KR20080059330A - 아미노디히드로티아진 유도체 - Google Patents

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나오따께 고바야시
가즈오 우에다
나오히로 이또
신지 스즈끼
가꾸 사까구찌
아끼라 가또
아끼라 유끼마사
아끼히로 호리
유지 고리야마
히데까즈 하라구찌
겐 야스이
야스히꼬 간다
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시오노기세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 BACE1 저해제를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008036907636-PCT00350
(식 중, 환 A는 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고, E는 저급 알킬렌 등이고, X는 S, O 또는 NR1이고, R1은 수소 또는 저급 알킬이고, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 등이고, n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, n+m은 1 내지 3이고, R5는 수소, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 등임)
BACE1 저해제, 아밀로이드 β 단백질

Description

아미노디히드로티아진 유도체{AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVE}
본 발명은 아밀로이드 β 생산 억제 작용을 갖고, 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머증 환자의 뇌 내에는, 아밀로이드 β 단백질로 불리는 약 40개의 아미노산을 포함하는 펩티드가 신경 세포 외에 축적된 불용성의 반점(노인반(senile speck))이 광범위하게 관찰된다. 이 노인반이 신경 세포를 사멸시킴으로써 알츠하이머증이 유발한다고 생각되고 있으며, 알츠하이머증 치료제로서 아밀로이드 β 단백질의 분해 촉진제, 아밀로이드 β 백신 등이 연구되고 있다.
시크리타제(secretase)는 아밀로이드 β 전구체 단백질(APP)로 불리는 단백질을 세포 내에서 절단하여 아밀로이드 β 단백질을 생성시키는 효소이다. 아밀로이드 β 단백질의 N 말단의 생성을 담당하는 효소는 BACE1(베타 부위 APP 절단 효소 1, β 시크리타제)로 불리고 있으며, 이 효소를 저해함으로써 아밀로이드 β 단백질 생성이 억제되어, 알츠하이머증 치료제가 될 수 있다고 생각된다.
특허 문헌 1에는 본 발명 화합물과 구조가 유사한 화합물이 기재되어 있으며, NO 합성 효소 저해 활성을 갖고, 치매에 유효하다고 개시되어 있다.
특허 문헌 2 내지 4, 비특허 문헌 1 및 비특허 문헌 2에는 본 발명과 구조가 유사한 화합물이 기재되어 있지만, 각각 혈압 상승제, 모르핀형 진통제 또는 트랭퀼라이저(tranquilizer) 등, 의약품 중간체, 진통제로서 유용하다고 기재되어 있다.
BACE-1 저해제로서 특허 문헌 5 내지 13 등이 알려져 있지만, 모두 본 발명 화합물과는 상이한 골격을 갖는 것이다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제96/014842호 공보
특허 문헌 2: 미국 특허 제3235551호 명세서
특허 문헌 3: 미국 특허 제3227713호 명세서
특허 문헌 4: 일본 특허 공개 (평)9-067355호 공보
특허 문헌 5: 국제 공개 제01/187293호 공보
특허 문헌 6: 국제 공개 제04/014843호 공보
특허 문헌 7: 일본 특허 공개 제2004-149429호 공보
특허 문헌 8: 국제 공개 제02/96897호 공보
특허 문헌 9: 국제 공개 제04/043916호 공보
특허 문헌 10: 국제 공개 제2005/058311호 공보
특허 문헌 11: 국제 공개 제2005/097767호 공보
특허 문헌 12: 국제 공개 제2006/041404호 공보
특허 문헌 13: 국제 공개 제2006/041405호 공보
비특허 문헌 1: Journal of Hetero cyclic Chemistry, 14권, 717페이지 내지 723페이지(1977년)
비특허 문헌 2: Journal of Organic Chemistry, 33권, 8호, 3126페이지 내지 3132페이지(1968년)
본 발명은 아밀로이드 β 생산 억제 작용, 특히 BACE1 저해 작용을 갖고, 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명은 이하를 제공한다.
(a) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 BACE1 저해제.
<화학식 I>
Figure 112008036907636-PCT00001
(식 중, 환 A는 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
Figure 112008036907636-PCT00002
이고, Alk1은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, R0은 수소, 저급 알킬 또는 아실이고, X는 S, O 또는 NR1이고,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 아미디노, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 카르복시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, n+m은 1 내지 3이고,
각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b는 상이할 수도 있고,
R5는 수소, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
Figure 112008036907636-PCT00003
(R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, s는 1 내지 4의 정수이고, 각각의 R5a, 각각의 R5b는 상이할 수 있음)를 형성할 수도 있되,
단, n+m이 2이고, R5가 수소이고, 환 A가 비치환 페닐인 화합물을 제외함)
(a1) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 BACE1 저해제.
<화학식 I>
Figure 112008036907636-PCT00004
(식 중, 환 A는 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
Figure 112008036907636-PCT00005
이고, Alk1은 저급 알킬렌이고, R0은 수소, 저급 알킬 또는 아실이고, X는 S, O 또는 NR1이고,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 아미디노, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 카르복시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, n+m은 1 내지 3이고,
각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b는 상이할 수도 있고,
R5는 수소, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
Figure 112008036907636-PCT00006
(R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, s는 1 내지 4의 정수이고, 각각의 R5a, 각각의 R5b는 상이할 수 있음)를 형성할 수도 있되,
단, n+m이 2이고, R5가 수소이고, 환 A가 비치환 페닐인 화합물을 제외함)
(b) 상기 (a)에 있어서, X가 S인 BACE1 저해제.
(c) 상기 (a)에 있어서, n이 2이고, m이 0인 BACE1 저해제.
(d) 상기 (a)에 있어서, E가 단결합인 BACE1 저해제.
(e) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
<화학식 I>
Figure 112008036907636-PCT00007
(식 중, 각 기호는 (a)와 동일한 의미이되,
단, i) n+m이 2이고, R5가 수소이고, 환 A가 비치환된 페닐인 화합물,
ii) n이 2이고, m이 0이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소 또는 아세틸이고, R5가 메틸이고, 환 A가 페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물,
iii) n이 2이고, m이 0이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소 또는 아세틸이고, R5가 에틸이고, 환 A가 3,4-디메톡시페닐인 화합물,
iv) n이 2이고, m이 0이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소 또는 아세틸이고, R5 및 환 A가 페닐인 화합물,
v) n이 2이고, m이 0이고, R2a 및 R2b가 수소이고, R5 및 환 A가 일체가 되어
Figure 112008036907636-PCT00008
(식 중, Me는 메틸이고, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
를 형성하는 화합물,
vi) n+m이 2이고, R5가 수소이고, 환 A가 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 머캅토, 저급 알킬티오 및 카르바모일로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기만으로 치환된 페닐, 비치환 페닐 또는 비치환 나프틸인 화합물을 제외함)
(f) 상기 (e)에 있어서, X가 S인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(g) 상기 (e) 또는 (f)에 있어서, n이 2이고, m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(h) 상기 (e) 내지 (g) 중 어느 하나에 있어서, R5가 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(i) 상기 (e) 내지 (h) 중 어느 하나에 있어서, R2a가 수소이고, R2b가 수소, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아미디노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(j) 상기 (e) 내지 (h) 중 어느 하나에 있어서, NR2aR2b가
Figure 112008036907636-PCT00009
이고,
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
Y는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐렌이고,
Z는 O 또는 S인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(k) 상기 (e) 내지 (j) 중 어느 하나에 있어서, 환 A가 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(l) 상기 (e) 내지 (j) 중 어느 하나에 있어서, 환 A가
Figure 112008036907636-PCT00010
(R9, R10 및 R11은 수소 또는 G이고, G는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 머캅토, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아실옥시, 카르복시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시카르보닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일옥시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬티오, 치환기를 가질 수 있는 아릴티오, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술피닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술피닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기, 치환기를 가질 수 있는 탄소환 옥시, 치환기를 가질 수 있는 복소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환 옥시이고, 각각의 G는 상이할 수 있음)
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(m) 상기 (l)에 있어서, G가
Figure 112008036907636-PCT00011
이고,
Q1, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 단결합, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌이고,
Q4는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌이고,
W1 및 W2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고,
W3은 O, S 또는 NR12이고,
R12는 수소, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 탄소환 저급 알킬 또는 아실이고,
R14는 수소 또는 저급 알킬이고,
환 B는 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
Alk2는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬이고,
p는 1 또는 2이고,
복수의 W1, 복수의 W3, 복수의 R12가 존재하는 경우에는, 각각 독립적으로 상이할 수도 있고, (xii)에서 산소 원자가 치환기 R14에 대하여 시스 또는 트랜스의 관계일 수도 있는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(n) 상기 (m)에 있어서, 환 B가 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 시아노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기, 치환기를 가질 수 있는 탄소환 옥시 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기로부터 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(o) 상기 (m)에 있어서, G가
Figure 112008036907636-PCT00012
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(p) 상기 (e) 내지 (o) 중 어느 하나에 있어서, R5가 C1 내지 C3 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(q) 상기 (e) 내지 (o) 중 어느 하나에 있어서, R5가 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(r) 상기 (e) 내지 (q) 중 어느 하나에 있어서, R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(s) 상기 (e) 내지 (q) 중 어느 하나에 있어서, R3a 및 R3b가 모두 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(t) 상기 (e) 내지 (s) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
(u) 상기 (e) 내지 (s) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 BACE1 저해제.
(v) 상기 (a) 내지 (d) 또는 (u) 중 어느 하나에 있어서, 아밀로이드 β 생산 억제제인 BACE1 저해제.
(w) 상기 (a) 내지 (d), (u) 또는 (v) 중 어느 하나에 있어서, 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제인 BACE1 저해제.
(x) 상기 (a) 내지 (d), (u) 또는 (v) 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머증 치료제인 BACE1 저해제.
(y) 상기 (a)에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 방법.
(z) 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 (a)에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 사용.
(aa) 상기 (a)에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증의 치료 방법.
(ab) 알츠하이머증의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 (a)에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 사용.
<발명의 효과>
본 발명에 따른 화합물은 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환(알츠하이머증 등)의 치료제로서 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 명세서 중 "할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"할로게노 저급 알킬", "할로게노 저급 알콕시", "할로게노아실", "할로게노 저급 알킬티오" 및 "할로게노 저급 알콕시카르보닐"의 할로겐 부분은 상기 "할로겐"과 동일한 의미이다.
"저급 알킬"이란, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지상의 알킬을 포함하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, scc-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 들 수 있다.
"탄소환 저급 알킬", "저급 알콕시", "할로게노 저급 알킬", "할로게노 저급 알콕시", "할로게노 저급 알킬티오", "히드록시 저급 알킬", "저급 알콕시카르보닐", "할로게노 저급 알콕시카르보닐", "저급 알콕시카르보닐저급 알킬", "저급 알콕시카르보닐옥시", "저급 알킬아미노", "저급 알킬카르보닐아미노", "저급 알콕시카르보닐아미노", "저급 알콕시 저급 알킬", "저급 알킬카르바모일", "히드록시 저급 알킬카르바모일", "아미노 저급 알킬", "히드록시이미노 저급 알킬", "저급 알콕시이미노 저급 알킬", "저급 알킬티오", "저급 알킬술포닐", "저급 알킬술파모일", "저급 알킬술피닐", "저급 알킬술포닐옥시", "저급 알콕시카르보닐 저급 알키닐", "저급 알킬티오 저급 알킬", "아릴 저급 알킬", "아릴 저급 알킬아미노", "아릴 저급 알콕시카르보닐", "아릴 저급 알킬카르바모일", "복소환 저급 알킬아미노" 및 "복소환 저급 알킬카르바모일"의 저급 알킬 부분도 상기 "저급 알킬"과 동일하다.
환 A의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 저급 알킬"이란, 치환기군 α, 히드록시이미노 및 저급 알콕시이미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 상기 (i), (ii), (iv), (vi), (viii), (x)으로 표시되는 기(각각 Q1은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌), (iii), (v), (vii), (ix)(각각 Q2는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌), (xii)로 표시되는 기를 들 수 있다.
그 이외의 경우에서의 "치환기를 가질 수 있는 저급 알킬"은 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있다.
여기서 치환기군 α란, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 아실, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬티오, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 히드록시 저급 알킬카르바모일, 술파모일, 저급 알킬술파모일, 저급 알킬술피닐, 시아노, 니트로, 아릴 및 복소환식기를 포함하는 군이다.
특히 Alk2에서의 "치환기를 가질 수 있는 저급 알킬"의 치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노 및/또는 저급 알킬티오 등이 바람직하다.
환 A의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시"로서는, 상기 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시, 및 상기 (iii)(Q1은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌이고, Q2는 단결합이고, W2는 O), (v)(Q1은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌이고, Q2는 단결합이고, W3은 O), (vi)(Q1은 단결합이고, Q2는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌이고, W2는 O) 또는 (xi)(Q4는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌이고, W2는 O)로 표시되는 기를 들 수 있다.
그 이외의 경우에서의 "치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시" 및 "치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐", "치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐옥시", "치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐", "치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술피닐", "치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐옥시" 및 "치환기를 가질 수 있는 저급 알킬티오"의 치환기로서는 상기 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
"저급 알케닐"이란, 임의의 위치에 1 이상의 2중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지상의 알케닐을 포함한다. 구체적으로는 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐 등을 포함한다.
"저급 알키닐"이란, 임의의 위치에 1 이상의 3중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알키닐을 포함한다. 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에 2중 결합을 가질 수도 있다.
"저급 알콕시카르보닐 저급 알키닐"의 저급 알키닐 부분도 상기 "저급 알키닐"과 동일하다.
환 A의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐"이란, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알케닐, 상기 (i), (ii), (iv), (vi), (vii) 또는 (x)(Q1은 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌)로 표시되는 기, (iii), (v), (vii) 또는 (ix)(Q2는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌)로 표시되는 기를 들 수 있다.
그 이외의 경우에서의 "치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐" 및 "치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐"의 치환기로서는 상기 치환기군 α로부터 선택되는 1개 이상의 기를 들 수 있다.
환 A의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 아미노"란, 저급 알킬, 아실, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 탄소환식기 및 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아미노 및 상기 (ii)(Q1은 단결합), (iv)(Q1은 단결합), (v)(Q2는 단결합이고, W3은 NR12), (ix)(Q2는 단결합), (xiii) 또는 (xiv)로 표시되는 기를 들 수 있다.
환 A의 치환기로서의 "치환기를 가질 수 있는 카르바모일"이란, 저급 알킬, 아실, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 탄소환식기 및 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 카르바모일 및 상기 (i), (viii)(각각 Q1은 단결합) 또는 (xv)로 표시되는 기를 들 수 있다.
그 이외의 경우에서의 "치환기를 가질 수 있는 아미노", "치환기를 가질 수 있는 아미디노", "치환기를 가질 수 있는 카르바모일", "치환기를 가질 수 있는 카르바모일카르보닐" 및 "치환기를 가질 수 있는 카르바모일옥시"의 치환기로서는, 저급 알킬, 아실, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 탄소환식기 및 복소환식기 등으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 들 수 있다.
"아실"이란, 탄소수 1 내지 10의 지방족 아실, 탄소환 카르보닐 및 복소환 카르보닐을 포함한다. 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 벤조일, 시클로헥산카르보닐, 피리딘카르보닐, 푸란카르보닐, 티오펜카르보닐, 벤조티아졸카르보닐, 피라진카르보닐, 피페리딘카르보닐, 티오모르폴리노 등이 예시된다.
"할로게노아실", "아실아미노" 및 "아실옥시"의 아실 부분도 상기와 동일하다.
"치환기를 가질 수 있는 아실" 및 "치환기를 가질 수 있는 아실옥시"의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 1개 이상의 기를 들 수 있다. 또한, 탄소환 카르보닐 및 복소환 카르보닐의 환 부분은, 저급 알킬, 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환될 수도 있다.
"탄소환식기"로서는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 비방향족 축합 탄소환식기 등이 포함된다.
"시클로알킬"이란 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 4 내지 8의 탄소환식기이고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실 등을 포함한다.
"시클로알케닐"이란, 상기 시클로알킬의 환 중의 임의의 위치에 1 이상의 2중 결합을 갖고 있는 것을 포함하며, 구체적으로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵티닐, 시클로옥티닐 및 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
"아릴"이란 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 등을 포함하고, 특히 페닐이 바람직하다.
"비방향족 축합 탄소환식기"란, 상기 "시클로알킬", "시클로알케닐" 및 "아릴"로부터 선택되는 2개 이상의 환상기가 축합된 기를 포함하고, 구체적으로는 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸 및 플루오레닐 등을 들 수 있다.
"탄소환 옥시", "탄소환 저급 알킬" 및 "탄소환 저급 알킬"의 탄소환 부분도 "탄소환식기"와 동일하다.
"아릴 저급 알킬", "아릴옥시", "아릴옥시카르보닐", "아릴옥시카르보닐옥시", "아릴 저급 알콕시카르보닐", "아릴티오", "아릴아미노", "아릴 저급 알킬아미노", "아릴술포닐", "아릴술포닐옥시", "아릴술피닐", "아릴술파모일", "아릴카르바모일" 및 "아릴 저급 알킬카르바모일"의 아릴 부분도 상기 "아릴"과 동일하다.
"복소환식기"로서는, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 복소환식기를 포함하고, 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐 등의 5 내지 6원의 헤테로아릴; 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테릴디닐, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸리디닐, 디히드로벤조푸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤즈옥사진, 테트라히드로벤조티에닐 등의 2환의 축합 복소환식기; 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 디벤조푸릴, 이미다조퀴놀릴 등의 3환의 축합 복소환식기; 디옥사닐, 티이라닐, 옥실라닐, 옥사티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 티아졸리딘, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 디히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사지닐, 헥사히드로아제피닐, 테트라히드로디아제피닐 등의 비방향족 복소환식기를 포함한다. 바람직하게는 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 비방향족 복소환식기이다.
"복소환 옥시", "복소환 티오", "복소환 카르보닐", "복소환 아미노", "복소환 카르보닐아미노", "복소환 술파모일", "복소환 술포닐", "복소환 카르바모일", "복소환 옥시카르보닐", "복소환 저급 알킬아미노" 및 "복소환 저급 알킬카르바모일"의 복소환 부분도 상기 "복소환식기"와 동일하다.
환 A에서의 "치환기를 가질 수 있는 탄소환식기" 및 "치환기를 가질 수 있는 복소환식기"의 치환기로서는,
치환기군 α(바람직하게는 할로겐, 히드록시, 아실, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬티오 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬(여기서 치환기로서 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아미노 저급 알킬(여기서 치환기로서는 아실, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시 등),
히드록시이미노 저급 알킬, 저급 알콕시이미노 저급 알킬,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알케닐(치환기로서 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐, 할로겐 및/또는 할로게노 저급 알콕시카르보닐 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알키닐(치환기로서 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시(치환기로서 바람직하게는 저급 알킬카르바모일 및/또는 히드록시 저급 알킬카르바모일 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬티오, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 저급 알킬아미노,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬술포닐,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴 저급 알콕시카르보닐,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아실,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬술피닐,
술파모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환식기,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴옥시,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 옥시,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴티오,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 티오,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴아미노,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 아미노,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴 저급 알킬아미노,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 저급 알킬아미노,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬술파모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴술파모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 술파모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴술포닐,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 술포닐,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴카르바모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 카르바모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴 저급 알킬카르바모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 저급 알킬카르바모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴옥시카르보닐,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 옥시카르보닐,
할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌디옥시, 옥소, 아지드,
Figure 112008036907636-PCT00013
(Q1, Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 단결합, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌이고,
Q4는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌이고,
W1 및 W2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고,
W3은 O, S 또는 NR12이고,
R12는 수소, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 탄소환 저급 알킬 또는 아실이고,
R14는 수소 또는 저급 알킬이고,
환 B는 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
Alk2는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬임)
로 표시되는 기 등을 들 수 있으며, 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있다. 복수의 W1, 복수의 W3, 복수의 R12 등이 존재하는 경우에는, 각각 독립적으로 상이할 수 있다.
또한, (xii)에서 산소 원자는 치환기 R14에 대하여 시스 또는 트랜스의 관계일 수도 있다.
"치환된 페닐"의 치환기도 상기와 동일하며, 바람직하게는 치환기군 α 및 (i) 내지 (xv)로 표시되는 기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐이다.
환 B에서의 "치환기를 가질 수 있는 탄소환식기" 또는 "치환기를 가질 수 있는 복소환식기"의 치환기로서는, 예를 들면
치환기군 α(바람직하게는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 시아노, 니트로 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬(여기서 치환기로서 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아미노 저급 알킬,
히드록시이미노 저급 알킬, 저급 알콕시이미노 저급 알킬,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알케닐,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알키닐,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시(치환기로서 바람직하게는 할로겐, 히드록시 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬티오(치환기로서 바람직하게는 할로겐),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 저급 알킬아미노(치환기로서 바람직하게는 아미노),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬술포닐,
치환기군 α 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴 저급 알콕시카르보닐,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아실(치환기로서 바람직하게는 할로겐),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬술포닐,
술파모일,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬술파모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환식기(치환기로서 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 등),
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴옥시,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 옥시,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴티오(치환기로서 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아실 등),
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 티오,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴아미노(치환기로서 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아실 등),
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 아미노,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴 저급 알킬아미노(치환기로서 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아실 등),
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 저급 알킬아미노,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴술파모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 술파모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴술포닐,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 술포닐,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴카르바모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 카르바모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴 저급 알킬카르바모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 저급 알킬카르바모일,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 아릴옥시카르보닐,
치환기군 α, 아지드 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있는 복소환 옥시카르보닐,
할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌디옥시, 옥소 등을 들 수 있으며,이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수도 있다.
상기한 경우 이외에 "치환기를 가질 수 있는 탄소환식기", "치환기를 가질 수 있는 복소환식기", "치환기를 가질 수 있는 탄소환 옥시", "치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐", "치환기를 가질 수 있는 아릴옥시카르보닐옥시", "치환기를 가질 수 있는 복소환 옥시", "치환기를 가질 수 있는 아릴술피닐", "치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐옥시", "치환기를 가질 수 있는 아릴티오"의 치환기로서는, 저급 알킬 및 치환기군 α로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
"헤테로아릴"이란, 상기 "복소환식기" 중 방향족환식기인 것을 포함한다.
"치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원의 헤테로아릴"의 치환기로서는, 상기 환 B에서의 "치환기를 가질 수 있는 복소환식기"의 치환기와 동일하다. 바람직하게는 저급 알킬 및 치환기군 α로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기이다.
"저급 알킬렌"이란, 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 또는 분지상의 2가의 탄소쇄를 포함한다. 구체적으로는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 메틸트리메틸렌 등이다.
"저급 알킬렌디옥시"의 저급 알킬렌 부분도 상기 "저급 알킬렌"과 동일하다.
"저급 알케닐렌"이란, 임의의 위치에 2중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 2가의 탄소쇄를 포함한다. 구체적으로는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌, 메틸프로페닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌 등을 들 수 있다.
"저급 알키닐렌"이란 임의의 위치에 3중 결합을 갖고, 추가로 2중 결합을 가질 수 있는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 2가의 탄소쇄를 포함한다. 구체적으로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌 등을 들 수 있다.
"치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌", "치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌", "치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐렌"의 치환기로서는 치환기군 α를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐, 히드록시 등이다.
"각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b는 상이할 수도 있다"란, n이 2 또는 3인 경우, 2 또는 3개의 R3a가 각각 상이할 수도 있고, 2 또는 3개의 R3b가 각각 상이할 수도 있다는 것을 의미한다. 마찬가지로 m이 2 또는 3인 경우, 2 또는 3개의 R4a가 각각 상이할 수도 있고, 2 또는 3개의 R4b가 각각 상이할 수도 있다.
Figure 112008036907636-PCT00014
를 형성하는 경우란, 예를 들면 이하와 같은 경우를 포함한다.
Figure 112008036907636-PCT00015
(각 기호는 상기와 동일한 의미임)
바람직하게는 R5a, R5b가 모두 수소인 기이다.
본 명세서 중 "용매화물"이란, 예를 들면 유기 용매와의 용매화물, 수화물 등을 포함한다. 수화물을 형성할 때에는, 임의의 수의 물 분자와 배위할 수도 있다.
화합물 (I)은 제약상 허용되는 염을 포함한다. 예를 들면, 알칼리 금속(리튬, 나트륨 또는 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(마그네슘 또는 칼슘 등), 암모늄, 유기 염기 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 또는 요오드화 수소산 등), 및 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 인산, 타르타르산 또는 메탄술폰산 등이 바람직하다. 이들 염은, 통상적으로 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
또한, 화합물 (I)은 특정한 이성체로 한정되지 않으며, 모든 가능한 이성체(케토-에놀 이성체, 이민-에나민 이성체, 부분입체 이성체(diastereomer), 광학 이성체 및 회전 이성체 등)나 라세미체를 포함하는 것이다. 예를 들면 R2a가 수소인 화합물 (I)은 이하와 같은 호변 이성체를 포함한다.
Figure 112008036907636-PCT00016
본 발명에 따른 화합물 (I)은 예를 들면 비특허 문헌 1에 기재된 방법에 준하여, 또는 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
아미노디히드로티아진환의 합성 A법
Figure 112008036907636-PCT00017
(식 중, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소이고, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 카르복시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고, 기타 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 a를 에테르, 테트라히드로푸란 등의 용매 또는 에테르-테트라히드로푸란 등의 혼합 용매 중, -100 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 0 ℃에서 비닐마그네슘클로라이드, 비닐마그네슘브로마이드, 프로페닐마그네슘브로마이드 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 그리냐르 시약을 첨가하여 0.2 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 5 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 b를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 b에 톨루엔 등의 용매의 존재하 또는 비존재하에 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염화수소, 황산 등의 산 또는 이들의 혼합물 중, 티오요소 또는 N-메틸티오요소, N,N'-디메틸티오요소 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 치환 티오요소를 첨가하고, -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 c를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 c에 톨루엔 등의 용매의 존재하 또는 비존재하에 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 산 또는 이들의 혼합물을 첨가하고, -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, R2b가 수소인 경우 (I-2)를, R2c가 수소인 경우 (I-1)을 각각 얻을 수 있다.
아미노디히드로티아진환의 합성 B법
Figure 112008036907636-PCT00018
(식 중, L은 할로겐 또는 술포닐옥시기 등의 이탈기이고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 d를 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 물 및 염산, 황산 등의 산의 존재하에 티오시안산나트륨, 티오시안산암모늄 등의 티오시안산염을 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 e를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 e에 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 물 등의 용매 중 또는 에탄올-물 등의 혼합 용매 중, 인산이수소나트륨 등의 완충제 존재하 또는 비존재하에 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 첨가하고, -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 f를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 f를 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매의 존재하 또는 비존재하에, 염화티오닐, 옥시염화인, 사브롬화탄소-트리페닐포스핀 등의 할로겐화제와 -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시키거나, 화합물 f에 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등의 술폰화제를 -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 g를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 g에 메탄올, 에탄올, 물 등의 용매 중 또는 메탄올-물 등의 혼합 용매 중 암모니아 또는 메틸아민 등의 제1 아민을 -20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 0.5 시간 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-3)을 얻을 수 있다.
아미노디히드로티아진환의 합성 C법
Figure 112008036907636-PCT00019
(식 중, R은 수소 또는 카르복실기의 보호기이고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 h와, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄 등의 환원제를 테트라히드로푸란, 디에틸에테르등의 용매 중 -80 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 100 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 i를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 i에 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에 4-메톡시벤질이소티오시아네이트, t-부틸이소티오시아네이트 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 이소티오시아네이트, 또는 N,N-디메틸티오카르바모일클로라이드, N,N-디에틸티오카르바모일클로라이드 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 티오카르바모일할라이드를 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 j를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 j를 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중에, 염화티오닐, 옥시염화인, 사브롬화탄소-트리페닐포스핀 등의 할로겐화제와 -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시키거나, 화합물 j에 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등의 술폰화제를 -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킨다. 얻어진 할로겐화물 또는 술포닐 화합물에 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 염기를 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-4)를 얻을 수 있다.
아미노디히드로티아진환의 합성 D법
아미노티아졸린환의 합성 A법
아미노테트라히드로티아제핀환의 합성 A법
Figure 112008036907636-PCT00020
(식 중, L은 할로겐 또는 술포닐옥시기 등의 이탈기이고, m은 1 내지 3의 정수이고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 k에, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 아지드화나트륨 등의 아지드화제를 첨가하고, 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 150 ℃에서 0.5 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 1을 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 1과 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 환원제를 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 용매 중 -80 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 100 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 m을 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 m에 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 메틸이소티오시아네이트, 에틸이소티오시아네이트 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 이소티오시아네이트 또는 N,N-디메틸티오카르바모일클로라이드, N,N-디에틸티오카르바모일클로라이드 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 티오카르바모일할라이드를 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 n을 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 n을 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중, 염화티오닐, 옥시염화인, 사브롬화탄소-트리페닐포스핀 등의 할로겐화제와 -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시키거나, 화합물 n에 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등의 술포닐화제를 -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킨다. 얻어진 할로겐화물, 또는 술폰산에스테르 유도체에 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 염기를 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-5)를 얻을 수 있다.
아미노디히드로티아진환의 합성 E법
아미노티아졸린환의 합성 B법
아미노테트라히드로티아제핀환의 합성 B법
Figure 112008036907636-PCT00021
(식 중, R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소이고, n은 1 내지 3의 정수이고, 기타 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 o에 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등의 용매 중, 티오요소 또는 N-메틸티오요소, N,N-디메틸티오요소, N,N'-디메틸티오요소 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환 티오요소와, -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃에서 0.5 시간 내지 200 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 120 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 p를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 p를 에테르, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중 -100 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 30 ℃에서 메틸마그네슘클로라이드, 에틸마그네슘브로마이드, 벤질마그네슘브로마이드 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 그리냐르 시약을 첨가하여 0.2 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 5 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 q를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 q에 톨루엔 등의 용매의 존재하 또는 비존재하에 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 산 또는 이들의 혼합물을 첨가하고, -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 시간 내지 200 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 150 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-6)(R2c=H) 또는 (I-7)(R2b=H)을 얻을 수 있다.
아미노디히드로티아진환의 합성 F법
Figure 112008036907636-PCT00022
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 r에, 아세트산 등의 용매 중 염화암모늄을 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 100 ℃에서 0.1 시간 내지 100 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 s를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 s와 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 환원제를 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 용매 중 -80 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 t를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 t에 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에 4-메톡시벤질이소티오시아네이트, t-부틸이소티오시아네이트 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 이소티오시아네이트 또는 N,N-디메틸티오카르바모일클로라이드, N,N-디에틸티오카르바모일클로라이드 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 카르바모일할라이드를 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 u를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 u를 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중, 염화티오닐, 옥시염화인, 사브롬화탄소-트리페닐포스핀 등의 할로겐화제와 -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시키거나, 화합물 u에 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등의 술포닐화제를 -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간 동안 반응시킨다. 얻어진 할로겐화물 또는 술폰산에스테르 유도체에 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 염기를 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-8)을 얻을 수 있다.
아미노디히드로옥사진환의 합성 A법
아미노테트라히드로옥사제핀환의 합성 A법
Figure 112008036907636-PCT00023
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
아미노디히드로티아진환의 합성 D법의 제3 공정(m 내지 n)에서 얻어진 화합물 n에 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 요오드화메틸, 디에틸황산, 벤질브로마이드 등의 알킬화제를 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 150 ℃에서 0.1 시간 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 v를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 v에 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에 산화은, 산화수은, 이산화망간 등의 금속 산화물을 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 150 ℃에서 1 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 100 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-9)를 얻을 수 있다.
아미노디히드로옥사진환의 합성 B법
아미노옥사졸린환의 합성
아미노테트라히드로옥사제핀환의 합성 B법
Figure 112008036907636-PCT00024
(식 중, R15는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬(t-부틸, 벤질 등)이고, R16은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1 내지 3의 정수이고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 w에 톨루엔, t-부틸알코올, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재하에 아지드화디페닐포스포릴 등의 아지드화제를 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 150 ℃에서 1 시간 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 x를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 x에 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, t-부틸알코올, 3,4-디메톡시벤질알코올, 4-메톡시벤질알코올 등의 알코올을 0 ℃ 내지 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 200 ℃에서 1 시간 내지 800 시간, 보다 바람직하게는 5 시간 내지 500 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 y를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 y를 물, 톨루엔, 디클로로메탄, 메탄올, 1,4-디옥산, 아세트산, 아세트산에틸 등의 용매의 존재하 또는 비존재하에, 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 등의 산의 존재하에 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 150 ℃에서 0.1 시간 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 z를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 z에 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재하에 메틸이소티오시아네이트, 에틸이소티오시아네이트 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 이소티오시아네이트 또는 N,N-디메틸티오카르바모일클로라이드, N,N-디에틸티오카르바모일클로라이드 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 티오카르바모일할라이드를 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 aa를 얻을 수 있다.
제5 공정
화합물 aa에 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에 요오드화메틸, 디에틸황산, 벤질브로마이드 등의 알킬화제를 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 150 ℃에서 1 시간 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 ab를 얻을 수 있다.
제6 공정
화합물 ab에 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 등의 염기의 존재하에 산화은, 산화수은, 이산화망간 등의 금속 산화물을 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 150 ℃에서 1 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 100 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-10)을 얻을 수 있다.
아미노테트라히드로피리미딘환의 합성
Figure 112008036907636-PCT00025
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 ac를 디메틸포름아미드, 메탄올 등의 용매 중, 아지드화나트륨, 아지드화리튬 등의 아지드화제를 첨가하고, 20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 ad를 얻을 수 있다.
제2 공정
질소 분위기하에 수소화리튬알루미늄을 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등의 용매에 현탁시키고, -80 ℃ 내지 20 ℃, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 0 ℃에서 화합물 ad를 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등의 용매에 용해시킨 용액을 첨가하여, 1분 내지 10 시간, 바람직하게는 10분 내지 1 시간 동안 반응시키거나, 또는 화합물 ad를 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 용매 중, 10 ℃ 내지 110 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 80 ℃에서 라니-니켈을 첨가하여 1분 내지 10 시간, 보다 바람직하게는 10분 내지 1 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 ae를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 ae를 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매 중, 아세트산, 프로피온산 등의 산 존재하에 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제와 -50 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.1 시간 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 24 시간 동안 반응시키거나, 또는 화합물 ae를 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 용매 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드-N-히드록시벤조트리아졸, 카르보닐디이미다졸 등의 탈수 축합제 존재하에, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에 포름산, 아세트산 등의 카르복실산과 -50 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.1 시간 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 16 시간 동안 반응시킴으로써 아미드 유도체를 얻을 수 있다. 이어서, 질소 분위기하에 수소화리튬알루미늄을 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등의 용매에 현탁시키고, -50 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 상술한 아미드 유도체를 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등의 용매에 용해시킨 용액을 첨가하여, 1분 내지 48 시간, 바람직하게는 10분 내지 10 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 af를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 ae 또는 af를 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 용매 중, 3,5-디메틸피라졸-1-카르복시아미딘 또는 S-메틸티오요소 등과 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써 화합물 ag를 얻을 수 있다.
제5 공정
화합물 ag(R2b 및 R2c 중 1개 이상은 수소임)에 톨루엔 등의 용매의 존재하 또는 비존재하에 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 산 또는 이들의 혼합물을 첨가하고, -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 0.5 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, R2b가 수소인 경우 (I-2)를, R2c가 수소인 경우 (I-1)을 각각 얻을 수 있다. 단, R2a, R2b, R2c가 t-부틸옥시카르보닐 등의 산성 조건하에 분해되기 쉬운 구조를 갖는 경우, 화합물 (I-1), (I-2) 중의 R2a, R2b, R2c는 수소로 변환되는 경우가 있다.
아미노티아졸린환의 합성 C법
Figure 112008036907636-PCT00026
(식 중, Hal은 할로겐이고, 기타 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물 ah를 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 클로로포름-물 등의 혼합 용매 중, 요오드, 브롬, 염소 등의 할로겐과 티오시안산나트륨, 티오시안산암모늄 등의 티오시안산염, 필요에 따라 테트라부틸암모늄 브로마이드 등의 상간 이동 촉매 존재하에 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 ai를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 ai를 톨루엔, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 암모니아 또는 메틸아민, 디에틸아민 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 아민을 첨가하고, 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-11)을 얻을 수 있다.
아실아미노 유도체-1
Figure 112008036907636-PCT00027
(식 중, R17은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소환 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기 등이고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
R2b가 수소인 화합물 (I-12)를 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매의 존재하 또는 비존재하에, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하 벤조일클로라이드, 2-푸로일클로라이드, 아세트산 무수물 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 아실화제와 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 40 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시키거나, 또는 화합물 (I-12)를 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매 중, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등의 탈수 축합제 존재하에 아미노산, 글리콜산 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 카르복실산과 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 40 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-13) 및/또는 (I-14)(R2a가 수소인 경우)를 얻을 수 있다.
구아니디노 유도체
Figure 112008036907636-PCT00028
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
R2b가 수소인 화합물 (I-12)를 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 용매 중, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨 등의 염기 존재하 또는 비존재하에 3,5-디메틸피라졸-1-카르복시아미딘 또는 S-메틸이소티오요소 등과 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 120 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-15)를 얻을 수 있다.
카르바모일 유도체
Figure 112008036907636-PCT00029
(식 중, CONR18R19는 치환기를 가질 수 있는 카르바모일이고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
환 A의 치환기로서 카르복실기를 갖는 화합물 (I-16)을 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매 중, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드-N-히드록시벤조트리아졸 등의 탈수 축합제의 존재하에 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 제1 아민 또는 제2 아민(아닐린, 2-아미노피리딘, 디메틸아민 등)과 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 40 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-17)을 얻을 수 있다.
아실아미노 유도체-2
Figure 112008036907636-PCT00030
(식 중, NHR20은 치환기를 가질 수 있는 아미노이고, NR20COR21은 치환기를 가질 수 있는 아실아미노, 치환기를 가질 수 있는 우레이도, 산소 위에 치환기를 갖는 카르복시아미노이고, 기타 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
환 A에 치환기를 가질 수 있는 아미노기를 갖는 화합물 (I-18)을 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매의 존재하 또는 비존재하에, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 산클로라이드류, 산 무수물, 클로로탄산에스테르류, 이소시아네이트류 등의 반응제(벤조일클로라이드, 2-푸로일클로라이드, 아세트산 무수물, 클로로탄산벤질, 이탄산-디-t-부틸, 페닐이소시아네이트 등)와 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 40 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시키거나, 또는 화합물 (I-18)을 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등의 용매 중, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드-N-히드록시벤조트리아졸 등의 탈수 축합제의 존재하에 벤조산, 2-피리딘카르복실산 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 카르복실산과 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 40 ℃에서 0.1 시간 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-19)를 얻을 수 있다.
알킬아미노 유도체
Figure 112008036907636-PCT00031
(식 중, NHR20은 치환기를 가질 수 있는 아미노이고, R22는 저급 알킬임)
환 A에 아미노기를 갖는 화합물 (I-18)을 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 아세트산 등의 산의 존재하 또는 비존재하에 벤즈알데히드, 피리딘-2-카르보알데히드 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 알데히드 및 시아노트리히드로붕산나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제와 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 0.5 시간 내지 150 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-20)을 얻을 수 있다.
치환 알콕시 유도체
Figure 112008036907636-PCT00032
(식 중, R23은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기 등이고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
A환의 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물 (I-21)을 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재하에 벤질클로라이드, 요오드화메틸 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 알킬화제와 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 0.5 시간 내지 150 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시키거나, 또는 화합물 (I-18)을 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 트리페닐포스핀-아조디카르복실산디에틸 등의 미쯔노부 반응 시약의 존재하에 2-아미노에탄올 등의 알코올류와 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 0.5 시간 내지 72 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-22)를 얻을 수 있다.
팔라듐 커플링에 의한 치환기의 도입
Figure 112008036907636-PCT00033
(식 중, Hal은 할로겐이고, G는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기 등이고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
환 A의 치환기로서 할로겐을 갖는 화합물 (I-23)을 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올 등의 용매 중, 트리에틸아민, 탄산나트륨 등의 염기, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐 등의 팔라듐 촉매 및 트리페닐포스핀 등의 배위자의 존재하에, 목적으로 하는 화합물의 치환기에 대응하는 화합물(스티렌, 프로파르길알코올, 아릴붕소산, 일산화탄소 등)과, 마이크로파의 조사하 또는 비조사하에 -80 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5 시간 내지 72 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-24)를 얻을 수 있다.
옥심 유도체
Figure 112008036907636-PCT00034
(식 중, R24는 수소 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 등이고, R25는 수소, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기 등이고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미임)
환 A의 치환기로서 아실기를 갖는 화합물 (I-25)를 메탄올 또는 에탄올 등의 용매 중, 아세트산칼륨 등의 첨가제의 존재하 또는 비존재하에 목적 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 히드록실아민류(히드록실아민, 메톡실아민, O-벤질히드록실아민 등) 또는 그의 염과 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 0.5 시간 내지 150 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (I-26)을 얻을 수 있다.
상기 모든 공정에서 반응의 장해가 되는 치환기(예를 들면, 히드록시, 머캅토, 아미노, 포르밀, 카르보닐, 카르복실 등)를 갖는 경우에는, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley&Sons)] 등에 기재된 방법으로 미리 보호하고, 바람직한 단계에서 이 보호기를 제거할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I) 중, 특히 X가 S이고, E가 단결합 또는 메틸렌이인 이하의 화합물이 바람직하다.
1) 화학식 I'로 표시되는 화합물,
<화학식 I'>
Figure 112008036907636-PCT00035
(식 중, t는 O 또는 1이고, 기타 각 기호는 상기 (a)와 동일한 의미이되, 단
i) n+m이 2이고, R5가 수소이고, 환 A가 비치환된 페닐인 화합물,
ii) n이 2이고, m이 0이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소 또는 아세틸이고, R5가 메틸이고, 환 A가 페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물,
iii) n이 2이고, m이 0이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소 또는 아세틸이고, R5가 에틸이고, 환 A가 3,4-디메톡시페닐인 화합물,
iv) n이 2이고, m이 0이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소 또는 아세틸이고, R5 및 환 A가 페닐인 화합물,
v) n이 2이고, m이 0이고, R2a 및 R2b가 수소이고, R5 및 환 A가 일체가 되어
Figure 112008036907636-PCT00036
를 형성하는 화합물,
vi) n+m이 1또는 2이고, R5가 수소이고, 환 A가 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 머캅토, 저급 알킬티오, 카르바모일, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르바모일 및 저급 알콕시카르보닐로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기만으로 치환된 페닐, 비치환 페닐 또는 비치환 나프틸인 화합물을 제외함)
또한, 화학식 I'에서 이하의 화합물이 바람직하다.
2) n이 1이고, m이 0인 화합물(이하, nm-1인 화합물로 함),
3) n이 2이고, m이 0인 화합물(이하, nm-2인 화합물로 함),
4) n이 3이고, m이 0인 화합물(이하, nm-3인 화합물로 함),
5) R2a가 수소이고, R2b가 수소, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아미디노인 화합물(이하, R2-1인 화합물로 함),
6) R2a가 수소이고, R2b가 수소, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 치환기를 가질 수 있는 아실인 화합물(이하, R2-2인 화합물로 함),
7) NR2aR2b가
Figure 112008036907636-PCT00037
(각 기호는 상기와 동일한 의미임)
이고, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
Y는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐렌이고,
Z는 O 또는 S인 화합물(이하, R2-3인 화합물로 함),
8) NR2aR2b가 NH2인 화합물(이하, R2-4인 화합물로 함),
9) 환 A가 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜인 화합물(이하, A-1인 화합물로 함),
10) 환 A가
Figure 112008036907636-PCT00038
(R9, R10 및 R11은 수소 또는 G이고,
G는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 머캅토, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아실옥시, 카르복시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시카르보닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일옥시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬티오, 치환기를 가질 수 있는 아릴티오, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술피닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술피닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 술파모일, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기, 치환기를 가질 수 있는 탄소환 옥시, 치환기를 가질 수 있는 복소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환 옥시이고, 각각의 G는 상이할 수 있음)(이하, A-2라고 함),
11) 환 A가
Figure 112008036907636-PCT00039
(R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 시아노, 니트로, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일옥시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기, 치환기를 가질 수 있는 탄소환 옥시, 치환기를 가질 수 있는 복소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환 옥시이고, G는 상기 10)과 동일한 의미임)
인 화합물(이하, A-3인 화합물로 함),
12) 환 A가
Figure 112008036907636-PCT00040
(R9 및 R10은 11)과 동일한 의미이고, G는 상기 10)과 동일한 의미임)인 화합물(이하, A-4인 화합물로 함),
13) 환 A, R9 및 R10이 11)에서 정의된 기이고, G가 치환기를 가질 수 있는 아미노인 화합물(이하, A-5인 화합물로 함),
14) 환 A, R9 및 R10이 11)에서 정의된 기이고, G가 치환기를 가질 수 있는 아릴카르보닐아미노 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환 카르보닐아미노인 화합물,
15) 환 A, R9 및 R10이 11)에서 정의된 기이고, G가 치환기를 가질 수 있는 복소환 카르보닐아미노인 화합물(이하, A-6인 화합물로 함),
16) 환 A가 11)에서 정의된 기이고, G가
Figure 112008036907636-PCT00041
(Q1, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 단결합, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌이고,
Q4는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌이고,
W1 및 W2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고,
W3은 O, S 또는 NR12이고,
R12는 수소, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐저급 알킬, 탄소환 저급 알킬 또는 아실이고,
R14는 수소 또는 저급 알킬이고,
환 B는 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
Alk2는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬임)
이고, R9 및 R10은 11)과 동일한 의미인 화합물(이하, A-7인 화합물로 함),
17) 환 A, R9 및 R10은 11)에서 정의된 기이고, G는 16)에서 정의된 기이고, 환 B가 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 시아노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기, 치환기를 가질 수 있는 탄소환 옥시 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기로부터 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 기타 기호는 16)과 동일한 의미인 화합물(이하, A-8인 화합물로 함),
18) 환 A, R9 및 R10이 11)에서 정의된 기이고, G가
Figure 112008036907636-PCT00042
(식 중, 각 기호는 16)과 동일한 의미임)
인 화합물(이하, A-9인 화합물로 함),
19) 환 A가
Figure 112008036907636-PCT00043
이고, G가 16)에서 정의된 기이고, 환 B가 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴이고, R9 및 R10 중 1개가 수소이고, 다른 1개가 수소, 할로겐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 시아노, 니트로, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기인 화합물(이하, A-10인 화합물로 함),
20) 환 A가
Figure 112008036907636-PCT00044
이고, G가 18)에서 정의된 기이고, 기타 기호가 19)와 동일한 의미인 화합물(이하, A-11인 화합물로 함),
21) 환 A가
Figure 112008036907636-PCT00045
이고, G가 16)에서 정의된 기이고, 환 B가 각각 치환기를 가질 수 있는 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 벤조티아디아졸릴 또는 벤조티에닐이고, R9 및 R10이 19)와 동일한 의미인 화합물(이하, A-12인 화합물로 함),
22) 환 A가
Figure 112008036907636-PCT00046
이고, G가 18)에서 정의된 기이고, 환 B가 21)과 동일한 의미이고, R9 및 R10이 19)와 동일한 의미인 화합물(이하, A-13인 화합물로 함),
23) 환 A가
Figure 112008036907636-PCT00047
(식 중, R9는 수소, 할로겐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 시아노, 니트로, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고, 환 B는 21)과 동일한 의미이고, R12는 수소 또는 저급 알킬임)인 화합물(이하, A-14인 화합물로 함),
24) R5가 수소 또는 C1 내지 C3 알킬인 화합물(이하, R5-1인 화합물로 함),
25) R5가 C1 내지 C3알킬인 화합물(이하, R5-2인 화합물로 함),
26) R5가 메틸인 화합물(이하, R5-3인 화합물로 함),
27) R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴인 화합물(이하, R3-1인 화합물로 함),
28) R3a가 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴이고, R3b가 수소이고, n이 2일 때 1개의 R3a가 수소이고, n이 3일 때 1 내지 2개의 R2a가 수소인 화합물(이하, R3-2인 화합물로 함),
29) R3a 및 R3b가 모두 수소인 화합물(이하, R3-3인 화합물로 함),
화학식 I'에서 n, m, R2a, R2b, 환 A, R5, R3a 및 R3b의 조합(nm, R2, A, R5, R3)이 이하의 것인 화합물.
Figure 112008036907636-PCT00048
Figure 112008036907636-PCT00049
Figure 112008036907636-PCT00050
Figure 112008036907636-PCT00051
Figure 112008036907636-PCT00052
Figure 112008036907636-PCT00053
Figure 112008036907636-PCT00054
Figure 112008036907636-PCT00055
Figure 112008036907636-PCT00056
Figure 112008036907636-PCT00057
Figure 112008036907636-PCT00058
Figure 112008036907636-PCT00059
Figure 112008036907636-PCT00060
Figure 112008036907636-PCT00061
화학식 I'에서, n, m, R2a, R2b, 환 A, R5, R3a 및 R3b의 조합(nm, R2, A, R5, R3)이 상기한 것 중 어느 하나이고, E가 단결합인 화합물.
본 발명에 따른 화합물은, 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환에 유용하고, 예를 들면 알츠하이머형 치매(알츠하이머증, 알츠하이머형 노년 치매 등), 다운증, 기억 장해, 프리온병(크로이츠펠트ㆍ야콥병 등), 경도 인지 장해(MCI), 네덜란드형 유전성 아밀로이드성 뇌출혈, 뇌아밀로이드 혈관 장해, 다른 변성 치매, 혈관성 변성 혼합형 치매, 파킨슨병에 수반되는 치매, 진행성 핵상 마비에 수반되는 치매, 피질 기저 핵 변성증에 수반되는 치매, 미만성 루이소체 알츠하이머병, 가령 황반 변성증, 파킨슨병, 아밀로이드 혈관병증 등의 치료 및/또는 예방, 증상 개선에 대하여 유효하다.
본 발명에 따른 화합물을 투여하는 경우, 다른 의약(예를 들면 아세틸콜린에스테라아제 등의 다른 알츠하이머증 치료제 등)과 병용할 수도 있다. 예를 들면, 염산도네페질, 타크린, 갈란타민, 리바스티그민, 자나페질, 메만틴, 빈포세틴 등의 항치매약 등과의 병용이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물을 인간에게 투여하는 경우에는, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등으로서 경구적으로, 또는 주사제, 좌제, 경피 흡수제, 흡입제 등으로서 비경구적으로 투여할 수 있다. 또한, 본 화합물의 유효량에 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제 등의 의약용 첨가제를 필요에 따라 혼합하여, 의약 제제로 할 수 있다.
투여량은 질환의 상태, 투여 루트, 환자의 연령, 또는 체중에 따라서도 상이하지만, 성인에게 경구로 투여하는 경우 통상적으로 0.1 ㎍ 내지 1 g/일이고, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/일이고, 비경구 투여의 경우에는 통상적으로 1 ㎍ 내지 10 g/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 2 g/일이다.
이하에 실시예 및 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.
실시예 중, 각 약호의 의미는 이하와 같다.
Me: 메틸
Et: 에틸
ipr, pri: 이소프로필
Ph: 페닐
Bn: 벤질
Boc: t-부톡시카르보닐
TBDPS: t-부틸디페닐실릴
실시예 1
화합물 588의 합성
Figure 112008036907636-PCT00062
제1 공정
화합물 (1-1)(7.98 g)을 질소 분위기하에 디에틸에테르(330 ㎖)-테트라히드로푸란(36 ㎖) 혼합 용매에 용해하고, 드라이 아이스-아세톤욕에서 냉각하면서 비닐마그네슘클로라이드의 테트라히드로푸란 용액(1.32 mol/L, 44.8 ㎖)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 그 후 반응액을 빙냉하에서 30분간, 실온에서 35분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (1-2)(6.00 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00063
제2 공정
화합물 (1-2)(6.36 g)를 아세트산(30 ㎖)에 용해하고, 티오요소(1.50 g), 1 mol/L 염산아세트산 용액(20.7 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3 시간, 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 추가로 실온에서 66 시간, 40 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 티오요소(0.450 g), 1 mol/L 염산아세트산 용액(7.53 ㎖)을 추가하고, 40 ℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 화합물 (1-2)의 소실을 확인한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올/디에틸에테르로부터 결정화하여 화합물 (1-3)(5.23 g)을 결정으로서 얻었다. 또한, 모액을 감압하에 농축 건고하여 화합물 (1-3)(3.00 g)을 고체의 조생성물로서 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00064
제3 공정
화합물 (1-3)(5.23 g)을 트리플루오로아세트산(25 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산(2.14 ㎖)을 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 실온으로 승온시켜 3.5 시간 동안 교반하여, 화합물 (1-3)의 소실을 확인한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물과 탄산나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 농축 건고하여 화합물 (1-4)(4.90 g)를 조생성물로서 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00065
제4 공정
화합물 (1-4)(4.90 g)를 질소 분위기하에 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 이탄산디-t-부틸(2.97 g), 트리에틸아민(1.89 ㎖)을 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 승온시켜 추가로 3 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸에 의해 추출하였다. 유기층을 물로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸/디에틸에테르로부터 결정화하여 화합물 (1-5)(4.62 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00066
제5 공정
화합물 (1-5)(1.00 g)를 테트라히드로푸란(8.7 ㎖)에 용해하고, 1 mol/L 수산화리튬 수용액(4.43 ㎖)을 첨가하여 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (1- 6)(0.668 g)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00067
제6 공정
화합물 (1-6)(20.0 ㎎)을 4 mol/L 염산 1,4-디옥산 용액에 용해하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올/디에틸에테르로부터 결정화함으로써, 화합물 (588)(14.7 ㎎)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00068
실시예 2
화합물 835의 합성
Figure 112008036907636-PCT00069
제1 공정
화합물 (2-1)(2020 ㎎)을 클로로포름(20 ㎖)에 용해하고, 실온하에 교반하면서 물(4 ㎖), 티오시안산나트륨(1470 ㎎)을 첨가한 후, 빙냉하에 황산(1.94 ㎖)을 적하하였다. 적하 종료 후 반응액을 실온으로 승온시켜 345분간 교반한 후, 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 화합물 (2-1)의 잔존을 확인하였기 때문에, 반응액을 실온까지 냉각한 후, 티오시안산나트륨(1470 ㎎), 물(5 ㎖), 황산(1.94 ㎖)을 차례로 첨가하였다. 반응액을 60 ℃로 승온시킨 후, 1일간 교반하였다. 빙냉하에 포화 탄산수를 첨가하여 반응액을 염기성으로 한 후, 아세트산에틸에 의해 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (2-2)(968 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00070
제2 공정
화합물 (2-2)(842 ㎎)를 에탄올(8.4 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 인산이수소나트륨(1600 ㎎), 수소화붕소나트륨(113.2 ㎎)의 수용액(2.8 ㎖)을 차례로 첨가한 후, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. TLC에 의해 화합물(2-2)의 소실을 확인한 후, 빙냉하에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 수분간 교반한 후, 아세트산에틸에 의해 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 (2-3)(904.8 ㎎)을 조생성물로서 얻었다.
제3 공정
화합물 (2-3)(900 ㎎)을 톨루엔(10 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 염화티오닐(0.7 ㎖)의 톨루엔(5 ㎖) 용액을 첨가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 화합물 (2-3)의 소실을 확인한 후, 감압하에 반응액을 농축하여 화합물 (2-4)(1076.8 ㎎)를 조생성물로서 얻었다.
제4 공정
화합물 (2-4)(1070 ㎎)를 실온하에 약 7 mol/L의 암모니아의 메탄올 용액(20 ㎖)에 용해하고, 동일한 온도에서 1일간 교반하였다. TLC에 의해 화합물 (2-4)의 소실을 확인한 후, 감압하에 반응액을 농축하여 화합물 (835)(2633 ㎎)를 조생성물로서 얻었다.
실시예 3
화합물 561의 합성
Figure 112008036907636-PCT00071
제1 공정
빙냉 교반하에 테트라히드로푸란(30 ㎖) 중에 수소화리튬알루미늄(0.63 g)을 조금씩 첨가한 후, 화합물 (3-1)(1.94 g)의 테트라히드로푸란(40 ㎖) 용액을 적하하였다. 실온에서 20분간, 가열 환류하에 3 시간 동안 반응시킨 후, 빙냉 교반하에 얼음을 조금씩 첨가하고, 실온에서 1일간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하 여 화합물 (3-2)(0.90 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00072
제2 공정
화합물 (3-2)(0.90 g)를 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해하고, 빙냉 교반하에 t-부틸이소티오시아네이트(0.69 g)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (3-3)(1.33 g)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00073
제3 공정
화합물 (3-3)(315 ㎎)을 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해하고, 빙냉 교반하에 트리페닐포스핀(440 ㎎) 및 사염화탄소(520 ㎎)의 아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 빙냉 교반하에 탄산칼륨(460 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반을 행한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (3-4)(0.23 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00074
제4 공정
화합물 (3-4)(0.22 g)에 농염산(4.5 ㎖)을 첨가하고, 가열 환류하에 2 시간 동안 교반을 행한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올/디에틸에테르에 의해 결정화하여, 화합물 561(0.16 g)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00075
실시예 4
화합물 534의 합성
Figure 112008036907636-PCT00076
제1 공정
화합물 (4-1)(0.72 g)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 용해하고, 아지드화나트륨(0.31 g)을 첨가하였다. 100 ℃에서 13 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 디에틸에테르에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (4-2)(0.71 g)를 얻었다.
제2 공정
화합물 (4-2)(0.71 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 빙냉 교반하에 수소화리튬알루미늄(0.14 g)을 조금씩 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 교반하에 얼음을 조금씩 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하에 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (4-3)(0.89 g)을 얻었다.
제3 공정
화합물 (4-3)(0.89 g)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하고, 빙냉 교반하에 t-부틸이소티오시아네이트(0.56 g)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (4-4)(0.72 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00077
제4 공정
화합물 (4-4)(120 ㎎)를 아세토니트릴(2 ㎖)에 용해하고, 빙냉 교반하에 트리페닐포스핀(170 ㎎) 및 사염화탄소(200 ㎎)의 아세토니트릴(1 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 빙냉 교반하에 탄산칼륨(177 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 5일간 교반을 행한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (4-5)(0.06 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00078
제5 공정
화합물 (4-5)(0.06 g)에 농염산(3 ㎖)을 첨가하고, 가열 환류하에 1 시간 동안 교반을 행한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올/물에 의해 결정화하여, 화합물 534(0.02 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00079
실시예 5
화합물 1008의 합성
Figure 112008036907636-PCT00080
제1 공정
화합물 (5-1)(3.00 g)을 에탄올(30 ㎖)에 용해하고, 티오요소(1.13 g)를 첨가하여 26 시간 동안 가열 환류를 행한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산으로 결정화하여 화합물 (5-2)(4.03 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00081
제2 공정
화합물 (5-2)(1.00 g)를 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 용해하고, 이탄산-디-t-부틸(1.74 g) 및 트리에틸아민(0.88 g)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반을 행한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (5-3)(1.24 g)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00082
제3 공정
화합물 (5-3)(1.18 g)을 테트라히드로푸란(12 ㎖)에 용해하고, 아세토니트릴/드라이 아이스욕에서 냉각, 교반하에, 0.9 mol/L 메틸마그네슘브로마이드/테트라히드로푸란 용액(10.1 ㎖)을 첨가하여 1 시간 동안 교반을 행한 후, 실온하에 30분간 교반을 행하였다. 반응 후, 빙냉 교반하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하 여, 화합물 (5-4)(0.39 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00083
제4 공정
화합물 (5-4)(0.24 g)를 트리플루오로아세트산(6 ㎖)에 용해하고, 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하였다. 잔사에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 1008(0.06 g)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00084
실시예 6
화합물 783의 합성
Figure 112008036907636-PCT00085
제1 공정
화합물 (6-1)(0.55 g)을 메탄올(7 ㎖)에 용해하고, 실온 교반하에 요오드화 메틸(0.36 g)을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (6-2)(0.92 g)를 얻었다.
제2 공정
화합물 (6-2)(0.92 g)를 테트라히드로푸란(7 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.24 g) 및 산화은(1.1 g)을 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 불용물을 여과 분별하고, 잔사를 감압하에 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (6-3)(0.31 g)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00086
제3 공정
화합물 (6-3)(0.29 g)에 농염산(3 ㎖)을 첨가하고, 가열 환류하에 1 시간 동안 교반을 행한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하여 결정화를 행하여, 화합물 783(0.13 g)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00087
실시예 7
화합물 69의 합성
Figure 112008036907636-PCT00088
제1 공정
화합물 (7-1)(1.93 g), 아지드화디페닐포스포릴(1.60 g), 트리에틸아민(0.59 g)의 톨루엔(20 ㎖) 용액을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 디에틸에테르에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (7-2)(1.69 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00089
제2 공정
화합물 (7-2)(1.68 g)를 톨루엔(9 ㎖)에 용해하고, 3,4-디메톡시벤질알코올(0.79 g)을 첨가하여 8일간 가열 환류를 행한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제 거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (7-3)(2.09 g)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00090
제3 공정
화합물 (7-3)(2.09 g)을 1,4-디옥산(15 ㎖)에 용해하고, 4 mol/L-염산/1,4-디옥산 용액(15 ㎖)을 첨가하여 실온하에 24 시간 동안 교반을 행한 후, 물 및 1 mol/L-수산화나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (7-4)(0.45 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00091
제4 공정
화합물 (7-4)(0.44 g)를 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해하고, t-부틸이소티오시아네이트(0.41 g) 및 디이소프로필에틸아민(0.46 g)을 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (7-5)(0.17 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00092
제5 공정
화합물 (7-5)(0.17 g)를 테트라히드로푸란(3.4 ㎖)에 용해하고, 실온 교반하에 요오드화메틸(0.11 g)을 첨가하였다. 실온에서 23 시간 동안 교반한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하여, 조생성물로서 화합물 (7-6)(0.28 g)을 얻었다.
제6 공정
화합물 (7-6)(0.28 g)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(74 ㎎) 및 산화은(0.34 g)을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 (7-7)(0.14 g)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00093
제7 공정
화합물 (7-7)(0.12 g)에 농염산(9 ㎖)을 첨가하고, 가열 환류하에 1 시간 동안 교반을 행한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올/물에 의해 결정화하여, 화합물 69(0.10 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00094
실시예 8
화합물 256의 합성
Figure 112008036907636-PCT00095
제1 공정
화합물 (8-1)(4890 ㎎)을 디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해하고, 실온하에 교반하면서 아지드화나트륨(5720 ㎎)을 첨가한 후, 반응액을 80 ℃로 승온시켜 12 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 화합물 (8-1)의 소실을 확인한 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 디에틸에테르와 물을 첨가하여 디에틸에테르에 의해 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 (8-2)(4940 ㎎)를 조생성물로서 얻었다.
제2 공정
질소 분위기하, 빙냉하에 수소화리튬알루미늄(1080 ㎎)의 테트라히드로푸란(90 ㎖) 현탁액에 화합물 (8-2)(4940 ㎎)의 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액을 첨가한 후, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. TLC에 의해 화합물 (8-2)의 소실을 확인한 후, 빙냉하에 1 mol/L의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 잠시 교반하였다. 생성된 겔을 여과 분별하고, 모액을 디에틸에테르에 의해 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 (8-3)(4219.1 ㎎)을 조생성물로서 얻었다.
제3 공정
화합물 (8-3)(800 ㎎)을 아세토니트릴(16 ㎖)에 용해하고, 실온하에 교반하면서 화합물 (8-4)(1840 ㎎)를 첨가한 후, 동일한 온도에서 13 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 화합물 (8-3)의 소실을 확인한 후, 감압하에 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (8-5)(1550.7 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00096
제4 공정
화합물 (8-5)(474.1 ㎎)를 빙냉하에 트리플루오로아세트산(4.5 ㎖)에 용해하고, 실온으로 승온시킨 후 4 시간 동안 교반하였다. NMR에 의해 화합물 (8-5)의 소실을 확인한 후, 반응액을 얼음을 띄운 1 mol/L 수산화나트륨 수용액에 주입하여 중화를 행하고, 아세트산에틸에 의해 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 (8- 6)(326.4 ㎎)을 조생성물로서 얻었다.
제5 공정
화합물 (8-6)(326.4 ㎎)을 1,4-디옥산(2.4 ㎖)에 용해하고, 실온하에 교반하면서 수산화나트륨(195 ㎎), 물(1.2 ㎖)을 차례로 첨가한 후, 빙냉하에 이탄산-디-t-부틸(0.84 ㎖)을 첨가하였다. 실온으로 승온시켜 15 시간 동안 교반한 후, LC-MS에 의해 화합물 (8-6)의 소실을 확인하였다. 물을 첨가한 후 반응액을 아세트산에틸에 의해 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (8-7)(113.6 ㎎)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00097
제6 공정
화합물 (8-7)(110 ㎎)을 빙냉하에 4 mol/L의 염화수소의 1,4-디옥산 용액(1 ㎖)에 용해하고, 실온까지 승온시킨 후 2일간 교반하였다. LC-MS에 의해 화합물 (8-7)의 소실을 확인한 후, 실온하에 반응액에 디에틸에테르와 물을 첨가하였다. 디에틸에테르층을 분리한 후, 수층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하고, 생성된 결정을 여과 분별하였다. 모액의 메탄올을 감압 증류 제거함으로써, 화합물 (256)(69 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00098
실시예 9
화합물 24의 합성
Figure 112008036907636-PCT00099
제1 공정
화합물 (9-1)(0.39 g)을 클로로포름(20 ㎖)에 용해하고, 실온 교반하에 요오드(1.53 g), 티오시안산칼륨(1.25 g), 촉매량의 테트라부틸암모늄클로라이드 및 물(1 ㎖)을 첨가하여, 15 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 10 ％ 티오황산나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (9-2)(0.56 g)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00100
제2 공정
화합물 (9-2)(0.56 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 t-부틸아민(0.24 g)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (9-3)(190 ㎎)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00101
제3 공정
화합물 (9-3)(190 ㎎)에 농염산(3 ㎖)을 첨가하고, 100 ℃에서 7 시간 동안 교반을 행한 후, 빙냉 교반하에 6 mol/L-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하여, 디클로로메탄에 의해 추출한 후, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가한 후, 디클로로메탄/노르말헥산으로부터 결정화를 행하여, 화합물 24(110 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00102
실시예 10
화합물 48의 합성
Figure 112008036907636-PCT00103
제1 공정
화합물 (10-1)(79.6 ㎎) 및 (10-2)(120 ㎎)를 디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용 해하고, 실온에서 교반하면서 1-히드록시벤조트리아졸(54.6 ㎎) 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(0.063 ㎖)를 첨가하였다. 그 후, 반응액을 실온에서 밤새 교반하여 화합물 (10-1)의 소실을 확인한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (10-3)(110.2 ㎎)을 부분입체 이성체 혼합물로서 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00104
제2 공정
질소 기류하에 화합물 (10-3)(100 ㎎)을 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 교반하면서 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1 mol/L 테트라히드로푸란 용액(O.18 ㎖)을 첨가하였다. 그 후, 반응액을 0 ℃에서 5분간 교반하여 화합물 (10-3)의 소실을 확인한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 48(40.7 ㎎)을 부분입체 이성체 혼합물로서 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00105
실시예 11
화합물 707의 합성
Figure 112008036907636-PCT00106
제1 공정
화합물 (11-1)(150 ㎎)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해하고, 실온하에 교반하면서 화합물 (11-2)(219.6 ㎎)를 첨가한 후, 반응액을 60 ℃로 승온시켜 25 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 화합물 (11-1)의 잔존이 확인되었다. 감압하에 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (11-3)(211.4 ㎎)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00107
제2 공정
화합물 (11-3)(210 ㎎)을 빙냉하에 4 mol/L의 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4 ㎖)에 용해하고, 실온까지 승온시킨 후 67 시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 화합물 (11-3)의 소실을 확인한 후, 감압하에 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올-디에틸에테르를 사용하여 결정화한 후, 결정을 여과 취출하여 디에틸에테르로 세정하여, 화합물 (707)(140.2 ㎎)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00108
실시예 12
화합물 845의 합성
Figure 112008036907636-PCT00109
제1 공정
화합물 (12-1)(50 ㎎) 및 피페리딘(17.9 ㎎)을 디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(79.8 ㎎)를 첨가하였다. 그 후, 반응액을 실온에서 40 시간 동안 교반하여 화합물 (12-1)의 소실을 확인한 후, 가열 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 포화 탄산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 845(30.7 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00110
실시예 13
화합물 1262의 합성
Figure 112008036907636-PCT00111
제1 공정
화합물 (13-1)(50.0 ㎎)을 질소 분위기하에 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민(19 ㎕), 4-브로모벤조일클로라이드(30.1 ㎎)를 첨가하여 40분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 농축하였다. 석출된 결정을 여과 취출하여 화합물 (13-2)(57.2 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00112
제2 공정
화합물 (13-2)(62.3 ㎎)를 4 mol/L 염산 1,4-디옥산 용액에 용해하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올/디에틸에테르로부터 결정화하여, 화합물 (1262)(44.7 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00113
실시예 14
화합물 753의 합성
Figure 112008036907636-PCT00114
제1 공정
화합물 (14-1)(46 ㎎)을 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해하고, 4-클로로벤즈알데히드(20 ㎎) 및 아세트산(17 ㎎)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반한 후, 빙냉하에 교반하면서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(45 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (14-2)(52 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00115
제2 공정
화합물 (14-2)(52 ㎎)에 4 mol/L-염산/1,4-디옥산 용액(4 ㎖)을 첨가하고, 실온하에 4일간 교반을 행한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올/디에틸에테르에 의해 결정화하여, 화합물 753(42 ㎎)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00116
실시예 15
화합물 1135의 합성
Figure 112008036907636-PCT00117
제1 공정
화합물 (15-1)(101 ㎎), 2-프로판올(56 ㎕), 트리페닐포스핀(189 ㎎)의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액에 아조디카르복실산디에틸의 2.2 mol/L 톨루엔 용액(328 ㎕)을 적하하였다. 적하 종료 후 실온에서 1 시간 동안 교반하여 화합물 (15-1)의 소실을 확인한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (15-2)를 트리페닐포스핀옥시드 및 히드라조디카르복실산디에틸과의 혼합물(280 ㎎)로서 얻었다.
제2 공정
5-클로로피리딘-2-카르복실산(47 ㎎)의 톨루엔(1 ㎖) 현탁액에 디메틸포름아미드(1 방울) 및 염화티오닐(91 ㎕)을 첨가하고, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였 다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해하여, 0 ℃에서 화합물 (15-2)의 혼합물(280 ㎎) 및 피리딘(194 ㎕)의 테트라히드로푸란(0.5 ㎖) 용액을 적하하였다. 실온에서 10분간 교반하여 화합물 (15-2)의 소실을 확인한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (15-3)을 히드라조디카르복실산디에틸과의 혼합물(68 ㎎)로서 얻었다.
제3 공정
화합물 (15-3)과 히드라조디카르복실산디에틸의 혼합물(68 ㎎)에 4 mol/L-염산/1,4-디옥산 용액(1 ㎖)을 첨가하고, 실온하에 16 시간 동안 교반하여 화합물 (44)의 소실을 확인한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하였다. 잔사를 2-프로판올/에테르에 의해 결정화하여, 화합물 1135(36 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00118
실시예 16
화합물 161의 합성
Figure 112008036907636-PCT00119
제1 공정
질소 분위기하에 화합물 (16-1)(200 ㎎), 아세트산팔라듐(4.7 ㎎), 트리-o-톨릴포스핀(12.5 ㎎)을 디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 실온하에 교반하면서 n-부틸아민(0.196 ㎖), p-클로로스티렌(0.074 ㎖)을 첨가한 후, 반응액을 80 ℃로 승온시켜 3 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 화합물 (16-1)의 소실을 확인한 후, 실온까지 냉각하여 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 아세트산에틸에 의해 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (16-2)(213.1 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00120
제2 공정
화합물 (16-2)(213 ㎎)를 빙냉하에 4 mol/L의 염화수소의 1,4-디옥산 용액(5 ㎖)에 용해하고, 실온까지 승온시킨 후 63 시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 화합물 (16-2)의 소실을 확인한 후, 반응액을 디에틸에테르로 희석하였다. 석출된 결정을 여과 취출하여 디에틸에테르로 세정하여, 화합물 (161)(108.6 ㎎)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00121
실시예 17
화합물 597의 합성
Figure 112008036907636-PCT00122
제1 공정
화합물 (17-1)(135 ㎎), 염산메톡실아민(39 ㎎), 아세트산칼륨(27 ㎎)의 메탄올(3 ㎖) 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄에 의해 추출하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 (17-2)(110 ㎎)를 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00123
제2 공정
화합물 (17-2)(110 ㎎)에 4 mol/L-염산/1,4-디옥산 용액(4.5 ㎖)을 첨가하고, 실온하에 4일간 교반을 행한 후, 감압하에 반응액을 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올/디에틸에테르에 의해 결정화하여, 화합물 597(65 ㎎)을 얻었다.
Figure 112008036907636-PCT00124
동일하게 하여 기타 화합물을 합성한다. 이하에 구조식 및 물리 항수를 나타낸다.
Figure 112008036907636-PCT00125
Figure 112008036907636-PCT00126
Figure 112008036907636-PCT00127
Figure 112008036907636-PCT00128
Figure 112008036907636-PCT00129
Figure 112008036907636-PCT00130
Figure 112008036907636-PCT00131
Figure 112008036907636-PCT00132
Figure 112008036907636-PCT00133
Figure 112008036907636-PCT00134
Figure 112008036907636-PCT00135
Figure 112008036907636-PCT00136
Figure 112008036907636-PCT00137
Figure 112008036907636-PCT00138
Figure 112008036907636-PCT00139
Figure 112008036907636-PCT00140
Figure 112008036907636-PCT00141
Figure 112008036907636-PCT00142
Figure 112008036907636-PCT00143
Figure 112008036907636-PCT00144
Figure 112008036907636-PCT00145
Figure 112008036907636-PCT00146
Figure 112008036907636-PCT00147
Figure 112008036907636-PCT00148
Figure 112008036907636-PCT00149
Figure 112008036907636-PCT00150
Figure 112008036907636-PCT00151
Figure 112008036907636-PCT00152
Figure 112008036907636-PCT00153
Figure 112008036907636-PCT00154
Figure 112008036907636-PCT00155
Figure 112008036907636-PCT00156
Figure 112008036907636-PCT00157
Figure 112008036907636-PCT00158
Figure 112008036907636-PCT00159
Figure 112008036907636-PCT00160
Figure 112008036907636-PCT00161
Figure 112008036907636-PCT00162
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상기 화학식 (Ia) 내지 (Ih)에서, NR2aR2b, R3c, R3d, R5 및 G의 조합(NR2aR2b, R3c, R3d, R5, G)이 이하의 것인 화합물.
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상기 화학식 (Ii) 또는 (Ij)에서, B, 링커, A, R5의 조합(B, 링커, A, R5)이 이하의 것인 화합물.
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시험예 β 시크리타제 저해 작용의 측정
96 구멍 Half Area Plate(흑색 플레이트; coaster사 제조)의 각 웰에 48.5 ㎕의 기질 펩티드(Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu:X=ε-amino-n-capronic acid, Eu=Europium cryptate) 용액을 넣고, 0.5 ㎕의 피검 화합물(N,N'-디메틸포름알데히드 용액) 및 1 ㎕의 Recombinant human BACE-1(R&D systems사 제조)을 각각 첨가한 후 30 ℃에서 3 시간 동안 반응하였다. 기질 펩티드는 Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC(펩티드 겐뀨쇼 제조)에 Cryptate TBPCOOH mono SMP(CIS bio international사 제조)를 반응시킴으로써 합성하였다. 기질 펩티드의 최종 농도는 18 nM, Recombinant human BACE-1의 최종 농도는 7.4 nM으로 하고, 반응 버퍼에는 아세트산나트륨 완충액(50 mM 아세트산나트륨 pH 5.0, 0.008 ％ Triton X-100)을 사용하였다. 반응 종료 후, 인산 완충액(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0, 0.008 ％ Triton X-100, 0.8 M KF)에 용해한 8.0 ㎍/㎖의 Streptavidin-XL665(CIS bio international사 제조)를 각 웰에 50 ㎕씩 첨가하여, 30 ℃에서 1 시간 동안 정치하였다. 그 후, 형광 강도(여기 파장 320 nM, 측정 파장 620 nM 및 665 nM)를 월락 1420 멀티 라벨 카운터(Perkin Elmer life sciences사 제조)를 사용하여 측정하였다. 효소 활성은 각 측정 파장의 카운트율(10000×Count 665/Count 620)로 구하여, 효소 활성을 50 ％ 저해하는 용량(IC50)을 산출하였다. 피검 물질의 IC50값을 표 170에 나타낸다.
Figure 112008036907636-PCT00340
이하의 화합물도 동일한 시험에 의해, IC50값이 100 μM 이하를 나타내었다.
3, 4, 6, 8, 12, 17, 18, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 57, 61, 67, 71, 77, 78, 80, 85, 97, 99, 105, 106, 113, 114, 115, 117, 120, 121, 125, 128, 129, 130, 134, 139, 144, 154, 157, 159, 164, 172, 175, 178, 181, 182, 186, 189, 200, 201, 204, 207, 209, 211, 214, 215, 216, 228, 232, 240, 241, 243, 251, 255, 259, 267, 273, 275, 278, 279, 281, 282, 293, 298, 299, 300, 302, 303, 307, 314, 319, 321, 322, 326, 328, 330, 333, 335, 339, 341, 344, 345, 346, 348, 352, 353, 357, 358, 359, 360, 361, 363, 369, 370, 373, 378, 380, 383, 389, 390, 393, 396, 397, 402, 405, 406, 409, 410, 413, 415, 426, 442, 443, 444, 451, 452, 454, 456, 463, 467, 469, 472, 479, 480, 482, 483, 491, 493, 497, 500, 501, 502, 509, 511, 515, 516, 517, 527, 528, 532, 542, 544, 549, 550, 551, 558, 560, 568, 569, 575, 578, 584, 586, 588, 591, 600, 607, 608, 611, 613, 618, 620, 629, 634, 637, 643, 646, 652, 657, 661, 671, 677, 681, 687, 691, 708, 711, 719, 720, 723, 725, 728, 729, 730, 732, 735, 743, 746, 756, 758, 761, 770, 775, 781, 787, 788, 790, 791, 792, 796, 797, 802, 803, 804, 808, 809, 813, 816, 819, 820, 824, 833, 835, 836, 847, 850, 861, 865, 866, 871, 876, 887, 893, 894, 900, 905, 906, 908, 910, 919, 922, 928, 932, 933, 935, 936, 939, 941, 943, 944, 946, 947, 949, 959, 966, 971, 984, 986, 988, 990, 1004, 1005, 1007, 1009, 1013, 1020, 1028, 1034, 1039, 1046, 1055, 1062, 1063, 1069, 1074, 1077, 1084, 1089, 1096, 1099, 1108, 1109, 1114, 1124, 1125, 1131, 1140, 1142, 1145, 1147, 1148, 1150, 1164, 1165, 1172, 1174, 1184, 1185, 1193, 1211, 1217, 1221, 1237, 1241, 1243, 1255, 1256, 1257, 1258, 1261, 1263, 1264, 1265, 1266, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1274 등.
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 ㎎
젖당 700 ㎎
옥수수 전분 274 ㎎
HPC-L 16 ㎎
1000 ㎎
화학식 I로 표시되는 화합물과 젖당을 60 메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120 메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기로 혼합한다. 혼합 분말에 HPC-L(저점도 히드록시프로필셀룰로오스) 수용액을 첨가하고, 연합(練合), 조립(압출 조립 공경 0.5 내지 1 ㎜), 건조 공정한다. 얻어진 건조 과립을 진동체(12/60 메쉬)를 사용하는 체에 통과시켜 과립제를 얻는다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 15 ㎎
젖당 90 ㎎
옥수수 전분 42 ㎎
HPC-L 3 ㎎
150 ㎎
화학식 I로 표시되는 화합물, 젖당을 60 메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120 메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 혼합하여, 혼합 분말에 HPC-L 용액을 첨가하여 연합, 조립, 건조한다. 얻어진 건조 과립을 정립(整粒)한 후, 그 150 ㎎을 4호 경젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 ㎎
젖당 90 ㎎
미결정 셀룰로오스 30 ㎎
CMC-Na 15 ㎎
스테아르산마그네슘 5 ㎎
150 ㎎
화학식 I로 표시되는 화합물, 젖당, 미결정 셀룰로오스, CMC-Na(카르복시메틸셀룰로오스나트륨염)를 60 메쉬의 체에 통과시켜 혼합한다. 혼합 분말에 스테아르산마그네슘 혼합하여, 제정용(製錠用) 혼합 분말을 얻는다. 본 혼합 분말을 직타하여, 150 ㎎의 정제를 얻는다.
제제예 4
이하의 성분을 가온 혼합한 후, 멸균하여 주사제로 하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 3 ㎎
비이온 계면활성제 15 ㎎
주사용 정제수 1 ㎖
본 발명에 따른 화합물은, 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (21)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 BACE1 저해제.
    <화학식 I>
    Figure 112008036907636-PCT00341
    (식 중, 환 A는 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
    Figure 112008036907636-PCT00342
    이고, Alk1은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, R0은 수소, 저급 알킬 또는 아실이고, X는 S, O 또는 NR1이고,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기 를 가질 수 있는 아미디노, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
    R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 카르복시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
    n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, n+m은 1 내지 3이고,
    각각의 R3a, 각각의 R3b, 각각의 R4a, 각각의 R4b는 상이할 수도 있고,
    R5는 수소, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
    Figure 112008036907636-PCT00343
    (R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, s는 1 내지 4의 정 수이고, 각각의 R5a, 각각의 R5b는 상이할 수 있음)를 형성할 수도 있되,
    단, n+m이 2이고, R5가 수소이고, 환 A가 비치환 페닐인 화합물을 제외함)
  2. 제1항에 있어서, X가 S인 BACE1 저해제.
  3. 제1항에 있어서, n이 2이고, m이 0인 BACE1 저해제.
  4. 제1항에 있어서, E가 단결합인 BACE1 저해제.
  5. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008036907636-PCT00344
    (식 중, 각 기호는 제1항과 동일한 의미이되,
    단, i) n+m이 2이고, R5가 수소이고, 환 A가 비치환된 페닐인 화합물,
    ii) n이 2이고, m이 0이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소 또는 아세틸이고, R5 가 메틸이고, 환 A가 페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물,
    iii) n이 2이고, m이 0이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소 또는 아세틸이고, R5가 에틸이고, 환 A가 3,4-디메톡시페닐인 화합물,
    iv) n이 2이고, m이 0이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소 또는 아세틸이고, R5 및 환 A가 페닐인 화합물,
    v) n이 2이고, m이 0이고, R2a 및 R2b가 수소이고, R5 및 환 A가 일체가 되어
    Figure 112008036907636-PCT00345
    (식 중, Me는 메틸이고, 각 기호는 상기와 동일한 의미임)
    를 형성하는 화합물,
    vi) n+m이 2이고, R5가 수소이고, 환 A가 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 머캅토, 저급 알킬티오 및 카르바모일로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기만으로 치환된 페닐, 비치환 페닐 또는 비치환 나프틸인 화합물을 제외함)
  6. 제5항에 있어서, X가 S인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, n이 2이고, m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 수소이고, R2b가 수소, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아미디노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  10. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, NR2aR2b가
    Figure 112008036907636-PCT00346
    이고,
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
    Y는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐렌이고,
    Z는 O 또는 S인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  12. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008036907636-PCT00347
    (R9, R10 및 R11은 수소 또는 G이고,
    G는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 머캅토, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아실옥시, 카르복시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시카르보닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일옥시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬티오, 치환기를 가질 수 있는 아릴티오, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술피닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴술피닐, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬술포닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐옥시, 치환기를 가질 수 있는 술파모일, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기, 치환기를 가질 수 있는 탄소환 옥시, 치환기를 가질 수 있는 복소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환 옥시이고, 각각의 G는 상이할 수 있음)
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  13. 제12항에 있어서, G가
    Figure 112008036907636-PCT00348
    이고,
    Q1, Q2 및 Q3이 각각 독립적으로 단결합, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌이고,
    Q4는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐렌이고,
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고,
    W3은 O, S 또는 NR12이고,
    R12는 수소, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 탄소환 저급 알킬 또는 아실이고,
    R14는 수소 또는 저급 알킬이고,
    환 B는 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
    Alk2는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬이고,
    p는 1 또는 2이고, 복수의 W1, 복수의 W3, 복수의 R12가 존재하는 경우에는, 각각 독립적으로 상이할 수도 있는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, 환 B가 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아미노, 시아노, 치환기를 가질 수 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수 있는 탄소환식기, 치환기를 가질 수 있는 탄소환 옥시 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기로부터 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  15. 제13항에 있어서, G가
    Figure 112008036907636-PCT00349
    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  16. 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1 내지 C3 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  17. 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  18. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 저급 알콕시 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  19. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b가 모두 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  20. 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  21. 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 BACE1 저해제.
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