CN101703774A - 一种阿片类药物与天门冬氨酸受体捷抗剂组合的止痛药及止痛方法 - Google Patents

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Abstract

一种阿片类药物与天门冬氨酸受体捷抗剂组合的止痛药及止痛方法，是基于阿片类药物分别与天门冬氨酸受体拮抗剂的新组合，并通过临床可接受的缓，控释技术实现两种药品给药的时间差，从而所导致(引起)的显著镇痛效应使其更广泛地用于各种临床慢性顽固性疼痛。这种新的复合镇痛药具有镇痛效果强而且作用持久的特点。此种老药新用新组合的发明不仅降低了单类药物临床承用的剂量而且消除或延缓了此类药在临床所导致药物耐受的副作用。

Description

一种阿片类药物与天门冬氨酸受体捷抗剂组合的止痛药及止痛方法
所属技术领域
本发明涉及一种新的复合止痛药的构成和新的镇痛方法。具体的说，基于阿片类药物分别与天门冬氨酸受体拮抗剂的新组合，并通过临床可接受的缓，控释技术实现两种药品给药的时间差，从而所导致(引起)的显著镇痛效应使其更广泛地用于各种临床慢性顽固性疼痛。
背景技术
目前，神经源性疼痛虽然在慢性疼痛病例中只占少数，却是个重要的临床问题。这是因为这类疾病的复杂性，长期性和对治疗的不敏感性。现行的药物治疗主要包括麻醉止痛剂，抗抑郁剂和离子通道阻滞剂。但是，这种疼痛病例的大多数很难控制。这些药物常常产生多种副作用。且对药物的耐受性(长期给药过程中，药效逐渐衰减的现象)也是治疗神经源性疼痛的一大难题。所以，对这类疼痛病人治疗的当务之急是：(1)增强现行药物治疗的镇痛效果；(2)降低给药剂量来减少副作用；(3)阻止和推迟药物耐受性的产生。
阿片类药物作为当今主流镇痛药，主要用于治疗中度及严重疼痛。但是阿片类药物治疗神经源性疼痛的镇痛效果值得怀疑；而且该类药物特别是强阿片类药物比如吗啡，产生很多副作用，长期使用会产生耐受性和机体依赖性。
临床可用的天门冬氨酸受体拮抗剂近年被提出可以作为一种有效的新型镇痛药，特别是用来增强其它镇痛药的效果。同时，这些药物对阿片类药物的耐受也有相当大的影响。但是目前很多临床可用的天门冬氨酸受体拮抗剂药物，如右美沙芬、右啡烷或美金刚胺本身并没有作为镇痛药而被使用。
发明内容
本发明源于世界原创性的发现——在普通大鼠或脊髓及外周神经损伤的神经痛大鼠中，临床可用的天门冬氨酸受体拮抗剂右美沙芬或美金刚胺和弱阿片类药物可待因之间在镇痛方面有显著的协同增强作用。大鼠热板试验研究表明，右美沙芬和可待因具有有镇痛协同作用(图1)。可以很清楚的看到，不管对于5毫克/公斤或者15毫克/公斤的可待因，右美沙芬都有强化作用。有重要意义的是，这种作用在右美沙芬给药1小时后使用可待因最显著。此外，我们还发现，对于更大剂量的可待因和右美沙芬联合同时给药时，会产生副作用(例如镇静作用等)，但是间隔1小时给药却没有这种副作用。
除右美沙芬外，美金刚胺(另一种临床可应用的天门冬氨酸受体拮抗剂)和小剂量可待因亦有协同作用(图2)
最后，右美沙芬和可待因间隔1小时给药的联合方法还可以有效阻止药物耐受性的发生(图3)。从图3可清楚的看到，吗啡的镇痛作用会随着每天二次给药降低，而同样镇痛效果的可待因和右美沙芬联用在给药期间的效果是稳定的(图3)。
本发明的的重要应用之一就是可以通过使用更小剂量的药物达到同样的镇痛效果，同时减少副作用的发生及药物耐受.事实证明，单独使用大剂量的药物如可待因，吗啡，美沙酮或右美沙芬会产生各种各样的副作用；而上述药物中的小剂量的任意组合，在最佳时间间隔和用药次序下联合用药，不产生副作用.我们还应用了具有针对性的新技术来在临床中实现最佳的镇痛效果所要求的给药组合和特定的时间间隔.
本发明覆盖了右美沙芬、右啡烷、氯胺酮、美金刚胺、金刚烷胺等临床可用的天门冬氨酸受体拮抗剂和至少一种弱阿片类止痛药的应用。
本发明一个重要的概念方面的进步是通过对药物组合中不同药物进行不同时间间隔给药，达到了最佳的镇痛效果，抑制了耐受性并降低了副作用。本发明应用方面的进步是使用创新技术使此概念能应用到实际临床中。
本发明最终会使一种或数种包含不同强度的药物组合上市。这些药品可以使全世界数以百万计的神经源性疼痛患者得到有效的治疗，减少副作用及药物耐受。所影响到的病患范围包括但不限于糖尿病，酒精中毒，疱疹、神经损伤，艾滋病，肿瘤，化疗并发症，脑中风和脊髓损伤等等。
本发明有益效果是，可以解决很多这些镇痛药在临床使用中面临的问题。
(1)本发明提高了现行治疗方法的镇痛效果(通过药物联用，更多的病人能够减轻疼痛)。
(2)本发明通过使用小剂量的药物降低了副作用发生的几率(通过药物联用，更多的病人可以接受治疗)。
(3)本发明减少了止痛药耐受性的产生(通过使用小剂量的药物和天门冬氨酸受体拮抗剂来阻止药物耐受性)。
附图说明
图1是右美沙芬和可待因在大鼠热板实验中的镇痛协同作用。在这张图中，我们研究了右美沙芬和弱阿片类镇痛药可待因在急性伤害性疼痛模型(大鼠热板实验)中的相互作用。数据以最大可能止痛效果的百分率显示。在A图中可以看到，10毫克/公斤可待因或40毫克/公斤右美沙芬对热板没有反应，而5毫克/公斤可待因和20毫克/公斤右美沙芬联用产生显著效果(*＝p＜0.05和**＝p＜0.01，使用方差分析伴随Dunnett检验)。在B图中，30毫克/公斤可待因产生较弱的镇痛作用，在加入小剂量的右美沙芬后得以增强(**＝p＜0.01，使用方差分析伴随Dunnett检验)。在这两个实例中，当右美沙芬给药1小时后使用可待因，这种协同作用更加明显。并且，间隔给药时没有发现副作用。在间隔时期为3小时时，协同作用不明显。显然，最有给药时间应在1小时左右。
图2是美金刚胺和可待因在在急性伤害性疼痛模型(大鼠热板实验)中的镇痛协同作用。在这个实验中，我们研究了另一种临床可应用的天门冬氨酸受体拮抗剂美金刚胺和可待因在大鼠热板实验中的相互作用。数据以最大可能镇痛效果的百分率显示。两个药在相同时间给药，可看到小剂量美金刚胺和可待因联用产生显著效果，优于更大剂量的可待因单独给药(**＝p＜0.01使用方差分析伴随Dunnett检验)。
图3是药物耐受性研究.本实验是通过雄性大鼠甩尾测痛法完成的，甩尾潜伏期为疼痛指征.药物(吗啡单独皮下给药或可待因皮下加右美沙芬腹腔联合给药)每天注射两次，注射前和30分钟各测一次痛阈.可看到第一到第三天吗啡单独组和联合给药组均产生强烈的镇痛作用，吗啡的作用在第四天和第五天下降，而联合给药组在五天的观察期间内保持了镇痛作用(**＝p＜0.01；*＝p＜0.05对比基线反应用t检验).

Claims (13)

1.一种阿片类药物与天门冬氨酸受体拮抗剂组合的止痛药，其特征是可包含(a)达到止痛药效剂量或者亚止痛药效剂量的下列药物中的至少一种：可待因(codeine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、吗啡(morphine)、哌替啶(petidine)、美沙酮(methadone)及其它阿片类药及可接受的盐与(b)至少一种N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的组合所产生的增强止痛效果。
2.权利要求1所述的药物，其特征是：其止痛方法是由组成中所述临床可用的N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂包含如下药物中至少一种：右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、金刚烷胺(amantadine)、美金刚胺(memantine)以及药理学可接受的盐。
3.权利要求1所述的药物，其特征是(a)和(b)存在于事先设定的相同的或不同的释放载体中并具有不同的释放时间。
4.权利要求1所述的药物，其特征是在用药间隔上，(b)要先于(a)以某种特定的形式并按照预先设定的时间顺序被释放到机体系统中。
5.权利要求1所述的药物和权利要求2所述的止痛方法，其特征是使用右美沙芬(dextromethorphan)与可待因(codeine)，右美沙芬(dextromethorphan)与丁丙诺啡(buprenorphine)、右美沙芬(dextromethorphan)与吗啡(morphine)，右美沙芬(dextromethorphan)与哌替啶(petidine)，右美沙芬(dextromethorphan)与美沙酮(methadone)的组合。其中优选右美沙芬(dextromethorphan)与可待因(codeine)，右美沙芬(dextromethorphan)与吗啡(morphine)及右美沙芬(dextromethorphan)与美沙酮(methadone)的组合。最优选右美沙芬(dextromethorphan)与可待因(codeine)的组合。
6.权利要求1所述的药物和权利要求2所述的止痛方法，其特征是(a)的释放时间范围在0-10小时内，优选0-3小时内，最优选0-0.5小时内。
7.权利要求1所述的药物和权利要求2所述的止痛方法，其特征是(b)的释放时间范围在0，1-10小时内，优选0.5-2小时，最优选1-2小时。
8.权利要求1至7中任何一项组合，其特征是(b)与(a)的重量比例在1∶0.01至1∶10的范围内，优选在1∶5的范围内，且最优选在1∶2的范围内。
9.权利要求1至8中所包含的任意药物组合，其特征是先前权利要求中所包含的任意药物组合并结合一种或多种药用载体和/或赋形剂所形成的各种临床可接受的制剂。
10.权利要求1至8中所包含的任意药物组合，其特征是先前权利要求中所包含的任意药物组合并结合一种或多种药用载体和/或赋形剂所形成的各种临床可接受的，应用缓、控释技术的制剂。
11.一种或多种选自权利要求1至10所述的药物组合，其特征是用于治疗、改善、抵御、缓解各种存在的急性疼痛的方法，包括但不限于手术后疼痛及严重内脏疼痛。
12.一种或多种选自权利要求1至10要求所述的药物组合，其特征是用于治疗、改善、抵御、缓解各种存在的慢性疼痛的方法，包括但不限于晚期癌症痛，严重关节炎痛，严重腰背痛。
13.一种或多种选自权利要求1至10所述的药物组合，其特征是用于治疗、改善、抵御、缓解由外周或中枢神经损伤或疾病引起的急性或慢性疼痛的方法，包括但不限于神经及脊髓损伤痛，脑卒中后疼痛，糖尿病致神经病变痛，三叉神经及其他面部神经痛，庖疹病毒致痛.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2022116256A1 (zh) * 2020-12-02 2022-06-09 深圳善康医疗健康产业有限公司 一种治疗重度抑郁症的组合物

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