CN103328447B - 作为c-Met激酶抑制剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物，它们的制备方法，含有该化合物作为活性成分的药物组合物，治疗与抑制生长因子受体（例如c-Met）蛋白酪氨酸激酶活性相关的疾病的方法，从而它们可用作抗癌药物，及其作为药物在温血动物（例如人类）中抑制酪氨酸激酶活性的用途。

Description

作为c-Met激酶抑制剂的化合物
本申请要求2010年09月12日提交的美国临时申请US61/381995的权益。
技术领域
本发明涉及化合物，它们的制备方法，含有该化合物作为活性成分的药物组合物，治疗与抑制生长因子受体（例如c-Met）蛋白酪氨酸激酶活性相关的疾病的方法，从而它们可用作抗癌药物，及其作为药物在温血动物（例如人类）中抑制酪氨酸激酶活性的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶是贯穿细胞膜的大酶，其具有与生长因子结合的细胞外结构域、跨膜结构域和作为激酶来磷酸化蛋白质中特定酪氨酸残基并因此影响细胞增殖的细胞内部分。酪氨酸激酶可分类为生长因子受体（例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2）或非受体（例如c-src和bcr-abl）激酶。这类激酶在常见的人类癌症，例如乳腺癌、胃肠道癌（例如结肠癌、直肠癌、胃癌）、白血病、卵巢癌、支气管癌、胰腺癌中可异常表达。erbB2的异常活性与乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌有关。
c-Met激酶是异质二聚体受体酪氨酸激酶（RTKs）亚科的原型成员，RTKs包括Met、Ron和Sea。c-Met的抗血管生成和抗增殖的活性使其成为一个有吸引力的靶点。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子（HGF），因其体外可以干扰集落的形成又名离散因子（SF）。HGF是一种衍生化细胞因子，通过自身磷酸化诱导受体活化使得在正常细胞和肿瘤细胞中的受体依赖信号增加（Sonnenberg等，J.Cell Biol.123:223-235,1993；Matsumato等，Crit.Rev.Oncog.3:27-54,1992；Stoker等，Nature327:239-242,1987）。已证实抗HGF抗体或者HGF拮抗剂也能抑制肿瘤转移。
正常的血管生成在许多生理过程包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的多个器官中具有重要的作用。不良的或者病理性的血管生成与多种疾病有关，包括糖尿病视网膜病变、牛皮癣、癌症、风湿性关节炎、动脉粥样化。肿瘤血管生成，新的血管的形成及其渗透性主要由肿瘤衍生的血管内皮细胞生长因子（VEGF）调节。VEGF至少通过两种不同的受体起作用：VEGF-R1（Flt-1）和VEGF-R2（KDR，Flk-1）。VEGF KDR受体高度特异性地存在于血管内皮细胞（Endocr.Rev.1992,13,18；FASEB J.1999,13,9）。
本发明的基础是，发现了可出人意料地抑制c-Met和VEGF以及其他信号转导激酶的化合物，其在治疗与细胞增生、血管生成和/或其他信号转导通路有关的疾病，例如癌症、糖尿病、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波西氏病、血管瘤、急性或者慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度疤痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和伴有视网膜血管增生的眼病中是有价值的。
已经发现如下所述的式Ⅰ化合物是一类新的具有优良药理学性质的化合物，该类化合物可抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，例如c-Met、VEGFr、EGFr、c-kit、PDGF、FGF、SRC、Ron、Tie2等。它们也可能是蛋白酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。
与本发明结构类似的化合物实例公开于以下文献：WO2005117867、WO2006108059、WO2007035428、WO2007054831、WO2008041053、WO2008112408、WO2010045095。
发明概述
本发明涉及式Ⅰ化合物
其中
X和Y各自独立地选自O、S；
W和Z各自独立地选自O、S、N-R或CH-R；
G选自C-R、C-(CN)或N；
R选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级烷基芳基、杂环基或低级烷基杂环基；
R1、R2、R3和R8各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或低级炔基；
R4、R5各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、环烯基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、芳基、低级烷基芳基、杂环基、低级烷基杂环基、低级烷基-OC(=O)-、芳基-OC(=O)-、低级烷基芳基-OC(=O)-、杂环基-OC(=O)-、低级烷基杂环基-OC(=O)-、低级亚烷基芳基-OC(=O)-、低级烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、低级亚烷基芳基-C(=O)-、低级烷基-SO2-、芳基-SO2-、低级亚烷基芳基-SO2-、低级烷基-N(R)C(=O)-、芳基-N(R)C(=O)-或低级亚烷基芳基-N(R)C(=O)-；R4和R5与所连N原子一起形成3-8元的饱和或不饱和环；
R6、R7和R9选自H、卤素取代的低级烷基、低级烷基；
R10选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级烷基芳基、杂环基或低级烷基杂环基；
a和c各自独立地选自0、1、2、3或4；
b和d各自独立地选自1、2、3、4或5；
Q环是5-13元的单环、双环或三环基团，该基团可以是饱和或者不饱和的，该基团可以是芳香或者非芳香的，该基团任选地可含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
发明详述
本发明涉及可抑制蛋白酪氨酸激酶（例如c-Met和VEGF）的新颖化合物，以及所述化合物在治疗有需要的哺乳动物因过度或者不良血管生成导致的肿瘤、增生、慢性炎症或血管生成疾病中抑制c-Met或者血管生成的用途。
式Ⅰ化合物中，
X和Y各自独立地选自O、S；优选X和Y为O；
W和Z各自独立地选自O、S、N-R或CH-R；W和Z优选O或N-R；
G选自C-R、C-(CN)或N；优选C-R或N；
R选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级烷基芳基、杂环基或低级烷基杂环基；优选H、卤素、卤素取代的烷基、低级烷基；
R1、R2、R3和R8各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或低级炔基；优选H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、环烯基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、芳基、低级烷基芳基、杂环基、低级烷基杂环基、低级烷基-OC(=O)-、芳基-OC(=O)-、低级烷基芳基-OC(=O)-、杂环基-OC(=O)-、低级烷基杂环基-OC(=O)-、低级亚烷基芳基-OC(=O)-、低级烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、低级亚烷基芳基-C(=O)-、低级烷基-SO2-、芳基-SO2-、低级亚烷基芳基-SO2-、低级烷基-N(R)C(=O)-、芳基-N(R)C(=O)-或低级亚烷基芳基-N(R)C(=O)-；优选H、卤素取代的低级烷基、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、低级烷氧基、低级烷基-OC(=O)-、芳基-OC(=O)-、低级烷基芳基-OC(=O)-、杂环基-OC(=O)-、低级烷基杂环基-OC(=O)-、低级亚烷基芳基-OC(=O)-；R4和R5与所连N原子一起形成3-8元的饱和或不饱和环；R4和R5优选地形成环烷基或杂环基；
R6、R7和R9选自H、卤素取代的低级烷基、低级烷基；优选H；
R10选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级烷基芳基、杂环基或低级烷基杂环基；优选自芳基，更优选自苯基、取代的苯基，或杂环基；
a和c各自独立地选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；
b和d各自独立地选自1、2、3、4或5；优选1、2或3；
Q环是5-13元单环、双环或三环基团，该基团可以是饱和或者不饱和的，该基团可以是芳香或者非芳香的，该基团任选地可含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；Q环优选为芳基，更优选自苯基或取代的苯基；或者Q环是5-6元的含有1到3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，优选为吡啶；
或其药学上可接受的盐。
本文使用的术语“卤素”，除非另有说明，包括氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
本文使用的术语“卤素取代的低级烷基”，除非另有说明，包括1到6个卤素取代的烷基，例如三氟甲基。
本文使用的术语“低级烷基”，除非另有说明，包括1-6个碳原子直链或者支链的饱和一价烃基基团，包括但不仅限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文使用的术语“低级烯基”，除非另有说明，包含如上所定义的低级烷基，它含有至少一个碳碳双键，例如-CH2-CH﹦CH2。
本文使用的术语“低级炔基”，除非另有说明，包含如上所定义的低级烷基，它含有至少一个碳碳三键，例如-CH2-C≡CH。
本文使用的术语“低级烷氧基”，除非另有说明，包括-O-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，例如甲氧基和乙氧基。
本文使用的术语“低级烷氧基烷氧基”，除非另有说明，包括-O-低级烷基-O-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，例如-OCH2CH2OCH3。
本文使用的术语“低级亚烷基”，除非另有说明，包括1-6个饱和-CH2-基团。
本文使用的术语“氨基”，除非另有说明，包括-NH2基团、-NH-低级烷基基团或-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，例如甲氨基、二甲氨基。
本文使用的术语“烷基氨基”，除非另有说明，包括-低级烷基-NH2基团、-低级烷基-NH-低级烷基基团或低级烷基-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，例如-CH2CH2NHCH3。
本文使用的术语“烷氧基氨基”，除非另有说明，包括-O-低级烷基-NH2基团、-O-低级烷基-NH-低级烷基基团、或-O-低级烷基-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，例如-OCH2CH2NHCH3。
本文使用的术语“芳基”，除非另有说明，包括从芳香烃移除一个氢原子得到的有机基团，例如苯基或萘基，优选苯基，并且未被取代或被一或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、氰基、低级烷基氰基、羟基、低级烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基(cabamate)、脲基、巯基、磺基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、磺酰氨基；芳基包括一个芳香环与一个饱和或者部分饱和的脂肪环的稠环结构，例如四氢萘基。
本文使用的术语“杂环基”，除非另有说明，包括非芳香的饱和或者部分饱和的单环或者稠环结构，每个环可含有至多4个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可以是未被取代的或者独立地被例如至多3个取代基取代。每个杂环适当地含有4-7个环原子，优选5-6个环原子。稠合杂环可包含碳环并且仅需要包含一个饱和或者部分饱和的杂环。杂环基包括单环、双环和三环杂芳香环结构，并且含有至多4个，优选1或2个，各自选自O、N和S的杂原子。每个环可具有4-7个，优选5或6个环原子。双环或者三环结构可包含碳环。碳环包括环烷基、环烯基或芳香环。杂环基的实例包括但不仅限于：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、咪唑啉、吡唑烷、乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吲哚啉、吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、亚甲基二氧苯基。所述杂环任选地可被取代，取代基选自上述芳基定义中的取代基基团。
本文使用的术语“环烷基”，除非另有说明，包括含有3-8个环碳原子的环状基团，包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基可任选地被一次或多次取代，取代基选自上述芳基定义中的取代基基团，优选卤素、低级烷基。
本文使用的术语“低级烷基环烷基”，除非另有说明，包括低级烷基-环烷基基团，其中低级烷基和环烷基如上所定义。
本文使用的术语“环烯基”，除非另有说明，包括如上定义的环烷基基团，具有至少一个碳碳双键。
本文使用的术语“低级烷基芳基”，除非另有说明，包括-低级烷基-芳基基团，其中低级烷基和芳基如上所定义。
本文使用的术语“低级烷基杂环基”，除非另有说明，包括-低级烷基-杂环基基团，其中低级烷基和杂环基如上所定义。
本文使用的术语“低级亚烷基芳基”，除非另有说明，包括-低级亚烷基芳基基团，其中芳基和低级亚烷基如上所定义。
大多数体外酪氨酸激酶抑制活性可采用Millipore公司的激酶筛选平台进行检测。
实施例中的化合物对c-Met和部分肿瘤细胞系的抑制活性如下。
动物抗肿瘤活性测试可通过多种癌症异种移植模型完成。
式Ⅰ化合物可以单独施用或与一种或多种其他治疗剂联合施用，所述其他治疗剂包括但不仅限于17a-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、强的松、氟甲睾酮、屈他雄酮丙酸酯、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基强的松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、去炎松、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德、基质金属蛋白酶抑制剂、包括吉非替尼、埃罗替尼、西妥昔单抗的合适的EGFR抑制剂。Pan Her抑制剂，包括卡奈替尼、EKB-569、GW-572016。VEGF抑制剂，例如阿伐斯汀、ZD6474和SU6668、瓦他拉尼、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055。同时也包括Src抑制剂和Casodex（比卡鲁胺，阿斯利康）、他莫昔芬、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂和PDGF抑制剂例如伊马替尼。同时也包括IGF1R抑制剂，非受体和受体酪氨酸激酶抑制剂，和整联蛋白(integrin)信号抑制剂。同时也包括抗血管生成和抗血管药物，该类药物通过阻碍血液进入实体瘤，剥夺癌症细胞营养物质使其休眠。其他的细胞毒性药物包括美法仑、六甲基三聚氰胺、噻替哌、阿糖胞苷、依达曲沙、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、拓扑替康、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。其他的抗癌药物包括微管稳定药物，例如紫杉醇、多西他赛（09/712352，2000年11月14日申请）、C-4甲基碳酸酯紫杉醇、埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脱氧埃博霉素A、脱氧埃博霉素和微管干扰药物。合适的抗癌药物也包括CDK抑制剂，抗增生的细胞周期抑制剂epidophyllotoxin；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；甲苄肼；米托蒽醌；铂配位复合物例如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗药；甲酰四氢叶酸；喃氟啶和造血生长因子。抑制雄性激素依赖性癌细胞增生的阉割，也可在此使用。可能采用的联合治疗形式是：固定的联合或者本发明化合物和一种或者多种其它治疗剂交叉给予或者彼此独立地给药，或者将固定联合给药和一种或多种其它治疗剂联合给药。
特别是对于肿瘤治疗而言，式Ⅰ化合物可以与化疗、放疗、外科手术或其组合联合给药。作为如上文所述的其它治疗策略的辅助治疗，长期给药同样是可行的。其他可能的治疗指维持病人在肿瘤消退后的状态，甚至指例如有风险的病人的化学预防治疗。式Ⅰ化合物可用于治疗多种癌症，包括但不仅限于：（a）癌症，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（包括小细胞肺癌）、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌以及皮肤癌（包括鳞状细胞癌）；（b）淋巴造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；（c）髓系造血系统肿瘤，包括急性和慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；（d）起源于间充质的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；（e）中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；（f）其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病（xenoderoma pigmentosum），角化棘皮瘤（keratoacanthoma）、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
本发明所述化合物不仅可以用于治疗人类，而且可用于治疗其他的温血动物，例如具有商业用途的动物。该化合物也可作为上文所述的测试方法的参照标准物，以和其他化合物进行比较。
盐特别是式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐对本领域的技术人员是显而易见的，包括J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19中所述的盐，比如与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。其它例如在分离或者纯化式Ⅰ化合物中用到的盐也包括在本发明范围内。
本发明的化合物可以是晶体或非晶体形式，如果是晶体，可以是水合物或者溶剂化物。在本发明范围内，所述水合物含有化学计量的水或可变量的水。
本发明包括至所有异构体，包括式Ⅰ化合物的立体异构体和几何异构体，包括对映异构体及其混合物，例如外消旋体。不同的异构形式可以通过常规方法从中分离或拆分出来，或者任何特定异构体可以用常规的合成方法或者立体专一的或不对称的合成方法制备。
本领域的技术人员可以认识到各种合成方法可以用于制备式Ⅰ所包含化合物的无毒性的药学上可接受的前药。本领域的技术人员可以认识到多种无毒性的药学上可接受的溶剂可以用于制备本发明化合物的溶剂化物，例如水、乙醇、矿物质油、植物油和二甲亚砜。
通式Ⅰ的化合物可以单元剂量制剂通过口服、局部、非肠道、吸入或喷雾或直肠给药，所述制剂含有常规无毒的药学上可接受的载体、辅料和赋形剂。特别优选以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、片剂等形式口服给药。本文所使用的术语非肠道包括皮下注射、皮内注射、血管内（例如静脉）注射、肌内注射、脊内注射、鞘内注射等注射或输液方法。另外，本文提供了包含通式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体的药物制剂。一种或多种通式Ⅰ化合物可与一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅料和可能需要的其他活性成分进行组合。包括通式Ⅰ的化合物的药物组合物可以是采用适于口服给药的形式，例如片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆、酏剂。
供口服的组合物可采用本领域已知的制备药物组合物的任何方法进行制备，所述组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂的试剂以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有活性成分和适合制备片剂的无毒性的药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉。片剂可以不包衣，也可以通过已知的方法包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，达到在长时间内的持续性作用。例如，可采用例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯的延释材料达到上述作用。
供口服的组合物也可为硬明胶胶囊剂，所述硬明胶胶囊剂中，活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水混悬液包含活性物质和适合制备水混悬液的赋形剂。所述赋形剂指助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷烃和脂肪酸的缩合物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合物，例如十七乙烯氧十六醇，或环氧乙烷和脂肪酸与己糖醇部分酯化物的缩合物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷和脂肪酸与己糖醇酐部分酯化物的缩合物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。水混悬液可含有一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油或矿物油(例如液体石蜡)中制备。油混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡、十六醇。可以加入上文所列举的甜味剂和矫味剂从而提供可口的口服制剂。所述组合物可通过加入抗氧化物（例如抗坏血酸）进行保存。
分散性粉剂和颗粒剂包含活性成分和分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合物，适用于通过加入水制备成水性混悬剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂如上文所述。还可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或是矿物油，例如液体石蜡，或是这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶；天然磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；由脂肪酸和己糖醇、酸酐生成的酯或部分酯化物，例如山梨醇单油酸酯；所述部分酯化物和环氧乙烷的缩合物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂制备，例如甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖。所述制剂也可包含有镇痛剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
本发明的化合物也可以栓剂形式用于直肠和阴道给药。这些组合物可以通过将药物和合适的无刺激性的赋形剂混合制备得到，所述赋形剂在常温下呈固态，但是在直肠或阴道环境温度下呈液态，因此在直肠和阴道内融化以释放药物。所述物质包括可可脂和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以是无菌注射的水性或油性混悬液。这种混悬液可采用上文所述的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据已知方法制备。所述无菌注射制品可以是溶于无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发油也是常用的溶剂或混悬介质。对于上述目的，任何无刺激的非挥发性油都可以使用，包括合成的甘油单酯或二酯。另外例如油酸的脂肪酸也可以在注射剂的制备中使用。
本发明的化合物也可依据本领域技术人员已知的方法经皮给药（参见，例如：Chien;“Transdermal Controlled Systemic Medicatinos”;Marcel Dekker,Inc.;1987.Lipp等.WO94/041573Mar94）。
通式Ⅰ化合物可通过无菌介质在肠道外给药。根据所采用的载体和浓度，所述药物可以悬浮或者溶解在载体中。有利地，可以将例如局部麻醉剂、防腐剂、缓冲剂的辅料溶解于载体中。
为了给非人类的动物给药，组合物也可以添加入动物的食物和饮用水中。配制这些动物饲料和饮用水组合物非常方便，从而使得动物将适量的组合物与饮食一起服用。提供可以加入到饲料或者饮用水中的预混料组合物也非常方便。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天口服给药的剂量优选于0.01到200mg/Kg体重。每天注射给药（包括静脉内、肌内、皮下、肠胃外和输液）的剂量优选0.01到200mg/Kg体重。每天直肠给药的剂量优选0.01到200mg/Kg体重。每天阴道给药的剂量优选0.01到200mg/Kg体重。每天局部给药的剂量优选0.01到200mg，每天给药1～4次。经皮给药的药物浓度优选能够保持每天的给药量0.01到200mg/Kg体重。每天吸入给药的剂量优选为0.01到200mg/Kg体重。
然而，应当理解，每一位病人的特定给药剂量受到诸多因素的影响，包括具体选用的化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物联用和正在治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的优选化合物具有特定的药理性质。所述性质包括但不仅限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合、理想的体外和体内半衰期。用于预测生物利用度的实验包括通过人类肠道细胞单层的转运实验，包括Caco-2细胞单层。对培养的肝细胞的毒性试验可用于预测化合物的毒性。白蛋白结合实验可用于预测血清蛋白结合。化合物半衰期和其给药频率成反比。微粒体半衰期实验可用于预测化合物的体外半衰期。
本发明化合物的典型制备方法见方案Ⅰ-方案Ⅱ。本领域的技术人员可以认识到，为了制备本发明所述化合物，起始原料可以不同且可以有额外的反应步骤。
方案Ⅰ
方案Ⅱ
下式Ⅱ的化合物可以采用但不仅限于方案Ⅰ-方案Ⅱ中所描述的类似方法制备。
其中
W和Z各自独立地选自O或N-R；
G选自C-R或N；
R是H；
R1、R2、R3和R8各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、低级烷氧基、芳基、低级烷基芳基、杂环基、低级烷基杂环基、叔丁基-OC(=O)-、苄基-OC(=O)-、4-甲氧基苄基-OC(=O)-；
R6、R7和R9是H；
R10选自苯基、取代的苯基或杂环基；
b和d选自1、2或3；
Q环选自苯基、取代的苯基或吡啶；
或其药学上可接受的盐。
下式Ⅲ的化合物可以采用但不仅限于方案Ⅰ-方案Ⅱ中所描述的类似方法制备。
其中
W选自O或N-R；
G选自C-R或N；
R是H；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、低级烷氧基、芳基、低级烷基芳基、杂环基、低级烷基杂环基、叔丁基-OC(=O)-、苄基-OC(=O)-、4-甲氧基苄基-OC(=O)-；
R10选自苯基、取代的苯基、或杂环基；
或其药学上可接受的盐。
下式Ⅳ的化合物可以采用但不仅限于方案Ⅰ-方案Ⅱ中所描述的类似方法制备。
其中
R1选自2-F或3-F；
R5选自氢、卤素取代的低级烷基、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、芳基、低级烷基芳基、杂环基、低级烷基杂环基、叔丁基-OC(=O)-、苄基-OC(=O)-、4-甲氧基苄基-OC(=O)-；
R10选自苯基、取代的苯基或吡啶；
或其药学上可接受的盐。
下所述化合物，可以采用但不仅限于方案Ⅰ-方案Ⅱ中所描述的类似方法制备。
或其药学上可接受的盐。
在部分例子中，可能需要对某些反应官能团进行保护以实现上述的某些转化。通常，对于有机合成领域的技术人员，所需保护的基团以及连接和移除这类基团所需的条件是显而易见的。本领域的技术人员可以认识到在某些特定的例子中为了实现上文所述转化可能需要采用不同的溶剂或试剂。
本申请中所有论文和参考文献，包括专利，公开的内容全部引入本文作为参考。
本发明通过以下实施例作进一步阐述，所述具体方法不应当被理解为对本发明的范围和思想上的限制。
起始原料和各中间体可以直接购买、由市售有机化合物制备、或者通过熟知的合成方法制备。
制备本发明所述中间体的典型方法如以下实施例所示。
本发明使用了如下缩略语，其它的全部用标准化学式表示。
EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，RT：室温，DIPEA：二异丙基乙基胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，EtOAc：乙酸乙酯，HOBt：水合1-羟基苯并三唑，EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，MsCl：甲磺酰氯，eq：当量，g：克，mg：毫克，ml：毫升。
实施例1
1-((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)-苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧)甲基)环丙基氨基甲酸-4-甲氧基苄酯
1-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧)甲基)环丙烷羧酸甲酯（29.2g，US12036244）和2-氟-4-硝基苯酚（20.5mg）在吡啶（50ml）中混合，110℃下加热4小时然后冷却。反应液蒸发，加入水（300ml），超声20分钟。过滤，所得固体依次用水和丙酮洗涤，得产物1-((4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧)甲基)环丙烷羧酸甲酯（32g）。该产物（3.9g）和LiOH（0.82g）在THF/H2O（40ml/20ml）中混合，回流4小时。反应液蒸发，用乙酸酸化，过滤，所得沉淀物依次用水和丙酮洗涤，得产物1-((4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧)甲基)环丙烷羧酸。该酸（1g）和DIPEA（0.53ml）在丙酮（50ml）中混合，0℃下冷却。氯甲酸异丁酯缓慢加入其中，于0℃下继续搅拌1小时。加入NaN3（1.52g）的水溶液（2ml），于0℃下继续搅拌2小时。加入EtOAc（100ml），用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。溶液蒸发至约10ml，依次加入甲苯（70ml）和对甲氧基苄醇。所得溶液回流4小时，冷却，加入EtOAc（50ml）和水（50ml），进一步用EtOAc提取两次。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。所得溶液，用硅胶柱纯化得产物1-((4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧)-甲基)环丙基氨基甲酸-4-甲氧基苄酯（850mg）。该产物与铁粉（1g）和NH4Cl（100mg）在EtOH/H2O（20ml，16ml/4ml）中混合。所得反应液回流2小时，通过硅藻土过滤，滤饼用MeOH洗涤。滤液蒸发，加入水和DCM分液，水相进一步用DCM提取两次。合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。所得溶液浓缩得产物1-((4-(2-氟-4-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧)甲基)环丙基氨基甲酸-4-甲氧基苄酯（650mg），该产物不经纯化供下一步反应。
向混合有1-(甲氧基羰基)环丙烷羧酸（4.2g）和4-氟苯胺（3.3g）的DCM（40ml）溶液中加入EDC（7.4g）和HOBt（4g），室温搅拌4小时反应后，依次用1N HCl、NaHCO3溶液、水、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。所得溶液蒸发，残留物与NaOH（3.2g）和MeOH/H2O（60ml/6ml）混合，回流30分钟然后蒸发。所得残留物用4N HCl酸化，过滤沉淀。所得滤饼依次用水和冷EtOH洗涤，得产物1-(4-氟苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸（2.8g）。该产物（1.8g）与DCM（30ml）和两滴DMF混合。向该反应液中加入草酰氯（1.2ml），回流1小时除去溶剂，然后加入DCM（20ml）和DIPEA（1.3ml）。向上述溶液中加入1-((4-(2-氟-4-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧)甲基)环丙基氨基甲酸-4-甲氧基苄酯（1.5g），RT下搅拌4小时。向反应液中加入饱和NaHCO3（30ml）和DCM（80ml），用DCM提取两次。合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。所得溶液蒸发，用硅胶柱纯化得标题化合物2.1g，Mass：（M+1），739。
实施例2
N-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例1所得产物（2.1g）与10%TFA/DCM（50ml）混合，0℃下搅拌2小时。在0℃下向反应液中加入饱和NaHCO3（80ml），进一步用EtOAc提取两次。合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。所得溶液蒸发，得标题化合物，不经纯化，供下步反应。Mass：（M+1），575。
实施例3
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
实施例2所得产物（200mg）、四氢-4H-吡喃-4-酮（45mg）、NaHB(OAc)3（96mg）和HOAc（42mg）混合于DCM（5ml）中，于30℃搅拌过夜。饱和NaHCO3溶液（20ml）加入反应液中，进一步用EtOAc提取两次。合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。蒸发所得溶液，用制备TLC板纯化得标题化合物。Mass：（M+1），659。
实施例4
N-(4-(7-((1-(环己氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用环己酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮，采用与实施例3类似的方法制备。Mass：（M+1），657。
实施例5
N-(4-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用环丙基甲醛替代四氢-4H-吡喃-4-酮，采用与实施例3类似的方法制备。Mass：（M+1），629。
实施例6
N-(4-(7-((1-(环戊基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用环戊酮替代四氢-4H-吡喃-4-酮，采用与实施例3类似的方法制备。Mass：（M+1），643。
实施例7
1-((4-(4-(1-(3,4-二氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)-3-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧)甲基)环丙基氨基甲酸-4-甲氧基苄酯
标题化合物可通过用1-(3,4-二氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸替代1-(4-氟苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸，3-氟-4-硝基苯酚替代2-氟-4-硝基苯酚，采用与实施例1类似的方法制备。Mass：（M+1），757。
实施例8
N-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例7产物替代实施例1产物，采用与实施例2类似的方法制备。Mass：（M+1），593。
实施例9
N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例8产物替代实施例2产物，采用与实施例3类似的方法制备。Mass：（M+1），677。
实施例10
N-(4-(7-((1-(环己基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例8产物替代实施例2产物，采用与实施例4类似的方法制备。Mass：（M+1），675。
实施例11
N-(4-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例8产物替代实施例2产物，采用与实施例5类似的方法制备。Mass：（M+1），647。
实施例12
N-(4-(7-((1-(环戊基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例8产物替代实施例2产物，采用与实施例6类似的方法制备。Mass：（M+1），661。
实施例13
1-((4-(4-(1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧)甲基)环丙基氨基甲酸-4-甲氧基苄酯
标题化合物可通过用1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸替代1-(4-氟苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸，采用与实施例1类似的方法制备。Mass：（M+1），721。
实施例14
N-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例13产物替代实施例1产物，采用与实施例2类似的方法制备。Mass：（M+1），557。
实施例15
N-苯基-N-(2-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例14产物替代实施例2产物，采用与实施例3类似的方法制备。Mass：（M+1），641。
实施例16
N-(4-(7-((1-(环己基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例14产物替代实施例2产物，采用与实施例4类似的方法制备。Mass：（M+1），639。
实施例17
N-(4-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例14产物替代实施例2产物，采用与实施例5类似的方法制备。Mass：（M+1），611。
实施例18
N-(4-(7-((1-(环戊基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺
标题化合物可通过用实施例14产物替代实施例2产物，采用与实施例6类似的方法制备。Mass：（M+1），625。
成盐的实施例:
实施例1-18中的一个化合物（100mg）溶解于EtOAc（1ml）中，加入2N HCl/乙醚溶液（0.5ml）。所得溶液蒸发得类白色固体，为该化合物的盐酸盐。
实施例1-18中的一个化合物（100mg）与EtOH（1ml）混合，加入酒石酸（80mg）。回流反应30分钟，冷至RT。过滤沉淀得酒石酸盐。
其他的药学上可接受的盐，例如氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；或琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐可以用类似的方法制备。在制备过程中，使用EtOH、MeOH或异丙醇等其他可药学上可接受的溶剂时，可以提高反应温度。
制剂实施例
以下是制剂的实施例，它们仅仅是举例说明，不以任何方式解释为对本发明的限制。
制剂实施例1
每个胶囊包含：
制剂实施例2
溶液剂包含：
制剂实施例3
用于与饲料混合的粉末，包含：

Claims (6)

1.式Ⅳ所示的化合物
其中
R1选自2-F或3-F；
R5选自氢、环己基、环戊基、环丙基甲基、四氢吡喃基；
R10选自苯基或卤代苯基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中
R10选自苯基、被1或2个F取代的苯基。
3.权利要求1所述的化合物，选自：
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的化合物，选自：
N-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(4-(7-((1-(环己基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(4-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(4-(7-((1-(环戊基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(4-(7-((1-(环己基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(4-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(4-(7-((1-(环戊基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
N-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基)-N-(苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐或者酒石酸盐。
6.权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物在制备治疗肺癌药物中的应用。
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