JPH0572910B2 - - Google Patents

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JPH0572910B2
JPH0572910B2 JP60500938A JP50093885A JPH0572910B2 JP H0572910 B2 JPH0572910 B2 JP H0572910B2 JP 60500938 A JP60500938 A JP 60500938A JP 50093885 A JP50093885 A JP 50093885A JP H0572910 B2 JPH0572910 B2 JP H0572910B2
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piperidylidene
cyclohepta
benzo
dihydro
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Furanku Jei Uirani
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Schering Plough Corp
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
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    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

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Description

請求の範囲 １ 次の構造式：
【式】 で表わされる化合物８−クロル−６，11−ジヒド
ロ−11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン
およびその薬学的に受容できる塩。 ２ 酢酸塩の形である、請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ３ 次の構造式：
【式】 で表わされる化合物８−クロル−６，11−ジヒド
ロ−11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン
およびその薬学的に受容できる塩の製造方法であ
つて、 ａ ８−クロル−６，11−ジヒドロ−11−（１−
エトキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−
5H−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２
−ｂ〕ピリジンを脱エトキシカルボニル化す
る； または ｂ ８−クロル−６，11−ジヒドロ−11−（１−
メチル−４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジ
ンを脱メチル化する； 続いて得られた化合物を遊離の形、またはその
塩の形で単離することからなる、上記製造方法。 ４ 次の構造式：
【式】 で表わされる化合物８−クロル−６，11−ジヒド
ロ−11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン
およびその薬学的に受容できる塩を、薬学的に許
容できる担体と組合せてなる、哺乳類におけるア
レルギー性反応治療用医薬組成物。 ５ 単位投与形体である、請求の範囲第４項に記
載の組成物。 発明の背景 米国特許第3326924号および同第4282233号は11
−（４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ〔５，６〕
シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン類を開示し
ている。 発明の要約 本発明は、その化合物の面において、次の構造
式：
【式】 で表わされる８−クロル−６，11−ジヒドロ−11
−（４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ〔５，６〕
シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその
薬学的に受容できる塩に関する。 本発明は、その医薬組成物の面において、８−
クロル−６，11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジ
リデン）−5H−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ
〔１，２−ｂ〕ピリジンまたはその薬学的に受容
できる塩を、薬学的に受容できる担体と組合せて
なる組成物に関する。 本発明は、その薬学的治療方法の面において、
先に定義した医薬組成物を哺乳動物に投与するこ
とからなる哺乳動物におけるアレルギー反応の治
療方法に関する。 発明の説明 本発明化合物は８−クロル−６，11−ジヒドロ
−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジ
リデン）−5H−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ
〔１，２−ｂ〕ピリジンの脱エトキシカルボニル
化により製造することができ、前記出発物質は米
国特許第4282233号に記載の方法により製造でき
る。本発明化合物の他の製造方法も考えられる。 例えば、８−クロル−６，11−ジヒドロ−11−
（１−メチル−４−ピペリジリデン）−5H−ベン
ゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジ
ンを脱メチル化して本発明化合物を製造する。前
記８−クロル−11−（１−メチル−４−ピペリジ
リデン）化合物は米国特許第3326924号に記載の
方法により製造できる。 本発明化合物の８−クロル−６，11−ジヒドロ
−11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンは、塩
酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイン
酸、フマル酸、燐酸などの酸と塩を形成すること
ができる。これらの塩類は慣用方法により遊離塩
基を所望の酸の十分量と接触させることにより製
造される。遊離塩基体はその塩を塩基で処理する
ことにより再生できる。例えば、希薄な塩基水溶
液を利用する。この目的にとつては水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素
ナトリウムの希薄水溶液が適当である。遊離塩基
体は極性溶媒に対する溶解性などのある種の物理
的性状の面でその塩と性質をやや異にするが、そ
の他の面では本発明の目的にとつて塩とその遊離
塩基体とは同等である。 本発明化合物およびその対応する塩は、非溶媒
和物および水和物を含めた溶媒和物の形で存在し
うる。一般に、本発明の目的にとつて、水やエタ
ノールなどの薬学的に受容できる溶媒との溶媒和
物はその非溶媒和物と同等である。 本発明によつて開示された化合物から医薬組成
物を調製する場合、薬学的に受容できる不活性担
体は固体または液体のいずれかでありうる。固体
製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル
剤、カシエ剤および座剤が含まれる。固体担体は
希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、
結合剤または錠剤用崩壊剤としても作用する１種
またはそれ以上の物質であり得、それはまたカプ
セル封入材料でありうる。粉剤の場合の担体は微
細な固体であつて、これを微細な活性化合物と混
合する。錠剤の場合には、必要な結合性を有する
担体と活性化合物とを適当な割合で混合し、これ
を意図する形状および大きさに圧縮する。粉剤お
よび錠剤は約５〜20％の活性成分を含むのが好ま
しい。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペ
クチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂など
である。「製剤」という用語は、活性成分（他の
担体を含んでいてもよい）が担体としての封入材
料で包囲され、それによりその封入材料と会合し
ているカプセルを提供するところの封入材料と活
性成分との配合物を包含するものである。同様に
カシエ剤も包含される。錠剤、粉剤、カシエ剤お
よびカプセル剤は経口投与に適する投与形体とし
て利用される。 座剤を調製する場合、最初に脂肪酸グリセリド
の混合物またはカカオ脂のような低融点ろうを溶
解し、この中に活性成分を攪拌しながら均質に分
散させる。次に、溶融した均質混合物を通常の大
きさの型の中に注入し、冷却して固化させる。 液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含ま
れる。１つの例として、非経口注射用の水または
水−プロピレングリコール溶液剤を挙げることが
できる。液体製剤はこの他に水性ポリエチレング
リコール溶液剤としても配合される。経口使用に
適する水性溶液剤は、活性成分を水に添加し、所
望により適当な着色剤、風味剤、安定化剤、甘味
料、可溶化剤および増粘剤を加えることにより調
製できる。経口使用に適する水性懸濁剤は、粘稠
な物質すなわち天然または合成ガム、樹脂、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウムおよびその他の公知懸濁化剤を用いて、微
細な活性成分を水に分散させることにより作るこ
とができる。 使用直前に、経口または非経口投与のために液
体製剤に用時調製される固体製剤も本発明に包含
される。この種の液体製剤には溶液剤、懸濁剤お
よび乳剤が含まれる。これらの特別の固体製剤は
単位投与形体で提供されるのが最も都合よく、単
一の液体投与単位を得るためにそのまま使用され
る。これとは別に、十分な固体を提供して、液体
に用時調製した後予め決められた容量の液体製剤
を注射器、茶さじまたは他の容量測定用容器では
かることにより、複数の液体用量を得てもよい。
このようにして複数の液体用量を調製する場合
は、起こりうる分解を遅らせるために前記液体用
量の未使用部分を低温（すなわち冷蔵庫内）で保
存することが好ましい。液体に用時調製される固
体製剤は、活性物質の他に、風味剤、着色剤、安
定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散助
剤、増粘剤および可溶化剤などを含んでいてもよ
い。液体製剤を調製するために使用する溶剤は
水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレ
ングリコールおよびこれらの混合物などである。
当然、使用する溶剤は投与経路を考慮して選択さ
れ、例えば大量のエタノールを含む液体製剤は非
経口使用に適さないであろう。 経皮的投与形体も考えられる。 医薬製剤は単位投与形体であるのが好適であ
る。このような形体では、製剤が適量の活性成分
を含有する単位用量にさらに分割される。単位投
与形体は包装された製剤であり得、その包装は分
離量の製剤（例えば小包装錠剤、カプセル剤およ
びパイアルまたはアンプル中の粉剤）を含有す
る。単位投与形体はまたカプセル剤、カシエ剤あ
るいは錠剤それ自体であり得、またこれらの包装
形体のいずれかの適当数であり得る。 単位用量の製剤に含まれる活性化合物の量は、
個々の用途に応じて１〜1000mgの範囲で変化し、
調整しうる。本発明組成物は所望により他の治療
用薬剤も含有できる。 投与量は患者の必要条件および治療対象となる
症状の程度によつて変化する。特定の情況におけ
る適当な投与量の決定は当分野の技術の範囲内で
ある。一般に、治療は化合物の最適用量より少な
い投与量から開始される。その後、その情況下で
最適効果が得られるまで投与量を少しずつ増加す
る。便宜上、一日分の全投与量を分割し、必要に
応じて一日数回に分けて投与してもよい。 本発明化合物の８−クロル−６，11−ジヒドロ
−11−（４−ピペリジリデン）5H−ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンは抗ヒ
スタミン性を有する。本化合物の抗ヒスタミン性
は標準薬物学試験法の使用により立証できる。例
えば、ヒスタミンにより誘発されたマウスの足の
浮腫を軽減させる本化合物の能力は、次の方法に
より測定される。 雄CFIマウス（25〜30ｇ）を制御した温度・湿
度の条件のもとで12時間の明／暗周期で飼育す
る。餌および水は随意に与える。マウスをランダ
ムに処理群に割り当てる。化合物またはビヒクル
での処理後１時間して、マウスに軽くエーテル麻
酔をかける。各マウスの左後肢は対照として役立
ち、等張塩水25μを注射する。右後肢は実験肢
として役立ち、13μｇのヒスタミン二塩酸塩を含
有する等張塩水25μを注射する。30分後マウス
を頸部転位によつて殺し、各マウスの両方の後肢
を足根骨関節のところで切断することにより取り
出す。各後肢の重さを記録し、化合物処理群とプ
ラシーボ処理群との間の重量差をスチユーデント
式ｔ分布テストを使つて評価する。ED50値（ヒ
スタミン誘発浮腫の50％阻止を引き起こす用量）
および95％信頼限界は線状最小自乗用量−反応法
（Linear Least Square Dose−Response
method）〔K.A.ブラウンリー（Brownlee）の
「科学と工学における統計理論および方法論
（Statistical Theory And Methodology In
Science and Engineering）」第２版、J.ウイリー
＆サンズ社、ニユーヨーク、1965年、346〜349頁
を参照されたい〕によつて求める。 この方法を使用して次の結果を得た。
【表】 なお、同様の方法にて、ヒスタミンにより誘発
されたマウスの肢の浮腫の軽減について、本願発
明化合物と公知化合物との比較試験を行つた。
【表】
【表】 また、該化合物Ａ，Ｂについて、モルモツト回
腸の単離した組織におけるイン ビトロでの抗ヒ
スタミン活性の試験を行つた。 表 ２ 単離した組織におけるイン ビトロ抗ヒスタミン
活性薬剤 モルモツト回腸 抗ヒスタミン活性 PA2（平均±S.E.） 化合物Ｂ 7.3±0.05 化合物Ａ 8.2±0.08 注pA2の値は対数スケールで表わされている。 すなわち、数字が1.0増加することは、実際は
10倍増を意味する。 表１，２の結果から、本願発明化合物Ａは、比
較化合物Ｂに比べて抗ヒスタミン活性が高いこと
がわかる。 多くの臨床上の抗ヒスタミン薬は嗜眠状態およ
び鎮静状態を引き起こす不都合な副作用を有する
ことが知られているので、本発明化合物について
もその鎮静作用を評価すべく試験した。 本発明化合物の急性行動作用、神経学的作用お
よび自律神経作用はアーウインの方法〔 薬物評価に関する動物および臨床薬理学的方法 （Animal And Clinical Pharmacologic
Techniques in Drug Evaluation）、J.M.ノデイ
ンおよびP.E.シーグラー編集、イヤー・ブツク・
メデイカル・パブリツシヤーズ社、シカゴ、1964
年、36〜54頁に記載のS.アーウイン（Irwin）の
「動物における新薬物のスクリーニングおよび評
価」を参照されたい〕の変法によりマウスを用い
て評価した。ビヒクルまたは薬物の経口投与後、
雄CFIマウス（20〜24ｇ）を観察しかつ処置して
その行動変化、神経学的変化および自律神経の変
化について評価した。半定量的な評価度を使用
し、正常な状態（例えば自発的行動、警戒、瞳孔
の大きさ）が現われたときには０の“正常”評価
値を割り当て、そして＋１、＋２および＋３の評
価値は“正常”からのわずかな上昇、中位の上昇
および著しい上昇を示し、そして−１、−２およ
び−３の評価値は“正常”からのわずかな低下、
中位の低下および著しい低下を示す。正常でない
状態（例えばけいれん、震え）が現われたときに
は、その強度を１〜３の値で評価した。各処理群
は６匹の動物から成り、評価は投与の１時間後に
行つた。致死性についての観察は投与後24時間ま
での間に行つた。鎮静作用の発生は、上記評価方
法に従つて２またはそれ以上の評価値を有する動
物に現われる観察として定義される。 マウスの行動、神経機能および自律神経機能に対
する８−クロル−６，11−ジヒドロ−11−（４−
ピペリジリデン）−5H−ベンゾ〔５，６〕シクロ
ヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンの影響測定 MED，mg／Kgpoa 致死性 ＞300 反応性 ＞300 運動の低下 ＞300 筋肉の緊張状態の低下 ＞300 震え／けいれん ＞300 運動失調 ＞300 瞳孔散大 300 眼瞼下垂 300 ａ最小有効量、アーウインの方法に従つて、各用
量で試験した６匹の動物のうち少なくとも３匹が
２またはそれ以上の評価値を生じた最低用量とし
て定義される。 遊離形の本発明化合物の経口ED50：0.15mg／
Kg。 上記試験の結果から、本発明化合物は臨床上有
用な抗ヒスタミン薬としての投与量で本質的に鎮
静作用を示さないことが予測できる。 本発明化合物および薬学的に受容できるその塩
の投与量および投与回数は、患者の年令、体重、
状態および治療しようとする症状の程度などの諸
要因を考慮しつつ主治医の判断に従つて調節され
るであろう。一般に推せんできる投与法は症状を
軽減すべく２〜４回に分割した用量で５〜100
mg／日、好ましくは10〜20mg／日を経口投与する
ことである。 実施例 ８−クロル−６，11−ジヒドロ−11−（４−ピ
ペリジリデン）−5H−ベンゾ〔５，６〕シクロ
ヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン酢酸塩 エチルアルコール（70％）30ml中の水酸化ナト
リウム12ｇに、８−クロル−６，11−ジヒドロ−
11−（１−エトキシカルボニル４−ピペリジリデ
ン）−5H−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，
２−ｂ〕ピリジン（米国特許第4282233号に記載
の方法により製造）６ｇを添加し、攪拌しながら
24時間還流した。最初の６〜８時間後に70％エチ
ルアルコール30mlを追加してもよい。 真空蒸留により溶剤の約50％を除去した。少量
の氷水を加えて氷酢酸で酸性化した。 生成物は過できない濃厚エマルジヨンとして
酢酸溶液から析出するので、クロロホルムを用い
て６〜８回抽出した。 クロロホルム抽出物を小容量になるまで濃縮
し、生成物をヘキサンで析出させた。粗生成物の
融点197〜200℃。 ベンゼン／ヘキサンより再結晶して得た生成物
の融点199〜200℃、収量4.0〜4.5ｇ。 実施例 ８−クロル−６，11−ジヒドロ−11−（４−ピ
ペリジリデン）−5H−ベンゾ〔５，６〕シクロ
ヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン 実施例で製造した酢酸塩を最少量の水に溶解
し、この溶液を希炭酸カリウム水溶液で塩基性と
した。ピンク色をした油状物が分離した。 この有機物質をクロロホルムで抽出し、水で洗
い、溶剤を除去した。残留物をヘキサンで細かく
すりつぶした。活性炭で脱色した後、大容量のヘ
キサンから再結晶して表題生成物を得た。融点
151〜152℃。 実施例 ８−クロル−６，11−ジヒドロ−11−（４−ピ
ペリジリデン）−5H−ベンゾ〔５，６〕シクロ
ヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン Ａ ８−クロル−６，11−ジヒドロ−11−（１−
シアノ−４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジ
ン 乾燥ベンゼン300mlに８−クロル−６，11−ジ
ヒドロ−11−（１−メチル４−ピペリジリデン）−
5H−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−
ｂ〕ピリジン（米国特許第3326924号に記載の方
法で製造）16.2ｇ（0.05モル）を溶解した。この
溶液に、ベンゼン75mlに溶解した臭化シアン6.4
ｇの溶液を窒素下徐々に加えた。この混合物を室
温で一晩（約20時間）攪拌した。 この溶液を過し、液を小容量になるまで真
空濃縮し、そして析出が完了するまで石油エーテ
ルまたはヘキサンを加えて生成物を析出させた。
過し、エタノール／水から再結晶して生成物15
ｇ（89％）を得た。融点140〜142℃。 元素分析（C20H18N3Clとして）： 計算値 Ｃ，71.53；Ｈ，5.40；Ｎ，12.51 実測値 Ｃ，71.73；Ｈ，5.43；Ｎ，12.27 Ｂ ８−クロル−６，11−ジヒドロ−11−（４−
ピペリジリデン）−5H−ベンゾ〔５，６〕シク
ロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン 濃塩酸60ml、氷酢酸600mlおよび水400ml中の工
程ＡからのＮ−シアノ化合物14ｇの溶液を攪拌し
ながら20時間還流した。溶剤を真空下に除去し、
残留物を水に溶解して水酸化アンモニウムで中和
した。この物質をクロロホルムで数回抽出し、ク
ロロホルム抽出物を水で洗つて蒸発乾固させ、残
留物を石油エーテルまたはヘキサンで細かくすり
つぶして表題生成物11.5ｇ（93％）を得た。融点
149〜151℃。ヘキサンから再結晶後の生成物の融
点150〜151℃。 元素分析（C19H19N2Clとして）： 計算値 Ｃ，73.42；Ｈ，6.16；Ｎ，9.01 実測値 Ｃ，73.19；Ｈ，6.14；Ｎ，8.91 次の配合物は本発明組成物のいくつかの投与形
体（剤形）を示す。各々の場合において、「活性
化合物」という用語は化合物８−クロル−６，11
−ジヒドロ−11−（４−ピペリジリデン）−5H−
ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピ
リジンまたはその薬学的に受容できる塩あるいは
溶媒和物を意味する。 薬学的投与形体の例
【表】
【表】 調製方法 No.１および２の成分を適当なミキサーで10〜15
分間混合する。この混合物をNo.３の成分と一緒に
顆粒化する。必要に応じてこの湿つた顆粒を目の
荒い篩（例えば1/4インチ）にかけて細かくする。
湿つた顆粒を乾かす。必要に応じて乾いた顆粒を
篩にかけ、No.４の成分を加えて10〜15分間混合す
る。No.５の成分を加えて１〜３分混合する。この
混合物を適当な錠剤機を使つて適当な大きさと重
さに圧縮する。
【表】 調製方法 No.１，２および３の成分を適当なブレンダーで
10〜15分間混合する。No.４の成分を加えて１〜３
分混合する。この混合物を適当なカプセル充填機
を使つて２つの部分から成る適当な硬質ゼラチン
カプセルに充填する。
【表】 化合物
用時調製のために注射用滅菌水または注射用静菌
水を加える。
【表】 調製方法 １ 65〜70℃において注射用蒸留水の一部（最終
容量の85％）に両方のパラベンを溶解する。 ２ 25〜35℃に冷却する。重亜硫酸ナトリウム、
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムおよび硫
酸ナトリウムを加えて溶解する。 ３ 活性化合物を加えて溶解する。 ４ この溶液に注射用蒸留水を加えて最終容量と
なす。 ５ 0.22膜を通してこの溶液を過し、適当な容
器に充填する。 ６ 最後にこの単位をオートクレーブ滅菌する。 本明細書に引用した全ての文献の関連記事は参
照によつてここに組み入れられる。
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