JP5281794B2 - アミノジヒドロチアジン誘導体 - Google Patents
アミノジヒドロチアジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5281794B2 JP5281794B2 JP2007542552A JP2007542552A JP5281794B2 JP 5281794 B2 JP5281794 B2 JP 5281794B2 JP 2007542552 A JP2007542552 A JP 2007542552A JP 2007542552 A JP2007542552 A JP 2007542552A JP 5281794 B2 JP5281794 B2 JP 5281794B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- optionally substituted
- ch2oh
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *N(C1=CC=CC=CC=CCC=C1)O* Chemical compound *N(C1=CC=CC=CC=CCC=C1)O* 0.000 description 5
- YPCHUPJIOYAXRU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(SCC1)=NC1(C)c1cc(N)cc(C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(SCC1)=NC1(C)c1cc(N)cc(C)c1)=O YPCHUPJIOYAXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXGKVIDYUDUEEK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(SCC1)=NC1(C)c1cc(NC(C(N(C)C2)=CC=C2Cl)=C)cc(C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(SCC1)=NC1(C)c1cc(NC(C(N(C)C2)=CC=C2Cl)=C)cc(C)c1)=O IXGKVIDYUDUEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質(APP)と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はBACE1(beta-site APP-cleaving enzyme 1、βセクレターゼ)と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
特許文献1には本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されており、NO合成酵素阻害活性を有し、痴呆に有効である旨開示されている。
特許文献2〜4、非特許文献1および非特許文献2には本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、それぞれ、血圧上昇剤、モルヒネ様鎮痛剤またはトランキライザー等、医薬品中間体、鎮痛剤として有用である旨記載されている。
BACE−1阻害剤として特許文献5〜13等が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。
(a)式(I):
(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
であり、Alk1は低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、R0は水素、低級アルキルまたはアシルであり、XはS、OまたはNR1であり、
R1は水素または低級アルキルであり、
R2aおよびR2bは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R3a、R3b、R4aおよびR4bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
nおよびmは各々独立して0〜3の整数であり、n+mは1〜3であり、
各々のR3a、各々のR3b、各々のR4a、各々のR4bは異なっていてもよく、
R5は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
(R5aおよびR5bは各々独立して水素または低級アルキルであり、sは1〜4の整数であり、各々のR5a、各々のR5bは異なっていてもよい)を形成してもよい。
ただし、n+mが2であり、R5が水素であり、環Aが無置換フェニルである化合物を除く。)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、BACE1阻害剤、
(a1)式(I):
(式中、環Aは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
であり、Alk1は低級アルキレンであり、R0は水素、低級アルキルまたはアシルであり、XはS、OまたはNR1であり、
R1は水素または低級アルキルであり、
R2aおよびR2bは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
R3a、R3b、R4aおよびR4bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
nおよびmは各々独立して0〜3の整数であり、n+mは1〜3であり、
各々のR3a、各々のR3b、各々のR4a、各々のR4bは異なっていてもよく、
R5は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
(R5aおよびR5bは各々独立して水素または低級アルキルであり、sは1〜4の整数であり、各々のR5a、各々のR5bは異なっていてもよい)を形成してもよい。
ただし、n+mが2であり、R5が水素であり、環Aが無置換フェニルである化合物を除く。)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、BACE1阻害剤。
(c)nが2であり、mが0である、(a)記載のBACE1阻害剤、
(d)Eが単結合である、(a)記載のBACE1阻害剤、
(e)式(I):
(式中、各記号は(a)と同義である。ただし、以下の化合物を除く。
i)n+mが2であり、R5が水素であり、環Aが無置換のフェニルである化合物、
ii)nが2であり、mが0であり、R2aが水素であり、R2bが水素またはアセチルであり、R5がメチルであり、環Aがフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物、
iii)nが2であり、mが0であり、R2aが水素であり、R2bが水素またはアセチルであり、R5がエチルであり、環Aが3,4−ジメトキシフェニルである化合物、
iv)nが2であり、mが0であり、R2aが水素であり、R2bが水素またはアセチルであり、R5および環Aがフェニルである化合物、
v)nが2であり、mが0であり、R2aおよびR2bが水素であり、R5および環Aが一緒になって
(式中、Meはメチルであり、各記号は前記と同義)
を形成する化合物、
vi)n+mが2であり、R5が水素であり、環Aがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびカルバモイルから選択される1〜2個の置換基のみで置換されたフェニル、無置換フェニルまたは無置換ナフチルである化合物)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(f)XがSである、(e)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(g)nが2であり、mが0である、(e)または(f)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(i)R2aが水素であり、R2bが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアミジノである、(e)〜(h)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(j)NR2aR2bが
であり、
R6、R7およびR8は各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Yは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
ZはOまたはSである、(e)〜(h)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(l)環Aが
(R9、R10およびR11は水素またはGであり、Gはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、各々のGは異なっていてもよい)
である、(e)〜(j)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(m)Gが
であり、Q1、Q2およびQ3が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Q4は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
W1およびW2は各々独立してOまたはSであり、
W3はO、SまたはNR12であり、
R12は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
R14は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
Alk2が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
pが1または2であり、
複数のW1、複数のW3、複数のR12が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよく、(xii)において酸素原子は置換基R14に対してシスまたはトランスの関係であってよい、(l)記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(o)Gが
(式中、各記号は前記と同義)
である、(m)記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(p)R5がC1〜C3アルキルである、(e)〜(o)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(q)R5がメチルである、(e)〜(o)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(r)R3aおよびR3bが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールである、(e)〜(q)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(s)R3aおよびR3bが全て水素である、(e)〜(q)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(t)(e)〜(s)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
(u)(e)〜(s)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、BACE1阻害剤、
(v)アミロイドβ産生抑制剤である、(a)〜(d)または(u)記載のBACE1阻害剤、
(w)アミロイドβタンパク質の産生、分泌および/または沈着により誘発される疾患の治療剤である、(a)〜(d)、(u)または(v)のいずれかに記載のBACE1阻害剤、
(x)アルツハイマー症治療剤である、(a)〜(d)、(u)または(v)記載のBACE1阻害剤を提供する。
また、
(y)上記(a)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
(z)アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記(a)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
(aa)上記(a)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
(ab)アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記(a)記載の式(I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
を提供する。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノアシル」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」および「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数1〜15、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニルおよびn−デシル等が挙げられる。
「炭素環低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルオキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルボニルアミノ」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「アミノ低級アルキル」、「ヒドロキシイミノ低級アルキル」、「低級アルコキシイミノ低級アルキル」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルキルカルバモイル」、「複素環低級アルキルアミノ」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
環Aの置換基としての「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、上記(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)、(x)で示される基(それぞれQ1は置換基を有していてもよい低級アルキレン)、(iii)、(v)、(vii)、(ix)(それぞれQ2は置換基を有していてもよい低級アルキレン)、(xii)で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよい低級アルキル」は置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
特にAlk2における「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノおよび/または低級アルキルチオ等が好ましい。
環Aの置換基としての「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」としては、上記置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、および上記(iii)(Q1は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Q2は単結合であり、W2はO)、(v)(Q1は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Q2は単結合であり、W3はO)、(vi)(Q1は単結合であり、Q2は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、W2はO)または(xi)(Q4は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、W2はO)で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」並びに「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜8、さらに好ましくは炭素数3〜6の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」の低級アルキニル部分も上記「低級アルキニル」と同様である。
環Aの置換基としての「置換基を有していてもよい低級アルケニル」とは、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、上記(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)または(x)(Q1は置換基を有していてもよい低級アルケニレン)で示される基、(iii)、(v)、(vii)または(ix)(Q2は置換基を有していてもよい低級アルケニレン)で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよい低級アルケニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
環Aの置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基からなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいカルバモイルおよび上記(i)、(viii)(それぞれQ1は単結合)または(xv)で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよいアミノ」、「置換基を有していてもよいアミジノ」、「置換基を有していてもよいカルバモイル」、「置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル」、および「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」の置換基としては、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される1〜2個の基が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数1〜10の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「ハロゲノアシル」、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」および「置換基を有していてもよいアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される1以上の基により置換された低級アルキルから選択される1以上の基により置換されていてもよい。
「シクロアルキル」とは炭素数3〜10、好ましくは炭素数3〜8、より好ましくは炭素数4〜8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される2個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「炭素環オキシ」、「炭素環低級アルキル」および「炭素環低級アルキル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニルオキシ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリール低級アルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環アミノ」、「複素環カルボニルアミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環低級アルキルアミノ」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
置換基群α(好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ここで置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノ低級アルキル(ここで置換基としてはアシル、低級アルキルおよび/または低級アルコキシ等)、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル(置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび/またはハロゲノ低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル(置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ(置換基としては好ましくは低級アルキルカルバモイルおよび/またはヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアシル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソ、アジド、
(Q1、Q2およびQ3が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Q4は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
W1およびW2は各々独立してOまたはSであり、
W3はO、SまたはNR12であり、
R12は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
R14は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Alk2が置換基を有していてもよい低級アルキルである)
で示される基等が挙げられ、これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。複数のW1、複数のW3、複数のR12等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい。
また、(xii)において酸素原子は置換基R14に対してシスまたはトランスの関係であってよい。
「置換されたフェニル」の置換基も上記と同様であり、好ましくは置換基群αおよび(i)〜(xv)で示される基から選択される1〜2個の基で置換されたフェニルである。
置換基群α(好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ等)
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ここで置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノ低級アルキル、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ(置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ(置換基として好ましくはハロゲン)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキルアミノ(置換基として好ましくはアミノ)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアシル(置換基として好ましくはハロゲン)、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環式基(置換基としては好ましくはハロゲン、低級アルキル等)、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールチオ(置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル等)、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ(置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル等)、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ(置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル等)、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソ等が挙げられ、これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
「置換基を有していてもよい5〜6員のヘテロアリール」の置換基としては、上記「環Bにおける「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基と同様である。好ましくは低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基である。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様である。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜6、より好ましくは炭素数2〜4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6、より好ましくは炭素数2〜4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基としては置換基群αが挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等である。
化合物(I)は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムまたはカリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウムまたはカルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等)、および有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物(I)は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等)やラセミ体を含むものである。例えばR2aが水素である化合物(I)は以下のような互変異性体を包含する。
(式中、R2bおよびR2cの少なくとも一方は水素であり、R3cおよびR3dは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、その他の各記号は前記と同義)
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物aをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜0℃にてビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、プロペニルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニア試薬を加えて0.2時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物bを得ることができる。
第二工程
化合物bにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下に酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、硫酸等の酸またはそれらの混合物中、チオ尿素またはN−メチルチオ尿素、N,N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換基を有する置換チオ尿素を加え、−20℃〜100℃好ましくは0℃〜50℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物cを得ることができる。
第三工程
化合物cにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−20℃〜100℃好ましくは0℃〜50℃で0.5〜120時間好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、R2bが水素である場合(I−2)を、R2cが水素である場合(I−1)をそれぞれ得ることができる。
(式中、Lはハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基であり、その他の記号は前記と同義)
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物dをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水および塩酸、硫酸等の酸の存在下にチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩を0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物eを得ることができる。
第二工程
化合物eにテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、燐酸二水素ナトリウム等の緩衝剤存在下または非存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物fを得ることができる。
第三工程
化合物fをトルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させるか、化合物fにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン化剤を−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより化合物gを得ることができる。
第四工程
化合物gにメタノール、エタノール、水等の溶媒中またはメタノール−水等の混合溶媒中アンモニアまたはメチルアミン等の第一アミンを、−20℃〜80℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−3)を得ることができる。
(式中、Rは水素またはカルボキシル基の保護基であり、その他の記号は前記と同義)
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物hと、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、−80℃〜150℃、好ましくは25℃〜100℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物iを得ることができる。
第二工程
化合物iにトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に、4−メトキシベンジルイソチオシアナート、t−ブチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナート、あるいは、N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N,N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物jを得ることができる。
第三工程
化合物jをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させるか、化合物jにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン化剤を−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホニル化合物に、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を、0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物(I−4)を得ることができる。
アミノチアゾリン環の合成 A法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成 A法
(式中、Lはハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基であり、mは1〜3の整数であり、その他の記号は前記と同義)
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物kに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジド化剤を加え、0℃〜200℃、好ましくは40℃〜150℃で0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物lを得ることができる。
第二工程
化合物lと、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、−80℃〜150℃、好ましくは25℃〜100℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物mを得ることができる。
第三工程
化合物mにトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、メチルイソチオシアナート、エチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N,N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物nを得ることができる。
第四工程
化合物nをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させるか、化合物nにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸エステル誘導体に、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を、0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物(I−5)を得ることができる。
アミノチアゾリン環の合成 B法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成 B法
(式中、R2bおよびR2cの少なくとも一方は水素であり、nは1〜3の整数であり、その他の各記号は前記と同義)
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物oに、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、チオ尿素またはN−メチルチオ尿素、N,N−ジメチルチオ尿素、N,N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換チオ尿素と、−20℃〜200℃好ましくは0℃〜150℃で0.5時間〜200時間、好ましくは1時間〜120時間反応させることにより、化合物pを得ることができる。
第二工程
化合物pをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜30℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応するグリニア試薬を加えて0.2時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜5時間反応させることにより、化合物qを得ることができる。
第三工程
化合物qにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−20℃〜100℃好ましくは0℃〜50℃で0.5時間〜200時間、好ましくは1時間〜150時間反応させることにより、化合物(I−6)(R2c=H)または(I−7)(R2b=H)を得ることができる。
(式中、各記号は前記と同義)
第一工程
公知の方法により調製できる化合物rに,酢酸等の溶媒中,塩化アンモニウムを 0℃〜200℃,好ましくは10℃〜100℃で0.1時間〜100時間、好ましくは0.5時間〜24時間反応させることにより,化合物sを得ることができる。
第二工程
化合物sと水素化リチウムアルミニウム,水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、−80℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物tを得ることができる。
第三工程
化合物tに,トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下、4−メトキシベンジルイソチオシアナート、t−ブチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N,N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するカルバモイルハライドを0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物uを得ることができる。
第四工程
化合物uをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させるか、化合物uにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を−80℃〜50℃、好ましくは−20℃〜20℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸エステル誘導体に、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を、0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物(I−8)を得ることができる。
アミノテトラヒドロオキサゼピン環の合成 A法
(式中、各記号は前記と同義)
第一工程
アミノジヒドロチアジン環の合成D法の第三工程(mからn)で得られた化合物nに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、0℃〜200℃、好ましくは40℃〜150℃で0.1時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜24時間反応させることにより、化合物vを得ることができる。
第二工程
化合物vに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に酸化銀、酸化水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物を、0℃〜200℃、好ましくは10℃〜150℃で1時間〜120時間、好ましくは0.5時間〜100時間反応させることにより、化合物(I−9)を得ることができる。
アミノオキサゾリン環の合成
アミノテトラヒドロオキサゼピン環の合成 B法
(式中、R15は置換基を有していてもよい低級アルキル(t−ブチル、ベンジル等)であり、R16は水素または低級アルキルであり、nは1〜3の整数であり、その他の記号は前記と同義)
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物wにトルエン、t−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、アジ化ジフェニルホスホリル等のアジド化剤を、0℃〜200℃、好ましくは40℃〜150℃で1時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜24時間反応させることにより、化合物xを得ることができる。
第二工程
化合物xに、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、t−ブチルアルコール、3,4−ジメトキシベンジルアルコール、4−メトキシベンジルアルコール等のアルコールを、0℃〜300℃、好ましくは50℃〜200℃で1時間〜800時間、好ましくは5時間〜500時間反応させることにより、化合物yを得ることができる。
第三工程
化合物yを水、トルエン、ジクロロメタン、メタノール、1,4−ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等の溶媒の存在下または非存在下に、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下で0℃〜200℃、好ましくは25℃〜150℃で0.1時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜24時間反応させることにより化合物zを得ることができる。
第四工程
化合物zにトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、メチルイソチオシアナート、エチルイソチオシアナート等の目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N,N−ジエチルチオカルバモイルクロリド等の目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物aaを得ることができる。
第五工程
化合物aaに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、0℃〜200℃、好ましくは40℃〜150℃で1時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜24時間反応させることにより、化合物abを得ることができる。
第六工程
化合物abに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、酸化銀、酸化水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物を、0℃〜200℃、好ましくは10℃〜150℃で1時間〜120時間、好ましくは0.5時間〜100時間反応させることにより、化合物(I−10)を得ることができる。
(式中、各記号は前記と同義)
第一工程
公知の方法により調製できる化合物acをジメチルホルムアミド、メタノール等の溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等のアジド化剤を加え、20℃〜150℃好ましくは50℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより化合物adを得ることができる。
第二工程
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に懸濁させ、−80℃〜20℃好ましくは−30℃〜0℃で化合物adをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に溶解させた溶液を加え、1分間〜10時間好ましくは10分間〜1時間反応させることによるか、もしくは化合物adをエタノール、イソプロパノール、n-ブタノール等の溶媒中、10℃〜110℃好ましくは50℃〜80℃でラネーニッケルを加え1分間〜10時間好ましくは10分間〜1時間反応させることにより化合物aeを得ることができる。
第三工程
化合物aeをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、酢酸、プロピオン酸等の酸存在下、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と−50℃〜100℃好ましくは0℃〜50℃で0.1時間〜48時間好ましくは0.5時間〜24時間反応させることによるか、または化合物aeをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤存在下、またトリエチルアミン、炭酸カリウムなどの塩基の存在下または非存在下に蟻酸、酢酸等のカルボン酸と−50℃〜100℃好ましくは0℃〜50℃で0.1時間〜48時間好ましくは0.5時間〜16時間反応させることによりアミド誘導体を得ることができる。次いで、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に懸濁させ、−50℃〜60℃好ましくは0℃〜50℃で上述のアミド誘導体をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に溶解させた溶液を加え、1分間〜48時間好ましくは10分間〜10時間反応させることにより化合物afを得ることができる。
第四工程
化合物aeまたはafをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、3,5−ジメチルピラゾール−1−カルボキシアミジンまたはS−メチルチオ尿素等と0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間好ましくは1時間〜24時間反応させることにより化合物agを得ることができる。
第五工程
化合物ag(R2bおよびR2cのうち少なくとも一方は水素である)にトルエンなどの溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−20℃〜100℃好ましくは0℃〜50℃で0.5〜120時間好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、R2bが水素である場合(I−2)を、またR2cが水素である場合(I−1)をそれぞれ得ることができる。ただしR2a、R2b、R2cがt−ブチルオキシカルボニル等の酸性条件下で分解しやすい構造を有する場合、化合物(I−1)、(I−2)中のR2a、R2b、R2cは水素へ変換されることがある。
(式中、Halはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義)
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ahをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはクロロホルム−水等の混合溶媒中、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲンとチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩、必要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒存在下、0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物aiを得ることができる。
第二工程
化合物aiをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アンモニアまたはメチルアミン、、ジエチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアミンを加え、0℃〜150℃好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−11)を得ることができる。
(式中、R17は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義)
R2bが水素である化合物(I−12)をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、ベンゾイルクロリド、2−フロイルクロリド、無水酢酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアシル化剤と−80℃〜100℃好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させるか、あるいは化合物(I−12)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド,カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤存在下にアミノ酸、グリコール酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物(I−13)および/または(I−14)(R2aが水素の場合)を得ることができる。
(式中、各記号は前記と同義)
R2bが水素である化合物(I−12)をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下または非存在下に3,5−ジメチルピラゾール−1−カルボキシアミジンまたはS−メチルイソチオ尿素等と0℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃で0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−15)を得ることができる。
(式中、CONR18R19は置換基を有していてもよいカルバモイルであり、その他の記号は前記と同義)
環Aの置換基としてカルボキシル基を有する化合物(I−16)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミン(アニリン、2−アミノピリジン、ジメチルアミン等)と、−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物(I−17)を得ることができる。
(式中、NHR20は置換基を有していてもよいアミノであり、NR20COR21は置換基を有していてもよいアシルアミノ、置換基を有していてもよいウレイド、酸素上に置換基を有するカルボキシアミノであり、その他の各記号は前記と同義)
環Aに置換基を有していてもよいアミノ基を有する化合物(I−18)をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水もの、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤(ベンゾイルクロリド、2−フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸−ジ−t−ブチル、フェニルイソシアナート等)と−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させるか、あるいは化合物(I−18)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、2−ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−80℃〜100℃、好ましくは−20℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物(I−19)を得ることができる。
(式中、NHR20は置換基を有していてもよいアミノであり、R22は低級アルキルである)
環Aにアミノ基を有する化合物(I−18)をジクロロメタン,テトラヒドロフラン等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下に、ベンズアルデヒド、ピリジン−2−カルボアルデヒド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルデヒドおよびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と−80℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜150時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−20)を得ることができる。
(式中、R23は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義)
A環の置換基としてヒドロキシ基を有する化合物(I−21)をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下に、ベンジルクロリド、ヨウ化メチル等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルキル化剤と−80℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜150時間、好ましくは1時間〜24時間反応させるか、または、化合物(I−18)をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチル等のMitsunobu反応試薬の存在下に2−アミノエタノール等のアルコール類と−80℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜72時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−22)を得ることができる。
(式中、Halはハロゲンであり、Gは置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義)
環Aの置換基としてハロゲンを有する化合物(I−23)をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等の塩基、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィン等の配位子存在下に、目的とする化合物の置換基に対応する化合物(スチレン、プロパルギルアルコール、アリールボロン酸、一酸化炭素等)と、マイクロ波の照射下または非照射下において、−80℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃で0.5時間〜72時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物(I−24)を得ることができる.
(式中、R24は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、R25は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義)
環Aの置換基としてアシル基を有する化合物(I−25)をメタノールまたはエタノール等の溶媒中、酢酸カリウム等の添加剤の存在下または非存在下に目的化合物に対応する置換基を有するヒドロキシルアミン類(ヒドロキシルアミン、メトキシルアミン、O−ベンジルヒドロキシルアミン等)またはその塩と−80℃〜100℃、好ましくは0℃〜40℃で0.5時間〜150時間、好ましくは1時間〜72時間反応させることにより、化合物(I−26)を得ることができる。
1)式(I’)で示される化合物、
(式中、tは0または1であり、その他の各記号は上記(a)と同義であり、ただし以下の化合物を除く。
i)n+mが2であり、R5が水素であり、環Aが無置換のフェニルである化合物、
ii)nが2であり、mが0であり、R2aが水素であり、R2bが水素またはアセチルであり、R5がメチルであり、環Aがフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物、
iii)nが2であり、mが0であり、R2aが水素であり、R2bが水素またはアセチルであり、R5がエチルであり、環Aが3,4−ジメトキシフェニルである化合物、
iv)nが2であり、mが0であり、R2aが水素であり、R2bが水素またはアセチルであり、R5および環Aがフェニルである化合物、
v)nが2であり、mが0であり、R2aおよびR2bが水素であり、R5および環Aが一緒になって
を形成する化合物、
vi)n+mが1または2であり、R5が水素であり、環Aがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルバモイルおよび低級アルコキシカルボニルから選択される1〜2個の置換基のみで置換されたフェニル、無置換フェニルまたは無置換ナフチルである化合物)
2)nが1であり、mが0である化合物(以下、nm−1である化合物とする)、
3)nが2であり、mが0である化合物(以下、nm−2である化合物とする)、
4)nが3であり、mが0である化合物(以下、nm−3である化合物とする)、
5)R2aが水素であり、R2bが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアミジノである化合物、(以下、R2−1である化合物とする)
6)R2aが水素であり、R2bが水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルである化合物、(以下、R2−2である化合物とする)
7)NR2aR2bが
(各記号は前記と同義)
であり、R6、R7およびR8は各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Yは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
ZはOまたはSである化合物(以下、R2−3である化合物とする)、
8)NR2aR2bがNH2である化合物(以下、R2−4である化合物とする)、
10)環Aが
(R9、R10およびR11は水素またはGであり、
Gはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、各々のGは異なっていてもよい)(以下、A−2であるとする)
(R9およびR10は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、Gは上記10)と同義)
である化合物(以下、A−3である化合物とする)、
12)環Aが
(R9およびR10は11)と同義であり、Gは上記10)と同義)である化合物(以下、A−4である化合物とする)、
14)環A、R9およびR10が11)で定義された基であり、Gが置換基を有していてもよいアリールカルボニルアミノまたは置換基を有していてもよい複素環カルボニルアミノである化合物、
15)環A、R9およびR10が11)で定義された基であり、Gが置換基を有していてもよい複素環カルボニルアミノである化合物(以下、A−6である化合物とする)
(Q1、Q2およびQ3が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Q4は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
W1およびW2は各々独立してOまたはSであり、
W3はO、SまたはNR12であり、
R12は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
R14は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
Alk2が置換基を有していてもよい低級アルキルである)
であり、R9およびR10は11)と同義である化合物(以下、A−7である化合物とする)、
(式中、各記号は16)と同義)
である化合物(以下、A−9である化合物とする)
19)環Aが
であり、Gが16)で定義された基であり、環Bが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、R9およびR10の一方が水素であり、他方が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である化合物(以下、A−10である化合物とする)、
であり、Gが18)で定義された基であり、その他の記号が19)と同義である化合物(以下、A−11である化合物とする)、
21)環Aが
であり、Gが16)で定義された基であり、環Bがそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル、5〜6員のヘテロアリール、ベンゾチアジアゾリルまたはベンゾチエニルであり、R9およびR10が19)と同義である化合物(以下、A−12である化合物とする)、
であり、Gが18)で定義された基であり、環Bが21)と同義であり、R9およびR10が19)と同義である化合物(以下、A−13である化合物とする)、
23)環Aが
(式中、R9が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、環Bが21)と同義であり、R12は水素または低級アルキルである)である化合物(以下、A−14である化合物とする)
25)R5がC1〜C3アルキルである化合物(以下、R5−2である化合物とする)、
26)R5がメチルである化合物(以下、R5−3である化合物とする)、
27)R3aおよびR3bが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールである化合物(以下、R3−1である化合物とする)、
28)R3aが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールであり、R3bが水素であり、nが2であるとき1個のR3aが水素であり、nが3であるとき1〜2個のR2aが水素である化合物(以下、R3−2である化合物とする)
29)R3aおよびR3bが全て水素である化合物(以下、R3−3である化合物とする)、
(nm、R2、A、R5、R3)=
(nm-1,R2-1,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-5,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-5,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-6,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-9,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-10,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-12,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-12,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-13,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-5,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-5,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-6,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-9,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-10,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-12,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-12,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-13,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-4,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-4,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-4,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-4,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-4,A-14,R5-3,R3-2),
本発明に係る化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.1μg〜1g/日であり、好ましくは0.01〜200mg/日であり、非経口投与の場合には通常1μg〜10g/日であり、好ましくは0.1〜2g/日である。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Me メチル
Et エチル
iPr、Pri イソプロピル
Ph フェニル
Bn ベンジル
Boc t−ブトキシカルボニル
TBDPS t−ブチルジフェニルシリル
第一工程
化合物(1-1)(7.98 g)を窒素雰囲気下ジエチルエーテル(330 ml)−テトラヒドロフラン(36 ml)混合溶媒に溶解し、ドライアイス―アセトン浴で冷却しながらビニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.32 mol/L, 44.8 ml)を加え、20分間撹拌した。その後反応液を氷冷下で30分間、室温で35分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(1-2)(6.00 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.63(3H, s), 2.08(1H, br), 5.20(1H, dd, J=10.6, 1.6 Hz), 5.31(1H, dd, J=17.1, 1.6Hz), 6.09(1H, m), 7.46(1H, m), 7.52(1H, dd, J=3.4, 2.6 Hz), 7.80(1H, dd, J=3.9, 2.6 Hz), 8.06(1H, br)
第二工程
化合物(1-2)(6.36 g)を酢酸(30 ml)に溶解し、チオ尿素(1.50 g)、1 mol/L塩酸酢酸溶液(20.7 ml)を加え、室温で3時間、40℃で3時間撹拌し、さらに室温で66時間、40℃で19時間撹拌した。チオ尿素(0.450 g)、1 mol/L塩酸酢酸溶液(7.53 ml)を追加し、40℃で23時間撹拌した。化合物(1-2)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化して化合物(1-3)(5.23 g)を結晶として得た。また、母液を減圧下濃縮乾固して化合物(1-3)(3.00 g)を固体の粗生成物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 2.09(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3 Hz), 5.94(1H, t, J=7.7 Hz), 7.50(1H, s), 7.75(1H, s), 7.87(1H, s), 9.17(3H, br), 11.46(1H, s)
第三工程
化合物(1-3)(5.23 g)をトリフルオロ酢酸(25 ml)に溶解し、氷冷下撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸(2.14 ml)を滴下した。滴下終了後、反応液を室温に昇温して3.5時間撹拌し、化合物(1-3)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水と炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固して化合物(1-4)(4.90 g)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.53(3H, s), 1.90(1H, m), 2.09(1H, m), 2.74(1H, m), 2.97(1H, m), 4.32(2H, br), 7.34(1H, t, J=1.6 Hz), 7.37(1H, t, J=1.8 Hz), 7.86(1H, t, J=1.8 Hz)
第四工程
化合物(1-4)(4.90 g)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(30 ml)に溶解し、氷冷下撹拌しながら二炭酸ジ-t-ブチル(2.97 g)、トリエチルアミン(1.89 ml)を加えて2時間撹拌した。反応液を室温に昇温してさらに3時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化して化合物(1-5)(4.62 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.36(9H, s), 1.72(3H, s), 2.10(1H, m), 2.41(1H, m), 2.62(1H, m), 2.75(1H, m), 7.22(1H, s), 7.48(1H, s), 8.29(1H, s)
第五工程
化合物(1-5)(1.00 g)をテトラヒドロフラン(8.7 ml)に溶解し、1 mol/L水酸化リチウム水溶液(4.43 ml)を加えて50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(1-6)(0.668 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 2.06(1H, m), 2.40(1H, m),
2.68-2.74(2H, m), 3.83(2H, br), 6.51(1H, t, J=1.8 Hz), 6.72-6.74(2H, m)
第六工程
化合物(1-6)(20.0 mg)を4 mol/L塩酸1,4-ジオキサン溶液に溶解し、16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化することにより、化合物(588)(14.7 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.59(3H, s), 2.09-2.76(4H, m), 6.44(1H, t, J=1.6 Hz), 6.60(1H, t J=1.9 Hz), 6.71(1H, t, J=2.0 Hz), 10.4(1H, s)
第一工程
化合物(2-1)(2020 mg)をクロロホルム(20 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら水(4 ml)、チオシアン酸ナトリウム(1470 mg)を加えた後、氷冷下にて硫酸(1.94 ml)を滴下した。滴下終了後反応液を室温に昇温して345分間攪拌した後、60 ℃で一晩攪拌した。TLCにより化合物(2-1)の残存を確認したため、反応液を室温まで冷却した後、チオシアン酸ナトリウム(1470 mg)、水(5 ml)、硫酸(1.94 ml)を順次加えた。反応液を60 ℃に昇温した後、1日間攪拌した。氷冷下にて飽和重曹水を加え反応液を塩基性にした後に、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(2-2)(968 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.99 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.12-7.64 (8H, m), 7.82-7.95 (2H, m)
第二工程
化合物(2-2)(842 mg)をエタノール(8.4 ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながら燐酸ニ水素ナトリウム(1600 mg)、水素化ホウ素ナトリウム(113.2 mg)の水 (2.8 ml) 溶液を順次加えた後、同温にて30分間攪拌した。TLCにより化合物(2-2)の消失を確認した後、氷冷下酢酸エチルと水を加え数分間攪拌した後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物(2-3)(904.8mg)を粗生成物として得た。
第三工程
化合物(2-3)(900 mg)をトルエン(10ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながら塩化チオニル(0.7 ml) のトルエン(5 ml)溶液を加えた後、同温にて1時間攪拌した。TLCにより化合物(2-3)の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化合物(2-4)(1076.8 mg)を粗生成物として得た。
第四工程
化合物(2-4)(1070 mg)を室温下にて約7mol/Lのアンモニアのメタノール溶液(20ml)に溶解し、同温にて1日間攪拌した。TLCにより化合物(2-4)の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化合物(835)(2633 mg)を粗生成物として得た。
第一工程
氷冷攪拌下、テトラヒドロフラン(30 ml)中に水素化リチウムアルミニウム(0.63 g)を少しずつ加えた後、化合物(3-1)(1.94 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液を滴下した。室温で20分間、加熱還流下で3時間反応させた後、氷冷攪拌下で氷を少しずつ加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(3-2)(0.90 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.22(3H, s), 3.08(1H, d, J =12.5 Hz), 3.34(1H, d, J =12.5 Hz), 3.85(1H, d, J =11.0 Hz), 4.11(1H, d, J =11.0 Hz), 7.21-7.25(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.46-7.50(2H, m).
第二工程
化合物(3-2)(0.90 g)をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、t−ブチルイソチオシアナート(0.69 g)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を加えた。室温で3日間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(3-3)(1.33 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.12(9H, s), 1.34(3H, s), 3.15(1H, br), 3.76(1H, d, J =11.2 Hz), 3.87(1H, dd, J =14.2, 4.6 Hz), 4.13(1H, d, J =11.2 Hz), 4.23(1H, dd, J =14.2, 6.6 Hz), 5.18(1H ,br), 6.01(1H, br), 7.23-7.28(1H, m), 7.34-7.41(4H, m).
第三工程
化合物(3-3)(315 mg)をアセトニトリル(3 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン(440 mg)および、四塩化炭素(520 mg)のアセトニトリル(3 ml)溶液を加えた。室温で1時間攪拌後、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(460 mg)を加え、室温で2日間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(3-4)(0.23 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.30(9H, s), 1.36(3H, s), 3.13(1H, d, J =12.2 Hz), 3.24(1H, dd, J =12.2, 2.3 Hz), 3.51(1H, br), 3.53(1H, d, J =15.2 Hz), 3.99(1H, dd, J =15.2, 2.3 Hz), 7.20-7.25(1H, m), 7.30-7.36(2H, m), 7.39-7.43(2H, m).
第四工程
化合物(3-4)(0.22 g)に、濃塩酸(4.5 ml)を加え、加熱還流下、2時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール/ジエチルエーテルにより結晶化し、化合物561(0.16 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.33(3H, s), 3.33-3.49(2H, m), 3.65-3.96(2H, m), 7.29(1H, t. J=7.6 Hz), 7.40(2H, t. J=7.6 Hz), 7.48(2H, t. J=7.6 Hz).
第一工程
化合物(4-1)(0.72 g)をN,N−ジメチルホルムアミド(15 ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.31 g)を加えた。100℃で13時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(4-2)(0.71 g)を得た。
第二工程
化合物(4-2)(0.71 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム(0.14 g)を少しずつ加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷攪拌下で氷を少しずつ加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下留去し、粗生成物として化合物(4-3)(0.89 g)を得た。
第三工程
化合物(4-3)(0.89 g)をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、t−ブチルイソチオシアナート(0.56 g)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を加えた。室温で4時間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(4-4)(0.72 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.39(9H, s), 2.08(3H, s), 2.09-2.15(2H, m), 3.37-3.44(1H, m), 3.80-3.87(1H, m), 5.97(1H, br.), 6.86(1H, br.), 7.28-7.43(5H, m).
第四工程
化合物(4-4)(120 mg)をアセトニトリル(2 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン(170 mg)および、四塩化炭素(200 mg)のアセトニトリル(1 ml)溶液を加えた。室温で5時間攪拌後、氷冷攪拌下、炭酸カリウム(177 mg)を加え、室温で5日間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(4-5)(0.06 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.35(9H, s), 1.59(3H, s), 1.91(1H, ddd, J =13.5, 8.8, 5.0 Hz), 2.06(1H, dt, J =13.5, 5.0 Hz), 3.00(1H, ddd, J =15.1, 8.8, 5.0 Hz), 3.30(1H, dt, J =15.1, 5.0 Hz), 7.24-7.38(5H, m).
第五工程
化合物(4-5)(0.06 g)に、濃塩酸(3 ml)を加え、加熱還流下、1時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール/水により結晶化し、化合物534(0.02 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.43(3H, s), 1.77(1H, dt. J=8.4, 3.4 Hz), 2.11(1H, d. J=9.2 Hz), 2.48-2.50(1H, m), 2.83-2.99(1H, m), 6.12(1H, br), 6.65(1H, br), 7.21-7.24(1H, m), 7.31-7.37(4H, m).
第一工程
化合物(5-1)(3.00 g)をエタノール(30 ml)に溶解し、チオ尿素(1.13 g)を加え、26時間加熱還流を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンにて結晶化し化合物(5-2)(4.03 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.95(2H, quint, J=6.8 Hz), 3.13(2H, t, J=6.8 Hz), 3.21(2H, t, J=6.8 Hz), 3.85(3H, s), 7.06(2H, d, J=8.8 Hz), 7.95(2H, d, J=8.8 Hz), 9.18(4H, br).
第二工程
化合物(5-2)(1.00 g)をテトラヒドロフラン(25 ml)に溶解し、二炭酸‐ジ‐t-ブチル(1.74 g)、およびトリエチルアミン(0.88 g)を加え、室温で3時間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(5-3)(1.24 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.50(9H, s), 2.07-2.17(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.8 Hz), 3.09(2H, t, J=6.3 Hz), 6.95(2H, d, J=8.9 Hz), 7.95(2H, d, J=8.9 Hz).
第三工程
化合物(5-3)(1.18 g)をテトラヒドロフラン(12 ml)に溶解し、アセトニトリル/ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、0.9mol/Lメチルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液(10.1 ml)を加え、1時間攪拌を行った後、室温下で、30分間攪拌を行った。反応後、氷冷攪拌下で、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(5-4)(0.39 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 1.55-1.65(2H, m), 1.87-1.91(2H, m), 2.96-3.12(2H, m), 6.86(2H, d, J=8.9 Hz), 7.36(2H, d, J=8.9 Hz).
第四工程
化合物(5-4)(0.24 g)をトリフルオロ酢酸(6 ml)に溶解し、室温で20時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去した。残渣に水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物1008(0.06 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.54(3H, s), 1.77-1.87(1H, m), 1.90-1.97(1H, m), 2.20-2.36(2H, m), 2.67-2.79(2H, m), 3.81(3H, s), 5.30(2H, br), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.33(2H, d, J=9.0 Hz).
第一工程
化合物(6-1)(0.55 g)をメタノール(7 ml)に溶解し、室温攪拌下、ヨウ化メチル(0.36 g)を加えた。室温で18時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去し、粗生成物として化合物(6-2)(0.92g)を得た。
第二工程
化合物(6-2)(0.92 g)をテトラヒドロフラン(7 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.24 g)および、酸化銀(1.1 g)を加えた。室温で3日間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(6-3)(0.31 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.35(9H, s), 1.60(3H, s), 1.92(1H, ddd, J =9.2, 5.8, 3.4 Hz), 2.07(1H, dt, J =9.2, 3.4 Hz), 3.00(1H, ddd, J =9.2, 5.8, 3.4 Hz), 3.30(1H, dt, J =9.2, 3.4 Hz), 7.24-7.38(5H, m).
第三工程
化合物(6-3)(0.29 g)に、濃塩酸(3 ml)を加え、加熱還流下、1時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣に水を加え結晶化を行い、化合物783(0.13 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.44(3H, s), 1.78(1H, dt. J=12.4, 4.2 Hz), 2.12(1H, d. J=8.9 Hz), 2.51-2.52(1H, m), 2.96(1H, d. J=4.2 Hz), 6.12(1H, br), 6.66(1H, br), 7.21-7.24(1H, m), 7.32-7.37(4H, m).
第一工程
化合物(7-1)(1.93 g)、アジ化ジフェニルホスホリル(1.60 g)、トリエチルアミン(0.59 g)のトルエン(20 ml)溶液を、80℃で3時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-2)(1.69 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.00(9H, s), 1.72(3H, s), 2.17-2.22(2H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 7.20-7.42(10H, m), 7.58-7.63(5H, m).
第二工程
化合物(7-2)(1.68 g)をトルエン(9 ml)に溶解し、3、4‐ジメトキシベンジルアルコール(0.79 g)を加え、8日間加熱還流を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-3)(2.09 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.03(9H, s), 1.87(3H, s), 2.04(2H, m), 3.48(1H, m), 3.51(1H, m), 3.62(3H, s), 3.65(3H, s), 4.95(1H, d, J=12.2 Hz), 5.03(1H, d, J=12.2 Hz), 6.80-7.09(3H, m), 7.22-7.42(10H, m), 7.56-7.64(5H, m).
第三工程
化合物(7-3)(2.09 g)を1,4−ジオキサン(15 ml)に溶解し、4mol/L‐塩酸/1,4−ジオキサン溶液(15 ml)を加え、室温下で、24時間攪拌を行った後、水および1mol/L‐水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-4)(0.45 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.57(3H, s), 1.07-1.98(2H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.72-3.86(1H, m), 7.23-7.45(15H, m).
第四工程
化合物(7-4)(0.44 g)をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶解し、t−ブチルイソチオシアナート(0.41 g)および、ジイソプロピルエチルアミン(0.46 g)を加えた。室温で3日間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-5)(0.17 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.79(3H, s), 1.82-2.20(2H, m), 3.71-3.81(2H, m), 5.09(1H, br), 7.30-7.52(5H, m).
第五工程
化合物(7-5)(0.17 g)をテトラヒドロフラン(3.4 ml)に溶解し、室温攪拌下、ヨウ化メチル(0.11 g)を加えた。室温で23時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去し、粗生成物として化合物(7-6)(0.28g)を得た。
第六工程
化合物(7-6)(0.28 g)をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶解し、トリエチルアミン(74 mg)および、酸化銀(0.34 g)を加えた。室温で20時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7-7)(0.14 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.36(9H, s), 1.49(3H, s), 1.96-2.09(2H, m), 2.77-3.83(1H, m), 4.05-4.10(1H, m), 7.19(1H, t, J=7.3 Hz), 7.31(2H, t, J=7.3 Hz), 7.44(2H, d, J=7.3 Hz).
第七工程
化合物(7-7)(0.12 g)に、濃塩酸(9ml)を加え、加熱還流下、1時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール/水により結晶化し、化合物69(0.10 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.65(3H, s), 2.28-2.35(1H, m), 2.39-2.44(1H, m), 3.97(1H, dt, J=7.8, 3.0 Hz), 4.53(1H, dt, J=7.8, 3.0 Hz), 7.32-7.44(5H, m), 8.44(2H, br), 10.33(1H, s).
第一工程
化合物(8-1)(4890 mg)をジメチルホルムアミド(100 ml)に溶解し、室温下攪拌しながらアジ化ナトリウム(5720 mg)を加えた後、反応液を80℃に昇温して12時間攪拌した。TLCにより化合物(8-1)の消失を確認した後、反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水を加え、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物(8-2)(4940 mg)を粗生成物として得た。
第二工程
窒素雰囲気下、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム(1080 mg)のテトラヒドロフラン(90 ml)懸濁液に化合物(8-2)(4940 mg)のテトラヒドロフラン(15 ml)溶液を加えた後、同温にて30分攪拌した。TLCにより化合物(8-2)の消失を確認した後、氷冷下で1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌した。生じたゲルを濾別し、母液をジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物(8-3)(4219.1 mg)を粗生成物として得た。
第三工程
化合物(8-3)(800 mg)をアセトニトリル(16 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら化合物(8-4)(1840mg)を加えた後、同温にて13時間攪拌した。TLCにより化合物(8-3)の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(8-5)(1550.7 mg)を得た。
8-5-(Z) : 1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.49 (18H, s), 2.06 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.91-4.00 (2H, m), 5.54 (1H, td, J = 7.1, 1,4 Hz), 7.12-7.41 (5H, m), 8.17-8.25 (1H, m), 11.47 (1H, s)
8-5-(E) : 1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.49 (9H, s), 1.52 (9H,s), 2.09 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 6.6, 5.3 Hz), 5.80 (1H, td, J = 6.6, 1,5 Hz), 7.21-7.48 (5H, m), 8.28-8.38 (1H, m), 11.51 (1H,s)
第四工程
化合物(8-5)(474.1 mg)を氷冷下にてトリフルオロ酢酸(4.5 ml)に溶解し、室温に昇温した後4時間攪拌した。NMRにより化合物(8-5)の消失を確認した後、反応液を氷を浮かべた1mol/L水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ中和を行い、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物(8-6)(326.4 mg)を粗生成物として得た。
第五工程
化合物(8-6)(326.4 mg)を1,4-ジオキサン(2.4 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら水酸化ナトリウム(195 mg)、水(1.2 ml)を順次加えた後、氷冷下にて二炭酸-ジ-t-ブチル(0.84 ml)を加えた。室温に昇温し15時間攪拌した後、LC-MSにより化合物(8-6)の消失を確認した。水を加えた後に反応液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(8-7)(113.6 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.46 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.64 (3H, s), 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 11.4, 5.0 Hz), 2.27 (1H, dt, J = 13.4, 4.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 11.3, 4.6 Hz), 3.70 (1H, dt, J = 12.9, 4.7 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m)
第六工程
化合物(8-7)(110 mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(1 ml)に溶解し、室温まで昇温後2日間攪拌した。LC-MSにより化合物(8-7)の消失を確認した後、室温下で反応液にジエチルエーテルと水を加えた。ジエチルエーテル層を分離した後、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて、生じた結晶を濾別した。母液のメタノールを減圧留去することで、化合物(256)(69 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.57 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.30 (1H, dt, J = 13.6, 3.8 Hz), 2.60 (1H, td, J = 12.0, 3.7 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 12.8, 8.2, 4.4 Hz), 6.93 (2H,s), 7.27-7.44 (5H, m), 7.94 (1H, s), 8.63 (1H,s)
第一工程
化合物(9-1)(0.39 g)をクロロホルム(20 ml)に溶解し、室温攪拌下、ヨウ素(1.53 g)、チオシアン酸カリウム(1.25 g)、触媒量のテトラブチルアンモニウムクロリドおよび、水(1 ml)を加え、15時間攪拌した。反応後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、および水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(9-2)(0.56 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.95(3H, s), 3.62(2H, s), 7.30-7.40(4H, m).
第二工程
化合物(9-2)(0.56 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液にt−ブチルアミン(0.24 g)を加え、室温で18時間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(9-3)(190 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.43(9H, s), 1.56(3H, s), 3.27(1H, d, J =10.6 Hz), 3.36(1H, d, J =10.6 Hz), 7.28(2H, d, J =8.2 Hz), 7.43(2H, d, J =8.2 Hz).
第三工程
化合物(9-3)(190 mg)に、濃塩酸(3 ml)を加え、100℃で、7時間攪拌を行った後、氷冷攪拌下で6mol/L‐水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンにより抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、ジクロロメタン/ノルマルヘキサンより結晶化を行い、化合物24(110 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.62(3H, s), 3.47(1H, d, J=10.6 Hz), 3.52(1H, d, J=10.6 Hz), 4.59(2H, br), 7.29(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz).
第一工程
化合物(10-1)(79.6 mg)及び(10-2)(120 mg)をジメチルホルムアミド (3 ml)に溶解し、室温にて攪拌しながら1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (54.6 mg)、及び、N,N´-ジイソプロピルカルボジイミド (0.063 ml)を加えた。その後、反応液を室温にて一晩攪拌し、化合物(10-1)の消失を確認した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(10-3)(110.2 mg)をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR(CDCl3) : 0.78-1.00 (6H, m,), 1.14 (9/2H, s), 1.16 (9/2H, s) 1.52 (3/2H, s), 1.54 (3/2H, s) 1.86-2.28 (3H, m), 2.56-2.89 (2H, m), 3.80 (3/2H, s), 3.81 (3/2H, s) 4.04-4.14 (1H, m), 6.80-6.91 (2H, m), 7.08-7.22 (2H, m), 7.30-7.51 (6H, m), 7.61-7.76 (4H, m)
第二工程
窒素気流下、化合物(10-3)(100 mg) を、テトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、0℃にて攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオリドの1mol/L テトラヒドロフラン溶液 (0.18 ml)を加えた。その後、反応液を0℃にて5分間攪拌し、化合物(10-3)の消失を確認した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物48(40.7 mg)をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR(CDCl3) : 0.80-0.90 (3H, m,) 1.01-1.12(3H, m) 1.70 (3H, m), 2.02-2.31 (2H, m) 2.39--2.55 (1H, m), 2.61-2.90 (2H, m) 3.53-3.70 (1H, m) 3.81 (3H, m), 3.96-4.08(1H, m ) 6.87-6.96 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m)
第一工程
化合物(11-1)(150 mg)をアセトニトリル(5 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら化合物(11-2)(219.6 mg)を加えた後、反応液を60 ℃に昇温して25時間攪拌した。TLCにより化合物(11-1)の残存が確認された。減圧下で反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(11-3)(211.4 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.90 (1H, ddd, J = 13.7, 10.0, 3.8 Hz) 2.11 (1H, ddd, J = 13.7, 6.5, 3.7 Hz) 2.68-2.76 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.91 (1H, t, J = 8.6 Hz) 6.99-7.03 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 13.0, 2.2 Hz), 10.14 (1H, s), 13.93 (1H, s)
第二工程
化合物(11-3)(210 mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4 ml)に溶解し、室温まで昇温後67時間攪拌した。LC-MSにより化合物(11-3)の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮した。得られた残渣をメタノール-ジエチルエーテルを用いて結晶化した後、結晶を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、化合物(707)(140.2 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.56 (3H, s), 1.90-2.01 (1H, m), 2.43-2.62 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.10-7.27 (3H, m), 7.76 (3H, br s), 8.26 (1H, br s), 9.42 (1H, s)
第一工程
化合物(12-1)(50 mg)及びピペリジン(17.9 mg)をジメチルホルムアミド (2 ml)に溶解し、室温にて攪拌しながら O-(7-アザベンゾトリアゾ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (79.8 mg)を加えた。その後、反応液を室温にて40時間攪拌し、化合物(12-1)の消失を確認した後、加熱減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物845(30.7 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.60 (3H, s), 1.51-1.82 (6H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.09-2.19(1H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.64-3.68 (4H, m), 6.73 (1H, d, J=4.05 Hz), 7.14(1H, d, J=4.05 Hz)
第一工程
化合物(13-1)(50.0 mg)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(1 ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(19 μl)、4-ブロモベンゾイルクロリド(30.1 mg)を加え、40分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。析出した結晶を濾取して化合物(13-2)(57.2 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.48(9H, s), 1.68(3H, s), 2.08(1H, m), 2.44(1H, m), 2.65(1H, m), 2.76(1H, m), 7.18(1H, s), 7.32(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.2 Hz), 7.78(2H, d, J=8.2 Hz), 8.15(1H, s), 8.25(1H, br)
第二工程
化合物(13-2)(62.3 mg)を4mol/L塩酸1,4-ジオキサン溶液に溶解し、24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化し、化合物(1262)(44.7 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.67(3H, s), 2.10(1H, m), 2.50-2.61(3H, m), 7.33(1H, s), 7.74(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.6 Hz), 7.91(2H, d, J=8.6 Hz), 8.08(1H, s), 10.6(1H, s)
第一工程
化合物(14-1)(46 mg)をジクロロメタン(2 ml)に溶解し、4-クロロベンズアルデヒド(20 mg)および、酢酸(17 mg)を加え、室温で20分間攪拌後、氷冷下攪拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(45 mg)を加えた。室温で、14時間攪拌した後、水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(14-2)(52 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.50(9H, s), 1.64(3H, s), 2.02-2.10(1H, m), 2.40(1H, dt, J=14.0, 4.1 Hz), 2.62-2.74(2H, m), 4.30(2H, s), 6.49(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 6.52(1H, t, J=2.0 Hz), 6.60(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 7.16(1H, t, J= 7.8 Hz), 7.18-7.33(4H, m).
第二工程
化合物(14-2)(52 mg)に、4mol/L‐塩酸/1,4−ジオキサン溶液(4 ml)を加え、室温下で、4日間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール/ジエチルエーテルにより結晶化し、化合物753(42 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.58(3H, s), 2.00(1H, ddd, J=, 14.3, 11.3, 3.3 Hz),2.49-2.57(2H, m), 3.07(1H, dt, J=12.7, 3.3 Hz), 4.27(2H, s), 6.47(1H, d, J=8.2 Hz), 6.51-6.53(2H, m), 7.08(1H, t, J=8.2 Hz), 7.37(4H, s), 8.80(2H, br).
第一工程
化合物(15-1)(101 mg)、2-プロパノール (56 μl)、トリフェニルホスフィン (189 mg) の テトラヒドロフラン (2 ml) 溶液に アゾジカルボン酸ジエチルの 2.2 mol/L トルエン溶液 (328 μl) を滴下した。滴下終了後、室温にて 1 時間攪拌し、化合物(15-1)の消失を確認した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(15-2) をトリフェニルホスフィンオキサイド及びヒドラゾジカルボン酸ジエチルとの混合物 (280 mg) として得た。
第二工程
5−クロロピリジン−2−カルボン酸 (47 mg)のトルエン(1 ml)懸濁液に、ジメチルホルムアミド(1滴)及び塩化チオニル(91 μl)を加え、100℃ で1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン(1 ml)に溶解し、0℃で化合物(15-2)の混合物(280 mg)及びピリジン(194 μl)のテトラヒドロフラン(0.5 ml)溶液を滴下した。室温で10分間攪拌し、化合物(15-2)の消失を確認した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物(15-3)をヒドラゾジカルボン酸ジエチルとの混合物(68 mg)として得た。
第三工程
化合物(15-3)とヒドラゾジカルボン酸ジエチルの混合物(68 mg)に4mol/L‐塩酸/1、4−ジオキサン溶液(1 ml)を加え、室温下で、16時間攪拌し、化合物(44)の消失を確認した後、減圧下にて反応液を留去した。残渣を2-プロパノール/エーテルにより結晶化し、化合物1135(36 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.31(3H, d, J=6.4 Hz), 1.65(3H, s), 2.04-2.11(1H, m), 2.50-2.64(2H, m), 3.12-3.16(1H, m), 4.61(1H, sep, J=6.4 Hz), 6.66(1H, t, J=2.0 Hz), 7.48(1H, t, J=2.0 Hz), 7.60(1H, t, J=2.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.4, 0.8 Hz), 8.22(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 8.79(1H, dd, J=2.4, 0.8 Hz), 10.33(1H, s), 10.72(1H, s).
第一工程
窒素雰囲気下、化合物(16-1)(200 mg)、酢酸パラジウム(4.7 mg)、トリ-o-トリルホスフィン(12.5 mg)をジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、室温下攪拌しながらn-ブチルアミン(0.196 ml)、p-クロロスチレン (0.074 ml)を加えた後、反応液を80 ℃に昇温して3時間攪拌した。TLCにより化合物(16-1)の消失を確認した後、室温まで冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(16-2)(213.1 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.54 (18H, s), 1.64 (3H, s), 1.96 (1H, ddd, J = 13.7, 9.1, 4.0 Hz) 2.10 (1H, ddd, J = 13.7, 8.1, 3.4 Hz) 2.86 (1H, ddd, J = 12.3, 9.1, 3.4 Hz), 3.03 (1H, ddd, J = 12.3, 8.1, 4.0Hz), 7.08 (1H, d, J = 16.4 Hz) 7.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.27-7.40 (5H, m) 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, s)
第二工程
化合物(16-2)(213 mg)を氷冷下にて4mol/Lの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(5 ml)に溶解し、室温まで昇温後63時間攪拌した。LC-MSにより化合物(16-2)の消失を確認した後、反応液をジエチルエーテルで希釈した。析出している結晶を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、化合物(161)(108.6 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.69 (3H, s), 2.08-2.18 (1H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, t, 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53-9.50 (2H, br), 10.67 (1H, br s)
第一工程
化合物(17-1)(135 mg)、塩酸メトキシルアミン(39 mg)、酢酸カリウム(27 mg)のメタノール(3 ml)溶液を室温で16時間撹拌した後、水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(17-2)(110 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51(9H, s), 1.70(3H, s), 2.14(1H, ddd, J=14.4, 11.4, 3.4 Hz), 2.22(3H, s), 2.48(1H, m), 2.65(1H, dt, J=12.6, 11.4 Hz), 2.78(1H, ddd, J=12.6, 5.6, 3.4 Hz), 4.00(3H, s), 7.30(1H, d, J=7.8 Hz), 7.38(1H, d, J=7.8 Hz), 7.54-7.57(2H, m).
第二工程
化合物(17-2)(110 mg)に、4mol/L‐塩酸/1,4−ジオキサン溶液(4.5 ml)を加え、室温下で、4日間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール/ジエチルエーテルにより結晶化し、化合物597(65 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.67(3H, s), 2.08-2.15(1H, m), 2.20(3H, s), 2.56-2.64(2H, m), 3.14-3.17(1H, m), 3.92(3H, s), 7.37(1H, d, J=8.0 Hz), 7.48(1H, d, J=8.0 Hz), 7.56(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.0 Hz).
(NHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,H,Et,CONHPh),(NHMe,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,Et,NHCOPh),(NHMe,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,Me,CONHPh),(NHMe,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,Et,CONHPh),(NHMe,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,Me,CONHPh),(NHMe,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,Et,CONHPh),(NHMe,H,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,H,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,Me,CONHPh),(NHMe,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,Et,CONHPh),(NHMe,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,CONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,CONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,CONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,CONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),
,(B5,L3,A4,R53),(B5,L3,A4,R54),(B5,L3,A4,R55),(B5,L3,A4,R56),(B5,L3,A5,R51),(B5,L3,A5,R52),(B5,L3,A5,R53),(B5,L3,A5,R54),(B5,L3,A5,R55),(B5,L3,A5,R56),(B5,L4,A1,R51),(B5,L4,A1,R52),(B5,L4,A1,R53),(B5,L4,A1,R54),(B5,L4,A1,R55),(B5,L4,A1,R56),(B5,L4,A2,R51),(B5,L4,A2,R52),(B5,L4,A2,R53),(B5,L4,A2,R54),(B5,L4,A2,R55),(B5,L4,A2,R56),(B5,L4,A3,R51),(B5,L4,A3,R52),(B5,L4,A3,R53),(B5,L4,A3,R54),(B5,L4,A3,R55),(B5,L4,A3,R56),(B5,L4,A4,R51),(B5,L4,A4,R52),(B5,L4,A4,R53),(B5,L4,A4,R54),(B5,L4,A4,R55),(B5,L4,A4,R56),(B5,L4,A5,R51),(B5,L4,A5,R52),(B5,L4,A5,R53),(B5,L4,A5,R54),(B5,L4,A5,R55),(B5,L4,A5,R56),(B5,L5,A1,R51),(B5,L5,A1,R52),(B5,L5,A1,R53),(B5,L5,A1,R54),(B5,L5,A1,R55),(B5,L5,A1,R56),(B5,L5,A2,R51),(B5,L5,A2,R52),(B5,L5,A2,R53),(B5,L5,A2,R54),(B5,L5,A2,R55),(B5,L5,A2,R56),(B5,L5,A3,R51),(B5,L5,A3,R52),(B5,L5,A3,R53),(B5,L5,A3,R54),(B5,L5,A3,R55),(B5,L5,A3,R56),(B5,L5,A4,R51),(B5,L5,A4,R52),(B5,L5,A4,R53),(B5,L5,A4,R54),(B5,L5,A4,R55),(B5,L5,A4,R56),(B5,L5,A5,R51),(B5,L5,A5,R52),(B5,L5,A5,R53),(B5,L5,A5,R54),(B5,L5,A5,R55),(B5,L5,A5,R56)。
96穴ハーフエリアプレート(黒色プレート;コースター社製)の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド(Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X = ε-amino-n-capronic acid、 Eu = Europium cryptate)溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N´-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlのRecombinant human BACE-1 (R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはBiotin-XSEVNLDAEFRHDSGC(ペプチド研究所製)にCryptate TBPCOOH mono SMP(CIS bio international社製)を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、 Recombinant human BACE-1の最終濃度は7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液(50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100)を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶解した8.0 μg/ml のStreptavidin-XL665 (CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて1時間静置した。その後、蛍光強度(励起波長 320 nM、測定波長 620 nMおよび665 nM)をワラック1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer life sciences社製)を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率(10000 x Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表170に示す。
以下の化合物も同様の試験により、IC50値が100μM以下を示した。
3, 4, 6, 8, 12, 17, 18, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 57, 61, 67, 67, 71, 77, 78, 80, 85, 97, 99, 105, 106, 113, 114, 115, 117, 120, 121, 125, 128, 129, 130, 134, 139, 144, 154, 157, 159, 164, 172, 175, 178, 181, 182, 186, 189, 200, 200, 201, 204, 207, 209, 211, 214, 215, 216, 228, 232, 240, 241, 243, 243, 243, 251, 255, 259, 267,, 273, 275, 278, 279, 281, 282, , 293, 298, 299, 300, 302, 303, 307, 314, 319, 321, 322, 326, 328, 330, 333, 335, 339, 341, 344, 345, 346, 348, 352, 353, 357, 358, 359, 359, 359, 360, 361, 363, 369, 370, 373, 378, 380, 383, 389, 390, 393, 396, 397, 402, 405, 406, 409, 410, 413, 415, 426, 442, 443, 444, 451, 452, 454, 456, 463, 467, 469, 472, 472, 479, 480, 482, 482, 483, 491, 493, 497, 500, 501, 502, 509, 511, 515, 516, 517, 527, 528, 532, 542, 544, 549, 550, 551, 558, 560, 568, 569, 575, 578, 584, 586, 588, 591, 600, 607, 608, 611, 613, 618, 620, 629, 634, 634, 637, 643, 646, 652, 657, 661, 671, 677, 681, 687, 691, 708, 711, 719, 720, 723, 725, 728, 729, 730, 732, 735, 743, 746, 756, 758, 761, 770, 775, 781, 787, 788, 790, 791, 792, 796, 797, 802, 803, 804, 808, 809, 813, 816, 819, 820, 824, 833, 835, 836, 847, 850, 861, 865, 866, 871, 876, 887, 893, 894, 900, 905, 906, 908, 910, 919, 922, 928, 932, 933, 935, 936, 939, 941, 943, 944, 946, 947, 949, 959, 966, 971, 984, 986, 988, 990, 1004, 1005, 1007, 1009, 1013, 1020, 1028, 1034, 1039, 1046, 1055, 1062, 1063, 1069, 1074, 1077, 1084, 1089, 1096, 1099, 1108, 1109, 1114, 1124, 1125, 1131, 1140, 1142, 1145, 1147, 1148, 1150, 1164, 1165, 1172, 1174, 1184, 1185, 1193, 1211, 1217, 1221, 1237, 1241, 1243, 1255, 1256, 1257, 1258, 1261, 1263, 1264, 1265, 1266, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1274など。
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式(I)で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分 式(I)で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
Claims (12)
- 式(I):
XはS、OまたはNR1であり、
R1は水素または低級アルキルであり、
R2aは水素であり、R2bは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルであり、
R3aおよびR3bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
各々のR3a、各々のR3bは異なっていてもよく、
R5は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
(R5aおよびR5bは各々独立して水素または低級アルキルであり、sは1〜4の整数であり、各々のR5a、各々のR5bは異なっていてもよい)を形成してもよい。
ここで、
環Aにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基は、
置換基群α、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノ低級アルキル、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、
低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアシル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
オキソ、
アジド、
(Q1、Q2およびQ3が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Q4は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
W1およびW2は各々独立してOまたはSであり、
W3はO、SまたはNR12であり、
R12は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
R14は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Alk2が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
pが1または2である)
であり、
環Bにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」または「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基は、
置換基群α、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノ低級アルキル、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシおよび
オキソ
から選択される1以上の基であり、
R 5 における「置換基を有していてもよい炭素環式基」、R 5 における「置換基を有していてもよい複素環式基」およびR 3a およびR 3b における「置換基を有していてもよいアリール」の置換基は、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基であり、
R 2b 、R3a、R3b、R5およびAlk2における「置換基を有していてもよい低級アルキル」、R5における「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、R5における「置換基を有していてもよい低級アルキニル」およびR 2b における「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」の置換基は置換基群αから選択される1以上の基であり、
R 2b における「置換基を有していてもよいアミジノ」の置換基は、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基から選択される1〜2個の基であり、
R 2b における「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は、置換基群αから選択される1以上の基であり、さらに炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される1以上の基により置換された低級アルキルから選択される1以上の基で置換されていてもよく、
Q1、Q2、Q3およびQ4における「置換基を有していてもよい低級アルキレン」および「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」の置換基は置換基群αから選択され、
置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、アリールおよび複素環式基からなる群である。
ただし、以下の化合物を除く。
i)R5が水素であり、環Aが無置換のフェニルである化合物、
ii)R2aが水素であり、R2bが水素またはアセチルであり、R5がメチルであり、環Aがフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物、
iii)R2aが水素であり、R2bが水素またはアセチルであり、R5がエチルであり、環Aが3,4−ジメトキシフェニルである化合物、
iv)R2aが水素であり、R2bが水素またはアセチルであり、R5および環Aがフェニルである化合物、
v)R2aおよびR2bが水素であり、R5および環Aが一緒になって
(式中、Meはメチルであり、各記号は前記と同義)
を形成する化合物、
vi)R5が水素であり、環Aがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびカルバモイルから選択される1〜2個の置換基のみで置換されたフェニル、無置換フェニルまたは無置換ナフチルである化合物)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - XがSである、請求項1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R5が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、各置換基は請求項1に定義したものである、請求項2に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- NR2aR2bが−NH2である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 環Aが置換されたフェニルであり、置換基は請求項1記載の環Aにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」の置換基である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 環Aが
(R9、R10およびR11は各々独立して水素またはGであり、
Gはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、スルファモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、各々のGは異なっていてもよく、
ここで
「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、請求項1記載の(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)もしくは(x)(それぞれQ1は置換基を有していてもよい低級アルキレン)で示される基、(iii)、(v)、(vii)もしくは(ix)(それぞれQ2は置換基を有していてもよい低級アルキレン)で示される基または(xii)で示される基であり、
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」とは、請求項1記載の置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、請求項1記載の(iii)(Q1は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Q2は単結合であり、W2はO)で示される基、(v)(Q1は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Q2は単結合であり、W3はO)で示される基、(vi)(Q1は単結合であり、Q2は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、W2はO)で示される基、または(xi)(Q4は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、W2はO)で示される基であり、
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」とは、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、請求項1記載の(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)もしくは(x)(Q1は置換基を有していてもよい低級アルケニレン)で示される基、または(iii)、(v)、(vii)もしくは(ix)(Q2は置換基を有していてもよい低級アルケニレン)で示される基であり、
「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基は請求項1記載の置換基群αから選択される1以上の基であり、
「置換基を有していてもよいアシル」および「置換基を有していてもよいアシルオキシ」の置換基は、置換基群αから選択される1以上の基であり、さらに炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される1以上の基により置換された低級アルキルから選択される1以上の基により置換されていてもよく、
「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」の置換基は、置換基群αから選択される1以上の基であり、
「置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ」、「置換基を有していてもよいアリールチオ」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」、「置換基を有していてもよいアリールスルフィニル」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ」、「置換基を有していてもよい炭素環式基」、「置換基を有していてもよい炭素環オキシ」、「置換基を有していてもよい複素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環オキシ」の置換基は、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基であり、
「置換基を有していてもよいアミノ」とは、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基からなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいアミノ、請求項1記載の(ii)(Q1は単結合)で示される基、(iv)(Q1は単結合)で示される基、(v)(Q2は単結合であり、W3はNR12)で示される基、(ix)(Q2は単結合)で示される基、(xiii)で示される基または(xiv)で示される基であり、
「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基からなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいカルバモイル、請求項1記載の(i)もしくは(viii)(それぞれQ1は単結合)で示される基または(xv)で示される基であり、
「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」の置換基は、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される1〜2個の基であり、
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」および「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」の置換基は請求項1記載の置換基群αから選択される)
である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - 環Aが
であり、
R9、R10およびR11が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、スルファモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、
Gが
であり、Q1、Q2およびQ3が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Q4は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
W1およびW2は各々独立してOまたはSであり、
W3はO、SまたはNR12であり、
R12は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
R14は水素または低級アルキルであり、
環Bが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
Alk2が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」および「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」の置換基は請求項1記載の置換基群αから選択され、
その他の各置換基は請求項6に定義したものであり、
pが1または2であり、複数のW1、複数のW3、複数のR12等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい、請求項6記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - 環Bがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、シアノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシまたは置換基を有していてもよい複素環式基から選択される1以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
「置換基を有していてもよい低級アルキル」および「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基は置換基群αから選択される1以上の基であり、
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は、置換基群αから選択される1以上の基であり、さらに炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される1以上の基により置換された低級アルキルから選択される1以上の基で置換されていてもよく、
「置換基を有していてもよいアミノ」および「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基は、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基から選択される1〜2個の基であり、
「置換基を有していてもよい炭素環式基」、「置換基を有していてもよい炭素環オキシ」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基は、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基である、請求項7記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R5がC1〜C3アルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R5がメチルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - R3aおよびR3bが全て水素である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007542552A JP5281794B2 (ja) | 2005-10-25 | 2006-10-23 | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005309642 | 2005-10-25 | ||
JP2005309642 | 2005-10-25 | ||
JP2006076636 | 2006-03-20 | ||
JP2006076636 | 2006-03-20 | ||
PCT/JP2006/321015 WO2007049532A1 (ja) | 2005-10-25 | 2006-10-23 | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
JP2007542552A JP5281794B2 (ja) | 2005-10-25 | 2006-10-23 | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013009901A Division JP5608250B2 (ja) | 2005-10-25 | 2013-01-23 | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2007049532A1 JPWO2007049532A1 (ja) | 2009-04-30 |
JP5281794B2 true JP5281794B2 (ja) | 2013-09-04 |
Family
ID=37967644
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007542552A Expired - Fee Related JP5281794B2 (ja) | 2005-10-25 | 2006-10-23 | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
JP2013009901A Expired - Fee Related JP5608250B2 (ja) | 2005-10-25 | 2013-01-23 | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013009901A Expired - Fee Related JP5608250B2 (ja) | 2005-10-25 | 2013-01-23 | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8173642B2 (ja) |
EP (3) | EP1942105B8 (ja) |
JP (2) | JP5281794B2 (ja) |
KR (1) | KR101052122B1 (ja) |
CN (2) | CN101346357B (ja) |
AU (1) | AU2006307314C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0617852A2 (ja) |
CA (1) | CA2628074C (ja) |
ES (3) | ES2537898T3 (ja) |
RU (2) | RU2416603C9 (ja) |
TW (2) | TWI535705B (ja) |
WO (1) | WO2007049532A1 (ja) |
Families Citing this family (183)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7700603B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
JP4896972B2 (ja) | 2005-06-14 | 2012-03-14 | シェーリング コーポレイション | 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、その調製及び使用 |
US7868000B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-01-11 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors |
WO2007049532A1 (ja) | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
EP2009005A4 (en) * | 2006-04-19 | 2010-06-02 | Astellas Pharma Inc | AZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE |
RU2009100074A (ru) | 2006-06-12 | 2010-07-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Гетероциклические ингибиторы аспартильной протеазы |
TW200815349A (en) * | 2006-06-22 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
CN101668751A (zh) | 2006-12-12 | 2010-03-10 | 先灵公司 | 天冬氨酰蛋白酶抑制剂 |
JP5383483B2 (ja) * | 2007-04-24 | 2014-01-08 | 塩野義製薬株式会社 | アルツハイマー症治療用医薬組成物 |
EP2689780A1 (en) * | 2007-04-24 | 2014-01-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Intermediates for aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group |
TW200902499A (en) | 2007-05-15 | 2009-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
MX2009012430A (es) * | 2007-05-17 | 2010-01-14 | Cortex Pharma Inc | Amidas disustituidas para mejorar las respuestas sinapticas glutamatergicas. |
US7863266B2 (en) * | 2007-06-08 | 2011-01-04 | Helicon Therapeutics, Inc. | Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives |
TW200918521A (en) * | 2007-08-31 | 2009-05-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic amides and methods of use thereof |
JP2009079037A (ja) * | 2007-09-06 | 2009-04-16 | Sumitomo Chemical Co Ltd | アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物 |
WO2009054468A1 (ja) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Astellas Pharma Inc. | アゾールカルボキサミド化合物又はその塩 |
ES2548774T3 (es) * | 2008-01-18 | 2015-10-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivado de aminodihidrotiazina condensado |
TW200948364A (en) | 2008-04-22 | 2009-12-01 | Schering Corp | Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use |
TWI431004B (zh) * | 2008-05-02 | 2014-03-21 | Lilly Co Eli | Bace抑制劑 |
CA2727859C (en) * | 2008-06-13 | 2016-11-01 | Shionogi & Co., Ltd. | SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING ß-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY |
ES2433223T3 (es) * | 2008-07-28 | 2013-12-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivados de espiroaminodihidrotiazina |
JP5444240B2 (ja) * | 2008-07-28 | 2014-03-19 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スピロアミノジヒドロチアジン誘導体 |
WO2010013302A1 (ja) * | 2008-07-28 | 2010-02-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スピロアミノジヒドロチアジン誘導体 |
WO2010021680A2 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
AU2009291602B2 (en) * | 2008-09-11 | 2013-02-14 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use |
JP5666304B2 (ja) * | 2008-09-30 | 2015-02-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 新規な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体 |
US8703785B2 (en) * | 2008-10-22 | 2014-04-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity |
TW201020244A (en) * | 2008-11-14 | 2010-06-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
WO2010056195A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | New compounds 575 |
WO2010056194A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use |
SG173466A1 (en) | 2009-03-13 | 2011-09-29 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of beta-secretase |
TW201040141A (en) | 2009-03-31 | 2010-11-16 | Shionogi & Co | Isothiourea derivatives or isourea derivatives having BACE1 inhibitory activity |
US8461160B2 (en) | 2009-05-08 | 2013-06-11 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Dihydropyrimidinones |
AR077277A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-17 | Lilly Co Eli | Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
GB0912778D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydro-oxazine derivatives |
GB0912777D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydropyrimidone derivatives |
AR077328A1 (es) * | 2009-07-24 | 2011-08-17 | Novartis Ag | Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos |
EP2281824A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-09 | Noscira, S.A. | Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders |
US8188079B2 (en) * | 2009-08-19 | 2012-05-29 | Hoffman-La Roche Inc. | 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines |
US20110065695A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Jeremy Beauchamp | Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes |
UA108363C2 (uk) | 2009-10-08 | 2015-04-27 | Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування | |
EP2485591B1 (en) | 2009-10-08 | 2016-03-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
WO2011044184A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use |
WO2011044185A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use |
EP2499116A1 (en) | 2009-11-12 | 2012-09-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Sorafenib ethylsulfonate salt, process for preparation and use |
CN102686584A (zh) * | 2009-11-13 | 2012-09-19 | 盐野义制药株式会社 | 具有氨基连接基的氨基噻嗪或氨基噁嗪衍生物 |
WO2011071057A1 (ja) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | 塩野義製薬株式会社 | 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物 |
EP2514747A4 (en) | 2009-12-09 | 2013-05-08 | Shionogi & Co | SUBSTITUTED AMINOTHIAZINE DERIVATIVE |
US7964594B1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino oxazine derivatives |
MX2012006491A (es) | 2009-12-11 | 2012-07-03 | Shionogi & Co | Derivados de oxazina. |
UA103272C2 (uk) | 2009-12-11 | 2013-09-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2 |
WO2011071109A1 (ja) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | 塩野義製薬株式会社 | アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物 |
US20120258961A1 (en) * | 2009-12-24 | 2012-10-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 4-amino-1,3-thiazine or oxazine derivative |
ES2445536T3 (es) * | 2009-12-31 | 2014-03-03 | Novartis Ag | Derivados de la pirazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos |
US8889703B2 (en) | 2010-02-24 | 2014-11-18 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
AU2011227511B2 (en) | 2010-03-15 | 2014-02-20 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as Beta - secretase modulators |
US8497264B2 (en) | 2010-03-15 | 2013-07-30 | Amgen Inc. | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US8673894B2 (en) * | 2010-05-07 | 2014-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds |
EP2576532B1 (en) | 2010-06-07 | 2018-07-18 | Novomedix, LLC | Furanyl compounds and the use thereof |
EA021240B1 (ru) * | 2010-06-09 | 2015-05-29 | Янссен Фармацевтика Нв | Производные 5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace) |
WO2012006953A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Novartis Ag | Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
WO2012019056A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Amgen Inc. | Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
EP2634188A4 (en) * | 2010-10-29 | 2014-05-07 | Shionogi & Co | FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE |
US8927721B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-01-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Naphthyridine derivative |
WO2012069428A1 (en) | 2010-11-22 | 2012-05-31 | Noscira, S.A. | Bipyridine sulfonamide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases or conditions |
EP2643325A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-10-02 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
CA2819175C (en) | 2010-12-22 | 2019-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5,6-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
GB201100181D0 (en) | 2011-01-06 | 2011-02-23 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
WO2012095463A1 (en) * | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Novartis Ag | Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
US8524897B2 (en) * | 2011-01-12 | 2013-09-03 | Novartis Ag | Crystalline oxazine derivative |
RS54782B1 (sr) * | 2011-01-13 | 2016-10-31 | Novartis Ag | Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u tretmanu neuroloških poremećaja |
GB201101139D0 (en) * | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
GB201101140D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
JP5993875B2 (ja) | 2011-01-21 | 2016-09-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の合成に有用な方法および化合物 |
US8399459B2 (en) * | 2011-02-02 | 2013-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
EP2673279A1 (en) | 2011-02-07 | 2013-12-18 | Amgen Inc. | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
US8404680B2 (en) * | 2011-02-08 | 2013-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
WO2012112462A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US8815841B2 (en) * | 2011-02-18 | 2014-08-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
UA109800C2 (xx) | 2011-03-01 | 2015-10-12 | ПОХІДНІ 6,7-ДИГІДРОПІРАЗОЛО$1,5-a]ПІРАЗИН-4-ІЛАМІНУ, КОРИСНІ ЯК ІНГІБІТОРИ БЕТА-СЕКРЕТАЗИ (BACE) | |
US9067924B2 (en) * | 2011-03-04 | 2015-06-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
MX340031B (es) | 2011-03-09 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace). |
US8877744B2 (en) * | 2011-04-04 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
US9221839B2 (en) | 2011-04-07 | 2015-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use |
EP2694521B1 (en) | 2011-04-07 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
US8754075B2 (en) * | 2011-04-11 | 2014-06-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
CN103596939A (zh) * | 2011-04-13 | 2014-02-19 | 默沙东公司 | 作为bace抑制剂的5-取代的亚氨基噻嗪类及其单和二氧化物、组合物及其应用 |
MX2013011947A (es) | 2011-04-13 | 2014-01-16 | Merck Sharp & Dohme | Iminotiazinas 5-sustituidas y sus monoxidos y dioxidos como inhibidores de la enzima que encinde la proteina precursora amiloide en el sitio beta, composiciones y su uso. |
EP2703401A4 (en) | 2011-04-26 | 2014-12-03 | Shionogi & Co | PYRIDINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF |
US8883779B2 (en) | 2011-04-26 | 2014-11-11 | Shinogi & Co., Ltd. | Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them |
US8785436B2 (en) | 2011-05-16 | 2014-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors |
US8598161B2 (en) | 2011-05-24 | 2013-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
US8604024B2 (en) * | 2011-05-24 | 2013-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
US9079919B2 (en) * | 2011-05-27 | 2015-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
US8987255B2 (en) | 2011-06-07 | 2015-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
KR20140041590A (ko) * | 2011-06-07 | 2014-04-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | [1,3]옥사진 |
US8927535B2 (en) * | 2011-07-06 | 2015-01-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Cyclopropyl-fused-1,3-thiazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
US9181236B2 (en) | 2011-08-22 | 2015-11-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions and their use |
UY34278A (es) | 2011-08-25 | 2013-04-05 | Novartis Ag | Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades |
JP2014526560A (ja) | 2011-09-21 | 2014-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | β‐セクレターゼ調節因子としてのアミノオキサジン化合物およびアミノジヒドロチアジン化合物および使用方法 |
US9284284B2 (en) * | 2011-10-13 | 2016-03-15 | Novartis Ag | Oxazine derivatives and their use in the treatment of disease |
JP5869151B2 (ja) * | 2012-01-26 | 2016-02-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | フルオロメチル−5,6−ジヒドロ−4h−[1,3]オキサジン |
TWI557112B (zh) | 2012-03-05 | 2016-11-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | β-分泌酶抑制劑 |
US8338413B1 (en) | 2012-03-07 | 2012-12-25 | Novartis Ag | Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
US9493485B2 (en) | 2012-03-20 | 2016-11-15 | Imago Pharmaceuticals, Inc. | Spirocyclic dihydro-thiazine and dihydro-oxazine BACE inhibitors, and compositions and uses thereof |
WO2013182638A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | H. Lundbeck A/S | 2 -aminothiazinylheteroaryls as bace1 inhibitors for the treatment alzheimer's disease |
TW201422592A (zh) | 2012-08-27 | 2014-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | β-分泌酶抑制劑 |
US9290477B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-03-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of β-secretase |
US9556135B2 (en) | 2012-10-12 | 2017-01-31 | Amgen, Inc. | Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
WO2014062549A1 (en) | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
WO2014062553A1 (en) | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
JP2016501827A (ja) * | 2012-10-24 | 2016-01-21 | 塩野義製薬株式会社 | Bace1阻害作用を有するジヒドロオキサジンまたはオキサゼピン誘導体 |
US9725469B2 (en) | 2012-11-15 | 2017-08-08 | Amgen, Inc. | Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
WO2014091352A1 (en) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | Pfizer Inc. | Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1 |
EP2931284B1 (en) | 2012-12-14 | 2017-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bace inhibitors of iminothiadiazine dioxides |
WO2014098831A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | 4,6-diarylaminothiazines as bace1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production |
WO2014099794A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C5, c6 oxacyclic-fused iminothiazine dioxide compounds as bace inhibitors |
US9489013B2 (en) | 2012-12-20 | 2016-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use |
WO2014099788A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C5-spiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors |
EP2956458B1 (en) | 2013-02-13 | 2017-08-09 | Pfizer Inc | Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds |
US9233981B1 (en) | 2013-02-15 | 2016-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds |
MX366855B (es) | 2013-03-01 | 2019-07-26 | Amgen Inc | Compuestos perfluorados de 5,6-dihidro-4h-1,3-oxazin-2-amina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso. |
US9085576B2 (en) | 2013-03-08 | 2015-07-21 | Amgen Inc. | Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
TWI593692B (zh) | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
KR102194745B1 (ko) * | 2013-03-13 | 2020-12-24 | 포르마 세라퓨틱스 인크. | Fasn 억제용 신규 화합물 및 조성물 |
CN105324383B (zh) | 2013-06-12 | 2017-10-31 | 詹森药业有限公司 | 作为β‑分泌酶(BACE)抑制剂的4‑氨基‑6‑苯基‑6,7‑二氢[1,2,3]三唑并[1,5‑A]吡嗪衍生物 |
CA2911690C (en) | 2013-06-12 | 2021-08-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace) |
AU2014280122B2 (en) | 2013-06-12 | 2017-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2H)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE) |
JO3318B1 (ar) | 2013-06-18 | 2019-03-13 | Lilly Co Eli | مثبطات bace |
WO2015017407A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Amgen Inc. | Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta- secretase |
EP3083575B1 (en) * | 2013-12-18 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C-6 spirocarbocyclic iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use |
EP3082823B1 (en) | 2013-12-18 | 2020-04-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Iminothiadiazepane dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
GB201401886D0 (en) | 2014-02-04 | 2014-03-19 | Lytix Biopharma As | Neurodegenerative therapies |
KR20180078347A (ko) | 2014-04-10 | 2018-07-09 | 화이자 인코포레이티드 | 2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일-1,3-티아졸-4-일 아미드 |
TW201623295A (zh) | 2014-04-11 | 2016-07-01 | 塩野義製藥股份有限公司 | 具有bace1抑制活性之二氫噻及二氫衍生物 |
AU2015301028B2 (en) * | 2014-08-08 | 2019-09-26 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
CN107108582B (zh) | 2014-12-18 | 2019-10-18 | 詹森药业有限公司 | β-分泌酶的2,3,4,5-四氢吡啶-6-胺化合物抑制剂 |
EP3261442B1 (en) | 2015-01-20 | 2020-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use |
US9938266B2 (en) * | 2015-03-19 | 2018-04-10 | Eli Lilly And Company | Selective BACE1 inhibitors |
EP3250035B1 (en) * | 2015-04-21 | 2023-01-25 | Allgenesis Biotherapeutics Inc. | Compounds and their use as bace1 inhibitors |
WO2017024180A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Amgen Inc. | Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
EP3353174A1 (en) | 2015-09-24 | 2018-08-01 | Pfizer Inc | N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl]amides useful as bace inhibitors |
EP3353182A1 (en) | 2015-09-24 | 2018-08-01 | Pfizer Inc | Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors |
BR112018003489A2 (pt) | 2015-09-24 | 2018-09-25 | Pfizer | n-[2-(2-amino-6,6-dissubstituído-4,4a,5,6-tetra-hidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-8a(8h)-il)-1,3-tiazol-4-il]amidas |
WO2017061534A1 (en) | 2015-10-08 | 2017-04-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydrothiazine derivatives |
EP3365340B1 (en) | 2015-10-19 | 2022-08-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
MX2018006207A (es) | 2015-11-19 | 2018-09-05 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores. |
US20170174671A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
CN116514715A (zh) | 2015-12-22 | 2023-08-01 | 因赛特公司 | 作为免疫调节剂的杂环化合物 |
US20190002420A1 (en) * | 2015-12-25 | 2019-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Process and intermediates for preparation of thiazine derivatives |
US20170320875A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
WO2017205464A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
AU2017281285C1 (en) | 2016-06-20 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
EP3484866B1 (en) | 2016-07-14 | 2022-09-07 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
CN109661397A (zh) | 2016-08-26 | 2019-04-19 | 伊莱利利公司 | 用作选择性bace1抑制剂的1,4-噁嗪类化合物 |
MA46045A (fr) | 2016-08-29 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
AU2017376441B2 (en) * | 2016-12-15 | 2021-10-14 | Amgen Inc. | Oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
US10889581B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-01-12 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
JP7149272B2 (ja) * | 2016-12-15 | 2022-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | β-セクレターゼ阻害剤としてのチアジン誘導体および使用方法 |
ES2910367T3 (es) | 2016-12-15 | 2022-05-12 | Amgen Inc | Derivados de tiazina y oxazina bicíclicos como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso |
MA50007A (fr) | 2016-12-15 | 2021-04-07 | Amgen Inc | Dérivés de dioxyde de 1,4-thiazine et de dioxyde de 1,2,4-thiadiazine en tant qu'inhibiteurs de bêta-sécrétase et procédés d'utilisation |
ES2899402T3 (es) | 2016-12-22 | 2022-03-11 | Incyte Corp | Derivados de piridina como inmunomoduladores |
CR20190317A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-13 | Incyte Corp | Compuestos inmunomodulares y métodos de uso |
EP3558989B1 (en) | 2016-12-22 | 2021-04-14 | Incyte Corporation | Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators |
MY197635A (en) | 2016-12-22 | 2023-06-29 | Incyte Corp | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
US11952572B2 (en) | 2017-08-14 | 2024-04-09 | Epizyme, Inc. | Methods of treating cancer by inhibiting SETD2 |
PT3774791T (pt) | 2018-03-30 | 2023-03-03 | Incyte Corp | Compostos heterocíclicos como imunomoduladores |
WO2019208693A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Tetrahydropyranooxazine derivatives having selective bace1 inhibitory activity |
PE20211918A1 (es) | 2018-05-11 | 2021-09-28 | Incyte Corp | Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin como inmunomoduladores de pd-l1 |
MX2021001690A (es) * | 2018-08-14 | 2021-07-21 | Epizyme Inc | Indoles sustituidos y metodos de uso de los mismos. |
CN109180671A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-01-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途 |
TWI767148B (zh) | 2018-10-10 | 2022-06-11 | 美商弗瑪治療公司 | 抑制脂肪酸合成酶(fasn) |
WO2020092395A1 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | Forma Therapeutics, Inc. | SOLID FORMS OF (4-(2-FLUORO-4-(1-METHYL-1 H-BENZO[d]IMIDAZOL-5-YL)BENZOYL) PIPERAZIN-1-YL)(1-HYDROXYCYCLOPROPYL)METHANONE |
TW202115059A (zh) | 2019-08-09 | 2021-04-16 | 美商英塞特公司 | Pd—1/pd—l1抑制劑之鹽 |
US11401279B2 (en) | 2019-09-30 | 2022-08-02 | Incyte Corporation | Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators |
CR20220237A (es) | 2019-11-11 | 2022-08-05 | Incyte Corp | Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1 |
CN111450857B (zh) * | 2020-05-13 | 2023-06-13 | 江苏帕睿尼新材料科技有限公司 | 一种催化剂及叔丁基异硫氰酸酯的制备工艺 |
KR20230117573A (ko) | 2020-11-06 | 2023-08-08 | 인사이트 코포레이션 | Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법 |
TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Pd—1/pd—l1抑制劑之結晶形式 |
US11780836B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-10 | Incyte Corporation | Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor |
WO2023236920A1 (en) * | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Sironax Ltd. | Sarm1 modulators, preparations, and uses thereof |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH484184A (de) * | 1962-09-29 | 1970-01-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazins |
JPH08231521A (ja) * | 1994-12-16 | 1996-09-10 | Hoechst Ag | 2−アミノ− 1,3− チアゼピン及びこれを一酸化窒素合成酵素の阻害物質として使用する方法 |
JP2005509651A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-04-14 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 2−アミノ−4−ヘテロアリールエチル−チアゾリン誘導体および誘導型noシンターゼの阻害剤としてのその使用 |
JP2005517634A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-06-16 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 誘導型no−シンターゼ阻害剤としての2−アミノ−4−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体の使用 |
US20050165080A1 (en) * | 2002-06-19 | 2005-07-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of pH value-regulating bicarbonate transporter proteins |
JP2005526005A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-09-02 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 誘導型noシンターゼの阻害剤としての2−アミノ−チアゾリン誘導体及びその使用 |
JP2005531520A (ja) * | 2002-03-28 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換2,3−ジフェニルピリジン類 |
Family Cites Families (188)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3235551A (en) * | 1966-02-15 | Novel derivatives of | ||
US3227713A (en) * | 1966-01-04 | Azine derivatives | ||
US2899426A (en) | 1959-08-11 | Synthesis of l | ||
JPH09504278A (ja) | 1944-06-01 | 1997-04-28 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | Noシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体 |
US3115494A (en) * | 1961-10-13 | 1963-12-24 | Mcneilab Inc | 2-amino-5, 6-dihydro-4ii-1, 3-oxazines and a process for their preparation |
US3232551A (en) * | 1962-11-19 | 1966-02-01 | Gen Aniline & Film Corp | Automatic follower control for web tensioning |
US3636116A (en) | 1968-09-03 | 1972-01-18 | Dow Chemical Co | 1 2-substituted indene compounds |
SU465792A3 (ru) * | 1968-11-06 | 1975-03-30 | Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) | Способ получени гетероциклических соединений |
US3577428A (en) * | 1969-04-14 | 1971-05-04 | Colgate Palmolive Co | 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines |
US3719674A (en) | 1971-02-08 | 1973-03-06 | Dow Chemical Co | 1,2-substituted indene compounds |
DE2426653C3 (de) | 1974-06-01 | 1982-05-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Derivate des 2-Amino-1,3-thiazins |
DD140144A1 (de) | 1978-11-08 | 1980-02-13 | Horst Hartmann | Verfahren zur herstellung von p-aminophenylsubstituierten 2-amino-1,3-thiaziniumsalzen |
US4311840A (en) * | 1980-11-13 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones |
US4696959A (en) | 1983-09-26 | 1987-09-29 | Ppg Industries, Inc. | Modified piperidines as ultraviolet light stabilizers |
JPS62120374A (ja) * | 1985-11-20 | 1987-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,3−チアジンまたは1,3−オキサジン誘導体 |
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
CA1332151C (en) * | 1988-01-28 | 1994-09-27 | Roman Amrein | Use of a benzamide to treat cognitive disorder |
US5236942A (en) * | 1990-04-19 | 1993-08-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia |
US5328915A (en) | 1992-09-17 | 1994-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal amidrazone ureas |
IL107771A0 (en) | 1992-11-27 | 1994-02-27 | Wellcome Found | Pharmaceutical compositions containing isothiourea derivatives certain such novel compounds and their preparation |
GB9418912D0 (en) | 1994-09-20 | 1994-11-09 | Fisons Corp | Pharmaceutically active compounds |
AU4149696A (en) | 1994-11-15 | 1996-06-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase |
DE4442116A1 (de) * | 1994-11-25 | 1996-05-30 | Cassella Ag | 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase |
WO1996018607A1 (fr) | 1994-12-12 | 1996-06-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derive d'aniline inhibant la synthase du monoxyde d'azote |
JPH08333258A (ja) * | 1994-12-14 | 1996-12-17 | Japan Tobacco Inc | チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
KR100291882B1 (ko) | 1995-08-11 | 2001-10-26 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | (1에스,2에스)-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올메탄설포네이트트리하이드레이트 |
JPH0967355A (ja) | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Tokyo Tanabe Co Ltd | チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法 |
ZA967840B (en) * | 1995-09-18 | 1997-04-07 | Sankyo Co | New urea derivatives having a cat inhibitory activity their preparation and their therapeutic and prophylactic use |
TR199800697T2 (xx) | 1995-10-17 | 1998-07-21 | Astra Pharmaceuticals Limited | Farmas�tik olarak aktif kinazolin bile�imleri. |
PL329308A1 (en) | 1996-04-13 | 1999-03-15 | Astra Pharma Prod | Derivatives of aminoisoquinoline and aminothienepyridine as well as their application as antinflammatory agents |
US6096753A (en) | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
US5952374A (en) * | 1997-09-29 | 1999-09-14 | Protein Technologies International, Inc. | Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function |
SE9703693D0 (sv) | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Pharma Prod | Novel combination |
TW460460B (en) | 1997-11-04 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities |
US6294695B1 (en) * | 1998-03-26 | 2001-09-25 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Aminobenzoic acid derivatives having anti-tumorigenic activity methods of making and using the same |
AUPP285898A0 (en) | 1998-04-07 | 1998-04-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amido derivatives |
SE9802333D0 (sv) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Astra Pharma Prod | Novel combination |
US7375125B2 (en) | 1999-08-04 | 2008-05-20 | Ore Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
WO2001019788A2 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Cor Therapeutics, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
JP2003530432A (ja) | 2000-04-12 | 2003-10-14 | ミナーヴァ・バイオテクノロジーズ・コーポレーション | 神経変性疾患の治療 |
WO2001087293A1 (fr) | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibiteurs de la ?-secretase |
US6420566B2 (en) * | 2000-06-09 | 2002-07-16 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof |
US6713276B2 (en) * | 2000-06-28 | 2004-03-30 | Scios, Inc. | Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2 |
EP1363890A4 (en) | 2001-02-07 | 2009-06-10 | Ore Pharmaceuticals Inc | MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION |
JP2004534017A (ja) | 2001-04-27 | 2004-11-11 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Baceのインヒビター |
US6562783B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-05-13 | Neurologic, Inc. | Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors |
IL161881A0 (en) | 2001-11-08 | 2005-11-20 | Upjohn Co | N,N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives |
AU2003249983A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-02-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders |
WO2004014843A1 (ja) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 置換アミノ化合物およびその用途 |
TW200502221A (en) * | 2002-10-03 | 2005-01-16 | Astrazeneca Ab | Novel lactams and uses thereof |
JP2004149429A (ja) | 2002-10-29 | 2004-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | インドール化合物およびその用途 |
JP2006096665A (ja) | 2002-10-29 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 脊柱管狭窄症治療剤 |
ATE443043T1 (de) | 2002-11-12 | 2009-10-15 | Merck & Co Inc | Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer |
RU2252936C2 (ru) | 2002-12-05 | 2005-05-27 | Институт физиологически активных веществ РАН | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) |
WO2004096795A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | C-fms kinase inhibitors |
GB0324498D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-11-26 | Aventis Pharma Inc | Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers |
DE602004015476D1 (de) * | 2003-08-08 | 2008-09-11 | Schering Corp | Cyclische amine mit einem heterocyclischen substituenten als bace-1-inhibitoren |
EP1685109A2 (en) | 2003-10-07 | 2006-08-02 | Renovis, Inc. | Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof |
US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
AU2004299040A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Pharmacopeia, Inc. | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
US20070203147A1 (en) | 2004-03-30 | 2007-08-30 | Coburn Craig A | 2-Aminothiazole Compounds Useful As Aspartyl Protease Inhibitors |
US7459450B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Neuropeptide receptor modulators |
ES2321853T3 (es) | 2004-06-16 | 2009-06-12 | Wyeth | Difenilimidazopiridina e -imidazol aminas como inhibidores de b-secretasa". |
NL1026798C2 (nl) | 2004-08-06 | 2006-02-07 | Johannes Antonius Koster | Combinatie van een ondergrond voor een muziekinstrument en ten minste één positioneringselement. |
WO2006023750A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Merck & Co., Inc. | Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JP2008513364A (ja) | 2004-09-14 | 2008-05-01 | ザ ジェネティクス カンパニー,インコーポレイテッド | ヒドラゾン誘導体およびβ−セクレターゼインヒビターとしてのその使用 |
US20090221579A1 (en) | 2004-10-15 | 2009-09-03 | Jeffrey Scott Albert | Substituted Amino-Compounds and Uses Thereof |
JP2008516946A (ja) | 2004-10-15 | 2008-05-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 置換されたアミノ−ピリミドンおよびそれらの使用 |
JP2008523139A (ja) | 2004-12-14 | 2008-07-03 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 置換アミノピリジン類及びその使用 |
MX2007008290A (es) * | 2005-01-07 | 2008-02-15 | Synta Pharmaceuticals Corp | Compuestos para inflamacion y usos inmuno-relacionados. |
RU2007126570A (ru) | 2005-01-14 | 2009-02-20 | Вайет (Us) | Аминоимидазолоны, применяемые для ингибирования бета-секретазы |
BRPI0606902A2 (pt) * | 2005-02-14 | 2009-07-28 | Wyeth Corp | composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado a atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessite; método para modular a atividade de bace; composição farmacêutica |
WO2006088694A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Wyeth | SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS |
WO2006088705A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Wyeth | Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors |
WO2006099379A2 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors |
JP4896972B2 (ja) | 2005-06-14 | 2012-03-14 | シェーリング コーポレイション | 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、その調製及び使用 |
AR054620A1 (es) | 2005-06-14 | 2007-07-04 | Schering Corp | Inhibidores de aspartil proteasas |
JP2008543844A (ja) | 2005-06-14 | 2008-12-04 | シェーリング コーポレイション | アスパルチルプロテアーゼ阻害剤 |
AU2006259525B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-05-24 | Gpcr Therapeutics, Inc | Pyrimidine compounds |
WO2007002220A2 (en) | 2005-06-21 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminoacetamide acyl guanidines as beta-secretase inhibitors |
TW200738683A (en) * | 2005-06-30 | 2007-10-16 | Wyeth Corp | Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation |
WO2007005404A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Wyeth | AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION |
TW200730523A (en) | 2005-07-29 | 2007-08-16 | Wyeth Corp | Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation |
WO2007038271A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Wyeth | Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace) |
WO2007049532A1 (ja) | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | アミノジヒドロチアジン誘導体 |
TW200804290A (en) | 2005-11-15 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
WO2007058580A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Astrazeneca Ab | Novel 2-aminopyrimidinone derivatives and their use |
JP2009515951A (ja) | 2005-11-15 | 2009-04-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な2−アミノピリミジノンまたは2−アミノピリジノン誘導体およびそれらの使用 |
JP2009520686A (ja) | 2005-11-21 | 2009-05-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な2−アミノ−イミダゾール−4−オン化合物並びに認知障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の治療に使用する医薬の製造におけるその使用 |
TW200734311A (en) | 2005-11-21 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
EP1966185A2 (en) | 2005-12-19 | 2008-09-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION |
AR058381A1 (es) | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica |
UY30118A1 (es) * | 2006-01-31 | 2007-06-29 | Tanabe Seiyaku Co | Compueto amina trisustituido |
US7868022B2 (en) | 2006-02-06 | 2011-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US7776882B2 (en) | 2006-02-06 | 2010-08-17 | Baxter Ellen W | 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US20090099217A1 (en) | 2006-04-05 | 2009-04-16 | Astex Therapeutics Ltd. | 2-Aminopyrimidin-4-Ones And Their Use For Treating Or Preventing Alpha Beta-Related Pathologies |
TW200808751A (en) | 2006-04-13 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
DK2021335T3 (da) | 2006-04-20 | 2011-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocykliske forbindelser som C-FMS-kinasehæmmere |
RU2009100074A (ru) | 2006-06-12 | 2010-07-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Гетероциклические ингибиторы аспартильной протеазы |
WO2008011557A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Borchardt Allen J | Heteroaryl inhibitors of rho kinase |
TW200817406A (en) | 2006-08-17 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Imidazole amines as inhibitors of β-secretase |
JP2010512390A (ja) | 2006-12-12 | 2010-04-22 | シェーリング コーポレイション | 三環式系を含むアスパルチルプロテアーゼ阻害剤 |
CN101668751A (zh) | 2006-12-12 | 2010-03-10 | 先灵公司 | 天冬氨酰蛋白酶抑制剂 |
TW200831080A (en) | 2006-12-15 | 2008-08-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity |
AU2008214774A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands |
EP2689780A1 (en) | 2007-04-24 | 2014-01-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Intermediates for aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group |
JP5383483B2 (ja) | 2007-04-24 | 2014-01-08 | 塩野義製薬株式会社 | アルツハイマー症治療用医薬組成物 |
GB0713686D0 (en) | 2007-07-13 | 2007-08-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | New compounds 2 |
JP4846769B2 (ja) | 2007-07-30 | 2011-12-28 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
US9986911B2 (en) | 2007-10-19 | 2018-06-05 | Smiths Medical Asd, Inc. | Wireless telecommunications system adaptable for patient monitoring |
WO2009064418A1 (en) | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Amgen Inc. | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
ES2548774T3 (es) | 2008-01-18 | 2015-10-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivado de aminodihidrotiazina condensado |
ES2400173T3 (es) | 2008-01-28 | 2013-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 6-sustituido-tio-2-amino-quinolina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE) |
CN101970429B (zh) | 2008-01-29 | 2013-05-29 | 詹森药业有限公司 | 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹啉衍生物 |
GEP20125718B (en) | 2008-02-01 | 2012-12-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Oxim derivatives as hsp90 inhibitors |
BRPI0907563A2 (pt) | 2008-02-18 | 2015-08-04 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4,5-di-hidro-xazol-2-il amina |
TW200948364A (en) | 2008-04-22 | 2009-12-01 | Schering Corp | Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use |
TWI431004B (zh) | 2008-05-02 | 2014-03-21 | Lilly Co Eli | Bace抑制劑 |
CA2727859C (en) | 2008-06-13 | 2016-11-01 | Shionogi & Co., Ltd. | SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING ß-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY |
WO2010013302A1 (ja) | 2008-07-28 | 2010-02-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スピロアミノジヒドロチアジン誘導体 |
ES2433223T3 (es) | 2008-07-28 | 2013-12-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivados de espiroaminodihidrotiazina |
WO2010019392A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Purine derivatives for treatment of alzheimer's disease |
EP2312946A4 (en) | 2008-08-13 | 2012-10-24 | Merck Sharp & Dohme | PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
JP5666304B2 (ja) * | 2008-09-30 | 2015-02-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 新規な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体 |
US8703785B2 (en) * | 2008-10-22 | 2014-04-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity |
WO2010056195A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | New compounds 575 |
WO2010056194A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use |
TW201020244A (en) | 2008-11-14 | 2010-06-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
TW201040141A (en) | 2009-03-31 | 2010-11-16 | Shionogi & Co | Isothiourea derivatives or isourea derivatives having BACE1 inhibitory activity |
KR101123178B1 (ko) | 2009-04-09 | 2012-06-13 | (주)에스메디 | 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN102459273A (zh) | 2009-05-07 | 2012-05-16 | 里兰斯坦福初级大学理事会 | 用于研究、成像以及治疗疼痛的方法和组合物 |
US8461160B2 (en) | 2009-05-08 | 2013-06-11 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Dihydropyrimidinones |
AR077277A1 (es) * | 2009-07-09 | 2011-08-17 | Lilly Co Eli | Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
GB0912778D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydro-oxazine derivatives |
GB0912777D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydropyrimidone derivatives |
AR077328A1 (es) | 2009-07-24 | 2011-08-17 | Novartis Ag | Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos |
US8188079B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-05-29 | Hoffman-La Roche Inc. | 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines |
US20110065695A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Jeremy Beauchamp | Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes |
EP2485591B1 (en) | 2009-10-08 | 2016-03-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
WO2011044184A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use |
UA108363C2 (uk) | 2009-10-08 | 2015-04-27 | Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування | |
WO2011044185A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use |
CN102686584A (zh) | 2009-11-13 | 2012-09-19 | 盐野义制药株式会社 | 具有氨基连接基的氨基噻嗪或氨基噁嗪衍生物 |
EP2509983B1 (en) | 2009-11-16 | 2014-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS WITH ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY |
EP2514747A4 (en) | 2009-12-09 | 2013-05-08 | Shionogi & Co | SUBSTITUTED AMINOTHIAZINE DERIVATIVE |
WO2011071057A1 (ja) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | 塩野義製薬株式会社 | 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物 |
US7964594B1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino oxazine derivatives |
MX2012006491A (es) | 2009-12-11 | 2012-07-03 | Shionogi & Co | Derivados de oxazina. |
UA103272C2 (uk) | 2009-12-11 | 2013-09-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2 |
WO2011071109A1 (ja) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | 塩野義製薬株式会社 | アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物 |
US20120258961A1 (en) | 2009-12-24 | 2012-10-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 4-amino-1,3-thiazine or oxazine derivative |
ES2445536T3 (es) | 2009-12-31 | 2014-03-03 | Novartis Ag | Derivados de la pirazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos |
US8673894B2 (en) | 2010-05-07 | 2014-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds |
EA021240B1 (ru) | 2010-06-09 | 2015-05-29 | Янссен Фармацевтика Нв | Производные 5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace) |
SG185652A1 (en) | 2010-06-09 | 2012-12-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5-amino-3,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
MX2012015170A (es) | 2010-06-28 | 2013-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-amino-5,6-dihidro-1h-pirazin-2-ona utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y otras formas de demencia. |
WO2012006953A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Novartis Ag | Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
US8815881B2 (en) | 2010-08-09 | 2014-08-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds |
AU2011306941B2 (en) | 2010-09-22 | 2014-06-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a] pyrazin-6-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) |
US8927721B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-01-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Naphthyridine derivative |
EP2634188A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-05-07 | Shionogi & Co | FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE |
CA2819175C (en) | 2010-12-22 | 2019-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5,6-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
GB201100181D0 (en) | 2011-01-06 | 2011-02-23 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
EA201391033A1 (ru) | 2011-01-13 | 2014-01-30 | Новартис Аг | Ингибиторы bace-2 для лечения метаболических расстройств |
RS54782B1 (sr) | 2011-01-13 | 2016-10-31 | Novartis Ag | Novi heterociklični derivati i njihova upotreba u tretmanu neuroloških poremećaja |
US9242943B2 (en) | 2011-01-18 | 2016-01-26 | Siena Biotech S.P.A. | 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
GB201101139D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
GB201101140D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
US8399459B2 (en) | 2011-02-02 | 2013-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
US8404680B2 (en) | 2011-02-08 | 2013-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
US20130040971A1 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
US8815841B2 (en) | 2011-02-18 | 2014-08-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
UA109800C2 (xx) | 2011-03-01 | 2015-10-12 | ПОХІДНІ 6,7-ДИГІДРОПІРАЗОЛО$1,5-a]ПІРАЗИН-4-ІЛАМІНУ, КОРИСНІ ЯК ІНГІБІТОРИ БЕТА-СЕКРЕТАЗИ (BACE) | |
US9067924B2 (en) | 2011-03-04 | 2015-06-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
MX340031B (es) | 2011-03-09 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace). |
US8748418B2 (en) | 2011-03-18 | 2014-06-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
US8877744B2 (en) | 2011-04-04 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
US8754075B2 (en) | 2011-04-11 | 2014-06-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
US8883779B2 (en) | 2011-04-26 | 2014-11-11 | Shinogi & Co., Ltd. | Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them |
EP2703401A4 (en) | 2011-04-26 | 2014-12-03 | Shionogi & Co | PYRIDINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF |
US8785436B2 (en) | 2011-05-16 | 2014-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors |
US8604024B2 (en) | 2011-05-24 | 2013-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
US8598161B2 (en) | 2011-05-24 | 2013-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
US9079919B2 (en) | 2011-05-27 | 2015-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
KR20140041590A (ko) | 2011-06-07 | 2014-04-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | [1,3]옥사진 |
US8987255B2 (en) | 2011-06-07 | 2015-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
-
2006
- 2006-10-23 WO PCT/JP2006/321015 patent/WO2007049532A1/ja active Application Filing
- 2006-10-23 RU RU2008120601A patent/RU2416603C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-23 CN CN200680048810.8A patent/CN101346357B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-23 EP EP20060822035 patent/EP1942105B8/en not_active Not-in-force
- 2006-10-23 EP EP13150550.5A patent/EP2597087B1/en not_active Not-in-force
- 2006-10-23 AU AU2006307314A patent/AU2006307314C1/en not_active Ceased
- 2006-10-23 KR KR1020087012436A patent/KR101052122B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-10-23 BR BRPI0617852-9A patent/BRPI0617852A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-10-23 EP EP20130150548 patent/EP2612854B1/en not_active Not-in-force
- 2006-10-23 CA CA 2628074 patent/CA2628074C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-23 US US12/089,409 patent/US8173642B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-23 ES ES13150548.9T patent/ES2537898T3/es active Active
- 2006-10-23 ES ES06822035.9T patent/ES2476027T3/es active Active
- 2006-10-23 CN CN201410074667.6A patent/CN103936690B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-23 JP JP2007542552A patent/JP5281794B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-23 ES ES13150550T patent/ES2572263T3/es active Active
- 2006-10-25 TW TW101124677A patent/TWI535705B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-10-25 TW TW95139276A patent/TWI451869B/zh active
-
2010
- 2010-12-14 RU RU2010151410/04A patent/RU2010151410A/ru not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-09-23 US US13/243,874 patent/US8633188B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-23 US US13/243,971 patent/US8546380B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-01-23 JP JP2013009901A patent/JP5608250B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-15 US US13/768,557 patent/US8815851B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-12 US US13/941,082 patent/US9029358B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-04-06 US US14/679,666 patent/US20150210680A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH484184A (de) * | 1962-09-29 | 1970-01-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazins |
JPH08231521A (ja) * | 1994-12-16 | 1996-09-10 | Hoechst Ag | 2−アミノ− 1,3− チアゼピン及びこれを一酸化窒素合成酵素の阻害物質として使用する方法 |
JP2005509651A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-04-14 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 2−アミノ−4−ヘテロアリールエチル−チアゾリン誘導体および誘導型noシンターゼの阻害剤としてのその使用 |
JP2005517634A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-06-16 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 誘導型no−シンターゼ阻害剤としての2−アミノ−4−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体の使用 |
JP2005526005A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-09-02 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 誘導型noシンターゼの阻害剤としての2−アミノ−チアゾリン誘導体及びその使用 |
JP2005531520A (ja) * | 2002-03-28 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換2,3−ジフェニルピリジン類 |
US20050165080A1 (en) * | 2002-06-19 | 2005-07-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of pH value-regulating bicarbonate transporter proteins |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
JPN6012029757; Ann. 647, 1961, pp.66-76 * |
JPN7012002166; Tetrahedron Letters 26(35), 1985, pp.4179-80 * |
JPN7012002167; Journal of Heterocyclic Chemistry 28(3), 1991, pp.777-80 * |
JPN7012002168; Carbohydrate Research 216, 1991, pp.21-32 * |
JPN7012002169; Journal of Heterocyclic Chemistry 14(5), 1977, pp.717-23 * |
JPN7012002170; Chemical Society,Parkin Transactions I (3), 1979, pp.765-70 * |
JPN7012002171; Izvestiya Akademii Nauk SSSR,Seriya Khimicheskaya (7), 1977, pp.1680-82 * |
JPN7012002172; Archiv der Pharmazie 301(10), 1968, pp.750-620 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5608250B2 (ja) | アミノジヒドロチアジン誘導体 | |
JP5383483B2 (ja) | アルツハイマー症治療用医薬組成物 | |
JP5701338B2 (ja) | 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090702 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120703 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120829 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121127 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130123 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130312 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130319 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130405 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20130417 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130514 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130527 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5281794 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |