JP2016510758A5 - - Google Patents
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Claims (51)
- 式Iの化合物、
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち2つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)C 1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)C 1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)C 1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)C 1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、CH2OH、C1−4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、前記C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、1〜4個のF原子で任意に置換され、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−4−アルキル、CN、OH、OC1−4−アルキル、S(O)C 1−4−アルキル、NHC1−4−アルキル、またはC(O)C1−4−アルキルであり、
R7は、−NH−R9、−NH−C(=O)−R9、−C(=O)NH−R9、−O−R9 、−S−R 9 、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式または8、9、もしくは10員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、前記化合物が、
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−アミン、または
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。 - R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3である、請求項1及び2のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、またはCF3である、請求項1及び3のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFである、請求項1、2及び4のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、またはCF3であり、Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1、R2、Ra、及びRbのそれぞれは、独立して、Hである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OCH3 、NHCH3、C(O)CH3、またはCH2OCHF2であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OCH3 、NHCH3、C(O)CH3、またはCH2OCHF2であり、
R3は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CH2OH、CH2OCHF2、またはシクロプロピルであり、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3 、NHCH3、またはC(O)CH3である、請求項1及び9のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R7は、−NH−C(=O)−R9である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- A4は、CR4であり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A5及びA8のうちの1つのみがNであることを条件とし、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F、またはCH3である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式II−Aを有し、
A4は、CR4であり、R4は、H、F、またはClであり、
A5は、CR5またはNであり、R5は、H、F、Cl、またはCH3であり、
A6は、CHであり、
A8は、CR8またはNであり、R8は、HまたはFであるが、
ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2であり、および
R9は、炭素原子から形成される完全不飽和の5もしくは6員単環式環または8、9、もしくは10員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項1〜6及び8〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - Ra、Rb、R1、及びR2のそれぞれは、独立して、Hである、請求項15に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH3、CH2F、またはCHF2である、請求項15及び16のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH2FまたはCHF2である、請求項15及び16のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH2Fである、請求項15及び16のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CHF2である、請求項15及び16のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- A4は、CFまたはCClであり、
A5は、CH、CF、CCH3、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項15〜20のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CFであり、
A5は、CH、CF、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項15〜20のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CClであり、
A5は、CHまたはCFであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項15〜20のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R9は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、前記環は、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項15〜23のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R9は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、前記環は、R10の1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項15〜23のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R9は、
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、−C(O)NHCH3、シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシル、またはC1−6チオアルコキシルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシル、及びC1−6チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項15〜23のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式II−Bを有し、
A4は、CR4であり、R4は、H、F、またはClであり、
A5は、CR5またはNであり、R5は、H、F、Cl、またはCH3であり、
A6は、CHであり、
A8は、CR8またはNであり、R8は、HまたはFであるが、
ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2であり、
R9は、炭素原子から形成される完全不飽和の5もしくは6員単環式環または8、9、もしくは10員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、および、
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNである、請求項1、9、11、13及び14のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CFまたはCClであり、
A5は、CH、CF、CCH3、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項31に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−ブロモピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1S,5R,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−(オキサゾル−4−イルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、または
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノ−3−(メトキシメチル)ピコリンアミドから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 対象の脳脊髄液中のβアミロイドペプチドレベルを低減させるための請求項46に記載の薬学的組成物。
- 対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害、またはこれらの組み合わせを治療するための請求項46に記載の薬学的組成物。
- 対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病と関連する認知症、核上性麻痺と関連する認知症、皮質基底変性と関連する認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、神経学的障害の治療のための請求項46に記載の薬学的組成物。
- 対象の脳におけるプラークの形成の低減のための請求項46に記載の薬学的組成物。
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