JP7290573B2 - 抗ウイルス剤としての融合インダゾールピリドン化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2017年4月27日に出願された米国特許出願第62/490890号明細書に対する優先権の利益を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
R1は、H又はハロであり;
R2は、出現毎に、ハロ、CN、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシ、-OR3、-N(R)R3並びに任意選択でR3、-N(R)R3、CN、-OH、-CONR2、-COOR及び-OR3から選択される最大3つの基で置換されるC1~C3アルキルから独立に選択され;
R3は、任意選択で、ハロ、C1~C3ハロアルキル、-OH、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシ、オキソ、CN、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)2、-COOR、-CONR2、C3~C5シクロアルキル及び4~6員環エーテルから選択される1~3つの基で置換されるC1~C4アルキルであり、ここで、C3~C5シクロアルキル及び4~6員環エーテルは、任意選択で、ハロ、-OH、C1~C3アルコキシ及びC1~C3アルキルから選択される1つ又は2つの基でそれぞれ置換され;又は
R3は、C3~C5シクロアルキル環又は4~6員環エーテルであり、ここで、C3~C5シクロアルキル環又は4~6員環エーテルは、任意選択で、ハロ、C1~C3アルキル、-OH、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシ、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)及び-N(C1~C3アルキル)2から選択される1~3つの基でそれぞれ置換され;
nは、0、1又は2であり;
Wは、-COOR4、-C(O)NH-SO2R5、-C(O)NH-SO2NR2、5-テトラゾリル又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-5(4H)-オンであり;
R4は、H又は任意選択でハロ、-OR、オキソ、CN及び-NR2から選択される1~3つの基で置換されるC1~C6アルキルであり;
R5は、任意選択で、ハロ、-OR、オキソ、CN及び-NR2から選択される1~3つの基で置換されるC1~C6アルキルであり;
R6は、H又はC1~C6アルキルであり;
R7は、H又はC1~C6アルキルであり;又は
R7は、R9及びR7をR9と結合させる原子と一緒に、以下に記載される環を形成し;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、
H;
任意選択で、C3~C6シクロアルキル、-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2及びオキソから選択される最大3つの基で置換されるC1~C6アルキル;及び
(a)C3~C6シクロアルキル、(b)フェニル、(c)環員として、N、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクリル、及び(d)環員として、N、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールから選択される環
から選択され、ここで、(a)~(d)の環の各々は、任意選択で、C1~C2アルキル、(CH2)0~2-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR及びCONR2から選択される最大3つの基で置換され;又は
R9は、R7及びR9をR7と結合させる原子と一緒に、3~7員シクロアルキル環又は環員として、N、O又はSを含有する3~7員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、R、-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2及びオキソから選択される最大3つの基で置換され;
Rは、出現毎に、H並びに任意選択でハロ、-OH、C1~C3アルコキシ、オキソ、CN、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)2及びシクロプロピルから選択される1~3つの基で置換されるC1~C3アルキルから独立に選択され;及び
同じ原子に直接結合された2つのR基は、任意選択で、両方が結合される原子と一緒に、環員として、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を任意選択で含有し得、且つ-OH、オキソ、C1~C3アルキル及びC1~C3アルコキシから選択される最大2つの基で置換され得る3~6員環を形成することができる)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、H又はハロであり;
R2は、出現毎に、ハロ、CN、C1~C3ハロアルキル、C1~C3ハロアルコキシ、-OR3、-N(R)R3並びに任意選択でR3、-N(R)R3、CN、-OH、-CONR2、-COOR及び-OR3から選択される最大3つの基で置換されるC1~C3アルキルから独立に選択され;
R3は、任意選択で、ハロ、C1~C3ハロアルキル、-OH、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシ、オキソ、CN、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)2、-COOR、-CONR2、C3~C5シクロアルキル及び4~6員環エーテルから選択される1~3つの基で置換されるC1~C4アルキルであり、ここで、C3~C5シクロアルキル及び4~6員環エーテルは、任意選択で、ハロ、-OH、C1~C3アルコキシ及びC1~C3アルキルから選択される1つ又は2つの基でそれぞれ置換され;又は
R3は、C3~C5シクロアルキル環又は4~6員環エーテルであり、ここで、C3~C5シクロアルキル環又は4~6員環エーテルは、任意選択で、ハロ、C1~C3アルキル、-OH、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシ、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)及び-N(C1~C3アルキル)2から選択される1~3つの基でそれぞれ置換され;
nは、0、1又は2であり;
Wは、-COOR4、-C(O)NH-SO2R5、-C(O)NH-SO2NR2、5-テトラゾリル又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-5(4H)-オンであり;
R4は、H又は任意選択でハロ、-OR、オキソ、CN及び-NR2から選択される1~3つの基で置換されるC1~C6アルキルであり;
R5は、任意選択で、ハロ、-OR、オキソ、CN及び-NR2から選択される1~3つの基で置換されるC1~C6アルキルであり;
R6は、H又はC1~C6アルキルであり;
R7は、H又はC1~C6アルキルであり、又はR7は、R9及びR7をR9と結合させる原子と一緒に、以下に記載される環を形成し;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、
H;
任意選択で、C3~C6シクロアルキル、-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2及びオキソから選択される最大3つの基で置換されるC1~C6アルキル;及び
(a)C3~C6シクロアルキル、(b)フェニル、(c)環員として、N、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクリル、及び(d)環員として、N、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールから選択される環
から選択され、ここで、(a)~(d)の環の各々は、任意選択で、C1~C2アルキル、(CH2)0~2-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR及びCONR2から選択される最大3つの基で置換され;又は
R9は、R7及びR9をR7と結合させる原子と一緒に、3~7員シクロアルキル環又は環員として、N、O又はSを含有する3~7員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、R、-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2及びオキソから選択される最大3つの基で置換され;
Rは、出現毎に、H並びに任意選択でハロ、-OH、C1~C3アルコキシ、オキソ、CN、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)2及びシクロプロピルから選択される1~3つの基で置換されるC1~C3アルキルから独立に選択され;及び
同じ原子に直接結合された2つのR基は、任意選択で、両方が結合される原子と一緒に、環員として、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を任意選択で含有し得、且つ-OH、オキソ、C1~C3アルキル及びC1~C3アルコキシから選択される最大2つの基で置換され得る3~6員環を形成することができる)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R9は、R7及びR9をR7と結合させる原子と一緒に、5若しくは6員シクロアルキル環又は環員としてOを含有する5若しくは6員複素環を形成し、ここで、シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、R、-OR、NR2、ハロ及びCNから選択される1つ又は2つの基で置換され;及び
R4は、H又はC1~C4アルキルである)
のものである、実施形態7~8のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R4は、H又はC1~C4アルキルであり;及び
R9は、任意選択で、ヒドロキシ又はメトキシで置換されるC1~C4アルキルであり、又はR9は、任意選択で、メチル又は(CH2)0~2-ORで置換されるC3~C4シクロアルキルである)
のものである、実施形態1~6のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
この一般的方法、他の既知出発材料及び本明細書に記載の例を用いて、当業者は、式(I)の化合物を合成することができる。これらの化合物の鏡像異性体をキメラHPLC及び類似の方法により分離することができる。或いは、スキーム2に例示する一般的合成方法により、鏡像異性体を合成することもでき、その具体的な例を実施例でさらに詳細に説明する。
この式の化合物の一方の鏡像異性体は、典型的に、他方の鏡像異性体より活性であるが、本明細書で実証される通り、いずれの異性体もHBsAgに対して活性を呈示する。
本明細書に別に示されるか又は文脈により明らかに否定されない限り、本明細書に記載される方法は、全て任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的表現(例えば、「など」)の使用は、本発明をより明瞭にすることを意図するに過ぎず、別途特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、免疫調節剤として作用する1種又は複数の治療薬、例えば共刺激分子の活性剤、又は免疫阻害分子の阻害剤、又はワクチンと組み合わせて使用又は投与することができる。プログラム細胞死1(PD-1)タンパク質は、T細胞調節因子の伸長CD28/CTLA4ファミリーの阻害性メンバーである(Okazaki et al.(2002)Curr Opin Immunol 14:391779-82;Bennett et al.(2003)J.Immunol.170:711-8)。PD-1は、活性化されたB細胞、T細胞及び単球上に発現される。PD-1は、TCRシグナルを負に制御する免疫阻害性タンパク質であり(Ishida,Y.et al.(1992)EMBO J.11:3887-3895;Blank,C.et al.(Epub 2006 Dec.29)Immunol.Immunother.56(5):739-745)、慢性感染で上方制御される。PD-1とPD-L1との相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができ、これは、例えば、浸潤リンパ球の減少、T細胞受容体媒介性増殖の減少及び/又は癌若しくは感染細胞による免疫回避を招き得る(Dong et al.(2003)J.Mol.Med.81:281-7;Blank et al.(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307-314;Konishi et al.(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。免疫抑制は、PD-1とPD-L1又はPD-L2との局所相互作用を阻害することによって逆転することができ;この作用は、PD-1とPD-L2との相互作用が遮断されるときにも相加的である(Iwai et al.(2002)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 99:12293-7;Brown et al.(2003)J.Immunol.170:1257-66)。免疫調節は、免疫阻害性タンパク質(例えば、PD-1)又は阻害性タンパク質(例えば、PD-L1、PD-L2)を調節する結合タンパク質のいずれかとの結合によって達成することができる。
本発明の化合物を合成するために使用される出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、全て市販のものが入手可能であるか、又は当業者に周知の有機合成方法(Houben-Weyl 4th Ed.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,Volume 21)により製造することができる。本発明の化合物の合成のための一般的方法は、以下の実施例、スキーム1の一般的方法並びに国際公開第2015/113990号パンフレット及び同第2015/173164号パンフレットに開示される方法により例示されている。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOEt/EtOAc 酢酸エチル
AcOH 酢酸
aq 水性
Bn ベンジル
Bu ブチル
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデク-7-エン
Boc2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DiBAl-H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N-エチルジイソプロピルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N’-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FA ギ酸
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間
HCl 塩酸
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2O 水
IPA イソプロパノール
L リットル
LC-MS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiHMDS ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム
Me メチル
MeI ヨードメタン
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
MS 質量分析
Pd/C パラジウム炭素
PG 保護基
Ph フェニル
Ph3P トリフェニルホスフィン
Prep 分取
Rf 溶媒前端比
RP 逆相
Rt 保持時間
rt 室温
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SiO2 シリカゲル
T3P(登録商標) プロピルホスホン酸無水物
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS t-ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TsCl トルエンスルホニルクロリド
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いたLC-MSシステム上で実施した。これらは、WATERS Acquity Single Quard Detectorである。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を指す。
SQD検出器を備えるWaters Acquity UPLC-Hクラスシステム。
カラム:ACQUITY UPLC HSS C18(50*2.1)mm、1.8u。
カラム温度:周囲温度。
移動相:A)0.1%FA+5mM酢酸アンモニウムの水溶液。
B)0.1%FAのアセトニトリル溶液
勾配:5~5%溶媒Bを0.40分、5~35%溶媒Bを0.80分、35~55%溶媒Bを1.2分。
55~100%溶媒Bを2.5分。
流速:0.55mL/分。
Waters Photodiode Array Detectorにより化合物を検出した。
ZQ2000検出器を備えるWaters LCMSシステム。
カラム:X-BRIDGE C18(50*4.6)mm、3.5u。
カラム温度:周囲温度。
移動相:A)0.1%NH3の水溶液。
B)0.1%NH3のアセトニトリル溶液。
勾配:5~95%溶媒Bを5.00分
流速:1.0mL/分。
Waters Photodiode Array Detectorにより化合物を検出した。
Waters ACQUITY UPLCシステム、ZQ2000MSシステム検出器を備える。
カラム:PhenomenexによるKinetex、2.6um、2.1×50mm
カラム温度:50℃
勾配:1.29分にわたり、2~88%(又は00~45%若しくは65~95%)溶媒B
流速:1.2mL/分。
Waters Photodiode Array Detectorにより化合物を検出した。
下記のカラムを用いてキラル分離を実施した:
AD:ChiralPak AD-H、SFC 21×250mm
OD:ChiralPak OD-H、SFC 21×250mm
6-(tert-ブチル)-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2Hピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[1.1-I]及び[1.1-II]
ステップ1:(7-メトキシ-2H-インダゾール-3-イル)メタノール[1.1a]
7-メトキシ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(950mg、4.61mmol)にTHF(体積:25mL)を添加し、0℃に冷却した後、LAH(THF中2M;3.46mL、6.91mmol)を添加した。反応物を室温まで昇温させてから、2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を氷浴中で冷却した後、過剰量の水(0.8ml)を滴下しながら添加することにより、慎重にクエンチングしてから、塩が形成されたら、硫酸マグネシウム、次いで硫酸ナトリウムを添加した。反応物を氷浴から取り出し、1時間攪拌し、セライトを介して濾過し、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の1.1aを取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):179.1[M+H]+,0.48min.
1.1a(810mg、4.55mmol)にDCM(体積:25mL)及びイミダゾール(990mg、14.55mmol)を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。次に、TBDMSCl(2055mg、13.64mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物に10mlのメタノールを添加し、2~3分間攪拌してから、濃縮して、ほとんどの溶媒を蒸発させた。次に、250mlの酢酸エチルを添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物1.1bを取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):293.3[M+H]+,1.15min.
1.1b(1300mg、4.45mmol)にDMF(体積:20mL)及び炭酸リチウム(1314mg、17.78mmol)を添加し、混合物を75~80℃で10分間攪拌した。次に、1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(1990mg、11.11mmol)を添加して、75~80℃で反応させ、混合物を75~80℃で15時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物に150mlの酢酸エチルを添加し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、0~30%EtOAc/ヘプタンを用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。続いて、所望の位置異性体が溶出され、これを一定質量まで濃縮することにより、520mgの所望の生成物1.1cを30%の収率で取得した。LC-MS(m/z):391.3[M+H]+,1.31min.
1.1c(520mg、1.331mmol)にMeOH(体積:8mL)、酢酸アンモニウム(1539mg、19.97mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(251mg、3.99mmol)を添加した。次に、反応物を55℃で40時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。未処理の反応物に350mlのDCM及び25mlのメタノールを添加し、(6M NaOH、飽和塩溶液)の1:1溶液で抽出した。水層をDCMで再度抽出した。有機物を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、1cm×2cmセライトフィルタープラグを介して濾過し、10%メタノールを含むDCMで洗浄し、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物1.1dを取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):278.3[M+H]+,0.51min.
1.1d(360mg、1.298mmol)にDCM(体積:12mL)及び二酸化マンガン(1128mg、12.98mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。次に、追加の二酸化マンガン(564mg、6.49mmol)を添加し、一晩計20時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、さらに二酸化マンガンを添加し得る。未処理の反応物に30mlのDCMを添加し、30分間攪拌した後、1cm×2cmセライトフィルタープラグを介して濾過し、DCMでフラッシュしてから、残渣まで濃縮した。残渣を5mlのDCMに溶解させ、過剰量のTFA(0.300mL、3.89mmol)を添加し、室温で5~10分間攪拌した後、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物1.1eを取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):258.3[M+H]+,0.59min.
1.1e(250mg、0.972mmol)にエタノール(体積:8mL)及び2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタン酸(Z)-エチル(543mg、2.91mmol)を添加した。次に、反応物を85~90℃で16時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物1.1fを取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):398.3[M+H]+,0.77min.
1.1f(384mg、0.966mmol)にDME(体積:7mL)、続いてクロラニル(238mg、0.966mmol)を添加した。反応物を90~95℃で90分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。未処理の反応物を残渣まで濃縮し、0~100%EtOAc(25%エタノールを含む)/ヘプタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、140mgの所望の生成物1.1gを37%の収率で取得した。LC-MS(m/z):396.4[M+H]+,0.77min.
1.1g-I(58mg、0.147mmol)にTHF(体積:1.2mL、比:12.00)、MeOH(体積:0.1mL、比:1.000)、水(体積:0.8mL、比:8.00)、続いてNaOH 3M(0.147ml、0.440mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮して除去し、残渣を、5%水を含む4mlのDMSOに溶解させ、逆相分取LCにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を1:1ACN/水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、TFA塩として10.0mgの所望の生成物1.1-Iを14%の収率で得た。LC-MS(m/z):368.3[M+H]+,0.80min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.20-7.32(m,2H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),5.12(br s,2H),4.97(br s,1H),3.96(s,3H),0.70(s,9H).
6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[1.2-I]及び[1.2-II]
ステップ1~7:6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[1.2g-I]及び[1.2g-II]
実施例1.1のプロセスにより、出発材料;6-メトキシ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルから化合物1.2gを合成し、ステップ1~7に従い、ラセミ体として所望の生成物1.2gを取得した。LC-MS(m/z):396.3[M+H]+,0.79min.
1.2g-I(32mg、0.081mmol)にTHF(体積:1.2mL、比:12.00)、MeOH(体積:0.1mL、比:1.000)、水(体積:0.8mL、比:8.00)、続いて3M NaOH(0.081ml、0.243mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮して除去し、残渣を、5%水を含む4mlのDMSOに溶解させ、逆相分取LCにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を1:1ACN/水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、TFA塩として8.8mgの所望の生成物1.2-Iを22%の収率で得た。LC-MS(m/z):368.3[M+H]+,0.81min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.16(s,1H),6.95-7.03(m,1H),5.01-5.15(m,2H),4.93(d,J=4.5Hz,1H),3.85(s,3H),0.70(s,9H)
6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[1.3-I]及び[1.3-II]
ステップ1~7:6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’、1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[1.3g-I]及び[1.3g-II]
実施例1.1のプロセスにより、出発材料;5-メトキシ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルから化合物1.3gを合成し、ステップ1~7に従い、ラセミ体として所望の生成物1.3gを取得した。LC-MS(m/z):396.3[M+H]+,0.81min.
1.3g-I(55mg、0.139mmol)にTHF(体積:1.2ml、比:12.00)、MeOH(体積:0.1ml、比:1.000)、水(体積:0.8ml、比:8.00)、続いて3M NaOH(0.139ml、0.417mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、5%水を含む4mlのDMSOに溶解させ、逆相分取LCにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を1:1ACN/水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、18.7mgの所望の生成物1.3-IをTFA塩として27%の収率で得た。LC-MS(m/z):368.3[M+H]+,0.83min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.10(dd,J=9.5,1.9Hz,1H),5.02-5.17(m,2H),4.94(d,J=4.5Hz,1H),3.93(s,3H),0.70(s,9H).1.3g-II(67mg、0.169mmol)にTHF(体積:1.2ml、比:12.00)、MeOH(体積:0.1ml、比:1.000)、水(体積:0.8ml、比:8.00)、続いて3M NaOH(0.169ml、0.508mmol)を添加した。(30mg、0.076mmol)にTHF(体積:1.2ml、比:12.00)、MeOH(体積:0.1ml、比:1.000)、水(体積:0.8ml、比:8.00)、続いて3M NaOH(0.076ml、0.228mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、5%水を含む4mlのDMSOに溶解させ、逆相分取LCにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を1:1ACN/水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、29.8mgの所望の生成物1.3-IIをTFA塩として36%の収率で得た。LC-MS(m/z):368.3[M+H]+,0.82min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.10(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),5.02-5.18(m,2H),4.94(d,J=4.5Hz,1H),3.93(s,3H),0.70(s,9H)
6-(tert-ブチル)-13-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[1.4-I]及び[1.4-II]
ステップ1~7:6-(tert-ブチル)-13-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[1.4g-I]及び[1.4g-II]
実施例1.1のプロセスにより、出発材料;4-メトキシ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルから化合物1.4gを合成し、ステップ1~7に従い、ラセミ体として所望の生成物1.4gを取得した。LC-MS(m/z):396.3[M+H]+,0.81min.ODカラム、(SFC=100ml/分、CO2/EtOH=88/12、246バール)を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料(60mg)を精製して、30mgの濃縮ラセミ体1.4g(ピーク1、tR 8.74分、25%及びピーク2、tR 11.37分、75%)を得た。
上記の濃縮ラセミ体1.4g(30mg、0.076mmol)にTHF(体積:0.5ml、比:5.00)、MeOH(体積:0.1ml、比:1.000)、水(体積:0.3ml、比:3.00)、続いて3M NaOH(0.076ml、0.228mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、5%水を含む2mlのDMSOに溶解させ、逆相分取LCにより精製した後、凍結乾燥することにより、18mgの濃縮ラセミ生成物1.4をTFA塩として49%の収率で得た。LC-MS(m/z):368.3[M+H]+,0.77min.
1.4-I LC-MS(m/z):368.3[M+H]+,0.82min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.90(br s,1H),7.89(br s,1H),7.30-7.43(m,2H),6.77(br d,J=5.7Hz,1H),4.99-5.18(m,2H),4.93(br s,1H),3.99(s,3H),0.71(s,9H)
1.4-II LC-MS(m/z):368.3[M+H]+,0.81min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.91(br s,1H),7.90(br s,1H),7.29-7.42(m,2H),6.77(br d,J=6.1Hz,1H),5.02-5.17(m,2H),4.93(br s,1H),3.99(s,3H),0.71(s,9H)
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[1.5-I]及び[1.5-II]
ステップ1~7:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[1.5g-I]及び[1.5g-II]
実施例1.1のプロセスにより、出発材料;2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルから化合物1.5gを合成し、ステップ1~7に従い、ラセミ体として所望の生成物1.5gを取得した。LC-MS(m/z):366.3[M+H]+,0.68min.ADカラム、(SFC=100ml/分、CO2/EtOH=70/30、256バール)を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料(60mg)を分離して、13mgの生成物1.5g-I(ピーク1、tR 2.30分)及び13mgの生成物1.5g-II(ピーク2、tR 3.97分)を得た。
1.5g-I(12mg、0.033mmol)にTHF(体積:0.2ml、比:1.000)、MeOH(体積:0.2ml、比:1.000)、続いて3M NaOH(0.033ml、0.099mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、1.2mlのDMSOに溶解させ、逆相分取LCにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を1:1ACN/水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、6.8mgの所望の生成物1.5-IをTFA塩として45%の収率で得た。LC-MS(m/z):338.3[M+H]+,0.68min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.99(s,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.43-7.52(m,1H),7.33-7.41(m,2H),5.10-5.25(m,2H),4.99(d,J=4.7Hz,1H),0.71(s,9H).1.5g-II(12mg、0.033mmol)にTHF(体積:0.2ml、比:1.000)、MeOH(体積:0.2ml、比:1.000)、続いて3M NaOH(0.033ml、0.099mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。溶媒を濃縮して除去し、残渣を、1.2mlのDMSOに溶解させ、逆相分取LCにより精製した後、凍結乾燥した。生成物を1:1ACN/水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、6.8mgの所望の生成物1.5-IIをTFA塩として45%の収率で得た。LC-MS(m/z):338.3[M+H]+,0.68min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.99(s,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.43-7.50(m,1H),7.31-7.41(m,2H),5.10-5.21(m,2H),4.99(d,J=4.4Hz,1H),0.71(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.1-I]及び[2.1-II]
ステップ1:(7-ベンジルオキシ-2H-インダゾール-3-イル)メタノール[2.1a]
7-(ベンジルオキシ)-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(6000mg、21.25mmol)にTHF(体積:100mL)を添加し、攪拌することにより、室温で溶解させた。次に、反応物を室温の水浴中に配置し、2M LAHのTHF溶液(15.94mL、31.9mmol)を慎重に添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を氷浴中で冷却した後、THF(体積:100mL)をさらに添加することにより、慎重にクエンチングしてから、過剰量の水(3.0ml)を滴下しながら添加した。塩が形成されたら、硫酸マグネシウム、次いで硫酸ナトリウムを添加した。反応物を氷浴から取り出し、55分間攪拌し、セライトを介して濾過し、残渣まで濃縮することにより、4850mgの所望の生成物2.1aを90%の収率で取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):255.2[M+H]+,0.71min.
2.1a(4850mg、19.07mmol)にDCM(体積:100mL)及びイミダゾール(4155mg、61.0mmol)を添加し、室温で5分間攪拌した。次に、TBDMSCl(8624mg、57.2mmol)を添加した。反応物を室温で15時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物に10mlのメタノールを添加し、2~3分間攪拌してから、濃縮して、ほとんどの溶媒を蒸発させた。次に、300mlの酢酸エチルを添加し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物2.1bを取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):369.5[M+H]+,1.16min.
2.1b(6985、18.95mmol)にDMF(体積:60mL)及び炭酸リチウム(5602mg、76mmol)を添加し、混合物を90℃で10分間攪拌した。次に、1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(8484mg、47.4mmol)を添加して90℃で反応させ、次に90℃で15時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。冷却した反応物に450mlの酢酸エチルを添加し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、0~25%EtOAc/ヘプタンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。続いて、所望の位置異性体が溶出され、これを一定質量まで濃縮することにより、3100mgの所望の生成物2.1cを35%の収率で取得した。LC-MS(m/z):467.4[M+H]+,1.30min.
2.1c(3100mg、6.64mmol)にMeOH(体積:29mL)、酢酸アンモニウム(7680mg、100mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1252mg、19.93mmol)を添加した。次に、反応物を55℃で40時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。未処理の反応物に350mlのDCM及び25mlのメタノールを添加し、(6M NaOH、飽和塩溶液)の1:1溶液で抽出した。水層をDCMで抽出しなおした。有機物を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、1cm×2cmセライトフィルタープラグを介して濾過し、10%メタノールを含むDCMで洗浄し、残渣まで濃縮することにより、所望の生成物2.1d(定量的収率で想定)を取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):354.3[M+H]+,0.73min.
2.1d(2340mg、6.62mmol)にDCM(体積:45mL)及び二酸化マンガン(5755mg、66.2mmol)を添加した。次に、反応物を室温で2時間攪拌した。二酸化マンガン(2878mg、33.1mmol)をさらに添加し、混合物を一晩計20時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、さらに二酸化マンガンを添加し得る。未処理の反応物に30mlのDCMを添加し、30分間攪拌した後、1cm×2cmセライトフィルタープラグを介して濾過し、DCMでフラッシュしてから、残渣まで濃縮した。残渣を20mlのDCMに溶解させ、過剰量のTFA(1.530mL、19.86mmol)を添加し、混合物を室温で5~10分間攪拌した後、残渣まで濃縮することにより、所望の生成物2.1e(定量的収率で想定)を取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):334.3[M+H]+,0.82min.
2.1e(2200mg、6.60mmol)にエタノール(体積:35mL)及び2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタン酸(Z)-エチル(3686mg、19.79mmol)を添加した。次に、反応物を85~90℃で16時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、定量的収率で想定される所望の生成物2.1fを取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):474.6[M+H]+,0.92min.
2.1f(3120mg、6.59mmol)にDME(体積:40mL)、続いてクロラニル(1620mg、6.59mmol)を添加した。反応物を90~95℃で90分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、2mlの水を添加し;5分間攪拌した後、2%エタノールを含む350mlのDCMで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム(100ml)と150mlの水を添加し、混合物を5分間攪拌した。反応物を濾過し、層を分離した。有機層を水、飽和塩溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、0~75%EtOAc(25%エタノールを含む)/ヘプタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、1145mgの所望の生成物2.1gを37%の収率で取得した。LC-MS(m/z):472.5[M+H]+,0.98min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.51(s,1H),7.48-7.57(m,3H),7.30-7.45(m,3H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),6.81(s,1H),5.27(s,2H),5.00-5.08(m,2H),4.69(br d,J=3.0Hz,1H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.68(s,9H).
2.1g(1120mg、2.375mmol)をアルゴンでフラッシュしてから、Pd-C(758mg、0.713mmol)を添加した。次に、アルゴン下でシリンジエタノール(体積:40mL)を添加した。反応物に、水素を充填したバルーンを加えた。反応物を取り出し、水素で5×再充填した後、室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。水素バルーンを除去し、反応物をアルゴンでフラッシュすることにより反応を停止した。次に、100mlのTHFを添加し、混合物を30分間攪拌した。反応物を、1×2cmセライトフィルタープラグを介して濾過し、THFでフラッシュしてから、残渣まで濃縮することにより、900mgの所望の生成物2.1hを99%の収率で取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):382.5[M+H]+,0.68min.
2.1h(425mg、1.114mmol)にDMF(体積:10mL)及び炭酸セシウム(1089mg、3.34mmol)を添加した。反応物を室温で10分間攪拌してから、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(341mg、2.228mmol)を添加し、反応物を50~55℃で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、2%エタノールを含む225mlのDCMで希釈し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、0~100%EtOAc(25%エタノールを含む)/ヘプタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、434mgの所望のラセミ生成物2.1iを86%の収率で取得した。LC-MS(m/z):454.5[M+H]+,0.82min.1H NMR(<dmso>)δ:8.52(s,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.74-6.83(m,2H),5.05-5.13(m,1H),4.98-5.05(m,1H),4.69(d,J=4.5Hz,1H),4.11-4.28(m,4H),3.51(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.04(quin,J=6.3Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.68(s,9H).
2.1i-I(170mg、0.375mmol)にアセトニトリル(体積:5ml、比:1.000)、水(体積:5ml、比:1.000)、続いてLiOH(1.125ml、1.125mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3に酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に再溶解させ、凍結乾燥することにより、154mgの所望の生成物2.1-Iを遊離塩基として96%の収率で取得した。LC-MS(m/z):426.4[M+H]+,0.85min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.31(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.03-5.26(m,2H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),3.51(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.04(quin,J=6.3Hz,2H),0.69(s,9H).2.1i-II(172mg、0.379mmol)にアセトニトリル(体積:5ml、比:1.000)、水(体積:5ml、比:1.000)、続いてLiOH(1.138ml、1.138mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3に酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、154mgの所望の生成物2.1-IIを遊離塩基として94%の収率で取得した。LC-MS(m/z):426.4[M+H]+,0.85min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.17-7.28(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.04-5.23(m,2H),4.95(d,J=4.7Hz,1H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),3.51(t,J=6.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.04(quin,J=6.3Hz,2H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.2-I]及び[2.2-II]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.2a-I]及び[2.2a-II]
2.1h(425mg、1.114mmol)にDMF(体積:10mL)及び炭酸セシウム(1089mg、3.34mmol)を添加した。反応物を室温で10分間攪拌してから、1-ブロモ-2-メトキシエタン(310mg、2.228mmol)を添加し、反応物を50~55℃に加熱して、2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、2%エタノールを含む225mlのDCMで希釈し、これを飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、0~100%EtOAc(25%エタノールを含む)/ヘプタンを用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、414mgの所望のラセミ生成物2.2aを85%の収率で取得した。ADカラム(SFC=100ml/分、CO2/EtOH=75/25、226バール)を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料414mgを分離して、134mgの生成物2.2a-I(ピーク1、tR 3.55分)及び104mgの生成物2.2a-II(ピーク2、tR 4.97分)を得た。LC-MS(m/z):440.5[M+H]+,0.78min.
2.2a-I(134mg、0.305mmol)にアセトニトリル(体積:5ml、比:1.000)、水(体積:5ml、比:1.000)、続いてLiOH(0.915ml、0.915mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3に酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM、続いて15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に再溶解させ、凍結乾燥することにより、117mgの所望の生成物2.2-Iを遊離塩基として93%の収率で取得した。LC-MS(m/z):412.4[M+H]+,0.80min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.15-7.30(m,2H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),5.05-5.22(m,2H),4.96(d,J=4.6Hz,1H),4.24-4.34(m,2H),3.70-3.78(m,2H),3.33(s,3H),0.69(s,9H).2.2a-II(104mg、0.237mmol)にアセトニトリル(体積:4ml、比:1.000)、水(体積:4ml、比:1.000)、続いてLiOH(0.710ml、0.710mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3に酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM、続いて15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に再溶解させ、凍結乾燥することにより、93mgの所望の生成物2.2-IIを遊離塩基として95%の収率で取得した。LC-MS(m/z):412.4[M+H]+,0.80min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.32(m,2H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),5.03-5.29(m,2H),4.95(d,J=4.6Hz,1H),4.23-4.32(m,2H),3.68-3.79(m,2H),3.33(s,3H),0.69(s,9H).
ステップ1:5-(4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)-2,2-ジメチルシクロペンタノン[1a]
Pd(OAc)2(8.16mg、0.036mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.454g、4.72mmol)、ジシクロヘキシル(2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(32mg)、2,2-ジメチルシクロペンタノン(0.547ml、4.36mmol)及び4-ブロモ-1-メトキシ-2-(3-メトキシプロポキシ)ベンゼン(1g、3.63mmol)のトルエン(4.0mL)溶液の混合物を50℃の密閉バイアル中で18時間にわたって加熱した。混合物をEtOAcで希釈してから、濾過した。濾過物を濃縮し、残った油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン5~50%により精製して、生成物(500mg、45%の収率)を得た。LC-MS(m/z):307.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):7.72-7.28(m,1H),6.94-6.61(m,2H),4.10(m,2H),3.91-3.77(m,4H),3.65-3.49(m,2H),3.41-3.27(m,3H),2.36(d,J=4.2Hz,1H),2.19-1.88(m,4H),1.88-1.71(m,1H),1.21-1.11(m,3H),1.07(s,3H).
5-(4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)-2,2-ジメチルシクロペンタノン(320mg、1.0mmol)のMeOH(3mL)溶液の混合物に酢酸アンモニウム塩(1.6g、20.9mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(656mg、10.4mmol)を添加した。混合物を80℃で8時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った材料をEtOAcで希釈し、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。それ以上精製せずに未処理の材料を次のステップで使用した。LCMS(m/z):308.0[M+H]+.
5-(4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)-2,2-ジメチルシクロペンタンアミン(320mg、1.041mmol)のジオキサン(3ml)溶液の混合物にギ酸(0.160mg、4.16mmol)を添加した。混合物を100℃で6時間攪拌した。混合物を濃縮することにより、未処理の生成物を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LCMS(m/z):336.2[M+H]+.
N-(5-(4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)-2,2-ジメチルシクロペンチル)ホルムアミド(349mg、1.04mmol)のアセトニトリル(1.8ml)溶液の混合物にPOCl3(140μl、1.50mmol)を添加した。混合物を85℃で2時間攪拌した後、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させて、水酸化アンモニウム溶液を添加することにより塩基性にした。相を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残った材料をシリカゲルクロマトグラフィー、アセトン/ヘプタン5~50%により精製して、rac-1d-I及びrac-1d-IIを取得した。
トランス異性体rac-1d-II:(70mg、21%収率)。LCMS(m/z):318.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.22(s,1H),6.93-6.83(m,1H),6.70(s,1H),4.16(t,J=6.4Hz,2H),3.94-3.83(m,3H),3.57(q,J=4.7Hz,2H),3.35(d,J=1.5Hz,4H),2.84(s,2H),2.21-1.98(m,4H),1.84-1.70(m,3H),1.68-1.53(m,3H),1.22(s,4H),1.06(s,4H).
シス異性体rac-1d-I:(54mg、16%収率)。LCMS(m/z):318.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.17(s,1H),6.75(s,1H),6.67(s,1H),4.14(t,J=6.2Hz,3H),3.92-3.83(m,3H),3.77(d,J=10.3Hz,1H),3.57(t,J=5.4Hz,3H),3.35(d,J=1.6Hz,3H),3.25(q,J=9.4Hz,1H),2.42-2.21(m,2H),2.19-2.01(m,3H),1.64(dd,J=20.6,7.8Hz,4H),1.45(t,J=8.0Hz,2H),1.24(d,J=6.1Hz,4H),0.89(s,4H).
アルゴン雰囲気下において、Mg(3.69g、152mmol)とTMSCl(19.43mL、152mmol)との混合物を超音波照射で15分間処理した。アルゴン雰囲気下において混合物にDMF(30ml)、(Z)-2-(エトキシメチレン)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタン酸エチル(4.56g、19mmol)を50℃で滴下しながら添加した。反応混合物を50℃でさらに3分間攪拌した。真空下で余剰のTMSClを除去した後、未処理の混合物を濾過し、濾過物(DMFを含有する)をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
THF(1mL)中の1e-2(330mg、0.697mmol)の溶液にNaOH(1.394mL、1.394mmol)を添加した。反応混合物を2時間攪拌した後、反応物を1.5mlの1N HClで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、得られた固体を高温EtOH/水(5ml:5ml)から再結晶化し、固体を真空濾過により収集した。材料をMeCN及び水からさらに凍結乾燥することにより、黄褐色の固体として生成物(230mg、0.511mmol、73.3%)を得た。LC-MS(m/z):446.4[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),7.56(s,1H),7.20(s,1H),4.52(d,J=5.5Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.82(s,3H),3.31(dd,J=15.9,4.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.18(d,J=15.9Hz,1H),2.01(p,J=6.3Hz,2H),1.57-1.50(m,1H),0.87(d,J=6.6Hz,3H),0.73(d,J=6.7Hz,3H).式(I)の各化合物について、HBsAgアッセイでより高い効力を有する鏡像異性体が好ましい。同じ標的部位で結合すると考えられる他の化合物との類推により、各々の場合にHBsAgアッセイにおいてより強力な異性体は、これらの構造:
(式中、点線で描いた弧は、R7とR9とは、一緒に、式(I)のいくつかの化合物について記載した環及び本明細書に示すその部分構造を形成することを示す)
に対応する絶対立体化学的配置を有すると考えられる。
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.3]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.3a]
2.1h(16mg、0.042mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(47.8mg、0.147mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、2-(2-ブロモエトキシ)-1,1,1-トリフルオロエタン(21.71mg、0.105mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.3aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):508.5[M+H]+,0.88min.
1mlのDMF中に既に存在した2.3a(21.32mg、0.042mmol)にLiOH 1M aq(168μl、0.168mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、8.2mgの所望のラセミ生成物2.3をTFA塩として32%の収率で取得した。LC-MS(m/z):480.4[M+H]+,0.89min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),5.06-5.22(m,2H),4.95(d,J=4.5Hz,1H),4.30-4.38(m,2H),4.20(q,J=9.4Hz,2H),3.99-4.06(m,2H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-((1-(メトキシメチル)シクロブチル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.4]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-((1-(メトキシメチル)シクロブチル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.4a]
2.1h(16mg、0.042mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(47.8mg、0.147mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-(ブロモメチル)-1-(メトキシメチル)シクロブタン(20.25mg、0.105mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.4aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):494.5[M+H]+,0.96min.
1mlのDMF中に既に存在した2.4a(20.73mg、0.042mmol)にLiOH 1M aq.(168μl、0.168mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、4.0mgの所望のラセミ生成物2.4をTFA塩として16%の収率で取得した。LC-MS(m/z):466.5[M+H]+,1.00min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.27(m,2H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),5.17-5.25(m,1H),5.05-5.13(m,1H),4.94(d,J=4.9Hz,1H),4.05-4.18(m,2H),3.47(s,2H),3.25(s,3H),1.85-1.97(m,6H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.5]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.5a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(77mg、0.236mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、2-ブロモ-3,3-ジフルオロプロパン酸エチル(41.0mg、0.189mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、20時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.5aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):432.5[M+H]+,0.91min.
1mlのDMF中に既に存在した2.5a(20.28mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、0.8mgの所望のラセミ生成物2.5をTFA塩として3%の収率で取得した。LC-MS(m/z):404.4[M+H]+,0.88min.1H NMR(<cdcl3>)δ:8.58(s,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.18(d,J=1.4Hz,1H),6.81-7.17(m,1H),5.22(d,J=14.9Hz,1H),4.96(dd,J=14.9,5.4Hz,1H),4.26(d,J=5.2Hz,1H),0.85(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-((S)-2-メチルブトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.6]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-((S)-2-メチルブトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.6a]
2.1h(16mg、0.042mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(47.8mg、0.147mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、(S)-1-ブロモ-2-メチルブタン(15.84mg、0.105mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.6aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):452.5[M+H]+,1.01min.
1mlのDMF中に既に存在した2.6a(18.97mg、0.042mmol)にLiOH 1M aq.(168μl、0.168mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、6.5mgの所望のラセミ生成物2.6をTFA塩として26%の収率で取得した。LC-MS(m/z):424.5[M+H]+,1.05min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.28(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.16-5.24(m,1H),5.05-5.14(m,1H),4.94(d,J=4.8Hz,1H),3.88-4.10(m,2H),1.83-1.98(m,1H),1.50-1.66(m,1H),1.20-1.33(m,1H),1.01(t,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.69(s,9H)
10-(sec-ブトキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.7]
ステップ1:10-(sec-ブトキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.7a]
2.1h(16mg、0.042mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(47.8mg、0.147mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、2-ブロモブタン(14.37mg、0.105mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加してから、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.7aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):438.5[M+H]+,0.92min.
1mlのDMF中に既に存在した2.7a(18.97mg、0.042mmol)にLiOH 1M aq.(168μl、0.168mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、6.5mgの所望のラセミ生成物2.7をTFA塩として27%の収率で取得した。LC-MS(m/z):410.5[M+H]+,0.95min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.60(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),6.82(dd,J=7.7,3.0Hz,1H),5.14-5.23(m,1H),5.04-5.13(m,1H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),4.66(dt,J=12.5,6.2Hz,1H),1.58-1.83(m,2H),1.31(dd,J=10.9,6.0Hz,3H),0.89-0.99(m,3H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.8]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.8a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、4-メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル(24.19mg、0.094mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.8aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):466.5[M+H]+,0.79min.
1mlのDMF中に既に存在した2.8a(21.88mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、3.7mgの所望のラセミ生成物2.8をTFA塩として13%の収率で取得した。LC-MS(m/z):438.4[M+H]+,0.83min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.30(m,2H),6.85(d,J=7.5Hz,1H),5.04-5.24(m,2H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),4.00-4.21(m,2H),3.72-3.87(m,2H),3.57-3.71(m,2H),2.69-2.84(m,1H),1.99-2.13(m,1H),1.65-1.77(m,1H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.9]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.9a]
2.1h(15mg、0.039mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(44.8mg、0.138mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)エタン(18.97mg、0.098mmol)を添加した。反応物を50℃に加熱し、15分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.9aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):494.6[M+H]+,0.99min.
1mlのDMF中に既に存在した2.9a(19.25mg、0.039mmol)にLiOH 1M aq(156μl、0.156mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、5.3mgの所望のラセミ生成物2.9をTFA塩として23%の収率で取得した。LC-MS(m/z):466.4[M+H]+,0.92min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.31(m,2H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),5.05-5.28(m,2H),4.96(d,J=4.7Hz,1H),4.48(br dd,J=18.4,4.9Hz,4H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.10]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.10a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、スルホン酸2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタン(25.3mg、0.118mmol)を添加した。反応物を50℃に加熱し、15分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.10aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):446.4[M+H]+,0.81min.
1mlのDMF中に既に存在した2.10a(20.94mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、3.6mgの所望のラセミ生成物2.10をTFA塩として14%の収率で取得した。LC-MS(m/z):418.4[M+H]+,0.84min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.32(m,2H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.35-6.65(m,1H),5.05-5.27(m,2H),4.95(d,J=4.7Hz,1H),4.51(td,J=14.5,3.4Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-プロポキシ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.11]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-プロポキシ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.11a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモプロパン(14.51mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.11aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):424.5[M+H]+,0.89min.
1mlのDMF中に既に存在した2.11a(19.90mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、5.4mgの所望のラセミ生成物2.11をTFA塩として22%の収率で取得した。LC-MS(m/z):396.4[M+H]+,0.92min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.29(m,2H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),5.04-5.22(m,2H),4.94(d,J=4.8Hz,1H),4.02-4.16(m,2H),1.75-1.88(m,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.12]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.12a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(21.60mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加してから、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.12aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):484.5[M+H]+,0.77min.
1mlのDMF中に既に存在した2.12a(22.73mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq.(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、6.6mgの所望のラセミ生成物2.12をTFA塩として24%の収率で取得した。LC-MS(m/z):456.5[M+H]+,0.81min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),5.04-5.25(m,2H),4.95(d,J=4.7Hz,1H),4.23-4.34(m,2H),3.79-3.88(m,2H),3.61(dd,J=5.6,3.8Hz,2H),3.47(dd,J=5.6,3.8Hz,2H),3.23(s,3H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-(2,3-ジメトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.13]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(2,3-ジメトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.13a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-2,3-ジメトキシプロパン(21.60mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加してから、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.13aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):484.5[M+H]+,0.78min.
1mlのDMF中に既に存在した2.13a(20.94mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、5.6mgの所望のラセミ生成物2.13をTFA塩として21%の収率で取得した。LC-MS(m/z):456.5[M+H]+,0.81min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.14-7.29(m,2H),6.84(dd,J=7.6,4.0Hz,1H),5.03-5.25(m,2H),4.95(d,J=4.7Hz,1H),4.11-4.31(m,2H),3.76(br t,J=4.5Hz,1H),3.47-3.62(m,2H),3.40(d,J=3.6Hz,3H),3.28(s,3H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(3-エトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.14]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(3-エトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.14a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-3-エトキシプロパン(19.71mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加してから、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.14aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):468.5[M+H]+,0.86min.
1mlのDMF中に既に存在した2.14a(21.98mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、6.2mgの所望のラセミ生成物2.14をTFA塩として23%の収率で取得した。LC-MS(m/z):440.5[M+H]+,0.90min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.04-5.23(m,2H),4.95(d,J=4.7Hz,1H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),3.55(t,J=6.3Hz,2H),3.42(q,J=7.0Hz,2H),2.04(quin,J=6.3Hz,2H),1.09(t,J=7.0Hz,3H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-(2-イソプロポキシエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.15]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(2-イソプロポキシエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.15a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(19.71mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加してから、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.15aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):468.5[M+H]+,0.87min.
1mlのDMF中に既に存在した2.15a(20.94mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、4.5mgの所望のラセミ生成物2.15をTFA塩として17%の収率で取得した。LC-MS(m/z):440.5[M+H]+,0.91min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.28(m,2H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),5.06-5.23(m,2H),4.95(d,J=4.5Hz,1H),4.21-4.30(m,2H),3.74-3.82(m,2H),3.66(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),1.11(d,J=6.1Hz,6H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-イソブトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.16]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-イソブトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.16a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-2-メチルプロパン(16.17mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加してから、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.16aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):438.5[M+H]+,0.95min.
1mlのDMF中に既に存在した2.16a(20.56mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、5.2mgの所望のラセミ生成物2.16をTFA塩として21%の収率で取得した。LC-MS(m/z):410.5[M+H]+,1.00min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.14-7.29(m,2H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),5.05-5.29(m,2H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),3.77-4.04(m,2H),2.12(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.02(dd,J=6.5,4.9Hz,6H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.17]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.17a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、3-ブロモプロパン-1-オール(16.40mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、所望の画分を収集し、0.04mlの6M HClを添加した後、凍結乾燥することにより、9.4mgの所望のラセミ生成物2.17aをHCl塩として42%の収率で取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):440.5[M+H]+,0.70min.
1mlのDMF中に既に存在した2.17a(9.4mg、0.021mmol)にLiOH 1M aq(86μl、0.086mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、所望の画分を収集し、0.04mlの6M HClを添加した後、凍結乾燥した。生成物を1:1ACN/水に再溶解させ、0.02mlの6M HClをさらに添加した後、再度凍結乾燥した。次に、サンプルを1:1ACN/水に再度溶解させ、凍結乾燥することにより、3.2mgの所望のラセミ生成物2.17をHCl塩として31%の収率で取得した。LC-MS(m/z):412.4[M+H]+,0.71min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.28(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.04-5.24(m,2H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),4.22(t,J=6.3Hz,2H),3.60(t,J=6.2Hz,2H),1.95(quin,J=6.2Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.18]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.18a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、2-ブロモエタノール(14.74mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、所望の画分を収集し、0.04mlの6M HClを添加した後、凍結乾燥することにより、7.0mgの所望のラセミ生成物2.18aをHCl塩として32%の収率で取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):426.4[M+H]+,0.68min.
2.18a(7.0mg、0.016mmol)を1mlのDMFに溶解させてから、LiOH 1M aq(0.066mL、0.066mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、所望の画分を収集し、0.04mlの6M HClを添加した後、凍結乾燥した。生成物を1:1ACN/水に再溶解させ、0.02mlの6M HClをさらに添加した後、再度凍結乾燥した。次に、サンプルを1:1ACN/水に再度溶解させ、凍結乾燥することにより、2.3mgの所望のラセミ生成物2.18をHCl塩として29%の収率で取得した。LC-MS(m/z):398.4[M+H]+,0.69min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.16-7.29(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.07-5.20(m,2H),4.96(br d,J=3.8Hz,1H),4.17(t,J=4.9Hz,2H),3.81(br t,J=4.9Hz,2H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(3-(トリフルオロメトキシ)プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.19]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(3-(トリフルオロメトキシ)プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.19a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)プロパン(24.42mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.19aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):508.6[M+H]+,1.02min.
1mlのDMF中に既に存在した2.19a(23.85mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、10.6mgの所望のラセミ生成物2.19をTFA塩として37%の収率で取得した。LC-MS(m/z):480.4[M+H]+,0.97min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.17-7.31(m,2H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),5.04-5.23(m,2H),4.95(d,J=4.6Hz,1H),4.21-4.35(m,4H),2.22(br t,J=6.2Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.20]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.20a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-(2-ブロモエチル)ピロリジン-2-オン(22.66mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、7時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.20aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):493.5[M+H]+,0.93min.
1mlのDMF中に既に存在した2.20a(23.15mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq.(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、7.4mgの所望のラセミ生成物2.20をTFA塩として27%の収率で取得した。LC-MS(m/z):465.4[M+H]+,0.73min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.29(m,2H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),5.07-5.24(m,2H),4.95(d,J=4.2Hz,1H),4.28(t,J=5.6Hz,2H),3.58-3.68(m,2H),3.47-3.55(m,2H),2.13-2.26(m,2H),1.90(quin,J=7.5Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(3-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.21]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(3-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.21a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)プロパン(23.25mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、7時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.21aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):498.6[M+H]+,0.88min.
1mlのDMF中に既に存在した2.21a(23.39mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、12.5mgの所望のラセミ生成物2.21をTFA塩として44%の収率で取得した。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.17-7.28(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.05-5.25(m,2H),4.95(d,J=4.7Hz,1H),4.20(t,J=6.3Hz,2H),3.59(t,J=6.3Hz,2H),3.49-3.54(m,2H),3.40-3.44(m,2H),3.21(s,3H),2.04(quin,J=6.2Hz,2H),0.69(s,9H).
10-((1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.22]
ステップ1:10-(1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.22a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、メタンスルホン酸(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル(23.15mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.22aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):482.4[M+H]+,0.76min.
1mlのDMF中に既に存在した2.22a(22.63mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥した。未処理の反応物を1mlのDMFに再溶解させ、逆相分取LCにより再精製して、凍結乾燥することにより、6.2mgの所望のラセミ生成物2.22をTFA塩として22%の収率で取得した。LC-MS(m/z):454.6[M+H]+,0.86min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),6.83(d,J=6.7Hz,1H),5.16-5.25(m,1H),5.05-5.15(m,1H),4.95(d,J=4.7Hz,1H),4.11-4.18(m,2H),3.91-4.04(m,1H),3.82-3.91(m,1H),3.75-3.82(m,1H),3.61-3.71(m,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(カルボキシメトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.23]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.23a]
2.1h(16mg、0.042mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(47.8mg、0.147mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、2-ブロモ酢酸メチル(16.04mg、0.105mmol)を添加した。反応物を50℃に加熱し、1時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加してから、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.23aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):454.4[M+H]+,0.76min.
1mlのDMF中に既に存在した2.23a(19.05mg、0.042mmol)にLiOH 1M aq(168μl、0.168mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、8.0mgの所望のラセミ生成物2.23をTFA塩として36%の収率で取得した。LC-MS(m/z):412.4[M+H]+,0.68min.1H NMR(DMSO-d6)δ:13.10(br s,1H),8.95(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),5.13(d,J=2.3Hz,2H),4.96(br s,1H),4.89(s,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-((1-(メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.24]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-((1-(メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.24a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-(ブロモメチル)-1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロパン(26.8mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.24aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):528.5[M+H]+,0.85min.
1mlのDMF中に既に存在した2.24a(24.80mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、2.4mgの所望のラセミ生成物2.24をTFA塩として8%の収率で取得した。LC-MS(m/z):500.4[M+H]+,0.78min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.17-7.29(m,2H),6.75(d,J=7.6Hz,1H),5.17-5.28(m,1H),5.05-5.15(m,1H),4.96(br d,J=4.8Hz,1H),4.26(d,J=10.0Hz,1H),4.07(d,J=9.9Hz,1H),3.01(s,3H),0.78-0.93(m,4H),0.70(s,9H).
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.25]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.25a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(19.47mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.25aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):466.5[M+H]+,0.90min.
1mlのDMF中に既に存在した2.25a(21.88mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、7.6mgの所望のラセミ生成物2.25をTFA塩として29%の収率で取得した。LC-MS(m/z):438.4[M+H]+,0.84min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.14-7.30(m,2H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),5.03-5.23(m,2H),4.95(d,J=4.5Hz,1H),4.20-4.33(m,1H),4.05-4.19(m,2H),3.80(qd,J=7.1,3.5Hz,1H),3.64-3.74(m,1H),1.98-2.11(m,1H),1.78-1.97(m,2H),1.66-1.75(m,1H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.26]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(オキセタン-3-イルオキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.26a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、3-ブロモオキセタン(16.16mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.26aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):438.5[M+H]+,0.81min.
1mlのDMF中に既に存在した2.26a(20.56mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、5.4mgの所望のラセミ生成物2.26をTFA塩として21%の収率で取得した。LC-MS(m/z):410.4[M+H]+,0.74min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.50(d,J=7.5Hz,1H),5.48(br t,J=5.4Hz,1H),5.06-5.24(m,2H),4.99(dt,J=11.9,5.9Hz,3H),4.64(ddd,J=11.6,7.0,5.1Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.27]
ステップ1:10-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.27a]
2.1h(16mg、0.042mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(47.8mg、0.147mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、4-ブロモピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(27.7mg、0.105mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、10mlの酢酸エチルを添加し、水で2×洗浄し、濾過した後、残渣まで濃縮することにより、所望の生成物2.27aを取得し、これをそのまま次のステップで使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):565.6[M+H]+,0.98min.
2.27a(23.69mg、0.042mmol)にDCM(体積:1.8mL、比:3.60)、TFA(0.355mL、4.61mmol)を添加し、室温で1時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、所望の生成物2.27bを取得し、これをそのまま次のステップで使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):465.5[M+H]+,0.61min.
1mlのDMF中に既に存在した2.27b(19.51mg、0.042mmol)にLiOH 1M aq(0.294mL、0.294mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製し、凍結乾燥することにより、3.4mgの所望のラセミ生成物2.27をTFA塩として14%の収率で取得した。LC-MS(m/z):437.5[M+H]+,0.64min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.96(s,1H),8.50(br s,2H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.15-7.31(m,2H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),5.12(br s,2H),4.95(br s,1H),4.89-4.93(m,1H),3.12(br s,2H),2.17(br s,2H),1.83-1.97(m,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.28]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.28a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、4-(ブロモメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(23.01mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加し、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.28aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):496.4[M+H]+,0.84min.
1mlのDMF中に既に存在した2.28a(23.29mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。LC-MS(m/z):468.4[M+H]+,0.89min.必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を、ACN/0.1%TFA含有の水を用いた逆相分取LCにより精製した。所望の画分(ACN/0.1%TFA含有の水中の)を合わせて、室温で20時間静置することにより、所望の脱保護生成物を取得した後、LCMSを実施した。続いて、0.2mlの3M HCl溶液を添加し、凍結乾燥した。生成物を1:1ACN/水に再溶解させ、再凍結乾燥することにより、7.0mgの所望のラセミ生成物2.28をHCl塩として31%の収率で取得した。LC-MS(m/z):428.4[M+H]+,0.63min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.29(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.05-5.24(m,2H),4.96(br d,J=4.5Hz,1H),4.17(dt,J=9.8,3.6Hz,1H),3.99-4.09(m,1H),3.90(br s,1H),3.49(br d,J=5.6Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-シクロブトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.29]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-シクロブトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.29a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、ブロモシクロブタン(15.93mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.29aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):436.4[M+H]+,0.91min.
1mlのDMF中に既に存在した2.29a(20.47mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、2.0mgの所望のラセミ生成物2.29をTFA塩として8%の収率で取得した。LC-MS(m/z):408.4[M+H]+,0.94min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=7.5Hz,1H),5.04-5.20(m,2H),4.95(d,J=4.5Hz,1H),4.89(quin,J=7.1Hz,1H),2.07-2.20(m,2H),1.83(q,J=10.2Hz,1H),1.61-1.75(m,1H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.30]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.30a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-3-(メチルスルホニル)プロパン(23.72mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.30aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):502.4[M+H]+,0.71min.
1mlのDMF中に既に存在した2.30a(23.57mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq.(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、11.3mgの所望のラセミ生成物2.30をTFA塩として40%の収率で取得した。LC-MS(m/z):474.3[M+H]+,0.72min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.30(m,2H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),5.05-5.25(m,2H),4.95(d,J=4.7Hz,1H),4.24-4.36(m,2H),3.30-3.35(m,2H),3.04(s,3H),2.18-2.32(m,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.31]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.31a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(18.05mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.31aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):454.5[M+H]+,0.82min.
1mlのDMF中に既に存在した2.31a(21.32mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、9.3mgの所望のラセミ生成物2.31をTFA塩として36%の収率で取得した。LC-MS(m/z):426.4[M+H]+,0.83min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.13-7.30(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.04-5.26(m,2H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),3.51(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.04(t,J=6.3Hz,2H),0.69(s,9H).
10-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.32]
ステップ1:10-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.32a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、3-(ブロモメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(29.5mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、15mlの酢酸エチルを添加し、水で2×、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮することにより、所望の生成物2.32aを取得し、これをそのまま次のステップで使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):551.7[M+H]+,1.01min.
2.32a(26.0mg、0.047mmol)にDCM(体積:2mL、比:4.00mmol)、トリフルオロ酢酸(0.4mL、5.19mmol)を添加し、室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮した。未処理の生成物を1mlのDMFに溶解させてから、逆相分取LCにより精製し、凍結乾燥することにより、13.5mgの所望の生成物2.32bを64%の収率で取得し、これをそのまま次のステップで使用した。LC-MS(m/z):451.4[M+H]+,0.61min.
1mlのDMF中に既に存在した2.32b(13.5mg、0.030mmol)にLiOH 1M aq(0.120mL、0.120mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製し、凍結乾燥することにより、6.6mgの所望のラセミ生成物2.32をTFA塩として40%の収率で取得した。LC-MS(m/z):423.4[M+H]+,0.62min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.97(s,1H),8.71(br d,J=15.6Hz,2H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.33(m,2H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),5.12(br s,2H),4.96(br s,1H),4.37(br d,J=6.6Hz,2H),4.11(br s,2H),3.91(br d,J=5.9Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.33-I]及び[2.33-II]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.33a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、(S)-5-(ブロモメチル)ピロリジン-2-オン(21.00mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.33aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):479.4[M+H]+,0.71min.
1mlのDMF中に既に存在した2.33a(22.49mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を、ACN/0.1%TFA含有の水で溶出するSunfire C18 OBDカラムを用い、逆相分取LCにより精製して、3.3mgの所望の生成物2.33-I(ピーク1、tR 5.97分)を12%の収率及び2.5mgの所望の生成物2.33-II(ピーク2、tR 6.16分)を9%の収率でいずれもTFA塩として取得した。2.33-I LC-MS(m/z):451.4[M+H]+,0.70min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.83(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.30(m,2H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),5.05-5.21(m,2H),4.95(br d,J=4.2Hz,1H),4.12(d,J=4.9Hz,2H),3.97(br dd,J=7.5,4.5Hz,1H),2.30-2.40(m,1H),2.08-2.26(m,2H),1.90-2.01(m,1H),0.69(s,9H).2.33-II LC-MS(m/z):451.4[M+H]+,0.71min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.96(s,1H)7.84(s,1H)7.67(d,J=8.51Hz,1H)7.20-7.30(m,2H)6.86(d,J=7.58Hz,1H)5.07-5.22(m,2H)4.95(br d,J=4.55Hz,1H)4.06-4.18(m,2H)3.97(br dd,J=7.51,4.77Hz,1H)2.28-2.39(m,2H)2.08-2.23(m,2H)1.94(dt,J=16.81,4.90Hz,1H)0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.34-I]及び[2.34-II]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.34a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、(R)-5-(ブロモメチル)ピロリジン-2-オン(21.00mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.34aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):479.4[M+H]+,0.70min.
1mlのDMF中に既に存在した2.34a(22.49mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を、ACN/0.1%TFA含有の水で溶出するSunfire C18 OBDカラムを用い、逆相分取LCにより精製して、4.0mgの所望の生成物2.34-I(ピーク1、tR 5.86分)を15%の収率及び3.4mgの生成物2.34-II(ピーク2、tR 6.09分)を13%の収率でいずれもTFA塩として取得した。2.34-I LC-MS(m/z):451.4[M+H]+,0.70min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.83(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.17-7.28(m,2H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),5.06-5.20(m,2H),4.95(br d,J=4.2Hz,1H),4.12(d,J=4.9Hz,2H),3.97(br dd,J=7.7,4.5Hz,1H),2.30-2.40(m,1H),2.08-2.26(m,2H),1.89-2.01(m,1H),0.69(s,9H).2.34-II LC-MS(m/z):451.4[M+H]+,0.71min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.96(s,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.33(m,2H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),5.03-5.24(m,2H),4.95(d,J=4.5Hz,1H),4.07-4.23(m,2H),3.97(br dd,J=7.3,4.5Hz,1H),2.29-2.39(m,1H),2.08-2.24(m,2H),1.86-2.00(m,1H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.35-I]及び[2.35-II]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.35a]
2.1h(16mg、0.042mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(47.8mg、0.147mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、2-ブロモ-1-メトキシプロパン(16.05mg、0.105mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.35aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):454.5[M+H]+,0.81min.
1mlのDMF中に既に存在した2.35a(19.05mg、0.042mmol)にLiOH 1M aq(168μl、0.168mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を、ACN/0.1%TFA含有の水で溶出するSunfire C18 OBDカラムを用い、逆相分取LCにより精製して、3.0mgの所望の生成物2.35-I(ピーク1、tR 5.50分)を13%の収率及び3.0mgの所望の生成物2.35-II(ピーク2、tR 5.67分)を13%の収率でいずれもTFA塩として取得した。2.35-I LC-MS(m/z):426.4[M+H]+,0.82min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.93(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.28(m,2H),6.85-6.92(m,1H),5.13-5.22(m,1H),5.03-5.12(m,1H),4.94(br d,J=4.7Hz,1H),4.88-4.93(m,1H),3.49-3.61(m,2H),3.29(s,3H),1.28(d,J=6.2Hz,3H),0.69(s,9H).2.35-II LC-MS(m/z):426.4[M+H]+,0.85min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.93(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.27(m,2H),6.85-6.91(m,1H),5.14-5.20(m,1H),5.05-5.13(m,1H),4.94(d,J=4.6Hz,1H),4.87-4.93(m,1H),3.49-3.61(m,2H),3.28(s,3H),1.30(d,J=6.2Hz,3H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.36]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.36a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、2-ブロモ-N,N-ジメチルアセトアミド(19.59mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.36aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):467.5[M+H]+,0.70min.
1mlのDMF中に既に存在した2.36a(21.93mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq.(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、9.7mgの所望のラセミ生成物2.36をTFA塩として36%の収率で取得した。LC-MS(m/z):439.4[M+H]+,0.70min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),5.08-5.19(m,2H),5.00(d,J=1.7Hz,2H),4.96(br d,J=2.2Hz,1H),3.03(s,3H),2.85(s,3H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.37]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.37a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、3-ブロモテトラヒドロフラン(17.81mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.37aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):452.4[M+H]+,0.75min.
1mlのDMF中に既に存在した2.37a(21.22mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、7.5mgの所望のラセミ生成物2.37をTFA塩として29%の収率で取得した。LC-MS(m/z):424.4[M+H]+,0.77min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.16-7.29(m,2H),6.80(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),5.25(br s,1H),5.05-5.22(m,2H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),3.83-4.00(m,3H),3.78(tt,J=8.4,4.3Hz,1H),2.23-2.37(m,1H),1.95-2.16(m,1H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.38]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.38a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン(19.47mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、20時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.38aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):466.5[M+H]+,0.79min.
1mlのDMF中に既に存在した2.38a(21.88mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、8.1mgの所望のラセミ生成物2.38をTFA塩として31%の収率で取得した。LC-MS(m/z):438.4[M+H]+,0.81min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.16-7.29(m,2H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),5.05-5.25(m,2H),4.95(d,J=4.7Hz,1H),4.79-4.91(m,1H),3.89(ddt,J=11.7,7.9,4.0Hz,2H),3.46-3.58(m,3H),2.06(br dd,J=9.9,4.9Hz,2H),1.67(ddd,J=13.1,9.1,3.7Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.39]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.39a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、3-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロブタン(21.83mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.39aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):486.4[M+H]+,0.92min.
1mlのDMF中に既に存在した2.39a(22.82mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、9.1mgの所望のラセミ生成物2.39をTFA塩として33%の収率で取得した。LC-MS(m/z):458.4[M+H]+,0.94min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.32(m,2H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),5.05-5.29(m,2H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),4.14-4.32(m,2H),2.61-2.86(m,3H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.40]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.40a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン(50.1mg、0.283mmol)を添加した。反応物を85℃に加熱し、40分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.40aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):478.4[M+H]+,0.89min.
1mlのDMF中に既に存在した2.40a(22.44mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq.(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、2.0mgの所望のラセミ生成物2.40をTFA塩として7%の収率で取得した。LC-MS(m/z):450.3[M+H]+,0.91min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.34(m,2H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),5.06-5.24(m,2H),4.95(br d,J=4.7Hz,1H),4.41(t,J=6.0Hz,2H),2.90(tt,J=11.5,5.6Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-(2-フルオロエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.41]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(2-フルオロエトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.41a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-ブロモ-2-フルオロエタン(14.98mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.41aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):428.4[M+H]+,0.77min.
1mlのDMF中に既に存在した2.41a(20.09mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、9.5mgの所望のラセミ生成物2.41をTFA塩として39%の収率で取得した。LC-MS(m/z):400.3[M+H]+,0.79min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.12-7.34(m,2H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),5.06-5.25(m,2H),4.96(d,J=4.7Hz,1H),4.87-4.93(m,1H),4.72-4.81(m,1H),4.43-4.50(m,1H),4.36-4.42(m,1H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-エトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.42]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-エトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.42a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、ブロモエタン(12.86mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.42aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):410.4[M+H]+,0.82min.
1mlのDMF中に既に存在した2.42a(19.25mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、7.2mgの所望のラセミ生成物2.42をTFA塩として29%の収率で取得した。LC-MS(m/z):382.4[M+H]+,0.87min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.16-7.30(m,2H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),5.04-5.23(m,2H),4.95(d,J=4.6Hz,1H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),1.42(t,J=6.9Hz,3H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.43]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.43a]
2.1h(22mg、0.058mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(56.4mg、0.173mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、3-ブロモ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(14.37mg、0.087mmol)を添加した。反応物を50℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、17mgの所望のラセミ生成物2.43aをTFA塩として63%の収率で取得した。LC-MS(m/z):467.5[M+H]+,0.62min.
2.43a(17mg、0.036mmol)に1mlのDMF及びLiOH 1M aq(0.146mL、0.146mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、9.0mgの所望のラセミ生成物2.43をTFA塩として43%の収率で取得した。LC-MS(m/z):439.4[M+H]+,0.62min.1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47(br s,1H),8.97(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.20-7.32(m,2H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),5.11(br s,2H),4.96(br s,1H),4.25(br t,J=5.4Hz,2H),3.24-3.30(m,2H),2.84(d,J=4.0Hz,6H),2.21(br dd,J=9.2,6.1Hz,2H),0.69(s,9H).
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.44]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-2-オキソ-10-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.44a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(21.12mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.44aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):480.4[M+H]+,0.84min.
1mlのDMF中に既に存在した2.44a(22.54mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq.(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、8.6mgの所望のラセミ生成物2.44をTFA塩として32%の収率で取得した。LC-MS(m/z):452.4[M+H]+,0.86min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.16-5.24(m,1H),5.04-5.15(m,1H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),3.97-4.11(m,2H),3.89(br dd,J=11.2,2.8Hz,2H),2.07-2.16(m,1H),1.72(br t,J=14.6Hz,2H),1.31-1.46(m,2H),0.69(s,9H)
6-(tert-ブチル)-10-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.45]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.45a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、3-(ブロモメチル)-3-メチルオキセタン(19.47mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.45aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):466.4[M+H]+,0.79min.
1mlのDMF中に既に存在した2.45a(21.88mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、1.0mgの所望のラセミ生成物2.45をTFA塩として4%の収率で取得した。LC-MS(m/z):438.4[M+H]+,0.81min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.96(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.31(m,2H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),5.24(br d,J=14.9Hz,1H),5.09(br dd,J=14.7,5.2Hz,1H),4.95(br d,J=5.0Hz,1H),4.54(t,J=5.5Hz,2H),4.35(dd,J=5.8,3.1Hz,2H),4.17-4.31(m,2H),1.42(s,3H),0.70(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.46]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.46a]
2.1h(18mg、0.047mmol)にDMF(体積:0.5mL)及び炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌してから、1-(ブロモメチル)シクロプロパンカルボニトリル(18.88mg、0.118mmol)を添加した。反応物を70℃に加熱し、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、0.5mlのDMFを添加した後、ラインフィルター中0.45nMを介して濾過した。所望の生成物2.46aを含むDMF溶液を次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):461.4[M+H]+,0.80min.
1mlのDMF中に既に存在した2.46a(21.64mg、0.047mmol)にLiOH 1M aq(188μl、0.188mmol)を添加した。反応物を室温で30分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。必要に応じて、追加のLiOH 1M aq.を添加し得る。未処理の反応物を逆相分取LCにより精製して、凍結乾燥することにより、5.8mgの所望のラセミ生成物2.46をTFA塩として22%の収率で取得した。LC-MS(m/z):433.4[M+H]+,0.82min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H)7.70(d,J=8.51Hz,1H)7.17-7.31(m,2H)6.79(d,J=7.58Hz,1H)5.21-5.32(m,1H)5.06-5.18(m,1H)4.97(d,J=4.99Hz,1H)4.10-4.33(m,2H)1.36-1.49(m,2H)1.13-1.29(m,2H)0.70(s,9H).
6-(tert-ブチル)-10-イソプロポキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[2.47-I]及び[2.47-II]
ステップ1:6-(tert-ブチル)-10-イソプロポキシ-2-オキソ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸エチル[2.47a-I]及び[2.47a-II]
2.1h(250mg、0.655mmol)にDMF(体積:5mL)及び炭酸セシウム(641mg、1.966mmol)を添加した。反応物を室温で10分間攪拌してから、2-ブロモプロパン(161mg、1.311mmol)を添加し、反応物を70℃に加熱して、3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を冷却し、3%エタノールを含む100mlのDCMで希釈し、これを水3×及び飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、0~85%EtOAc(25%エタノールを含む)/ヘプタンを用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、234mgの所望のラセミ生成物2.47aを84%の収率で取得した。LC-MS(m/z):424.6[M+H]+,0.94min.1H NMR(DMSO-d6)δ:8.51(s,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.79(t,J=3.7Hz,2H),5.04-5.12(m,1H),4.96-5.04(m,1H),4.87(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),4.69(d,J=4.4Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=6.4Hz,6H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.69(s,9H).(ADカラム、SFC=100ml/分、CO2/MeOH=80/20、266バール)を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料2.47a、370mgを分離して、157mgの生成物2.47a-I(ピーク1、tR 3.72分)及び170mgの生成物2.47a-II(ピーク2、tR 5.63分)を得た。
2.47a-I(157mg、0.371mmol)にアセトニトリル(体積:5ml、比:1.000)、水(体積:5ml、比:1.000)、続いてLiOH(1.112ml、1.112mmol)を添加した。反応物を室温で16時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を15mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3に酸性化した後、2%エタノールを含む150mlのDCM、続いて10mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、2%エタノールを含む1×75mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水4×75mlで洗浄し、濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を10mlの1:1ACN/水に溶解させ、濾過した後、凍結乾燥することにより、遊離塩基として136.8mgの所望の生成物2.47-Iを92%の収率で取得した。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm:8.82(s,1H)7.52(d,J=8.46Hz,1H)7.26-7.36(m,2H)6.85(d,J=7.58Hz,1H)5.09-5.19(m,1H)5.02-5.09(m,1H)4.90-4.96(m,1H)4.76(d,J=4.50Hz,1H)1.44(d,J=6.06Hz,6H)0.81(s,9H).2.47a-II(170mg、0.401mmol)にアセトニトリル(体積:5ml、比:1.000)、水(体積:5ml、比:1.000)、続いてLiOH(1.204ml、1.204mmol)を添加した。反応物を室温で16時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を15mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3に酸性化した後、2%エタノールを含む150mlのDCM、続いて10mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、2%エタノールを含む1×75mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水4×75mlで洗浄し、濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を10mlの1:1ACN/水に溶解させ、濾過した後、凍結乾燥することにより、143.3mgの所望の生成物2.47-IIを遊離塩基として89%の収率で取得した。LC-MS(m/z):396.3[M+H]+,0.90min.1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm:8.82(s,1H)7.51(d,J=8.46Hz,1H)7.26-7.38(m,2H)6.85(d,J=7.63Hz,1H)5.10-5.18(m,1H)5.03-5.09(m,1H)4.89-4.96(m,1H)4.76(d,J=4.45Hz,1H)1.44(d,J=6.06Hz,6H)0.80(s,9H)
6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-10-メトキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[3.1-I]及び[3.1-II]
ステップ1:4-(ベンジルオキシ-1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン[3.1a]
-78℃に冷却した4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(48.17g、234mmol)のMeOH(体積:700mL)溶液に臭素(13.23mL、257mmol)を添加し、室温で攪拌した。溶液が塩基性になるまで、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機物をDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、pdtを得た。未処理の生成物を、ヘプタン-EtOAc(0~15%EtOAc、30分)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、33.2gの3.1aを49.9%の収率で取得した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.25-7.38(m,5H)4.47-4.51(m,2H)4.23(s,2H)3.41-3.46(m,2H)1.23(s,6H)
1.1b(3.4g、11.63mmol)及び3.1a(13.26g、46.5mmol)のDMSO(体積:124ml、比:1.000)-水(体積:6.22ml、比:.05)溶液に炭酸セシウム(22.73、69.8mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。未処理の生成物をDCM中に抽出し、濃縮した。EtOAcを添加し、塩水で洗浄して、DMSOを全て除去した後、ヘプタン-EtOAc(0~20%EtOAc、23分の勾配溶出)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1.24gの3.1bを21.5%の収率で取得した。LC-MS(m/z):497.6[M+H]+,1.23min.
3.1b(1.6g、3.22mmol)のメタノール(体積:30ml)溶液に酢酸アンモニウム(4.97g、64.4mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.024g、32.2mmol)を添加し、70℃で3日間攪拌した。未処理の生成物をDCMで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してから、有機物を濃縮した。3.1cを含む有機物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):384.4[M+H]+,0.74min.
3.1c(1.6g、4.17mmol)のDCM(体積:40ml)溶液に二酸化マンガン(7.25g、83mmol)を添加し、室温で攪拌した。室温で2時間の攪拌後反応は停止する。未処理の生成物を濾過し、濾過物を二酸化マンガン(7.25g、83mmol)で再度処理した後、一晩攪拌した。未処理の反応物を再度濾過し、濃縮することにより、未処理の生成物3.1dを取得し、これを次のステップにそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):364.4[M+H]+,0.82min.
3.1d(0.994g、2.73mmol)及び(Z)-2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタン酸エチル(1.528g、8.20mmol)をEtOH(用量:17mL)中120℃で一晩加熱した。3.1eを含有する未処理の生成物を濃縮して、次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):504.5[M+H]+,0.98min.
3.1e(1375mg、2.73mmol)のDME(体積:40ml)溶液にクロラミン-T(738mg、3.00mmol)を添加し、2時間還流で加熱した。未処理の生成物を濃縮し、DCM-メタノール(最小量)に再溶解させた後、まずヘプタン-EtOAc(0~100%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非極性SM/副産物を全て除去し、次にDCM-メタノール(0~20%MeOH)で精製して、濃縮後、630mgの3.1fを46%の収率で取得した。LC-MS(m/z):502.4[M+H]+,0.96min.
3.1f(630mg、1.256mmol)のEtOH(体積:40ml)溶液に10%パラジウム炭素(800mg、7.52mmol)を添加し、窒素、続いて水素をパージした。水素バルーンを取り付け、未処理の生成物を4時間攪拌した。脱ベンジルが70~80%完了すると、副作用が形成するため、反応を絶えずモニターする必要がある。この時点で反応物を濾過し、未処理の生成物を濃縮した。濃縮された未処理の生成物を、ヘプタン-25%EtOH含有のEtOAc(0~100%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮した後、139mgの3.1gが26.9%の収率で得られ、これをキラル精製に供した。LC-MS(m/z):412.4[M+H]+,0.65min.(ODカラム、SFC=80ml/分、CO2/MeOH=75/25、266バール)を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料139mgを分離して、42mgの生成物3.1g-I(ピーク1、tR 5.17分)及び43mgの生成物3.1g-II(ピーク2、tR 9.86分)を取得した。
3.1g-I(42mg、0.102mmol)のアセトニトリル(体積:1、比:1.000)-水(体積:1、比:1.000)溶液に水酸化リチウム(15mg、0.357mmol)を添加し、室温で攪拌した。1時間後、未処理の生成物を100mlの水中の1M硫酸で酸性化し(pH試験紙が赤になるまで)、DCM中に抽出した後、濃縮した。有機物を凍結乾燥することにより、32.5mgの3.1-Iを79%の収率で取得した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),7.44(d,J=8.51Hz,1H),7.23-7.33(m,2H),6.74(d,J=7.53Hz,1H),5.17(d,J=14.53Hz,1H),4.85-5.02(m,2H),4.07(s,3H),3.27-3.42(m,2H),1.03(s,3H),0.36(s,3H).LC-MS(m/z):384.3[M+H]+,0.69min.3.1g-II(42mg、0.102mmol)のアセトニトリル(体積:1、比:1.000)-水(体積:1、比:1.000)溶液に水酸化リチウム(15mg、0.357mmol)を添加し、室温で攪拌した。1時間後、未処理の生成物を100mlの水中の1M硫酸で酸性化し(pH試験紙が赤になるまで)、DCM中に抽出した後、濃縮した。有機物を凍結乾燥することにより、32.5mgの3.1-IIを79%の収率で取得した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),7.44(d,J=8.46Hz,1H),7.21-7.33(m,2H),6.74(d,J=7.48Hz,1H),5.17(br d,J=14.48Hz,1H),4.85-5.02(m,2H),4.07(s,3H),3.27-3.41(m,2H),0.99-1.20(m,3H),0.35(s,3H).LC-MS(m/z):384.3[M+H]+,0.69min.
10-メトキシ-6-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[4.1-I]及び[4.1-II]
ステップ1:1-ブロモ-4-メトキシ-3,3-ジメチルブタン-2-オン
-78℃に冷却した4-メトキシ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(9.81g、75mmol)の200mlのMeOH(体積:250mL)溶液に50ml中のBr2(4.27mL、83mmol)を滴下しながら添加し、室温で一晩攪拌した。溶液が塩基性になるまで、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機物をDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、4.1aを取得した(定量的収率で想定)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.24(s,2H)3.35(s,2H)3.31(s,3H)1.21(s,6H)
1.1b(1.5g、5.13mmol)及び4.1a(2.7g、12.91mmol)のDMSO(体積:47.9ml、比:1.000))-水(体積:3.36ml、比:0.07)溶液に炭酸セシウム(6.68g、20.52mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。未処理の生成物をDCM中に抽出し、濃縮した。次に、未処理の生成物にEtOAcを添加し、塩水で洗浄して、DMSOを全て除去した後、ヘプタン-EtOAc(0~50%EtOAc)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、572mgの4.1b(ISCOに基づき、より極性)を26.5%の収率で取得した。LC-MS(m/z):421.4[M+H]+,1.26min.
4.1b(572mg、1.360mmol)のMeOH(体積:7)溶液に酢酸アンモニウム(1048mg、13.60mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.9g、14.32mmol)を添加し、70℃で3日間攪拌した。未処理の生成物をDCMで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してから、有機物を濃縮した。4.1cを含む有機物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):308.4[M+H]+,0.53min.
4.1c(0.418g、1.36mmol)のDCM(体積:20ml)溶液にMnO2(4.3g、49.5mmol)を添加し、一晩攪拌した。未処理の生成物を、セライトを介して濾過し、セライトをDCMで洗浄した。有機層を濃縮し、4.1dを含有する未処理の生成物を次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):288.3[M+H]+,0.60min.
4.1d(0.391g、1.36mmol)及び(Z)-2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタン酸エチル(0.760g、4.08mmol)をEtOH(体積:6.80ml)中100℃で一晩加熱した。4.1eを含有する未処理の生成物を濃縮して、次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):428.4[M+H]+,0.78min.
4.1e(1210mg、2.83mmol)のDME(体積:20mL)溶液にクロラミン-T(834mg、3.40mmol)を添加し、2時間還流で加熱した。未処理の生成物を濃縮し、DCM-メタノール(最小量)に再溶解させた後、まずヘプタン-EtOAc(0~100%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非極性SM/副産物を全て除去し、次にDCM-メタノール(0~20%MeOH)で精製して、濃縮後、130mgの4.1fを10.8%の収率で取得した。LC-MS(m/z):426.4[M+H]+,0.77min.(ODカラム、SFC=100ml/分、CO2/MeOH=65/35、266バール)を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料130mgを分離して、38mgの生成物4.1f-I(ピーク1、tR 2.04分)及び37mgの生成物4.1f-II(ピーク2、tR 4.47分)を取得した。
4.1f-I(38mg、0.089mmol)にアセトニトリル(体積:5ml、比:1.000)、水(体積:5ml、比:1.000)、続いてLiOH(11.24mg、0.268mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、29mgの所望の生成物4.1-Iを遊離塩基として78%の収率で取得した。LC-MS(m/z):398.4[M+H]+,0.79min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H),7.45(d,J=8.46Hz,1H),7.17-7.36(m,2H),6.74(d,J=7.53Hz,1H),5.12(d,J=14.92Hz,1H),4.91(dd,J=5.45,14.94Hz,1H),4.73(d,J=5.23Hz,1H),4.07(s,3H),3.37(s,3H),3.02(d,J=9.93Hz,1H),2.93(d,J=9.93Hz,1H),1.03(s,3H),0.36(s,3H).4.1f-II(37mg、0.087mmol)にアセトニトリル(体積:5ml、比:1.000)、水(体積:5ml、比:1.000)、続いてLiOH(10.95mg、0.261mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として26mgの所望の生成物4.1-IIを71.5%の収率で取得した。LC-MS(m/z):398.4[M+H]+,0.79min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H),7.45(d,J=8.46Hz,1H),7.17-7.36(m,2H),6.74(d,J=7.53Hz,1H),5.12(d,J=14.92Hz,1H),4.92(dd,J=5.43,14.87Hz,1H),4.73(d,J=5.18Hz,1H),4.07(s,3H),3.37(s,3H),3.02(d,J=9.98Hz,1H),2.93(d,J=9.93Hz,1H),1.03(s,3H),0.36(s,3H).
12-メトキシ-3,3-ジメチル-7-オキソ-2,3,3a,14a-テトラヒドロ-1H,7H-シクロペンタ[5,6]ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-6-カルボン酸[5.1-I]及び[5.1-II]
ステップ1:5-ブロモ-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン[5.1a]
2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(25g、223mmol)のMeOH(体積:446ml)溶液に砕氷温度で臭素(12.63ml、245mmol)を添加し、一晩攪拌した。未処理の生成物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、DCM中に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することにより、5.1aを取得した(定量的収率で想定)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.30(dd,J=6.92,4.77Hz,1H)2.30-2.52(m,1H)2.05-2.24(m,2H)1.74-1.88(m,1H)1.15-1.28(s,3H)1.07(s,3H)
5.1a(5.41g、28.3mmol)及び1.1b(2.07g、7.08mmol)のDMSO(体積:25ml、比:0.833)-水(体積:1.5mL、比:0.05)溶液に炭酸セシウム(13.84g、42.5mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。未処理の生成物をDCM中に抽出し、濃縮した。EtOAcを添加し、塩水で洗浄して、DMSOを全て除去した後、ヘプタン-EtOAc(0~50%EtOAc)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、所望の生成物、5.1b(1.14g、2.83mmol、40.0%の収率)を取得し、これは、より極性の生成物であり、約40~50%のEtOAcで溶出する。LC-MS(m/z):403.5[M+H]+,1.30min.
5.1b(1.14g、2.83mmol)のMeOH(体積:15ml)溶液に酢酸アンモニウム(2.183g、28.3mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.9g、14.32mmol)を添加し、70℃で3日間攪拌した。未処理の生成物をDCMで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してから、有機物を濃縮した。5.1cを含む有機物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):290.4[M+H]+,0.61min.
5.1c(0.819g、2.83mmol)のDCM(体積:30mL)溶液にMnO2(5.5g、63.3mmol)を添加し、一晩攪拌した。未処理の生成物を、セライトを介して濾過し、セライトをDCMで洗浄した。有機層を濃縮し、5.1dを含有する未処理の生成物を次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):270.3[M+H]+,0.61min.
5.1d(0.762g、2.83mmol)及び(Z)-2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタン酸エチル(1.581g、8.49mmol)をEtOH(体積:14.15ml)中120℃で一晩加熱した。5.1eを含有する未処理の生成物を濃縮して、次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):410.4[M+H]+,0.78min.
5.1e(1159mg、2.83mmol)のDME(体積:30mL)溶液にクロラミン-T(834mg、3.40mmol)を添加し、2時間還流で加熱した。未処理の生成物を濃縮し、DCM-メタノール(最小量)に再溶解させた後、まずヘプタン-EtOAc(0~100%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、非極性SM/副産物を全て除去し、次にDCM-メタノール(0~20%MeOH)で精製して、濃縮後、243mgの5.1fを21%の収率で取得した。LC-MS(m/z):408.4[M+H]+,0.86min.(SFC=100ml/分、CO2/MeOH=70/30、246バール)を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料243mgを分離して、82mgの生成物5.1f-I(ピーク1、tR 3.58分)及び66mgの生成物5.1f-II(ピーク2、tR 5.40分)を取得した。
5.1f-I(82mg、0.201mmol)にアセトニトリル(体積:5ml、比:1.000)、水(体積:5ml、比:1.000)、続いてLiOH(25.3mg、0.604mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として51mgの所望の生成物5.1-Iを63.5%の収率で取得した。LC-MS(m/z):380.4[M+H]+,0.83min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.50(br d,J=8.41Hz,1H),7.20-7.41(m,2H),6.75(br d,J=7.29Hz,1H),5.24(br s,1H),4.43(br d,J=5.92Hz,1H),4.08(s,3H),3.23-3.44(m,1H),2.53(br dd,J=6.53,14.60Hz,1H),1.73-1.90(m,1H),1.51-1.73(m,1H),1.35(s,3H),0.48(s,3H).5.1f-II(66mg、0.162mmol)にアセトニトリル(体積:5ml、比:1.000)、水(体積:5ml、比:1.000)、続いてLiOH(20.39mg、0.486mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として53mgの所望の生成物5.1-IIを82%の収率で取得した。LC-MS(m/z):380.3[M+H]+,0.82min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.49(br d,J=8.51Hz,1H),7.21-7.41(m,2H),6.75(br d,J=7.48Hz,1H),5.24(br t,J=5.55Hz,1H),4.43(br d,J=6.36Hz,1H),4.08(s,3H),3.26-3.41(m,1H),2.53(br dd,J=6.55,14.77Hz,1H),1.81(ddd,J=5.40,8.36,13.33Hz,1H),1.51-1.73(m,1H),1.35(s,3H),0.48(s,3H).
12-フルオロ-3,3-ジメチル-7-オキソ-2,3,3a,14a-テトラヒドロ-1H,7H-シクロペンタ[5,6]ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-6-カルボン酸[5.2-I]及び[5.2-II]
ステップ1~6:12-フルオロ-3,3-ジメチル-7-オキソ-2,3,3a,14a-テトラヒドロ-1H,7H-シクロペンタ[5,6]ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-6-カルボン酸エチル[5.2f-I]及び[5.2f-II]
化合物5.2fは、実施例5.1のプロセスにより、出発材料;3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7-フルオロ-2H-インダゾール(これは、1.1bを調製するために用いた方法と同様に、7-フルオロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルに由来する)から合成し、ステップ1~6に従って310mgの5.2fをラセミ体として27.7%の収率で取得した。LC-MS(m/z):396.5[M+H]+,0.91min.(ODカラム、SFC=100ml/分、CO2/MeOH80/20、226バール)を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料(310mg)を分離して、110mgの生成物5.2f-I(ピーク1、tR 3.95分)及び105mgの生成物5.2f-II(ピーク2、tR 6.11分)を取得した。
5.2f-I(105mg、0.266mmol)にアセトニトリル(体積:4ml、比:1.000)、水(体積:4ml、比:1.000)、続いてLiOH(33.4mg、0.797mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、7mgの所望の生成物5.2-Iを遊離塩基として6.8%の収率で取得した。LC-MS(m/z):368.3[M+H]+,0.83min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.52(s,1H)7.73(d,J=8.51Hz,1H)7.30-7.40(m,2H)7.13(dd,J=10.78,7.56Hz,1H)5.16-5.37(m,1H)4.45(d,J=6.50Hz,1H)3.21-3.41(m,1H)2.54(dtd,J=14.80,8.59,8.59,6.16Hz,1H)1.84(ddd,J=13.61,8.72,5.06Hz,1H)1.64(dt,J=13.55,8.27Hz,1H)1.36(s,3H)0.48(s,3H).5.2f-II(110mg、0.278mmol)にアセトニトリル(体積:4ml、比:1.000)、水(体積:4ml、比:1.000)、続いてLiOH(35mg、0.835mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、7mgの所望の生成物5.2-IIを遊離塩基として6.5%の収率で取得した。LC-MS(m/z):368.3[M+H]+,0.83min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.51(s,1H)7.73(d,J=8.51Hz,1H)7.27-7.38(m,2H)7.07-7.25(m,1H)5.26(t,J=5.75Hz,1H)4.43(d,J=6.50Hz,1H)3.26-3.41(m,1H)2.45-2.64(m,1H)1.84(ddd,J=13.58,8.69,5.06Hz,1H)1.59-1.70(m,1H)1.36(s,3H)0.48(s,3H).
12-(3-メトキシプロポキシ)-3,3-ジメチル-7-オキソ-2,3,3a,14a-テトラヒドロ-1H,7H-シクロペンタ[5,6]ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-6-カルボン酸[6.1-I]及び[6.1-II]
ステップ1~6:12-(ベンジルオキシ)-3,3-ジメチル-7-オキソ-2,3,3a,14a-テトラヒドロ-1H,7H-シクロペンタ[5,6]ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-6-カルボン酸エチル[6.1f]
化合物6.1fは、実施例5.1のプロセスにより、出発材料;2.1bから合成し、ステップ1~6に従って所望の生成物6.1fをラセミ体として得た。LC-MS(m/z):484.4[M+H]+,0.99min.
6.1f(315mg、0.651mmol)のEtOH(体積:25ml)溶液に、窒素をパージした後、10%Pd-C(350mg、0.329mmol)を添加し、窒素を再度パージした。次に、水素バルーンを取り付け、反応混合物を水素でパージした。未処理の生成物を1時間攪拌してから、セライトを介して濾過した後、DCM-エタノールでパージした。未処理の生成物を濃縮することにより、定量的収率で262mgの未処理の生成物6.1gが得られた。LC-MS(m/z):394.4[M+H]+,0.69min.
6.1g(150mg、0.381mmol)のDMF(体積:5mL)溶液に1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.083mL、0.763mmol)及び炭酸セシウム(373mg、1.144mmol)を添加し、攪拌した。未処理の生成物を濾過し、EtOAcですすいでから、飽和塩水で洗浄して、DMFを全て除去した。未処理の生成物を、ヘプタン-(EtOAc:EtOH=75:25)(0~100%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、99mgの所望の生成物6.1hを55.8%の収率で取得し、これをキラル精製に供した。LC-MS(m/z):466.5[M+H]+,0.84min.
6.1h-I(41mg、0.088mmol)にアセトニトリル(体積:2ml、比:1.000)、水(体積:1ml、比:1.000)、続いてLiOH(11.09mg、0.264mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、19mgの所望の生成物6.1-Iを遊離塩基として46.8%の収率で取得した。LC-MS(m/z):438.4[M+H]+,0.88min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.40-7.57(m,1H),7.25-7.34(m,2H),6.78(d,J=7.58Hz,1H),5.23(t,J=5.70Hz,1H),4.29-4.44(m,3H),3.55-3.71(m,2H),3.29-3.40(m,4H),2.38-2.64(m,1H),2.24(quin,J=6.32Hz,2H),1.81(ddd,J=5.14,8.66,13.60Hz,1H),1.53-1.68(m,1H),1.34(s,3H),0.48(s,3H).6.1h-II(38mg、0.082mmol)にアセトニトリル(体積:2ml、比:1.000)、水(体積:1ml、比:1.000)、続いてLiOH(10.28、0.245mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、19mgの所望の生成物6.1-IIを遊離塩基として50.5%の収率で取得した。LC-MS(m/z):438.4[M+H]+,0.89min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(s,1H),7.47(d,J=8.56Hz,1H),7.24-7.34(m,2H),6.78(d,J=7.58Hz,1H),5.23(t,J=5.89Hz,1H),4.28-4.44(m,3H),3.53-3.74(m,2H),3.29-3.40(m,4H),2.38-2.65(m,1H),2.24(quin,J=6.32Hz,2H),1.81(ddd,J=5.23,8.66,13.60Hz,1H),1.54-1.68(m,1H),1.34(s,3H),0.48(s,3H)
12-(2-メトキシエトキシ)-3,3-ジメチル-7-オキソ-2,3,3a,14a-テトラヒドロ-1H,7H-シクロペンタ[5,6]ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-6-カルボン酸[6.2-I]及び[6.2-II]
ステップ1:12-(2-メトキシエトキシ)-3,3-ジメチル-7-オキソ-2,3,3a,14a-テトラヒドロ-1H,7H-シクロペンタ[5,6]ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-6-カルボン酸エチル[6.2h-I]及び[6.2h-II]
6.1g(150mg、0.381mmol)のDMF(体積:3mL)溶液に1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.076mL、0.763mmol)及び炭酸セシウム(373mg、1.144mmol)を添加し、攪拌した。未処理の生成物を濾過し、EtOAcですすいでから、飽和塩水で洗浄して、DMFを全て除去した。未処理の生成物を、ヘプタン-(EtOAc:EtOH=75:25)(0~100%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、61mgの6.2hを35.4%の収率で取得した。LC-MS(m/z):452.4[M+H]+,0.80min.
6.2h-I(28mg、0.062mmol)にアセトニトリル(体積:2ml、比:1.000)、水(体積:1ml、比:1.000)、続いてLiOH(7.81mg、0.186mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として15mgの所望の生成物6.2-Iを54.3%の収率で取得した。LC-MS(m/z):424.4[M+H]+,0.82min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.42-7.55(m,1H),7.25-7.33(m,2H),6.77(d,J=7.63Hz,1H),5.23(t,J=5.70Hz,1H),4.30-4.48(m,3H),3.86-3.99(m,2H),3.49(s,3H),3.21-3.43(m,1H),2.51(dt,J=8.46,14.77Hz,1H),1.80(ddd,J=5.16,8.68,13.60Hz,1H),1.49-1.68(m,1H),1.34(s,3H),0.47(s,3H).6.2h-II(29mg、0.064mmol)にアセトニトリル(体積:2ml、比:1.000)、水(体積:1ml、比:1.000)、続いてLiOH(8.09mg、0.193mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として15mgの所望の生成物6.2-IIを52.4%の収率で取得した。LC-MS(m/z):424.4[M+H]+,0.82min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.48(d,J=8.51Hz,1H),7.25-7.34(m,2H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),5.23(br t,J=5.77Hz,1H),4.32-4.48(m,3H),3.84-4.01(m,2H),3.49(s,3H),3.24-3.42(m,1H),2.51(br dd,J=6.24,14.79Hz,1H),1.80(ddd,J=5.14,8.68,13.57Hz,1H),1.63-1.71(m,1H),1.33(s,3H),0.46(s,3H).
6-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-10-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[7.1-I]及び[7.1-II]
ステップ1:1-(7-(ベンジルオキシ)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2H-インダゾール-2-イル)-4-メトキシ-3,3-ジメチルブタン-2-オン[7.1b]
2.1b(7.5g、20.35mmol)のDIPEA(35.5ml、204mmol)溶液に4.1a(14.44g、69.1mmol)を添加し、攪拌しながら110℃で4時間加熱した。未処理の生成物を20mlのDCMに溶解させ、0.723mlの硫酸水溶液で洗浄した後、有機物を濃縮した。ヘプタン-EtOAc(0~50%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより有機物を精製した。所望の位置異性体が次いで溶出され、濃縮することにより、5.503gの所望の生成物7.1bを57.3%の収率で取得した。LC-MS(m/z):497.5[M+H]+,1.32min.
7.1b(5.5g、11.07mmol)のMeOH(体積:40ml)溶液に酢酸アンモニウム(10.5g、136mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.48g、55.4mmol)を添加し、70℃で3日間攪拌した。未処理の生成物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄してから、有機物を濃縮した。7.1cを含む有機物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):384.5[M+H]+,0.70min.
7.1c(4.25g、11.07mmol)のDCM(体積:50ml)溶液にMnO2(9.62g、111mmol)を添加し、一晩攪拌した。未処理の生成物を濾過し、収集したMnO2をDCMですすいでから、濃縮することにより、未処理の生成物7.1dが得られ、これをそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):364.5[M+H]+,0.91min.
7.1d(4.02g、11.07mmol)及び(Z)-2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタン酸エチル(8.25g、44.3mmol)をEtOH(体積:55ml)中120℃で一晩加熱した。7.1eを含有する未処理の生成物を濃縮して、次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):504.5[M+H]+,0.95min.
7.1e(5.57g、11.07mmol)にDME(体積:80mL)、続いてヨウ素(8.43g、33.2mmol)を添加した。反応物を35~40℃で一晩攪拌した。反応物を400mlのDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重に処理して、熱及びCO2の発生を回避し、飽和重亜硫酸ナトリウムで処理して残留ヨウ素/HI及び飽和塩溶液を除去した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。0~100%ヘプタン/EtOAc-EtOH(75:25)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、濃縮することにより、1.51gの7.1fを27.2%収率で取得した。LC-MS(m/z):502.5[M+H]+,0.95min.
7.1f(1.51g、3.01mmol)のMeOH(体積:30.1ml)溶液に、窒素をパージした後、Degussa 10%Pd-C(1.5g、1.410mmol)を添加し、窒素で再度パージした。次に、水素バルーンを取り付け、反応混合物を水素でパージした。未処理の生成物を1時間攪拌してから、セライトを介して濾過した後、DCM-エタノールですすいだ。未処理の生成物を濃縮することにより、84%収率で1.04gの7.1gが得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS(m/z):412.4[M+H]+,0.66min.
7.1g(900mg、2.187mmol)のDMF(体積:8750μl)溶液に1-ブロモ-3-メトキシプロパン(478μl、4.37mmol)及び炭酸セシウム(2138mg、6.56mmol)を添加し、攪拌した。未処理の生成物を濾過し、0~100%ヘプタン-(EtOAc/EtOH:75/25)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、濃縮後、667mgの7.1hを63%の収率で取得した。LC-MS(m/z):484.5[M+H]+,0.79min.
7.1h-I(279mg、0.577mmol)にアセトニトリル(体積:20ml、比:1.000)、水(体積:20ml、比:1.000)、続いてLiOH(72.6mg、1.731mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として234mgの所望の生成物7.1-Iを85%の収率で取得した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.76(s,1H)7.63(br d,J=8.41Hz,1H)7.12-7.34(m,2H)6.82(br d,J=7.63Hz,1H)5.12-5.24(m,1H)4.95-5.12(m,2H)4.20(br t,J=6.38Hz,2H)3.45-3.63(m,2H)3.25(s,3H)2.95-3.09(m,4H)2.81(br d,J=9.93Hz,1H)1.87-2.13(m,2H)0.88(s,3H)0.36(s,3H).7.1h-II(279mg、0.577mmol)にアセトニトリル(体積:20ml、比:1.000)、水(体積:20ml、比:1.000)、続いてLiOH(72.6mg、1.731mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として242mgの所望の生成物7.1-IIを87%の収率で取得した。LC-MS(m/z):456.5[M+H]+,0.82min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.69(s,1H)7.43(d,J=8.51Hz,1H)7.27-7.33(m,2H)6.77(d,J=7.58Hz,1H)5.15(d,J=14.87Hz,1H)4.90(dd,J=14.89,5.31Hz,1H)4.72(d,J=5.38Hz,1H)4.33(t,J=6.65Hz,2H)3.62(t,J=5.82Hz,2H)3.37(s,6H)3.02(d,J=9.93Hz,1H)2.93(d,J=9.98Hz,1H)2.25(quin,J=6.32Hz,2H)1.04(s,3H)0.37(s,3H).
6-(tert-ブチル)-1-フルオロ-10-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[8.1-I]及び[8.1-II]
ステップ1:2-(エトキシメチレン)-4,4-ジフルオロ-3-((トリメチルシリル)オキシ)ブト-3-エン酸(Z)-エチル[8.1a]
反応前にアルゴン雰囲気下において、マグネシウム粉末(1.214g、50mmol)と塩化トリメチルシリル(6.34mL、50mmol))との混合物を15~20分間にわたって超音波処理した。次に、アルゴン雰囲気下において、(Z)-2-(エトキシメチレン)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタン酸エチル(1.5g、6.25mmol)のドライDMF(3ml)溶液を50℃で5~6分かけて滴下しながら添加した。反応混合物を50℃でさらに30分間攪拌した。次に、ポリエチレンフリットを備える使い捨て濾過用漏斗を介して未処理の混合物を濾過した。所望の生成物8.1a(定量的収率で想定)を含むDMF溶液が得られ、これをそのまま使用した。
2.1e(420mg、1.260mmol)に、上記ステップから得た未処理の生成物8.1a(1.513g、6.30mmol)を添加した。アセトニトリル(体積:5ml)及びヨウ化亜鉛(402mg、1.260mmol)を添加し、未処理の生成物を50~60℃で一晩還流した。未処理の生成物を、0~100%ヘプタン-(EtOAc:EtOH=75:25)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の画分を濃縮することにより、210mgの所望の生成物8.1bを34%の収率で取得した。LC-MS(m/z):490.4[M+H]+,1.00min.
8.1b(210mg、0.429mmol)のエタノール(体積:20ml)溶液に、窒素をパージした後、10%Pd-C(210mg、1.973mmol)を添加した。通気、続いて水素バルーンの取付けにより、溶液中に水素ガスをバブリングし、反応物を2時間攪拌した。未処理の生成物を、セライトを介して濾過し、濃縮することにより、未処理の生成物8.1cを取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):400.4[M+H]+,0.67min.
8.1c(103mg、0.258mmol)のDMF(体積:1mL)溶液に1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.056mL、0.516mmol)及び炭酸セシウム(252mg、0.774mmol)を添加し、攪拌した。未処理の生成物を濾過し、0~100%ヘプタン-(EtOAc/EtOH:75/25)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮することにより、81mgの所望のラセミ生成物、8.1dを66%の収率で取得した。LC-MS(m/z):472.5[M+H]+,0.83min.(ADカラム、SFC=100ml/分、CO2/MeOH=70/30、237バール)を用いたキラルクロマトグラフィーにより、上記のラセミ材料(81mg)を分離して、24mgの生成物8.1d-I(ピーク1、tR 2.77分)及び24mgの生成物8.1d-II(ピーク2、tR 5.52分)を取得した。
8.1d-I(24mg、0.051mmol)にアセトニトリル(体積:3ml、比:1.000)、水(体積:3ml、比:1.000)、続いてLiOH(6.41mg、0.153mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として11mgの所望の生成物8.1-Iを46.3%の収率で取得した。LC-MS(m/z):444.4[M+H]+,0.87min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),7.55(dd,J=4.77,8.63Hz,1H),7.18-7.34(m,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),5.26(d,J=14.87Hz,1H),4.95(dd,J=5.14,14.87Hz,1H),4.25-4.42(m,3H),3.63(t,J=5.99Hz,2H),3.38(s,3H),2.25(quin,J=6.27Hz,2H),0.78-0.85(m,9H).8.1h-II(24mg、0.051mmol)にアセトニトリル(体積:3ml、比:1.000)、水(体積:3ml、比:1.000)、続いてLiOH(6.41mg、0.153mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を20mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3まで酸性化した後、5%エタノールを含む100mlのDCM及び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、5%エタノールを含む50mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムプラグ1cm×1.5cmを介して濾過した後、残渣まで濃縮した。残渣を1:1ACN/水に溶解させ、凍結乾燥することにより、遊離塩基として11mgの所望の生成物8.1-IIを46.3%の収率で取得した。LC-MS(m/z):444.4[M+H]+,0.87min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),7.55(dd,J=4.77,8.68Hz,1H),7.18-7.34(m,1H),6.76(d,J=7.58Hz,1H),5.25(br d,J=14.77Hz,1H),4.95(br dd,J=3.99,14.75Hz,1H),4.27-4.40(m,3H),3.63(t,J=5.99Hz,2H),3.38(s,3H),2.25(quin,J=6.27Hz,2H),0.81(s,9H).
(R)-6-(tert-ブチル)-10-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-3-カルボン酸[9.1]
ステップ1:7-(ベンジルオキシ)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブチル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸(R)-メチル[9.1a]
7-(ベンジルオキシ)-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(18.5g、65.5mmol)にトリフェニルホスフィン(20.63g、79mmol)、(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(17.80g、82mmol)を添加して、THF(体積:185mL)中に溶解させた。反応物を水浴中に配置し、ジアゼン-1,2-ジカルボン酸(E)-ジ-tert-ブチル(18.11g、79mmol)を少量ずつ添加して、内部温度を22℃未満に維持した。混合物を室温で3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮した。未処理の残渣を、20%ヘプタンを含む酢酸エチルに溶解させ、0.5M HCl、水、重炭酸ナトリウム、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。ヘプタン中0~25%EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより未処理の生成物を精製すると、シリカゲル上に所望の位置異性体が最初に溶出した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、27.3グラムの所望の生成物9.1aを87%の収率で取得した。LC-MS(m/z):482.4[M+H]+,1.15min.
9.1a(27.3g、56.7mmol)にTHF(体積:350mL)を添加し、窒素でフラッシュした。次に、Pd-C(3.02g、2.83mmol)を慎重に添加した。次に、反応物に窒素バルーンを加えた。反応物を取り出してから、水素で7回再充填した後、室温で90分間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物に100mlのDCMを添加し、窒素でフラッシュしてから、セライトプラグを介して濾過した後、THFでフラッシュした。一定質量まで溶媒を蒸発させることにより、所望の生成物9.1bを取得し、これを次のステップでそのまま使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):392.3[M+H]+,0.91min.
9.1b(22.2g、56.7mmol)にDMF(体積:3mL)及び炭酸セシウム(37.0g、113mmol)を添加した。反応物を室温で5分間攪拌した後、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(13.02g、85mmol)を添加し、反応物を室温で3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物に800mlの20%ヘプタンを含む酢酸エチルを添加し、これを水3×、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、0~45%酢酸エチル及びヘプタンを用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、23.2グラムの所望の生成物9.1cを遊離塩基として88%の収率で取得した。LC-MS(m/z):464.4[M+H]+,1.03min.
9.1c(23.2g、50.0mmol)にTHF(体積:140mL)続いて水素化ホウ素ナトリウム(5.68g、150mmol)を添加した。反応物を攪拌しながら、60~65℃に加熱した。次に、メタノールを30~35分かけてゆっくりと添加し、反応物を70~75℃で3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、冷却のために水浴中に配置した。続いて、140mlの飽和塩化ナトリウム溶液を慎重に添加した後、室温で45分間攪拌した。次に、750mlの酢酸エチル及び70mlの水を添加し、抽出してから、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、一定質量まで濃縮することにより、遊離塩基として21.4グラムの所望の生成物9.1dを98%の収率で取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):436.4[M+H]+,0.83min.
9.1d(21.4g、49.1mmol)にDCM(体積:150mL)、次いで二酢酸ヨードベンゼン(22.16g、68.8mmol)を添加した。次に、TEMPO(0.768g、4.91mmol)を添加し、反応物を室温で3時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。次に、700mlの酢酸エチルを添加し、チオ硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、0~50%酢酸エチル及びヘプタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、遊離塩基として14.55グラムの所望の生成物9.1eを68%の収率で取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):434.4[M+H]+,0.96min.
9.1e(14.55g、33.6mmol)にDCM(体積:180mL)、次いでTFA(38.8mL、503mmol)を添加した。反応物を室温で1時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、所望の生成物9.1fを取得し(定量的収率で想定)、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):316.3[M+H]+,0.66min.
9.1f(10.59g、33.6mmol)にエタノール(体積:110mL、比:10.00)、水(体積:11mL、比:1.000)及び2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタン酸(Z)-エチル(21.88g、118mmol)を添加した。次に、反応物を90~95℃で16時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を残渣まで濃縮することにより、所望の生成物9.1gを取得し(定量的収率で想定)、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):456.3[M+H]+,0.78min.
9.1g(15.3g、33.6mmol)にDME(体積:190mL)、次にヨウ素(36.7g、144mmol)を添加した。反応物を35~40℃で5時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を800mlのDCMで希釈し、重亜硫酸ナトリウム2×、水、炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、残渣まで濃縮した。未処理の材料を、0~95%(25%エタノールを含む酢酸エチル)及びヘプタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、所望の未処理の生成物を得た。残渣に、1%エタノールを含む100mlのエチルエーテルを添加してから、攪拌しながら還流まで5分間加熱した後、室温まで1時間かけて冷却させた。固体を濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄し、一定質量まで乾燥させた。未処理の生成物は、0~60%(10%エタノール含有DCM)及びDCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製を必要とし、所望の画分を一定質量まで濃縮することにより、遊離塩基として7.71グラムの所望の生成物9.1hを51%の収率で取得し、これをそのまま使用した。LC-MS(m/z):454.3[M+H]+,0.80min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.52(s,1H)7.50(d,J=8.51Hz,1H)7.17(t,J=8.00Hz,1H)6.72-6.85(m,2H)5.06-5.12(m,1H)4.98-5.05(m,1H)4.69(d,J=4.50Hz,1H)4.14-4.28(m,4H)3.51(t,J=6.28Hz,2H)3.25(s,3H)2.04(quin,J=6.36Hz,2H)1.26(t,J=7.09Hz,3H)0.68(s,9H).
9.1h(7.71g、17.00mmol)にアセトニトリル(体積:120ml、比:1.000)、水(体積:120ml、比:1.000)、続いてLiOH(51.0ml、51.0mmol)を添加した。反応物を室温で2時間又はLCMSによる実施まで攪拌した。反応物を400mlの水で希釈し、1M HClでpH2~3に酸性化した後、3%エタノールを含む800mlのDCM及び200mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、2%エタノールを含む1×150mlのDCMで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、水4×150mlで洗浄し、濾過した後、一定質量まで濃縮することにより、7.1グラムの所望の生成物9.1を遊離塩基として99%の収率で取得した。鏡像体過剰率(e.e.)は、ADカラム、SFC=5mL/分、CO2/EtOH=75/25を用いたキラルクロマトグラフィーにより決定し、(鏡像体混合物は、Rt 1.53分及びRt 2.21分で分離した)、所望の生成物9.1をRt 2.20分において99%e.e.で取得した。LC-MS(m/z):426.3[M+H]+,0.81min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.95(s,1H)7.63(d,J=8.46Hz,1H)7.15-7.32(m,2H)6.82(d,J=7.58Hz,1H)5.14-5.24(m,1H)5.04-5.13(m,1H)4.95(d,J=4.70Hz,1H)4.20(t,J=6.41Hz,2H)3.51(t,J=6.26Hz,2H)3.25(s,3H)2.01-2.08(m,2H)0.69(s,9H).生成物9.1は、以下の手順により、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)塩に変換することができる。9.1(11.05g、26.0mmol)にアセトニトリル(体積:185ml、比:9.25)を添加し、50℃で1時間、完全に溶解するまで攪拌した。次に、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール(3.15g、26.0mmol)を添加し、50℃で3時間攪拌した。1時間後、攪拌を促進するために、アセトニトリル(体積:20ml、比:1.000)をさらに添加し、50℃で丸3時間継続した。次に、溶液を室温まで冷却してから、室温で18時間攪拌した。固体を濾過により収集し、ACNで洗浄し、真空下において40℃で24時間乾燥することにより、12.82グラムの所望の生成物9.1をTRIS塩として89%の収率で取得した。LC-MS(m/z):426.3[M+H]+,0.80min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.93(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),5.15-5.22(m,1H),5.05-5.13(m,1H),4.94(d,J=4.7Hz,1H),4.34(br s,3H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),3.51(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,3H),3.21(s,6H),2.04(quin,J=6.3Hz,2H),0.69(s,9H).
12-メトキシ-3,3-ジメチル-7-オキソ-1,3,3a,14a-テトラヒドロ-7H-フロ[3’,4’:5,6]ピリド[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-6-カルボン酸[10.1-I]及び[10.1-II]
ステップ1:1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-オン[10.1a]
1.1b(1.65g、5.64mmol)と炭酸セシウム(7.35g、22.57mmol)のDMSO(体積:19.89ml、比:16)溶液との混合物に水(体積:1.243ml、比:1.000)を添加した。混合物を10分攪拌した後、1-ブロモ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-オン(2.043g、11.28mmol)を添加した。30分後、100mlのEtOAcを添加し、有機物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。材料をSiO2(0~60%EtOAc/Hep)で精製して、濃縮後、LC-MSによる正確なm/zを用いて、より極性のピークから所望の生成物10.1a(0.8g、2.038mmol、36.1%収率)を取得した。LC-MS(m/z):393.4[M+H]+,1.09min.
10.1a(800mg、2.038mmol)をトルエン(体積:2mL)に溶解させた。ブレデレック(Bredereck)試薬(0.514mL、2.242mmol)を添加した。フラスコに還流コンデンサを取り付け、100℃まで加熱した。1時間後、LC-MSにより反応が完全であると判断した。混合物をrtまで冷却し、珪藻土上で濃縮した。未処理の材料を24gのSiO2カラム(ヘプタン中0→50%EtOAc)で精製して、濃縮後、主要ピークから所望の生成物10.1b(600mg、1.490mmol、73.1%収率)を黄色の油として取得した。LC-MS(m/z):403.5[M+H]+,1.28min.
4mLバイアルを10.1b(600mg、1.49mmol)及びTHF(体積:7450μl)で充填した。バイアルを氷/塩水浴中で-10℃まで冷却した。L-セレクトリド(1639μl、1.639mmol)を滴下しながら添加した。20分後、LC-MSにより反応が完全であるとみなし、塩化アンモニウムでクエンチングし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮した。未処理材料をSiO2(0~60%EtOAc/Hep)で精製して、濃縮後、所望の生成物10.1c(500mg、1.236mmol、83%収率)を油として取得した。LC-MS(m/z):405.4[M+H]+,1.21min.
10.1c(230mg、0.568mmol)のエタノール(体積:3mL)溶液に酢酸アンモニウム(657mg、8.53mmol)を添加した。バイアルを密閉し、混合物を60℃で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(35.7mg、0.568mmol)を添加し、攪拌を1時間継続した。続く2時間にわたって、さらに2部のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。未処理の混合物をDCMで希釈してから、6N NaOHで洗浄して、未処理アミン(420mg、50%純度)を取得した。この材料をTHF(6mL)に溶解させ、TBAFのTHF溶液(1.2mL、1.2mmol)を添加した。30分後、反応物を1N NaOHで希釈して、DCMで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、ヒドロキシアミンを褐色の油として取得した。LC-MS(m/z):292.3[M+H]+,0.66min.ヒドロキシアミンをDCM(8.5mL)に溶解させ、MnO2(950mg、10.8mmol)を添加した。混合物を20時間攪拌し、DCMで希釈してから、珪藻土のプラグを介して通過させた。溶液を濃縮し、材料を12gのSiO2カラム(ヘプタン中0→60%EtOAc)で精製した。30%EtOAcで開始するピークを所望の生成物10.1d(120mg、51%収率)として白色固体の形態で単離した。LC-MS(m/z):272.3[M+H]+,0.68min.
4mLバイアルを10.1d(120mg、0.44mmol)の水(1.8ml)溶液で充填した。(E)-2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタン酸エチル(165mg、0.89mmol)を添加した。バイアルを密閉し、N2でパージした後、80℃まで一晩加熱した。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、油を取得した。この油をDME(1.8mL)に溶解させ、p-クロロアニル(217mg)を添加した。混合物を100℃で90分間加熱した。室温で冷却した後、窒素ガス流下で溶媒を除去することにより、所望の生成物10.1eを茶色の固体として取得し、これをそれ以上精製せずに使用した(定量的収率で想定)。LC-MS(m/z):410.5[M+H]+,0.77min.
未処理の生成物10.1e(120mg、0.29mmol)のTHF(0.9mL)溶液に水性LiOH(1mL、1.0mmol)を添加し、1時間攪拌した。4.0N HCl(aq.)を添加することにより、溶液を酸性化した後、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することにより、褐色の固体を取得し、これをまずアキラルクロマトグラフィー(SunfireカラムB-9m-1050、H2O/MeCN中0.1%TFA、75mL/分)により精製して、59.9mgのラセミ生成物10.1を51%の収率で取得した。キラルクロマトグラフィー(ASカラム、SFC-UV15=5mL/分、CO2/EtOH=75/25、MeOH+ジエチルアミン中の未処理の生成物)により、上記のラセミ生成物を精製して、10.1-I(17.7mg、1.79分の保持時間で)を白色固体として、また10.1-II(13.6mg、3.24分の保持時間で)を白色固体として取得した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.87(s,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.32(dd,J=8.3,7.6Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),5.55(dd,J=6.9,3.3Hz,1H),5.50(d,J=6.6Hz,1H),4.88(d,J=10.2Hz,1H),4.42(dd,J=10.9,3.8Hz),3.98(s,3H),1.47(s,3H),0.56(s,3H).LC-MS(m/z):382.5[M+H]+,0.88min.
HBV細胞株
HBV ayw株の安定に組み込まれた1.3merコピーを含むTet-誘導性HBV発現細胞株であるHepG2-Clone42を、若干の修飾を含むTet-誘導性HepAD38細胞株に基づいて作製した。Ladner SK,et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy.41(8):1715-1720(1997)。10%胎児ウシ血清(Life Technologies)、最終濃度0.5mg/mLのG-418(Corning,Manassas,VA,USA)及び5μg/mLのDoxycycline(Sigma,St.Louis,MO,USA)を補充したDMEM/F-12+Glutamax(商標)(Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)中でHepG2-Clone42細胞を培養し、5%CO2中37℃で維持した。
HepG2-Clone42をクリアボトム96ウェル黒プレート中に6.0×104細胞/ウェルの濃度で接種した。接種から24時間後、細胞を200μl/ウェルの培地(DMSO中に化合物の5倍段階希釈物を含む)で処理した。薬物を含まない対照として、DMSOを単独で使用した。ウェル中の最終DMSO濃度は、0.5%であった。
用量応答曲線を作成し、DMSO対照と比較してHBsAg分泌が50%減少した化合物濃度としてEC50値を定義した。
HBsAg分泌阻害を決定する。下記の方程式を用いて、HBsAg分泌阻害の阻害率(%)を計算する。
100×(XC-MB)/(MD-MB)
(式中、XCは、化合物処理ウェルからの吸光度シグナルであり;MBは、カラム12(細胞なし+HBsAg ELISAサンプルバッファー)についての平均吸光度シグナル(背景シグナル)であり;MDは、DMSO処理ウェルからの平均吸光度シグナルである)
次に、4パラメータ曲線ロジスティクス方程式を用いて非曲線回帰によりEC50値を算出する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式(I):
(式中、
R 1 は、H又はハロであり;
R 2 は、出現毎に、ハロ、CN、C 1 ~C 3 ハロアルキル、C 1 ~C 3 ハロアルコキシ、-OR 3 、-N(R)R 3 並びに任意選択でR 3 、-N(R)R 3 、CN、-OH、-CONR 2 、-CONR 2 、-COOR及び-OR 3 から選択される最大3つの基で置換されるC 1 ~C 3 アルキルから独立に選択され;
R 3 は、任意選択で、ハロ、C 1 ~C 3 ハロアルキル、-OH、C 1 ~C 3 アルコキシ、C 1 ~C 3 ハロアルコキシ、オキソ、CN、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 3 アルキル)、-N(C 1 ~C 3 アルキル) 2 、-COOR、-CONR 2 、C 3 ~C 5 シクロアルキル及び4~6員環エーテルから選択される1~3つの基で置換されるC 1 ~C 4 アルキルであり、ここで、前記C 3 ~C 5 シクロアルキル及び4~6員環エーテルは、任意選択で、ハロ、-OH、C 1 ~C 3 アルコキシ及びC 1 ~C 3 アルキルから選択される1つ又は2つの基でそれぞれ置換され;又は
R 3 は、C 3 ~C 5 シクロアルキル環又は4~6員環エーテルであり、ここで、前記C 3 ~C 5 シクロアルキル環又は4~6員環エーテルは、任意選択で、ハロ、C 1 ~C 3 アルキル、-OH、C 1 ~C 3 アルコキシ、C 1 ~C 3 ハロアルコキシ、C 1 ~C 3 ハロアルキル、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 3 アルキル)及び-N(C 1 ~C 3 アルキル) 2 から選択される1~3つの基でそれぞれ置換され;
nは、0、1又は2であり;
Wは、-COOR 4 、-C(O)NH-SO 2 R 5 、-C(O)NH-SO 2 NR 2 、5-テトラゾリル又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-5(4H)-オンであり;
R 4 は、H又は任意選択でハロ、-OR、オキソ、CN及び-NR 2 から選択される1~3つの基で置換されるC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 5 は、任意選択で、ハロ、-OR、オキソ、CN及び-NR 2 から選択される1~3つの基で置換されるC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 6 は、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 7 は、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり、又は
R 7 は、R 9 及びR 7 をR 9 と結合させる原子と一緒に、以下に記載される環を形成し;
R 8 は、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 9 は、
H;
任意選択で、C 3 ~C 6 シクロアルキル、-OR、-NR 2 、ハロ、CN、COOR、CONR 2 及びオキソから選択される最大3つの基で置換されるC 1 ~C 6 アルキル;及び
(a)C 3 ~C 6 シクロアルキル、(b)フェニル、(c)環員として、N、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクリル、及び(d)環員として、N、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールから選択される環
から選択され、ここで、(a)~(d)の環の各々は、任意選択で、C 1 ~C 2 アルキル、(CH 2 ) 0~2 -OR、-NR 2 、ハロ、CN、COOR及びCONR 2 から選択される最大3つの基で置換され;又は
R 9 は、R 7 及びR 9 をR 7 と結合させる原子と一緒に、3~7員シクロアルキル環又は環員として、N、O又はSを含有する3~7員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、R、-OR、-NR 2 、ハロ、CN、COOR、CONR 2 及びオキソから選択される最大3つの基で置換され;
Rは、出現毎に、H並びに任意選択でハロ、-OH、C 1 ~C 3 アルコキシ、オキソ、CN、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 3 アルキル)、-N(C 1 ~C 3 アルキル) 2 及びシクロプロピルから選択される1~3つの基で置換されるC 1 ~C 3 アルキルから独立に選択され;及び
同じ原子に直接結合された2つのR基は、任意選択で、両方が結合される原子と一緒に、環員として、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を任意選択で含有し得、且つ-OH、オキソ、C 1 ~C 3 アルキル及びC 1 ~C 3 アルコキシから選択される最大2つの基で置換され得る3~6員環を形成することができる)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[2] R 1 は、H又はFである、[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[3] R 2 は、-OR 3 である、[1]若しくは[2]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[4] Wは、-COOR 4 である、[1]~[3]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[5] R 6 は、Hであり、及びR 8 は、Hである、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[6] R 9 は、任意選択で、C 3 ~C 6 シクロアルキル、-OR、-NR 2 、ハロ、CN、COOR、CONR 2 及びオキソから選択される最大2つの基で置換されるC 1 ~C 6 アルキルであり;又はR 9 は、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルであり、且つ任意選択で、メチル、ハロ及び(CH 2 ) 0~2 -ORから選択される1つ又は2つの基で置換される、[1]~[5]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[7] R 9 は、R 7 及びR 9 をR 7 に結合させる原子と一緒に、環員として、N、O又はSを含有する5~6員シクロアルキル環又は5~6員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、R、-OR、NR 2 、ハロ、CN、COOR、CONR 2 及びオキソから選択される最大2つの基で置換される、[1]~[5]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[8] nは、1である、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[9] 式:
(式中、
R 9 は、R 7 及びR 9 をR 7 と結合させる原子と一緒に、5若しくは6員シクロアルキル環又は環員としてOを含有する5若しくは6員複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、R、-OR、NR 2 、ハロ及びCNから選択される1つ又は2つの基で置換され;及び
R 4 は、H又はC 1 ~C 4 アルキルである)
のものである、[7]若しくは[8]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[10] 式:
(式中、
R 4 は、H又はC 1 ~C 4 アルキルであり;及び
R 9 は、任意選択で、ヒドロキシ又はメトキシで置換されるC 1 ~C 4 アルキルであり、又はR 9 は、任意選択で、メチル又は(CH 2 ) 0~2 -ORで置換されるC 3 ~C 4 シクロアルキルである)
のものである、[1]~[6]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[11] 式:
のものである、[10]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[12] 式:
のものである、[8]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[13] 式:
のものである、[8]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[14] R 1 は、Hである、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[15] R 1 は、Fである、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[16] R 4 は、Hである、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[17]
並びにこれらのいずれか1つの個別の鏡像異性体から選択される、[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[18] 少なくとも1種の薬学的に許容される担体と混合されている、[1]~[17]のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
[19] B型肝炎感染を有する対象を治療する方法であって、[1]~[17]のいずれかに記載の化合物又は[17]に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
[20] [1]~[17]のいずれかに記載の化合物又は[18]に記載の医薬組成物は、インターフェロン若しくはペグインターフェロン、HBVポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシド集合阻害剤、HBVコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、TLRアゴニスト又は免疫調節剤から選択される追加の治療薬と組み合わせて使用される、[19]に記載の方法。
[21] B型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、インビトロ又はインビボのいずれかにおいて、前記B型肝炎ウイルスを[1]~[17]のいずれかに記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
[22] [1]~[17]のいずれかに記載の化合物と、少なくとも1種の追加の細胞治療薬とを含む併用薬。
[23] 治療法に使用するための、[1]~[17]のいずれかに記載の化合物。
[24] 前記治療法は、細菌感染の治療である、[23]に記載の化合物。
[25] 薬剤の製造における、[1]~[17]のいずれかに記載の化合物の使用。
Claims (23)
- 式(I):
(式中、
R1は、H又はハロであり;
R2は、出現毎に、ハロまたは-OR3であり;
R3は、任意選択で、ハロ、C1~C3ハロアルキル、-OH、C1~C3アルコキシ、C1~C3ハロアルコキシ、オキソ、CN、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)2、-COOR、-CONR2、C3~C5シクロアルキル及び4~6員環エーテルから選択される1~3つの基で置換されているC1~C4アルキルであるか(ここで、前記C3~C5シクロアルキル及び4~6員環エーテルは、任意選択で、ハロ、-OH、C1~C3アルコキシ及びC1~C3アルキルから選択される1つ又は2つの基でそれぞれ置換されていてよい);又は
R3は、C3~C5シクロアルキル環又は4~6員環エーテルであり、ここで、前記C3~C5シクロアルキル環又は4~6員環エーテルは、任意選択で、ハロ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルコキシ、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)及び-N(C1~C3アルキル)2から選択される1~3つの基でそれぞれ置換されており;
nは、0、1又は2であり;
Wは、-COOHであり;
R6は、H又はC1~C6アルキルであり;
R7は、H又はC1~C6アルキルであり、又は
R7は、R9及びR7をR9と結合させる原子と一緒に、以下に記載される環を形成し;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、
H;
任意選択で、C3~C6シクロアルキル、-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2及びオキソから選択される最大3つの基で置換されているC1~C6アルキル;及び
(a)C3~C6シクロアルキル、(b)フェニル、(c)環員として、N、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクリル、及び(d)環員として、N、O及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールから選択される環
から選択され、ここで、(a)~(d)の環の各々は、任意選択で、C1~C2アルキル、(CH2)0~2-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR及びCONR2から選択される最大3つの基で置換されており;又は
R9は、R7及びR9をR7と結合させる原子と一緒に、3~7員シクロアルキル環又は環員として、N、O又はSを含有する3~7員複素環を形成しており、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、R、-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2及びオキソから選択される最大3つの基で置換されており;
Rは、出現毎に、H並びに任意選択でハロ、-OH、C1~C3アルコキシ、オキソ、CN、-NH2、-NH(C1~C3アルキル)、-N(C1~C3アルキル)2及びシクロプロピルから選択される1~3つの基で置換されているC1~C3アルキルから独立に選択され;及び
同じ原子に直接結合された2つのR基は、任意選択で、両方が結合される原子と一緒に、環員として、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を任意選択で含有し得、且つ-OH、オキソ、C1~C3アルキル及びC1~C3アルコキシから選択される最大2つの基で置換され得る3~6員環を形成することができる)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、H又はFである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2は、-OR3である、請求項1若しくは2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6は、Hであり、及びR8は、Hである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R9は、任意選択で、C3~C6シクロアルキル、-OR、-NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2及びオキソから選択される最大2つの基で置換されているC1~C6アルキルであり;又はR9は、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルであり、且つ任意選択で、メチル、ハロ及び(CH2)0~2-ORから選択される1つ又は2つの基で置換されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R9は、R7及びR9をR7に結合させる原子と一緒に、環員として、N、O又はSを含有する5~6員シクロアルキル環又は5~6員複素環を形成しており、ここで、前記シクロアルキル環又は複素環は、任意選択で、R、-OR、NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2及びオキソから選択される最大2つの基で置換されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- nは、1である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1は、Hである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1は、Fである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される担体と混合されている、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- B型肝炎感染を有する対象を治療するための医薬組成物であって、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- インターフェロン若しくはペグインターフェロン、HBVポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシド集合阻害剤、HBVコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、TLRアゴニスト又は免疫調節剤から選択される追加の治療薬と組み合わせて使用される、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法で使用するための医薬組成物であって、前記方法は、インビトロ又はインビボのいずれかにおいて、前記B型肝炎ウイルスを請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、医薬組成物。
- 請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の追加の細胞治療薬とを含む併用薬。
- 治療法に使用するための、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記治療法は、細菌感染の治療である、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 薬剤の製造における、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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