CN103787980A - 一种奥扎格雷中间体的制备方法 - Google Patents

一种奥扎格雷中间体的制备方法 Download PDF

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宋广勇
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别公开了一种奥扎格雷中间体的制备方法。该奥扎格雷中间体的制备方法，包括如下步骤：（Ⅰ）碱/负载剂的制备：（Ⅰ-a）将催化用碱与负载物质混合均匀得混合物A；（Ⅰ-b）将溶解剂加入混合物A中，搅拌使溶解润湿制成松散的颗粒或粉末状，得混合物B；（Ⅰ-c）将制备好的松散混合物B烘干得碱/负载剂；（Ⅱ） (E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯的制备。本发明的有益效果是：制备工艺简单，不经精制便可得到浅黄色至类白色产品，收率可达75%以上，具有反应条件温和、易于控制、后处理操作简单等优点，从而降低了成本，提高了产品质量。

Description

一种奥扎格雷中间体的制备方法
（一）技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种奥扎格雷中间体的制备方法。
（二）背景技术
奥扎格雷为高效、选择性的TXA2合成酶抑制剂，具有很强的抗血小板聚集作用，通过抑制血栓烷A2（TXA2）的产生及促进前列环素（PGI2）的生成而改善两者间的平衡失调，具有抗血小板聚集和扩张血管作用，适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。随着我国人口老龄化日趋严重，以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病发病率呈上升趋势，因此研究用于治疗此类疾病的药物具有重要的意义。
(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯，CAS:866157-50-8，是合成奥扎格雷的关键中间体，(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯经水解、酸化即得奥扎格雷。目前(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯主要有以下三种制备方法：（1）使用对溴甲基肉桂酸甲酯在强碱作用下与咪唑缩合制得；（2）将咪唑与强碱作用制备咪唑盐，然后再与对溴甲基肉桂酸甲酯缩合制备；（3）对溴甲基肉桂酸甲酯在强碱作用下与乙酰基咪唑或1，1-羰基二咪唑缩合制得，以上方法虽已实现了工业化，但是仍存在生产出来的产品杂质高、色级差、操作复杂等不足。
（三）发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种制备工艺简单、杂质少、质量高、色级好、成本低、收率高的奥扎格雷中间体即(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种奥扎格雷中间体的制备方法，包括如下步骤：
（Ⅰ）碱/负载剂的制备：
（Ⅰ-a）将催化用碱与负载物质混合均匀得混合物A，其中催化用碱与负载物质的重量比为1.0：1.5～3.0；
（Ⅰ-b）将溶解剂加入混合物A中，搅拌使溶解润湿制成松散的颗粒或粉末状，得混合物B，溶解剂的用量为催化用碱与负载剂总重量的0.2～0.5倍；
（Ⅰ-c）将制备好的松散混合物B在100-105℃下烘干，烘干至无水或无溶剂残留，得碱/负载剂；
（Ⅱ） (E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯的制备：
（Ⅱ-a）将反应溶剂加入反应瓶中，然后依次加入步骤（Ⅰ-c）中制得的碱/负载剂和咪唑，快速搅拌升温至70～90℃，反应40～80分钟，使咪唑以负离子形式负载到碱/负载剂上，得反应液C；
（Ⅱ-b）将（Ⅱ-a）中制得的反应液C降温至45～65℃，然后加入对溴甲基肉桂酸甲酯，保持温度搅拌反应2～4小时，待反应完全后，将负载物质滤除，滤液降温直接析晶或将滤液浓缩后析晶，过滤洗涤得浅黄色或类白色固体，其中每8-13升反应溶剂的用量对应加入1千克的对溴甲基肉桂酸甲酯用量，碱/负载剂中的碱量、咪唑量、对溴甲基肉桂酸甲酯的摩尔比为1.0～1.5：1.0～1.3：1.0；
（Ⅱ-c）将步骤（Ⅱ-b）制得的浅黄色或类白色固体在45～50℃下真空干燥3～4小时，即得本发明奥扎格雷中间体(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯。
步骤（Ⅰ-a）中所述催化用碱为碳酸钾、碳酸钠、氟化钾、氢氧化钠或氢氧化钾等无机碱，优选碳酸钾或碳酸钠。
步骤（Ⅰ-a）中所述负载物质为三氧化二铝（中性或碱性）、活性炭、硅胶或分子筛等，优选三氧化二铝。
步骤（Ⅰ-b）中所述溶解剂为去离子水。
步骤（Ⅰ-b）中所述溶解剂还包括甲醇、乙醇或丙酮。
步骤（Ⅱ-a）中所述反应溶剂为甲苯、二甲苯、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇中的一种或两种，优选甲苯、甲苯与丙酮的混合溶剂或甲苯与乙酸乙酯的混合溶剂。
本发明的反应式如下：
本发明的反应原理为：
在反应溶剂中，将催化用碱负载到负载物质上制备出碱/负载剂，然后将咪唑以负离子的形式负载到碱/负载剂上，然后以此催化剂与对溴甲基肉桂酸甲酯反应，对溴甲基肉桂酸甲酯脱掉溴，亚甲基连接到咪唑N上发生烷基化，最终得到本发明奥扎格雷中间体(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯。
本发明奥扎格雷中间体的制备方法的有益效果是：制备工艺简单，不经精制便可得到浅黄色至类白色产品，收率可达75%以上，具有反应条件温和、易于控制、后处理操作简单等优点，从而降低了成本，提高了产品质量，对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑负载剂进行N-烷基化反应时能够得到很好的效果，既简化了操作步骤，又使产品颜色、含量等指标有了较大提高，色级好，杂质少，产物不经精制直接用于制备奥扎格雷即可得到质量能够达到国家标准的产品，这在很大程度上简化了水解制备奥扎格雷时的纯化工作；此外碱/负载剂是催化用碱通过与负载物质的不同作用而表现出了高的催化活性和环境友好性能，负载物质经回收可重复利用，节约了生产成本。
（四）具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于此，实施例中的制备方法均为常规制备方法，不再详述。
实施例1：
该奥扎格雷中间体的制备方法，采用如下步骤：
（Ⅰ）碱/负载剂的制备：
（Ⅰ-a）称取145.5g碳酸钾、260g三氧化二铝加入烧杯中搅拌使混合均匀，得混合物A；
（Ⅰ-b）量取100ml去离子水加入混合物A中，搅拌使溶解润湿制成松散的粉末状固体，得混合物B；
（Ⅰ-c）将制备好的松散混合物B置烘箱中于100-105℃下烘干至无水，得碳酸钾/三氧化二铝负载剂；
（Ⅱ） (E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯的制备：
（Ⅱ-a）将3.0L甲苯与80ml丙酮的混合溶剂加入反应瓶中，然后依次加入步骤（Ⅰ-c）中制得的碳酸钾/三氧化二铝负载剂和69.5g咪唑，快速搅拌升温至80℃，反应60分钟，使咪唑以负离子形式负载到碳酸钾/三氧化二铝负载剂上，得反应液C；
（Ⅱ-b）将（Ⅱ-a）中制得的反应液C降温至55-60℃，然后加入255.0g对溴甲基肉桂酸甲酯，保持温度搅拌反应3-4小时，TLC技术监控反应进程至原料反应完全后停止反应，趁热滤除负载物质，滤液置冰柜析晶2-3小时，过滤洗涤得类白色固体；
（Ⅱ-c）将步骤（Ⅱ-b）制得的类白色固体在45℃下真空干燥3.5小时，即得本发明奥扎格雷中间体(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯195.2g，收率：80.6%，负载物质经洗涤处理可重复利用。
实施例2：
该奥扎格雷中间体的制备方法，采用如下步骤：
（Ⅰ）碱/负载剂的制备：
（Ⅰ-a）称取41.5g氢氧化钠与120g三氧化二铝加入烧杯中搅拌使混合均匀，得混合物A；
（Ⅰ-b）量取40ml去离子水和10ml甲醇加入混合物A中，搅拌使溶解润湿制成松散的粉末状固体，得混合物B；
（Ⅰ-c）将制备好的松散混合物B置于烘箱中在100-105℃下烘干至无水，得氢氧化钠/三氧化二铝负载剂；
（Ⅱ） (E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯的制备：
（Ⅱ-a）将3.5L二甲苯加入反应瓶中，然后依次加入步骤（Ⅰ-c）中制得的氢氧化钠/三氧化二铝负载剂和69.5g咪唑，快速搅拌升温至70℃，反应40分钟，使咪唑以负离子形式负载到氢氧化钠/三氧化二铝负载剂上，得反应液C；
（Ⅱ-b）将（Ⅱ-a）中制得的反应液C降温至45～65℃，然后加入255.0g对溴甲基肉桂酸甲酯，保持温度搅拌反应2～4小时，TLC技术监控反应进程至原料反应完全停止反应，趁热滤除负载物质，滤液置冰柜析晶2-3小时，过滤洗涤得类白色固体；
（Ⅱ-c）将步骤（Ⅱ-b）制得的类白色固体在45～50℃下真空干燥3～4小时，即得本发明奥扎格雷中间体(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯183.6g，收率：75.8%，负载物质经洗涤处理可重复利用。
实施例3：
该奥扎格雷中间体的制备方法，采用如下步骤：
（Ⅰ）碱/负载剂的制备：
（Ⅰ-a）称取59.5g氢氧化钾、170g分子筛加入烧杯中搅拌使混合均匀，得混合物A；
（Ⅰ-b）量取60ml甲醇和30ml去离子水加入混合物A中，搅拌使溶解润湿制成松散的固体，得混合物B；
（Ⅰ-c）将制备好的松散混合物B置于烘箱中在100-105℃下烘干至无水，得氢氧化钾/分子筛负载剂；
（Ⅱ） (E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯的制备：
（Ⅱ-a）将3.2L碳酸二甲酯加入反应瓶中，然后依次加入步骤（Ⅰ-c）中制得的氢氧化钾/分子筛负载剂和71g咪唑，快速搅拌升温至70℃，反应40分钟，使咪唑以负离子形式负载到氢氧化钾/分子筛负载剂上，得反应液C；
（Ⅱ-b）将（Ⅱ-a）中制得的反应液C降温至45～65℃，然后加入255.0g对溴甲基肉桂酸甲酯，保持温度搅拌反应2～4小时，TLC技术监控反应进程至原料反应完全停止反应，趁热滤除负载物质，蒸除部分溶剂后将剩余物置冰柜析晶2-3小时，过滤洗涤得浅黄色固体；
（Ⅱ-c）将步骤（Ⅱ-b）制得的浅黄色固体在45～50℃下真空干燥3～4小时，即得本发明奥扎格雷中间体(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯184.2g，收率：76.1%，负载物质经洗涤处理可重复利用。
实施例4：
该奥扎格雷中间体的制备方法，采用如下步骤：
（Ⅰ）碱/负载剂的制备：
（Ⅰ-a）称取113.5g碳酸钠与190g活性炭加入烧杯中搅拌使混合均匀，得混合物A；
（Ⅰ-b）量取20ml丙酮和80ml去离子水加入混合物A中，搅拌使溶解润湿制成松散的粉末状固体，得混合物B；
（Ⅰ-c）将制备好的松散混合物B置于烘箱中在100-105℃下烘干至无水，得碳酸钠/活性炭负载剂；
（Ⅱ） (E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯的制备：
（Ⅱ-a）将3.2L乙酸乙酯与100ml异丙醇的混合溶剂加入反应瓶中，然后依次加入步骤（Ⅰ-c）中制得的碳酸钠/活性炭负载剂和70g咪唑，快速搅拌升温至75℃，反应50分钟，使咪唑以负离子形式负载到碳酸钠/活性炭负载剂上，得反应液C；
（Ⅱ-b）将（Ⅱ-a）中制得的反应液C降温至45～65℃，然后加入255.0g对溴甲基肉桂酸甲酯，保持温度搅拌反应2～4小时，TLC技术监控反应进程至原料反应完全停止反应，趁热滤除负载物质，减压蒸除部分溶剂剩余液置冰柜析晶2-3小时，过滤洗涤得类白色固体；
（Ⅱ-c）将步骤（Ⅱ-b）制得的类白色固体在45～50℃下真空干燥3～4小时，即得本发明奥扎格雷中间体(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯182.5g，收率：75.4%，负载物质经洗涤处理可重复利用。

Claims (9)

1.一种奥扎格雷中间体的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
（Ⅰ）碱/负载剂的制备：
（Ⅰ-a）将催化用碱与负载物质混合均匀得混合物A，其中催化用碱与负载物质的重量比为1.0：1.5～3.0；
（Ⅰ-b）将溶解剂加入混合物A中，搅拌使溶解润湿制成松散的颗粒或粉末状，得混合物B，溶解剂的用量为催化用碱与负载剂总重量的0.2～0.5倍；
（Ⅰ-c）将制备好的松散混合物B在100-105℃下烘干，烘干至无水或无溶剂残留，得碱/负载剂；
（Ⅱ） (E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯的制备：
（Ⅱ-a）将反应溶剂加入反应瓶中，然后依次加入步骤（Ⅰ-c）中制得的碱/负载剂和咪唑，快速搅拌升温至70～90℃，反应40～80分钟，使咪唑以负离子形式负载到碱/负载剂上，得反应液C；
（Ⅱ-b）将（Ⅱ-a）中制得的反应液C降温至45～65℃，然后加入对溴甲基肉桂酸甲酯，保持温度搅拌反应2～4小时，待反应完全后，将负载物质滤除，滤液降温直接析晶或将滤液浓缩后析晶，过滤洗涤得浅黄色或类白色固体，其中每8-13升反应溶剂的用量对应加入1千克的对溴甲基肉桂酸甲酯用量，碱/负载剂中的碱量、咪唑量、对溴甲基肉桂酸甲酯的摩尔比为1.0～1.5：1.0～1.3：1.0；
（Ⅱ-c）将步骤（Ⅱ-b）制得的浅黄色或类白色固体在45～50℃下真空干燥3～4小时，即得本发明奥扎格雷中间体(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤（Ⅰ-a）中所述催化用碱为碳酸钾、碳酸钠、氟化钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求2所述的一种奥扎格雷中间体的制备方法，其特征是：所述催化用碱为碳酸钾或碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤（Ⅰ-a）中所述负载物质为三氧化二铝、活性炭、硅胶或分子筛。
5.根据权利要求4所述的一种奥扎格雷中间体的制备方法，其特征是：所述负载物质为三氧化二铝。
6.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤（Ⅰ-b）中所述溶解剂为去离子水。
7.根据权利要求6所述的一种奥扎格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤（Ⅰ-b）中所述溶解剂还包括甲醇、乙醇或丙酮。
8.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间体的制备方法，其特征是：步骤（Ⅱ-a）中所述反应溶剂为甲苯、二甲苯、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇中的一种或两种。
9.根据权利要求8所述的一种奥扎格雷中间体的制备方法，其特征是：所述反应溶剂为甲苯、甲苯与丙酮的混合溶剂或甲苯与乙酸乙酯的混合溶剂。
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