NO171362B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye aralkylaminforbindelser og deres salter - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye aralkylaminforbindelser og deres salter Download PDF

Info

Publication number
NO171362B
NO171362B NO900732A NO900732A NO171362B NO 171362 B NO171362 B NO 171362B NO 900732 A NO900732 A NO 900732A NO 900732 A NO900732 A NO 900732A NO 171362 B NO171362 B NO 171362B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
ethyl
solvent
distilled
acid
Prior art date
Application number
NO900732A
Other languages
English (en)
Other versions
NO900732L (no
NO171362C (no
NO900732D0 (no
Inventor
Giichi Goto
Akinobu Nagaoka
Yuji Ishihara
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO900732D0 publication Critical patent/NO900732D0/no
Publication of NO900732L publication Critical patent/NO900732L/no
Publication of NO171362B publication Critical patent/NO171362B/no
Publication of NO171362C publication Critical patent/NO171362C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye aralkylaminderivater og deres salter, som er verdifulle som medikamenter og særlig som hjernefunksjonsforbedrende midler som kan være nødvendig i senil dement, Alzheimer's sykdom osv.
Ved at andelen av den eldre befolkningen i den totale popula-sjonen stadig øker, har det blitt introdusert en lang rekke forbindelser med hjernefunksjonsforbedrende aktivitet. Blant slike forbindelser har cholinesterasehemmeren fysostigmine blitt funnet å inneha en hjernefunksjonsforbedrende virkning.
Fysostigmine har imidlertid flere ulemper, og blant disse er kort virkningsvarighet og et høyt toksisitetspotensial.
Målet med foreliggende oppfinnelse er en analogifremgangsmåte for å frembringe en ny forbindelse som er mer aktiv, lengre virkende og mindre toksisk enn en hvilken som helst forbindelse som inntil nå er kjent å ha hjernefunksjonsforbedrende aktivitet.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse undersøkte en klasse forbindelser som kunne ha verdi som hjernefunksjonsforbedrende midler og som hadde anticholinesterase aktivitet og lykkes i å skape en klasse med aralkylaminderivater. Foreliggende oppfinnelse vedrører derfor en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
der R<1>, R<2> og R<3> er H eller laverealkoksy
eller R<2> og R<3> sammen betyr laverealkylendloksy eller R<3 >betyr pyrrolidlno,
er H eller eventuelt med en eller to laverealkoksygrupper substitutert fenylgruppe
R<5> er H eller laverealkoksykarbonyl,
R^ er laverealkyl,
R<7> er H, OH eller laverealkoksy,
R<8> er H, OH eller okso,
n er 3-7,
kjennetegnet ved at en forbindelse med formel
der Y betyr en avspaltbar gruppe og de andre symbolene er som definert foran, omsettes med en forbindelse med formelen
der R<*>, R<2> og R<3> er som definert foran, eller et salt derav.
Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot en analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) [heretter referert til som forbindelse (I)] eller et salt derav, en cholinesterasehemmer sammensetning og en hjernefunksjonsforbedrende sammensetning som hver inneholder nevnte forbindelse eller salt.
Forbindelse (I) i foreliggende oppfinnelse kan være frembragt i form av et syreaddisjonssalt, særlig et fysiologisk aksepterbart syreaddisjonssalt. Eksempler på slike salter innbefatter salter med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, bromsyre, svovelsyre, osv.) og salter med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, tartarsyre, sitronsyre, maleinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfon-syre, benzensulfonsyre, osv.).
Oppløsningsmidlet, hvis det blir anvendt i foreliggende fremgangsmåte kan bli utvalgt blant forskjellige oppløsnings-midler som ikke forstyrrer reaksjonen, f.eks. lavere alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropyl alkohol, n-butanol, t-butanol, osv., forskjellige etere slik som dioksan, eter, tetrahydrofuran, osv., aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen, xylen, osv., forskjellige amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosfontriamid, osv., og forskjellige estere slik som etylacetat, butylacetat, osv. Fremstillingen kan bli utført under avkjøling (ca. 0°C til 10°C), ved romtemperatur (ca. 10°C til 40°C) eller under oppvarming (ca. 40"C til 120°C) og reaksjonstiden er generelt 10 minutter til 48 timer og fortrinnsvis ca. 2 til 16 timer.
Forbindelse (I) som blir fremstilt i foreliggende oppfinnelse reagerer på sentralnervesystemet hos pattedyr, der de utøver potent anticholinesterase aktivitet og viser en ypperlig antiamnesisk virkning mot forskjellige typer indusert amnesi i menneske og pattedyr (f.eks. mus).
Sammenlignet med fysostigmine er forbindelse (I) som er fremstilt i foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved en tydelig forskjell i sin virkning på sentralnervene fra virkningen på perifere nerver, og frembringer bare såvidt perifere nervesymptomer slik som spasmer, spyttavsondring og diaré, hvis noe ved antiamnetisk effektive doser og forblir langt-virkende og lav i toksisitet.
Derfor er forbindelsen fra oppfinnelsen nyttig som et hjernefunksjonsforbedrende middel til pattedyr inkludert mennesket.
Sykdommene der forbindelsen fra oppfinnelsen kan anvendes er for eksempel senil dement, Alzheimer's sykdom, Huntington's chorea, hyperaktivitet og mani. Forbindelsen kan bli anvendt til å forhindre eller å behandle disse sykdommene.
Forbindelsen som blir fremstilt i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt eller parenteralt til pattedyr innbefattet mennesket, i forskjellige doseringsformer slik som tabletter, granuler, kapsler, injeksjoner, suppositorer, osv. Selv om doseringen avhenger av slike faktorer som sykdomstype og symptomer på sykdommen som skal bli behandlet, er den daglige orale doseringen per voksent menneske ca. 0,001 til 100 mg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 30 mg og mest å foretrekke ca. 0,3 til 10 mg.
Forbindelsen som blir fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse virker på sentralnervesystemet til pattedyr og utviser potent anticholinesterase aktivitet. Derfor kan den bli anvendt i å forhindre og behandle forskjellige sykdommer slik som senil dement, Alzheimer's sykdom, Huntington's chorea, osv.
De følgende arbeidseksemplene, referansene, fremstillingene og testeksemplene har til hensikt å illustrere oppfinnelsen i ytterligere detalj.
I arbeids- og referanseeksemplene som følger, ble eluerings-prosedyrene i kolonnekromatografi utført under måling med tynnskiktkromatografi (TLC) dersom annet ikke er angitt. I TLC-målingen, ble Merck's 60 F254 anvendt som TLC plate, elueringsmidlet til kolonnekromatografi som fremkallings-oppløsningsmiddel, og en UV detektor som flekk påvisnings-anordning. Til identifikasjon av fraksjonene som er rike på hver aktuell forbindelse, omfatter påvisnlngsmetoden spraying av TLC-platen med en 48# HBr oppløsning, hydrolysering ved oppvarming, spraying et ninhydrin reagens og oppvarme på nytt for å påvise en endring av farge til rød-rødaktig fiolet som ble anvendt i forbindelsen. Videre dersom annet ikke er angitt ble Merck's Kieselgel 60 (70 ~ 230 mesh) anvendt som silikagel til kolonnekromatografi.
Det må også bemerkes at begrepene "atmosfærisk temperatur" og "romtemperatur" blir anvendt slik at det menes en temperatur innenfor området fra ca. 5°C til 40°C og begrepet "atmosfærisk trykk" blir anvendt slik at det menes et trykk i nærheten av en atmosfære.
Alle prosentdeler (%) er ved vekt dersom annet ikke er angitt.
Referanseeksempel 1
Etyl 2-(5-brompentyl)-5,6-dimetoksy-l-indanon-2-karboksylat
Til en oppløsning med etyl 5,6-dimetoksy-l-indanon-2-karboksylat (l,0g) i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (0,11 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 1,5-dibrompentan (1,8 g) tilsatt og blandingen ble ytterligere omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetting av vann og produktet ble ekstrahert i diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Den oljeaktige resten var gjenstand for silikagel kromatografi (elueringsmiddel: diklormetan - etylacetat = 20:1, v/v) og fraksjonene som var rike på tittelforbindelsen ble samlet. Til slutt ble oppløsningsmidlet destillert av for å gi 1,1 g med fargeløse krystaller som smeltet ved 85 - 87°C.
Elementanalyse, C^gB^sBrOs
Beregnet: C, 55,22; E, 6,10
Funnet: C, 55,31; H, 6,05
Referanseeksempel 2
I hovedsak på samme måte som referanseeksempel 1 ble forbindelsene vist i tabell 1 syntetisert.
Eksempel 1
Etyl 5 ,6-dimetyl-2-[5-[N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl)metyl]-amino]pentyl]-l-indanon-2-karboksylat
En oppløsning med etyl 2-(5-brompentyl)-5,6-dimetoksy-l-indanon-2-karboksylat fremstilt i referanseeksempel 1 (0,16
g) og N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl)metyl]amin (0,13 g) i toluen (5 ml) ble tilbakekjølt i 16 timer og oppløsningsmidlet ble
deretter destillert av. Den gjenværende oljen ble gjenstand for kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-metanol = 20:1, v/v) og fraksjonene som er rike på tittelforbindelsen ble samlet. Til slutt ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi 0,15 g av en fargeløs olje.
Elementanalyse, C29<H>39NO6
Beregnet: C, 70,00; H, 7,90; N, 2,81
Funnet: C, 69,85; H, 7,91; N, 2,68
Eksempel 2
5 ,6-dimetoksy-2-[5-[N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl)-metyl]amino]-pentyl]-1-indanonhydroklorid
En oppløsning med etyl 2-(5-brompentyl)-5,6-dimetoksy-l-indanon-2-karboksylat fremstilt i referanseeksempel 1 (0,7
g) og N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl)metyl]amin (0,56 g) i toluen (15 ml) ble tilbakekjølt i 12 timer og oppløsningsmidlet ble
deretter destillert av under redusert trykk. Den gjenværende oljen ble oppløst i etanol (10 ml) og etter tilsetning av en oppløsning av kaliumhydroksid (0,63 g) i vann (2 ml) ble blandingen tilbakekjølt i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk og resten ble fortynnet med vann (50 ml). Produktet ble ekstrahert i diklormetan og ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk og den gjenværende oljen ble gjenstand for kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat - metanol = 20:1, v/v). Fraksjonene som er rike på den ønskede forbindelsen ble samlet og oppløsningsmidlet ble destillert av. Til resten ble det tilsatt 0,56 ml 3N etanolisk saltsyre og oppløsningsmidlet ble deretter destillert av for å gi 0,58 g av et hydroskopisk amorft pulver.
Elementanalyse, C26<H>35NO4"HC1
Beregnet: C, 67,59; H, 7,85; N, 3,03
Funnet: C, 67,31; H, 7,66; N, 2,81
Eksempel 3
Forbindelsene vist i tabell 2 ble syntetisert på vesentlig samme måte som eksempel 2.
Eksempel 4 1,2 .dihydro-5 ,6-dimetoksy-2-[5-[N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl )-metyl]amino]pentyl]-1-hydroksyinden Til en oppløsning med 5,6-dimetoksy-2-[5-[N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl)metyl]amino]pentyl]-1-indanonhydroklorid (0,75 g) i metanol (10 ml) ble det gradvis tilsatt natriumborhydrid (0,3 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Overskudd natriumborhydrid ble deretter dekomponert ved tilsetning av vann og oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Produktet ble ekstrahert i diklormetan og vasket med vann. Diklormetan-laget ble tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av og ga 0,63 g av en fargeløs olje.
Elementanalyse, C26<H>37NO4
Beregnet: C, 73,04; H, 8,72; N, 3,28
Funnet: C, 72,91; H, 8,56; N, 3,20
Eksempel 5
5,6-dime t oksy-2-[5-[N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl)-metyl]amino]-pentyl]indenhydroklorid
Til en oppløsning med 1,2-dihydro-5,6-dimetoksy-2-[5-[N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl)metyl]amino]pentyl]-1-hydroksyinden (0,4
g) i toluenetanol (10 ml/2 ml) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre ( 1 dråpe) og blandingen ble oppvarmet ved 100°C
og omrørt i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av og resten ble fortynnet med 5# vandig natrium-hydroksid-oppløsning (10 ml) og ekstrahert med diklormétan. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble tilsatt 3N-etanolisk saltsyre (0,3 ml) og oppløsnings-midlet ble destillert av og ga 0,39 g av et hygroskopisk amorft pulver.
Elementanalyse, C26H35NO3<*>HC1
Beregnet: C, 70,02; H, 8,14; N, 3,14
Funnet: C, 69,94; H, 8,01; N, 3,04
Eksempel 6
5 ,6-dimetoksy-2-[5-[N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl)-metyl]amino]-pentyl]-2-fenyl-l-indanonhydroklorid
Et fargeløst amorft pulver ble oppnådd på vesentlig samme måte som eksempel 1.
Elementanalyse, C32H29NO4'EC1
Beregnet: C, 71,42; H, 7,49; N, 2,60
Funnet: C, 71,33; E, 7,41; N, 2,46
Eksempel 7
2 - [ 4 -[N-etyl-N-(fenylmetyl)amino]butyl]-5-pyrroiidino-1-indanonfumarat
En oppløsning med etyl 2-(4-brombutyl)-5-fluor-l-indanon-2-karboksylat (Forbindelse nr. 5) fremstilt i referanseeksempel 2 (1,5 g) og N-etyl-N-(fenylmetyl)amin (1,14 g) i toluen (15 ml) ble tilbakekjølt i 16 timer og på slutten av denne tiden ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den oljeaktige resten ble gjenstand for kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat) og fraksjonene som var rike på etyl 2-[4-[N-etyl-N-(fenylmetyl)amino]butyl]-5-fluor-1-indanon-2-karboksylat ble oppsamlet. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk for å utvinne 1,05 g av en fargeløs olje. Oljeproduktet (1,0 g) ble reagert med pyrrolidin (3 ml) i et forseglet rør ved 100°C i 4 timer. Etter at pyrrolidino var destillert av under redusert trykk, ble etanol (10 ml), vann (2 ml) og natrium-hydroksid (1 g) tilsatt til resten og blandingen ble tilbakekjølt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk og produktet ble ekstrahert i diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Oljeresten ble gjenstand for kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat) og fraksjonene som var rike på den ønskelige forbindelse ble oppsamlet og oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk og ga 0,7 g av en fargeløs olje. Denne oljen
(0,7 g) og fumarsyre (0,21 g) ble oppløst i metanol og ga en homogen oppløsning og oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under redusert trykk for å gi 0,9 g av et fargeløst amorft pulver.
Elementanalyse, C^B^^O*C4H4O4
Beregnet: C, 71,12; H, 7,56; N, 5,53
Funnet: C, 70,03; H, 7,41; N, 5,51
Eksempel 8
2-[4-[N-etyl-N-[(2-metoksyfenyl)metyl]amino]butyl-5-pyrrolidino-l-indanonfumarat
Et fargeløst amorft pulver ble fremstilt på vesentlig samme måte som eksempel 7.
Elementanalyse, C27H36N2O2•C4H4O4
Beregnet: C, 69,38; H, 7,51; N, 5,22
Funnet: C, 69,24; H, 7,45; N, 5,01
Fremstillingseksempel 1
(1), (2) og 20 g med maisstivelse ble blandet og granulert med en pasta fremstilt fra 15 g med maisstivelse og 25 ml vann. Til denne granuleringen ble det tilsatt 15 g maisstivelse og (4) og blandingen ble formet med en kompresjonstablett formingsmaskln og ga 2.000 tabletter som hver målte 3 mm i diameter og som inneholdt 0,5 mg med (1).
Fremstillingseksempel 2
(1), (2) og 20 g meid maisstivelse ble blandet og granulert med en pasta fremstilt fra 15 g maisstivelse og 25 ml vann. Til denne granuleringen ble det tilsatt 15 g maisstivelse og (4) og blandingen ble formet med en kompresjonstablett formingsmaskin og ga 2.000 tabletter som hver målte 5 mm i diameter og som inneholdt 1 mg med (1).
Testeksempel 1
Anticholinesteraseaktiviteten til forbindelsen fra oppfinnelsen ble evaluert ved å anvende (acetyl-[<3>H])-acetyl-choline. S^-fraksjonen fra en cerebralkortekshomogenat fra Wistar hannrotter ble anvendt som cholinesterase-kilden, (acetyl-[<3>H])-acetylcholin som substratet og testforbindelsen fra oppfinnelsen som testsubstansen. Inkubering ble utført i 30 minutter og etter at reaksjonen var avsluttet ble systemet ristet med en toluen scintillator for derved å overføre [<3>E]-eddiksyre inn i toluenlaget. Radioaktiviteten i toluenlaget ble deretter målt imed en veskescintillasjonsteller for å estimere anticholinesteraseaktiviteten til testforbindelsen. Anticholinesteraseaktiviteten til testforbindelsen ble uttrykt i 50% hemmende konsentrasjon (IC50). Som en kontroll ble anticholinesteraseaktiviteten til fysostigmine også estimert på samme måte. Resultatene er fremsatt i tabell 3.
For eksempel menes forbindelse 3-1 forbindelse nr. 1 fra eksempel 3.
Det er tydelig fra resultatene over at forbindelsen fra foreliggende oppfinnelse har utmerket anticholinesterase-aktivitet.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ,for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I der R<*>, R<2> og R<3> er H eller laverealkoksy eller R<2> og R<3> sammen betyr laverealkylendioksy eller R<3 >betyr pyrrolidino, R* er H eller eventuelt med en eller to laverealkoksygrupper substitutert fenylgruppe R*5 er H eller laverealkoksykarbonyl, R*1 er laverealkyl, R<7> er H, OH eller laverealkoksy, R<8> er H, OH eller okso, n er 3-7, karakter! sért ved en forbindelse med formel der Y betyr en avspaltbar gruppe og de andre symbolene er som definert foran, omsettes med en forbindelse med formelen der R<1>, R<2> og R<3> er som definert foran, eller et salt derav.
NO900732A 1989-02-17 1990-02-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye aralkylaminforbindelser og deres salter NO171362C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3899989 1989-02-17
JP17943889 1989-07-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO900732D0 NO900732D0 (no) 1990-02-15
NO900732L NO900732L (no) 1990-08-20
NO171362B true NO171362B (no) 1992-11-23
NO171362C NO171362C (no) 1993-03-03

Family

ID=26378310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO900732A NO171362C (no) 1989-02-17 1990-02-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye aralkylaminforbindelser og deres salter

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5180746A (no)
EP (1) EP0383318B1 (no)
JP (1) JP2931986B2 (no)
AT (1) ATE115545T1 (no)
AU (1) AU624907B2 (no)
CA (1) CA2010217C (no)
DE (1) DE69014930T2 (no)
FI (1) FI900796A0 (no)
HU (1) HUT58269A (no)
NO (1) NO171362C (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5428043A (en) * 1990-02-08 1995-06-27 Pfizer Inc. Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
FR2694287B1 (fr) * 1992-07-31 1994-09-16 Jouveinal Inst Rech Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
US5508306A (en) * 1992-11-13 1996-04-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aromatic amine derivatives
GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
HUP0104493A3 (en) 1998-09-30 2002-12-28 Takeda Pharmaceutical Drugs for improving vesical excretory strength
DE102005023944A1 (de) * 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2014135095A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Syngenta Participations Ag Dihydrobenzofuran derivatives as insecticidal compounds

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE456542A (no) *
DE514418C (de) * 1928-04-28 1930-12-11 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung basischer Kondensationsprodukte von Ketonen tetrahydrierter Naphthalinderivate
US2541967A (en) * 1944-09-05 1951-02-13 Upjohn Co N-substituted 2-amino-indanes
US2549685A (en) * 1948-09-30 1951-04-17 Upjohn Co Dioxy substituted 2-aminoindanols
DE1443664A1 (de) * 1964-09-10 1968-11-07 Albert Ag Chem Werke Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans
DE2339715A1 (de) * 1973-08-06 1975-02-27 Hoechst Ag Basisch substituierte phenylindane und verfahren zu ihrer herstellung
GB1532957A (en) * 1974-11-04 1978-11-22 Glaxo Lab Ltd Bis(aminomethyl)naphthalene derivatives
GB1507463A (en) * 1975-03-10 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamides methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DK390477A (da) * 1977-05-23 1978-11-24 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af cycloheptenderivater
AT365558B (de) * 1977-12-06 1982-01-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer 2-aminotetraline
US4206125A (en) * 1979-05-04 1980-06-03 Richardson-Merrell Inc. 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoic acid derivatives
DE2931399A1 (de) * 1979-08-02 1981-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3-amino-1-benzoxepin-derivate und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3243518A1 (de) * 1982-11-25 1984-05-30 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte 1-oxo-2-phenyl-2-(2-alkylaminoethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, ihre herstellung und verwendung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
DE3630903A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
GB8707123D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
ZA885824B (en) * 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類

Also Published As

Publication number Publication date
FI900796A0 (fi) 1990-02-16
HU900840D0 (en) 1990-04-28
JPH03141244A (ja) 1991-06-17
DE69014930D1 (de) 1995-01-26
EP0383318A2 (en) 1990-08-22
AU624907B2 (en) 1992-06-25
NO900732L (no) 1990-08-20
HUT58269A (en) 1992-02-28
ATE115545T1 (de) 1994-12-15
CA2010217C (en) 2002-01-01
EP0383318A3 (en) 1991-04-17
NO171362C (no) 1993-03-03
US5180746A (en) 1993-01-19
EP0383318B1 (en) 1994-12-14
AU4983790A (en) 1990-08-23
DE69014930T2 (de) 1995-05-18
CA2010217A1 (en) 1990-08-17
JP2931986B2 (ja) 1999-08-09
NO900732D0 (no) 1990-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102066360B (zh) 喹啉或异喹啉取代的p2x7拮抗剂
JPH03173867A (ja) 環状アミン化合物
CN108349982A (zh) 作为tlr7激动剂的7-(噻唑-5-基)吡咯并嘧啶化合物
SK15612002A3 (sk) Azabicyklické karbamáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú ako účinné látky
NO173498B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 9-amino-tetrahydroakridiner
JP2021535103A (ja) グリコシダーゼ阻害剤として有用なピペラジン誘導体のコハク酸付加塩及びフマル酸付加塩
US20100105699A1 (en) Crystalline base of trans-1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
NO171362B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye aralkylaminforbindelser og deres salter
RU2043989C1 (ru) [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения
NO168644B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(pyrrol-1-yl)pyridinaminer
HU228458B1 (en) Duloxetine salts for producing pharmaceutical compositions
NO174504B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
US5434179A (en) Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds
EP0401715B1 (en) Aminoketone compounds
RU2021256C1 (ru) Аралкиламиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли
WO2011027324A1 (en) Polymorphic forms of atazanavir sulfate
EP0471296B1 (en) 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
NZ585833A (en) Stable crystalline salt of (r)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabicyclo [2.2.2]oct-yl ester
US5214058A (en) 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
US4835174A (en) Pilocarpine derivatives
JP2023548499A (ja) インデン誘導体プロドラッグの酸付加塩およびその製造方法｛ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ ｏｆ ｉｎｄｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｐｒｏｄｒｕｇ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｓａｍｅ｝
SA96170395B1 (ar) عمليات ومركبات وسطية لتحضير 1- بنزيل - 4 - ((5.6-ثنائي ميثوكسي -1- إندانون) -2- يل) ميثيل بيبريدين 1-benzy1-4-((5.6-dimethoxy -1-Indanon)-2-y1)methy1piperidine