分三苯基膦(58mg，0.22mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(43μl)和环戊烷甲醇(22μl，0.2mmol)，接着将反应再搅拌18小时。在真空中除去溶剂，残余物用快速色谱法提纯，使用15％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到澄清油状的标题化合物(164mg)。Rt＝4.13[MH+]374，376。

一般方法2

将苯酚(0.060g，0.12mol)在干燥DMF(2.1ml)中的溶液在氩气氛中在室温下搅拌。将碳酸钾(0.044g，0.32mmol)加入到搅拌下的溶液中。将所需的烷基溴(RBr，0.25mol)加入到搅拌下的溶液中。将溶液于80℃加热～17小时(过夜)。反应后处理，残余物用SiO₂快速色谱法提纯，用含有乙酸乙酯梯度(100-25％)的己烷溶液洗脱，得到产物。

下列化合物通过合适的苄基溴、烷基溴或链烯溴与6-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2-吡啶羧酸酯使用与一般方法2所述相似的方法反应制备，使用1.5-3当量的碳酸钾：

实施例1：6-({5-氯-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-2-吡啶羧酸

将6-({5-氯-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-2-吡啶羧酸乙酯(5.26g，13.8mmol)在60℃下在乙醇(15ml)和2M氢氧化钠溶液(5mL)中搅拌2小时。将反应混合物冷却并蒸发。将残余物用水稀释，接着用乙醚萃取。然后，水相用冰乙酸酸化接着用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到黄色油状的标题化合物(4.78g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.19(2H，s)，4.98(2H，s)，6.87(1H，d，J＝9.2Hz)，7.21-7.18(4H，m)，7.32-7.33(4H，m)，7.77(1H，t，J＝7.7Hz)，8.04(1H，d，J＝7.6Hz)。

实施例2：6-({5-氯-2-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯基}甲基)-2-吡啶羧酸

6-({5-氯-2-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯基}甲基)-2-吡啶羧酸乙酯(60mg，0.17mmol)在60℃下在乙醇(3ml)和2M氢氧化钠溶液(0.4ml)中搅拌2小时。将反应混合物冷却并蒸发。将残余物用水稀释，接着用乙醚萃取。然后，水相用冰乙酸酸化接着用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到黄色油状的标题化合物(38mg)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.67(3H，s)；4.18(2H，s)；4.34(2H，s)，4.90(1H，s)，4.92(1H，s)，6.76(1H，d J 8.8Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.33(1H，bs)，7.76(1H，bs)，8.01(1H，bs)。

实施例3：6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸 钠

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯(421.4mg，0.97mmol)悬浮在乙醇(4ml)和2M氢氧化钠(1ml)中并在90℃加热1.75小时。约1小时后，反应结束。

LC/MS：Rt＝3.29[ES+]406，408[ES-]404，406

白色固体与水掺合(dilute)。过滤收集固体，在50℃下在干燥枪中干燥过夜。收集白色固体(387.2mg，93％)。

LC/MS：Rt＝3.28[ES+]404，406，408。

¹H NMR(d-₆ DMSO)δ：4.09(2H，s)，5.16(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝7.6，1.1Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝2.7Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝10.0，2.1Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.6，1.1Hz)。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠(可选 路线1)

2，6-吡啶二羧酸二乙酯

将95g(0.569mol)2，6-吡啶二羧酸在1升乙醇中的混合物搅拌，同时小心地加入50ml硫酸。将所得悬浮液在90℃加热，～10分钟后全部溶解。回流4小时，约80％消失(gone)，但是没有变化(not changing)，这样再加入10ml硫酸，并回流过夜-没有变化。冷却，蒸发并溶于乙醚/水/冰中，接着加入200ml浓氨水。将有机相干燥并蒸发，得到82.6g白色固体。

6-(羟甲基)-2-吡啶羧酸乙酯

反应1

将2.28g(60mmol)硼氢化钠加入到搅拌下的22.3g(100mmols)2，6-吡啶二羧酸二乙酯在200ml乙醇中的溶液中并搅拌4小时，然后再加入570mg(15mmols)硼氢化钠并搅拌15小时。蒸发，溶于200ml二氯甲烷中并用50ml水洗涤。水层用二氯甲烷萃取三次，接着将合并的有机物用盐水洗涤。干燥，蒸发，用乙醚研制，接着过滤，得到13.01g白色固体。

反应2

将11.4g(0.3mol)硼氢化钠一次性加入搅拌下的111.5g(0.5mol)2，6-吡啶二羧酸二乙酯在1升乙醇中的溶液中并搅拌6小时，然后再加入2.85g(0.075mol)硼氢化钠并将混合物搅拌过夜，接着蒸发。将残余物溶于800ml二氯甲烷中，接着用水洗涤。水层用4×50ml二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥，蒸发，并与反应1的产物(13.1g)合并。将合并的物质通过在大烧结物(sinter)上的二氧化硅填料(pad)用乙酸乙酯(2升)洗涤，然后将其蒸发并用乙醚研制，接着过滤，得到72.6g白色固体。蒸除MLS(母液)并biotaged(色谱分离)[乙酸乙酯/己烷(3∶1)]，得到额外的2.9g产物。

6-(氯甲基)-2-吡啶羧酸乙酯盐酸盐

反应1

在5分钟内，在用水浴冷却下，将28.56g(0.24mol)亚硫酰氯加入到搅拌下的36.2g(0.2mol)6-(羟甲基)-2-吡啶羧酸乙酯在二氯甲烷(250ml)中的溶液中并搅拌30分钟。在真空中蒸发，接着用100ml甲苯重蒸发，得到48g白色的油，其立即使用。

反应2

至于反应1，使用45.14g 6-(羟甲基)-2-吡啶羧酸乙酯和33g亚硫酰氯在500ml二氯甲烷中。产量59.9g

4-氯-2-碘苯酚

在10分钟内，在-78℃，在氮气中，将109.4g(0.436mol)三溴化硼加入到搅拌下的90g(0.335mol)4-氯-2-碘苯甲醚在二氯甲烷(900ml)中的溶液中。除去冷却，温热至室温并搅拌5小时。倒到冰上，用另外800ml水稀释。将有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸发，得到84.87g灰白色固体。

4-氯-1-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-2-碘代苯

反应1

将53.5g(0.21mol)4-氯-2-碘苯酚、55.2g(0.4mol)碳酸钾和48g(0.215mol)4-氯-2-氟苄基溴在丙酮(500ml)中的混合物搅拌并回流2小时。冷却，过滤，蒸发，接着用己烷(500ml)在-10℃研制，滤出固体。MLS(母液)在真空中蒸发并用己烷(75ml)在-10℃再次研制，滤出固体，得到另外的3.1g产物。总产量为81.5g。

反应2

至于反应1，使用84.87g 4-氯-2-碘苯酚、76g 4-氯-2-氟苄基溴和92g碳酸钾在900ml丙酮中。产量129.36g。通过TLC确定与反应1的产物相同。

(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)硼酸

反应1

在30分钟内，在氩气中，在-40℃下，将250ml(0.5mol)2M异丙基镁化氯滴加到搅拌下的99.25g(0.25mol)4-氯-1-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-2-碘代苯在干燥THF(1升)中的溶液中。在-40℃搅拌1小时，然后在20分钟内在-40℃下加入52g(0.5mol)硼酸三甲酯，除去冷却，将混合物温热至室温。在剧烈搅拌下加入2M盐酸(500ml)，温度升至～30℃。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥，蒸发，用乙醚研制，接着滤出固体。蒸发MLS(母液)，用乙醚研制，接着滤出固体，蒸发MLS，用乙醚研制，然后再次滤出固体。获得三批产物：第一批45g，第二批19g，第三批7g。通过TLC检测全部是相同的。总产量为71g。

反应2

至于反应1，使用90.5g 4-氯-1-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-2-碘代苯、228ml异丙基镁化氯和47.42g硼酸三甲酯。产量66.8g。NMR显示微量杂质。LCMS显示很好。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯

在90℃和氩气中，将78.56g(249.4mmol)(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)硼酸、59.9g(249.4mol)6-(氯甲基)-2-吡啶羧酸乙酯盐酸盐、137.68g(997.7mol)碳酸钾和28.89g(24.95mmol)四(三苯膦)合钯(0)在1∶1甲苯/乙醇(1840mL)中的混合物搅拌并加热2小时。冷却，用水/乙醚稀释，接着过滤。有机相用2M盐酸和水洗涤，干燥过夜(硫酸钠)，过滤并蒸发。溶于二氯甲烷中，过滤以除去一些不溶性物质，将滤液施加于Biotage 75上的大柱上，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。提纯一段时间后，较低的级分(spot)随产物开始洗脱出来，这样将洗脱液转变为乙酸乙酯/己烷(1∶1)，合并含有产物的所有级分并蒸发。再溶解在二氯甲烷中并在相同大小的柱上再次biotaged(色谱分离)，用4升(3∶1)二氯甲烷/己烷洗脱，洗脱液变为含5％乙醇的二氯甲烷溶液以除去剩余的产物。在真空中蒸发，并在冰浴中冷却至20℃，用乙醇(1升)重结晶，然后立即过滤，得到46g产物。将MLS(母液)放置过周末，当更多的固体分离时，过滤，但是TLC显示这是杂质，在滤液中留下很多杂质。将MLS蒸发，用乙醇(140ml)重结晶，得到9.4g产物。两种产物的NMR和LC/MS是相同的。(总产量55.4g)。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠

将117g(0.27mol)6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-2-吡啶羧酸乙酯溶于乙醇(1升)中(需要加热)，接着在仍加热的同时加入2M氢氧化钠(200ml)。使其结晶，在室温时用等体积的水稀释。在室温下1小时后，滤出固体并用乙醇/水(1∶3)洗涤。蒸发MLS(母液)以除去乙醇，滤出固体，两批合并并用水和乙醚洗涤。在真空烘箱中在40℃干燥16小时，接着在60℃下在真空烘箱中干燥3天。产量110.5g。

¹H NMR(d-6 DMSO)δ：4.14(2H，s)，5.16(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝2.7Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝10.1，1.9Hz)，7.47(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)。

¹³C NMR(d-6 DMSO)δ：167.9，159.8(d，249.9Hz)，158.2，157.3，154.3，136.6，133.5(d，10.5Hz)，131.3(d，5.0Hz)，130.7，130.1，127.1，124.8(d，3.4Hz)，124.6，122.8(d，14.6Hz)，122.3，121.1，115.9(d，24.9Hz)，113.9，63.3(d，3.1Hz)，37.5。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸

搅拌下，将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠(3.0g)悬浮在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。将乙酸(1.0ml)加入，得到两种彼此分开的澄清相。将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，浓缩，得到一种油，其在几分钟后结晶。加入甲苯(100ml)，将溶液再蒸发，得到一种白色固体。在20mBar在45℃放置5小时。2.69g。

¹H NMR(Bruker AV400)(CD₃OD)δ：4.21(2H，s)；5.03(2H，s)；7.04(1H，dJ＝8.7Hz)；7.12-7.19(2H，m)；7.22-7.29(3H，m)；7.29-7.34(1H，m)；7.80(1H，t，J＝7.7Hz)；7.95(1H，d，J＝7.7Hz)。

6-[(5-氯-2-{[4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠(可选 路线2)

4-氯-2-碘苯酚

在氮气中，将三溴化硼(1349g)加入到4-氯-2-碘苯甲醚(1025g)在二氯甲烷(10.3L)中的溶液中，加入速度使得溶液的温度保持在0-5℃之间。然后将溶液温热至20℃并搅拌约19h直到通过HPLC检测反应结束为止。将此有机溶液加入到水(8.2L)中，接着将混合物冷却至5℃-10℃。加入DCM(770ml)，然后，所得两相混合物在5℃搅拌15min，接着温热至22℃，并最后在22℃搅拌20min，然后分离各相。将分离后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(3.1L)、水(3.1L)洗涤，然后在Buchi上蒸发，得到标题化合物。(963.6g)

6-(氯甲基)-2-吡啶羧酸乙酯

在～15分钟内，将亚硫酰氯(13.8ml)加入到搅拌下的6-(羟甲基)-2-吡啶羧酸乙酯(28.5g)在MDC(200ml)中的溶液中，并使用冰-水浴保持温度在10-15℃。加毕后，将混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂，残余物在甲苯(200ml)/饱和碳酸氢钠溶液(200ml)之间进行分配。分离各层，接着将有机相用水(150ml)洗涤。蒸除溶剂，留下一种浅色油，其在静置时固化。(31.3g)。

4-氯-1-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-2-碘代苯

向4-氯-2-碘苯酚(899g，1eq)和4-氯-2-氟苄基溴(700g，1.02eq)在丙酮(8.1L)中的溶液中加入无水碳酸钾(926g)。然后，将搅拌的悬浮液加热回流30分钟。通过HPLC观察到存在0.12％的起始物料。将产物混合物冷却至20-25℃。HPLC表明起始物料完全消耗掉。然后，过滤除去无机物质。残余物用丙酮(3.6L)洗涤，通过常压蒸馏将合并的滤液和洗涤液浓缩至5体积(5vol)。加入异辛烷(4.5L)，通过常压蒸馏再浓缩至5体积。再次重复此过程。然后，将溶液从85℃冷却至75℃。没有出现沉淀。然后，将物料在30分钟内进一步冷却至55℃，导致形成一种固定(immobile)悬浮液。将物料再加热到65℃，使悬浮液变得稀薄。然后，将物料在30分钟内冷却至55℃。这导致在移动的悬浮液中生成更多可控的沉淀。

然后，将所述的物料在30min内冷却至20℃。这将导致在容器的全部表面上形成产品表层，同时该悬浮液仍保持可流动的。然后，将混合物在20℃下搅拌过夜。然后，在30分钟内将混合物冷却至-5℃，并在-5℃下熟化(aged)1.5h。在容器底部形成壳。将母液再循环4次以除去此物质。当除去所述的壳后，对着搅拌器的这种楔形物使它在导杆的顶部破坏。最终再循环的母液将此从容器中除去，接着用长的刮铲手工破坏。然后，过滤收集固体。滤饼用冷却至-5℃的异辛烷(1.5L)洗涤。然后，将固体在45℃在真空中干燥至恒重。产量1312.4g

2-(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 硼杂戊环

反应1

在N₂中，将4-氯-1-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-2-碘代苯(18.8g)溶于干燥THF(188ml)中，接着将溶液在cardice(干冰)/丙酮浴中冷却至-10℃。在23分钟内，在保持反应温度在-10℃(在加入期间最高温度为-9℃，在加入期间最低温度-12℃)下，向冷却下的溶液中滴加异丙基镁化氯(47ml的2M乙醚溶液)。加毕后，残余的氯化物(异丙基镁化氯)用干燥THF(5ml)冲洗到反应中。将反应混合物在-10℃搅拌15分钟，然后一次性加入异丙基四甲基二氧硼杂戊环(23ml)。反应放热(-10℃至5℃)。除去冷却浴，将反应混合物温热至环境温度。在静态N₂气流下，将反应在环境温度下搅拌过夜。

通过加入50％的饱和氯化铵溶液(188ml)猝灭混浊的反应混合物，接着将混合物搅拌然后分离。水相用THF(50ml)再萃取。将大量有机相用水(190ml)洗涤。形成乳液。加入固体NaCl以破坏乳液，需要用气枪加热以实现分离。在减压下在40℃蒸发THF溶液(仍略混浊)，得到一种湿固体。加入异丙醇(50ml)并再次汽提(strip)，得到一种白色固体。加入异丙醇(20ml)，将白色淤浆在冰浴中冷却30分钟。固体过滤，用母液洗涤，然后在填料上用IPA(10ml，冷)冲洗，并在填料上抽干。将固体转入到器皿中，在50℃真空烘箱中干燥过周末，得到标题产物(16.77g)。NMR显示为纯的产品。

反应2

将4-氯-1-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-2-碘代苯(20g，50mmol)在干燥THF(200ml)中的溶液冷却至-10℃。在～15分钟内，滴加异丙基镁化氯(2MTHF溶液，50ml，100mmol)，然后将混合物在-10℃下搅拌15分钟。加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，3-硼杂戊环(24.4ml，120mmol)，接着将混合物温热至室温并搅拌18h。加入TMBE(200ml)和饱和NH₄Cl(200ml)，接着将各层分离。将有机相用MgSO₄干燥并蒸发，得到一种白色半固体。用异己烷(50ml)研制，得到一种白色固体。滤出固体，用异己烷(20ml)洗涤，在真空烘箱中在50℃下干燥18h，得到标题化合物(16.2g)。

反应3

将4-氯-1-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-2-碘代苯(20g，50mmol)在干燥THF(200ml)中的溶液冷却至-10℃。在～15分钟内，滴加异丙基镁化氯(2M 乙醚溶液，50ml，100mmol)，然后混合物在-10℃搅拌15分钟。加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，3-硼杂戊环(24.4ml，120mmol)，接着将混合物温热至室温并搅拌18h。加入TMBE(200ml)和饱和NH₄Cl(200ml)，接着将各层分离。将有机相用水(200ml)洗涤，用MgSO₄干燥并蒸发，得到一种白色半固体。用异己烷(50ml)研制，得到一种白色固体，将其过滤，用异己烷(20ml)洗涤，在真空烘箱中在50℃下干燥18h，得到标题化合物(16.4g)。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯

反应1

将2-(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环(8g)、6-(氯甲基)-2-吡啶羧酸乙酯(4g)、K₂CO₃(5.6g)和(四(三苯膦)合钯(0)(1.2g)在甲苯(75ml)和乙醇(5ml)中的混合物在80-90℃搅拌并加热4小时。完全消耗掉SM(起始物料)，生成产物和一些均偶合产物(homocoupledproduct)。将混合物冷却至室温，加入水(100ml)，接着将混合物剧烈搅拌5分钟。生成一种澄清的双相混合物。分离各层，接着将水相用水(100ml)洗涤。蒸除溶剂，得到一种黄褐色固体(11g)。

其它批次的粗产物通过如下制备。2-(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环(16g)、6-(氯甲基)-2-吡啶羧酸乙酯(8g)、K₂CO₃(11.2g)和Pd(PPh)₄(四(三苯膦)合钯(0)，2.4g)在甲苯(150ml)和乙醇(10ml)中的混合物在80-90℃搅拌和加热6小时。HPLC显示完全消耗掉SM(起始物料)，生成产物和一些均偶合物质。将混合物冷却至室温，加入水(150ml)，接着将混合物剧烈搅拌5分钟。生成一种澄清的双相混合物。分离各层，接着将水相用水(150ml)洗涤。蒸除溶剂，得到一种黄褐色固体(22g)。

将两个批料合并并溶于MDC(二氯甲烷，200ml)中。过滤溶液以除去少量不溶性物质。将溶液蒸发，残余物用乙醇(170ml)重结晶并热过滤。将所述的溶液冷却至室温2小时，然后在0-5℃下2小时，然后滤出固体产物，用乙醇(25ml)洗涤，在真空烘箱中在45℃干燥18小时，得到标题化合物(21.2g)。HPLC表明存在一些杂质。

反应2

将甲苯(55mL)和乙醇(55mL)加入到2-(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环(11g，27mol)、6-(氯甲基)-2-吡啶羧酸乙酯(5.5g，27mol)、K₂CO₃(7.7g，54mol)和(四(三苯膦)合钯(0)(1.65g，5mol％)的混合物中，接着将所述的混合物在80-90℃加热1小时。加入额外的甲苯(55mL)，接着将混合物冷却至室温。加入水(100mL)，接着将混合物剧烈搅拌5分钟。分离各层，接着将有机相用水洗涤。蒸除溶剂，得到一种褐色半固体。粗物质用乙醇(75mL)重结晶，并趁热过滤。将滤液冷却至0.5℃2小时。产物过滤，用乙醇洗涤，在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。7g样品用硅胶色谱(70g)提纯，用MDC洗脱(获得100mL级分)。合并级分2-14，蒸发，得到一种白色固体，其用乙醇(25ml)重结晶。

6-[(5-氨-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠

在回流下，将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯(2g)溶于乙醇(15ml)中。加入2M氢氧化钠(3.4ml)，接着将所述的溶液在回流下加热30分钟。通过HPLC，显示没有残余的起始物料。将所述的溶液过滤，滤液用热乙醇(5ml)和水(5ml)的混合物洗涤。合并的滤液和洗涤液再加热回流，在～5分钟内滴加水(15ml)，接着将透明溶液缓慢地冷却至室温。产物在～35℃快速结晶。将所得稠悬浮液冷却至20-25℃并搅拌1小时。分离产物，用1∶3乙醇∶水(20ml)洗涤，然后在50℃下在真空中干燥过夜，得到标题化合物(1.94g)。

6-[(5-氨-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸，三(羟甲 基)氨基甲烷盐

在60℃下，将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸(300mg)溶于甲醇(5ml)中。在RT(室温)下，三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS，89.5mg)不溶于MeOH(1ml)中。将所述的TRIS悬浮液一次性加入到6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-苯基)甲基]-2-吡啶羧酸溶液中，洗涤反应混合物。加入后立即析出固体并沉降。加入甲醇(9ml)以使悬浮液能够流动。将所述的悬浮液在0-40℃之间进行温度循环过周末。通过偏光显微镜分析该悬浮液，表明是双折射的物质。通过过滤分离所述的固体，在40℃在真空中干燥过夜，得到一种白色固体(281.6mg)。NMR与1∶1盐一致。

¹H NMR(Bruker DPX400)(DMSO-d₆)δ：3.48(6H，s)；4.07(2H，s)；5.13(2H，s)；7.01(1H，d of d，J＝7.6，0.8Hz)；7.13(1H，d，J＝8.7Hz)；7.24-7.32(3H，m)；7.42-7.50(2H，m)；7.63(1H，t，J＝7.7Hz)；7.69(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸，甲磺酸 盐

在80℃下，将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸(300mg，0.738mmol)溶于MIBK(甲基异丁基酮，2.4ml)中。在80℃下，加入甲磺酸(12μl，总共47.9μl)，析出固体，反应混合物沉降出固体。加入额外的MIBK(2.6ml)以使该悬浮液能够流动。加入剩余的甲磺酸(35.9μl)，接着将悬浮液在80℃下搅拌。将所述的悬浮液在0-40℃之间进行温度循环过周末。通过偏光显微镜分析该悬浮液，表明是双折射的物质。通过过滤分离所述的固体，用MIBK洗涤，在40℃在真空中干燥过夜，得到一种白色固体(226.7mg)。

¹H NMR(Bruker DPX400)(DMSO-d₆)δ：2.34(3H，s)；4.15(2H，s)；5.10(2H，s)；7.14(1H，d，J＝8.8Hz)；7.25(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)；7.29-7.36(3H，m)；7.40-7.48(2H，m)；7.83-7.91(2H，m)。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠(可选 路线3)

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯

使用与″可选路线2″相似的合成路线，制备6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠

将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯(204.7g)溶于乙醇(1.5L)中并在氮气中在回流下搅拌直到全部起始物料溶解为止。加入2M氢氧化钠(355mL)，接着将所述的溶液在回流下加热1小时10分钟。HPLC表明，没有残余的起始物料存在。将所述的溶液过滤，滤液用热乙醇(515ml)和水(520ml)的～1∶1混合物洗涤。合并的滤液和洗涤液再加热回流，在5分钟内缓慢地加入水(1.5L)。然后，在2小时内将溶液冷却至20+/-5℃，接着搅拌1小时。然后，将产物滤出并用乙醇∶水(1∶1，1030ml)洗涤，然后用乙醇∶水(～1∶3；385ml乙醇∶1.15L水)洗涤。将所得固体在60℃下在真空中干燥至恒重，得到标题化合物。(186g)。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠(可选 路线4)/一般方法3

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠

将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯(108mg，0.25mmol)溶于3ml乙醇和1ml水中。加入氢氧化钠(4当量)。将混合物在60℃下搅拌，直到TLC表明不再有SM(起始物料)为止(～2小时)。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯萃取(3x)。用MgSO₄干燥。获得白色固体的6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-苯基)甲基]-2-吡啶羧酸钠(94mg)。

实施例4-26

一般方法3A

将合适的酯(～100mg)溶于3ml EtOH和1ml水中。加入氢氧化钠(4当量)。在60℃下加热2小时。LC/MS显示不再有SM(起始物料)。冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取(X3)，用硫酸镁干燥。

下列实施例(实施例4-实施例26)中的每一个用合适的酯通过类似于一般方法3或一般方法3A所述的方法制备：

实施例28：6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-N-(苯磺 酰基)-2-吡啶甲酰胺

向6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-2-吡啶羧酸(81mg)在二氯甲烷(2mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入苯磺酰胺(50mg)、4-二甲基-氨基吡啶(3.5mg)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(61mg)，接着将混合物在环境温度下搅拌5小时。在真空中除去溶剂，接着加入水(5mL)。混合物用乙醚(2×5mL)萃取，合并的萃取液干燥(MgSO₄)，接着在真空中进行浓缩。残余物用质量控制自动制备色谱提纯，得到白色固体的标题化合物(46mg，42％)。LC/MS[MH+]＝545/547，Rt＝3.89min。

实施例29-36

实施例29-36由合适的中间体使用与实施例28所述类似的方法进行制备：

实施例37：4-氯-6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)-甲基]氧基}苯基)甲基]-2- 吡啶羧酸，钠盐

4-氯-6-(氯甲基)-2-吡啶羧酸甲酯

向4-氯-6-(羟甲基)-2-吡啶羧酸甲酯(166mg，参见：Kittika等，Tetrahedron，44(10)，2821，(1988))在干燥二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(66uL)。将该溶液搅拌40分钟。LC/MS表明反应完成。在减压下(u.r.p.)除去溶剂，得到一种白色固体。加入甲苯(～2mL)，然后在减压下除去。将残余物在真空中干燥，得到一种白色固体。(175mg，97％)。LC/MS[MH+]＝220/222，Rt＝2.51min.获得游离碱形式的标题化合物。

4-氯-6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸甲 酯

向搅拌下的4-氯-6-(氯甲基)-2-吡啶羧酸甲酯(175mg)在干燥甲苯(4ml)和乙醇(4ml)中的溶液中加入(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)硼酸(250mg)、碳酸钾(330mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(92mg)。将混合物在回流下搅拌2小时。在减压下(u.r.p.)除去溶剂，接着将水(20mL)和乙醚(20mL)加入到残余物中。在Hyflo上滤出不溶性固体，接着用乙醚洗涤。分离水层并用乙醚(15mL)洗涤，合并的乙醚层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO₄干燥，接着在减压下蒸发。将残余物用质量控制自动制备色谱提纯，得到一种白色固体(46.3mg，12.8％)。LC/MS[MH+]＝468/470/472，Rt＝4.11min.NMR和LC/MS表明，发生酯基转移反应，得到乙酯。

4-氯-6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)-甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸，钠 盐

将4-氯-6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸甲酯(46.3mg)、2N氢氧化钠(0.25mL)和乙醇(1mL)在室温下搅拌1小时。LC/MS表示反应完成。在减压下(u.r.p)除去溶剂，接着将水(～5mL)加入到残余物中。混合物用乙酸乙酯萃取(2×5ml)，合并的萃取液用盐水(4ml)洗涤，用MgSO₄干燥，在减压下蒸发。残余物用己烷洗涤，在50℃下在真空中干燥，得到浅桃红色固体的标题化合物(35.6mg，77.9％)。LC/MS[MH+]＝440/442/444，Rt＝3.57min。

实施例38：2-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-6-(1H- 四唑-5-基)吡啶

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶甲酰胺

将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-2-吡啶羧酸(300mg)悬浮在DCM(1.5mL)中。加入亚硫酰氯(268μL)，接着将混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将混合物蒸发。将残余物溶于THF(2.95mL)中，接着加入0.88氨溶液(1.5mL)。1小时后，将混合物蒸发，得到一种奶油色固体，并将其在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。分离各层，接着将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，用含有EtOAc(30-50％)的己烷洗脱，得到标题化合物(223mg，74％)。

LC/MS[ES+]＝405/407，RT＝3.42min。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶甲腈

将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-2-吡啶甲酰胺(115mg)在磷酰氯(1.25mL)中的溶液在60℃下搅拌5小时。在真空中除去过量磷酰氯，接着加入乙酸乙酯(5mL)。所述的溶液用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(5mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩。残余物用质量控制自动制备色谱提纯，得到白色固体的标题化合物(93mg，85％)。

LC/MS[MH-]＝387/389，RT＝3.77min。

2-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-6-(1H-四唑-5-基)吡 啶

将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-2-吡啶甲腈(93mg)、叠氮化钠(51mg)、氯化铵(42mg)和二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在120℃下搅拌11小时。冷却后，加入水(5mL)，接着将混合物用乙酸乙酯萃取(2×5ml)。将合并的萃取液干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩。残余物用质量控制自动制备色谱提纯，得到白色固体的标题化合物(29.7mg，29％)。

LC/MS[MH+]＝430/432，RT＝3.38min。

实施例39：6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-苯基)甲基]-5-甲基-2- 吡啶羧酸，钠盐

5，6-二甲基-2-吡啶甲腈1-氧化物

向5，6-二甲基-2-吡啶甲腈(3.68g，参见：Guay等，Bioorg.Med.Chem.Letters，8(5)，453，(1998))在氯仿(25mL)中的溶液中滴加间-氯过苯甲酸(7.35g)在氯仿(75mL)中的溶液，接着将所述的溶液在环境温度下搅拌40小时。加入亚硫酸钠(2.4g)，接着将混合物搅拌1小时，过滤，固体用二氯甲烷洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠(50ml)和水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩。残余物用乙醚重结晶，得到白色固体的标题化合物(3.44g，83％)。LC/MS[MH+]＝149，RT＝1.30min。

乙酸(6-氰基-3-甲基-2-吡啶基)甲基酯

在120℃下，向乙酸酐(12ml)中加入5，6-二甲基-2-吡啶甲腈1-氧化物(3.02g)，将所述的溶液在120℃下加热5分钟，然后回流2.5小时。冷却后，将溶液加入到冰(约80g)中，接着混合物用碳酸氢钠中和。将混合物用乙醚(80ml然后2×40mL)萃取，合并的萃取液用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩。残余物用Biotage色谱提纯，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(2.60g，67％)。

LC/MS[MH+]＝191，RT＝2.05min。

6-(羟甲基)-5-甲基-2-吡啶甲腈

将碳酸钾(65mg)加入到乙酸(6-氰基-3-甲基-2-吡啶基)甲基酯(2.89g)在甲醇(20mL)中的溶液中，接着将混合物在氩气中在环境温度下搅拌2.5小时。将其在真空中进行浓缩至约一半体积，接着加入水(40mL)。混合物用5％乙酸(1.2mL)中和，接着用二氯甲烷(40ml然后2×20mL)萃取。合并的萃取液用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩。残余物用Biotage色谱提纯，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(1.45g，64％)。LC/MS[MH+]＝149，RT＝1.46min。

6-(氯甲基)-5-甲基-2-吡啶甲腈

将6-(羟甲基)-5-甲基-2-吡啶甲腈(184mg)和亚硫酰氯(0.16mL)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液在环境温度下搅拌7小时。在真空中除去溶剂，加入甲苯(2mL)，然后在真空中除去，得到浅黄色固体的标题化合物(205mg，99％)。

LC/MS[MH+]＝167/169，RT＝2.44min。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-5-甲基-2-吡啶甲腈

向6-(氯甲基)-5-甲基-2-吡啶甲腈(132.5mg)在干燥甲苯(4mL)和乙醇(4mL)中的溶液中加入(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)硼酸(250mg)、碳酸钾(330mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(92mg)，接着将混合物在回流下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，接着加入水(20mL)和乙醚(20mL)。用塞力特硅藻土(Celite)滤出不溶性固体，接着用乙醚洗涤。水层进一步用乙醚(15mL)萃取，合并的萃取液用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，接着在真空中进行浓缩。残余物用质量控制自动制备色谱提纯，得到浅黄色固体的标题化合物(129mg，40％)。

LC/MS[MH+]＝401/403，RT＝3.87min。

6-[5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-5-甲基-2-吡啶甲酰胺

将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-5-甲基-2-吡啶甲腈(127mg)在2M氢氧化钠溶液(0.8mL)和乙醇(4mL)中的溶液在回流下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，接着加入水(5mL)。所述的混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)，将合并的萃取液用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩，得到白色固体的标题化合物(107mg，81％)。LC/MS[MH+]＝419/421，RT＝3.57min。

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-5-甲基-2-吡啶羧酸， 钠盐

将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-5-甲基-2-吡啶甲酰胺(105mg)在浓盐酸(6mL)和二烷(6mL)中的溶液在回流下搅拌4小时。在真空中除去溶剂，残余物用质量控制自动制备色谱提纯。将它溶于乙醇(4mL)中并加入2M氢氧化钠溶液(0.3mL)。在真空中除去溶剂，接着加入水(5mL)。所述的混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，将合并的萃取液用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩，得到白色固体的标题化合物(36mg，33％)。LC/MS[MH+]＝420/422，RT＝3.19min。

实施例40：6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-苯基)甲基]-3-甲基-2- 吡啶羧酸，钠盐

(a)3，6-二甲基-2-吡啶甲腈1-氧化物

向3，6-二甲基-2-吡啶甲腈(8.20g，可以按照Russell等，J.Med.Chem.，48(5)，1367，(2005)中所述的制备)在氯仿(60mL)中的溶液中滴加间-氯过苯甲酸(20g)在氯仿(210mL)中的溶液，接着将所述的溶液在环境温度下搅拌7小时。加入亚硫酸钠(2.4g)，将混合物搅拌1.5小时，过滤，固体用二氯甲烷洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠(120ml)和水(120ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩。残余物用乙醚重结晶，得到浅黄色固体的标题化合物(5.28g，58％)。

LC/MS[MH+]＝149，RT＝1.31min。

(b)乙酸(6-氰基-5-甲基-2-吡啶基)甲基酯

在120℃下，向乙酸酐(20ml)中加入3，6-二甲基-2-吡啶甲腈1-氧化物(5.28g)，将所述的溶液在120℃下加热5分钟，然后回流2小时。冷却后，将溶液加入到冰(约150g)中，接着混合物用碳酸氢钠中和。将混合物用乙醚(170ml然后2×75mL)萃取，合并的萃取液用盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩。残余物用Biotage色谱提纯，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色油状的标题化合物(3.62g，67％)。

LC/MS[MH+]＝191，RT＝2.16min。

(c)6-(羟甲基)-3-甲基-2-吡啶甲腈

将碳酸钾(82mg)加入到乙酸(6-氰基-5-甲基-2-吡啶基)甲基酯(3.62g)在甲醇(25mL)中的溶液中，接着将混合物在氩气中在环境温度下搅拌2小时。将其在真空中浓缩至约四分之一体积，接着加入水(50mL)。混合物用5％乙酸(1.5mL)中和，接着用二氯甲烷(50ml然后2×25mL)萃取。合并的萃取液用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩。残余物用乙醚∶己烷重结晶，得到浅黄色固体的标题化合物(2.26g，80％)。

LC/MS[MH+]＝149，RT＝1.50min。

(d)6-(氯甲基)-3-甲基-2-吡啶甲腈

将6-(羟甲基)-3-甲基-2-吡啶甲腈(148mg)和亚硫酰氯(0.16mL)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液在环境温度下搅拌6小时。在真空中除去溶剂，加入甲苯(2mL)，然后在真空中除去，得到浅灰绿色固体的标题化合物(160mg，96％)。

LC/MS[MH+]＝167/169，RT＝2.40min。

(e)6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-甲基-2-吡啶甲腈

向6-(氯甲基)-3-甲基-2-吡啶甲腈(132.5mg)在干燥甲苯(4mL)和乙醇(4mL)中的溶液中加入(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)硼酸(250mg)、碳酸钾(330mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(92mg)，接着将混合物在回流下搅拌2.5小时。在真空中除去溶剂，接着加入水(20mL)和乙醚(20mL)。用塞力特硅藻土滤出不溶性固体，接着用乙醚洗涤。水层进一步用乙醚(15mL)萃取，合并的萃取液用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，接着在真空中进行浓缩。残余物用质量控制自动制备色谱提纯，得到白色固体的标题化合物(204mg，64％)。

LC/MS[MH+]＝401/403，RT＝3.85min。

(f)6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-甲基-2-吡啶羧酸，钠盐

将6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-甲基]-3-甲基-2-吡啶甲腈(202mg)在20％氢氧化钠溶液(3mL)和乙醇(2mL)中的溶液在回流下搅拌12小时。在真空中除去溶剂，残余物用水和乙醚洗涤，在真空中在40℃下干燥，得到白色固体的标题化合物(60mg，27％)。

LC/MS[MH+]＝420/422，RT＝3.52min。

实施例41：6-({5-氯-2-[(1，1-二甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-2-吡啶羧酸

(a)6-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基1-2-吡啶羧酸

6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}-苯基)甲基]-2-吡啶羧酸乙酯(453mg)，硫代甲醇钠(370mg)和二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在100℃下搅拌2.5小时。冷却后，加入水(30mL)，接着将混合物用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。水层用浓盐酸酸化，接着用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将合并的萃取液用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中进行浓缩。残余物用水洗涤并用乙醚重结晶，得到浅黄色固体的标题化合物(208mg，76％)。

LC/MS[MH+]＝264/266，RT＝2.04min。

(b)6-({5-氯-2-[(1，1-二甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-2-吡啶-羧酸

向6-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2-吡啶-羧酸(308mg)在干燥二氯甲烷(12mL)中的溶液/悬浮液中加入2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(1.67mL)和三氟化硼-二乙醚合物(0.05mL)，接着将混合物在氩气中在环境温度下搅拌44小时。加入二氯甲烷(15mL)，接着将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×15mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，接着在真空中进行浓缩。残余物用质量控制自动制备色谱提纯，得到白色固体的标题化合物(91mg，24％)。

LC/MS[MH-]＝318/320，RT＝3.58min。

可以理解，本发明包括上面所述的所有具体的和优选的小组的组合。

测定生物学活性的试验

式(I)的化合物可以使用下列试验以证明它们的体外和体内的前列腺素拮抗剂或激动剂活性以及它们的选择性。可被研究的前列腺素受体是DP、EP₁、EP₂、EP₃、EP₄、FP、IP和TP。

对EP ₁ 和EP ₃ 受体的生物学活性

化合物拮抗EP₁和EP₃受体的能力可利用功能性钙动员(mobilisation)分析来证实。简单而言，通过对响应于EP₁或EP₃受体的激活的细胞内钙([Ca²⁺]_i)动员的抑制能力来评价化合物的拮抗性质，所述的受体激活由天然激动剂激素前列腺素E₂(PGE₂)进行。增加浓度的拮抗剂减少给定浓度的PGE₂可转移(mobilise)的钙的量。净效果(net effect)代替PGE₂浓度-效应曲线至更高的PGE₂浓度的位置。利用钙敏感的荧光染料如Fluo-4、AM以及合适的仪器如荧光测定成像板读数器(Fluorimetric Imaging Plate Reader)(FLIPR)来评估产生的钙量。受体激活产生的增加的[Ca²⁺]_i量增加染料产生的荧光量并导致信号的增加。可利用FLIPR仪器检测信号并将得到的数据利用合适的曲线-拟合软件进行分析。

人EP₁或EP₃钙动员分析(下文称为‘钙分析‘)利用中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞，该细胞中已经预先转染了含EP₁或EP₃ cDNA的稳定(pCIN；BioTechniques 20(1996)：102-110)载体。将细胞在包含培养基如DMEM：F-12的合适的烧瓶中进行培养，所述的培养基补充有10％v/v胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、0.25mg/ml遗传霉素以及100μM氟比洛芬和10μg/ml嘌罗霉素(puromycin)。

进行分析的时候，将细胞利用移出细胞的专用试剂如Versene收获。将细胞再悬浮于合适量的新鲜培养基中以导入到384-孔板中。在37℃培养24小时后，将培养基利用包含Fluo-4以及去污剂普卢兰尼克酸(pluronic acid)的培养基替换，并继续培养。然后将不同浓度的化合物加入到板中以构建浓度-效应曲线。以FLIPR进行分析以评价化合物的激动剂性质。然后，将不同浓度的PGE₂加入到板中以评价化合物的拮抗剂性质。

利用计算机曲线拟合程序分析得到的数据。然后可以估计由PGE₂诱导的钙动员的一半最大抑制的化合物的浓度(pIC₅₀)。

人前列腺素类EP ₁ 受体的结合试验

使用[ ³ H]-PGE ₂ 的竞争试验

化合物效力使用放射性配体结合试验进行测定。在此试验中，化合物效力由它们与氚化前列腺素E₂([³H]-PGE₂)对人EP₁受体结合的竞争能力进行测定。

此试验使用中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞，其中该细胞中已经预先转染含有EP₁ cDNA的稳定载体。将细胞在含有培养基如DMEM：F-12(其中补充有10％v/v胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，0.25mg/ml遗传霉素，10μg/ml嘌罗霉素和10μM吲哚美辛)的合适烧瓶中进行培养。

通过在含有1mM乙二胺四乙酸二钠(Na₂EDTA)和10μM吲哚美辛的无钙和镁的磷酸盐缓冲盐水中培养5min，将细胞从所述的培养烧瓶中解吸(detach)。通过以250xg离心5分钟，分离细胞，接着悬浮在冰冷缓冲液如50mM Tris，1mM Na₂EDTA，140mM NaCl，10μM吲哚美辛(pH 7.4)中。将细胞使用Polytron组织破碎机(在最大设定下以2×10s破碎)匀浆，以48,000xg离心20mins，用悬浮液洗涤(任选的)含膜部分的沉淀(pellet)三次，接着以48,000xg离心20mins。将最终的膜沉淀(pellet)悬浮在试验缓冲液如10mM2-[N-吗啉代]乙磺酸，1mM Na₂EDTA，10mM MgCl₂(pH 6)中。将等分试样冷冻在-80℃下，直到需要为止。

对于结合试验，将所述的细胞膜、竞争化合物和[³H]-PGE₂(3nM最终的试验浓度)在最终体积为100μl中在30℃培养30min。所有试剂在试验缓冲液中制得。通过在GF/B过滤器上使用Brandell细胞收集器进行快速真空过滤来终止该反应。将该过滤器用冰冷试验缓冲液洗涤，干燥，保留在过滤器上的放射性通过Packard TopCount闪烁计数器进行液体闪烁计数测定。

数据使用非线性曲线拟合技术进行分析，以确定产生特异性结合的50％抑制的化合物的浓度(IC₅₀)。

对TP受体的生物学活性

为了测定化合物对TP受体是否具有激动剂或拮抗剂活性，可以进行功能性钙动员试验。简要地说，化合物的拮抗性质通过它们抑制细胞内钙([Ca²⁺]_i)动员来评价，该细胞内钙([Ca²⁺]_i)动员响应于TP受体激活的能力，所述的受体激活通过稳定的TXA₂模拟物U46619(9，11-双脱氧-11α，9α-环氧-甲烷前列腺素(methanoprostaglandin)F2α；例如购自Sigma-Aldrich)进行。增加拮抗剂浓度减少给定浓度的U46619可转移的钙的数量，。用净效果代替U46619浓度-效果曲线。所产生的钙的数量使用钙敏感的荧光染料如Fluo-4、AM和合适的仪器如荧光测定成像板读数器(FLIPR)进行评价。增加由受体激活所产生的[Ca²⁺]_i的量增加了通过染料所产生的荧光的数量并引起信号增加。该信号可以使用FLIPR仪器检测，并且所得的数据可以用合适的曲线拟合软件进行分析。化合物的激动剂活性通过它们在没有U46619的情况下引起细胞内动员增加的能力进行测定。

人TP钙动员试验使用中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞，该细胞中已经预先转染了含TP cDNA的稳定的(pCIN；BioTechniques 20(1996)：102-110)载体。将细胞在含有培养基如DMEM：F-12(其中补充有10％v/v胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，0.25mg/ml遗传霉素，100μM氟比洛芬和10μg/ml嘌罗霉素)的合适烧瓶中进行培养。

关于试验，将细胞使用移出细胞的专用试剂如Versone收获。将细胞再悬浮在合适量的新鲜培养基中，并将其导入到96孔板中。在37℃培养24小时后，将培养基用含有Fluo-4和去污剂普卢兰尼克酸(pluronic acid)的培养基替换，接着进行进一步的培养。然后，将各种浓度的化合物加入到板中，以构建浓度-效果曲线。这可以在FLIPR上进行，以便评价所述化合物的激动剂性质。然后，将各种浓度的U46619加入到板中，以便评价所述化合物的拮抗剂性质。

所得到的数据可以通过计算机曲线拟合程序进行分析。然后，可以估算由U46619诱导的钙动员的一半最大抑制的化合物的浓度(pIC₅₀)，以及如果存在任何激动作用的话，可以直接用于测定由所述化合物引起的激活百分比。

结果

当结果是关于实施例3的化合物时，它们是指所述的钠盐。

将实施例1-41的化合物在结合试验中测试人前列腺素EP₁受体。结果用pIC₅₀值来表示。pIC₅₀是IC₅₀的负log₁₀。结果以若干实验的平均值给出。实施例1-26和28-41的化合物具有≥6的pIC₅₀值。更特别地，实施例3、4、10-12、14、28-30、33-34、36和38-39的化合物显示出≥7.5的pIC₅₀值。实施例27和41的化合物显示出＜6的pIC₅₀值。

将实施例2-20和28-41的化合物(游离碱或钠盐)在人EP₁钙动员试验中进行测试。结果用功能性pKi值来表示。功能性pKi是在人EP₁钙动员试验中测定的拮抗剂解离常数的负log₁₀。结果以若干实验的平均值给出。实施例2-20、28-30和33-39的化合物显示出＞6的功能性pKi值。更特别地，实施例2-4、12、13、18、28-30、34和36-38的化合物显示出≥7.5的功能性pKi值。实施例31-32和40-41的化合物显示出＜6的功能性pKi值。

将实施例2-4，8-20和28-41的化合物(游离碱或钠盐)在人EP₃钙动员试验中进行测试。结果用功能性pKi值来表示。功能性pKi是在人EP₃钙动员试验中测定的拮抗剂解离常数的负log₁₀。结果以若干实验的平均值给出。实施例2-4、8-20和28-41的化合物显示出≤6.5的功能性pKi值。实施例2、4、8-11、15-17、19、28-32、35-36和40的化合物显示出＜5的功能性pKi值。

将实施例1、3-15、28-30、33-34、36和38-39的化合物(游离碱或钠盐)在人TP钙动员试验中进行测试。结果用功能性pKi值来表示。功能性pKi是在人TP钙动员试验中测定的拮抗剂解离常数的负log₁₀。实施例3-12、14、28、30、34、36、38和39的化合物显示出＞6的功能性pKi值。更特别地，实施例3、1 2、34、38和39的化合物显示出≥7.5的功能性pKi值。实施例1、13、15、29和33的化合物显示出＜6的功能性pKi。

在这些测试中没有观察到毒理学作用。

本申请的说明书和权利要求书可以作为任何随后申请优先权的基础。随后申请的权利要求书可以是在此所述的任何特征或特征的组合。它们可以采取产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，并且例如可以包括但是并不限于下面的权利要求。

Claims (18)

1.式(I)的化合物、及其衍生物：

其中：

X是N以及Y是CH，或X是CH以及Y是N；

Z是O、S、SO或SO₂；

R¹是CO₂H、CONHSO₂R⁶、CH₂CO₂H、NR⁴COR⁷、四唑或CH₂四唑；

R^2a和R^2b每个独立地选自氢、卤素、CN、SO₂烷基、SR⁵、NO₂、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R^3a和R^3b每个独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或NR¹⁰R¹¹；

R^x是任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的CQ^aQ^b-杂环基、任选取代的CQ^aQ^b-双环杂环基或任选取代的CQ^aQ^b-芳基；

R⁴是氢或任选取代的烷基；

R⁵是氢或任选取代的烷基；

R⁶是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；

R⁷是任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂环氧基或任选取代的芳氧基；

R⁸是氢、氟或烷基；

R⁹是氢、羟基、氟或烷基；

或者R⁸和R⁹与它们相连的碳一起形成环烷基环，其任选含有高达一个选自O、S、NH和N-烷基的杂原子；或者R⁸和R⁹与它们相连的碳一起形成羰基；

Q^a和Q^b每个独立地选自氢、CH₃和氟；

R¹⁰和R¹¹每个独立地选自氢或烷基；或者R¹⁰和R¹¹与它们相连的氮一起形成脂肪族杂环，其任选含有选自O、S、NH和N-烷基的另外的杂原子。

2.根据权利要求1的化合物，其中Z是O。

3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R⁸和R⁹每个是氢。

4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R¹是CO₂H、CONHSO₂R⁶或四唑。

5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R^2a是氢，R^2b是卤素并且位于相对于Z取代基的1，4-位以及相对于亚甲基吡啶基部分的1，3-位。

6.根据权利要求1的化合物，其是式(IA)的化合物、及其衍生物：

其中：

X是N以及Y是CH，或X是CH以及Y是N；

R¹是CO₂H、CONHSO₂R⁶或四唑；

R²是卤素；

R³是氢、卤素或任选取代的烷基；

R^x是任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的CQ^aQ^b-杂环基、任选取代的CQ^aQ^b-双环杂环基或任选取代的CQ^aQ^b-芳基；

R⁶是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；和

Q^a和Q^b每个独立地选自氢、CH₃和氟。

7.根据权利要求1的化合物，其选自实施例1-41的化合物或其药学上可接受的衍生物。

8.式(I)的化合物，其是6-[(5-氯-2-{[(4-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-2-吡啶羧酸或其药学上可接受的衍生物。

9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药物载体和/或赋形剂。

10.用作有效治疗物质的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。

11.用于治疗通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的病症的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。

12.一种治疗患有通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的病症的人或动物患者的方法，所述方法包括给予所述的患者有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。

13.一种治疗患有疼痛或炎性疾病、免疫性疾病、骨疾病、神经变性疾病或肾疾病的人或动物患者的方法，所述方法包括给予所述的患者有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。

14.一种治疗患有炎性疼痛、神经性疼痛或内脏痛的人或动物患者的方法，所述方法包括给予所述的患者有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。

15.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗通过PGE₂对EP₁受体的作用介导的病症的药物中的用途。

16.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防如疼痛或炎性疾病、免疫性疾病、骨疾病、神经变性疾病或肾疾病的病症的药物中的用途。

17.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防如炎性疼痛、神经性疼痛或内脏痛的病症的药物中的用途。

18.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：

使式(II)化合物：

其中P是保护基以及Z、R⁸、R⁹、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b如式(I)的化合物所定义；

与化合物R^x-L反应；

其中R^x如上式(I)的化合物所定义，以及L是Cl、Br或OH；

以及如果需要的话，以任何顺序；

将一种基团R¹转化成另一种基团R¹；和/或

进行脱保护；和/或

形成其衍生物。