DK163059B - 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo-oe5,6aacycloheptaoe1,2-baapyridin og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaader til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo-oe5,6aacycloheptaoe1,2-baapyridin og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaader til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK163059B
DK163059B DK469485A DK469485A DK163059B DK 163059 B DK163059 B DK 163059B DK 469485 A DK469485 A DK 469485A DK 469485 A DK469485 A DK 469485A DK 163059 B DK163059 B DK 163059B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
piperidylidene
benzo
chloro
cyclohepta
Prior art date
Application number
DK469485A
Other languages
English (en)
Other versions
DK469485D0 (da
DK469485A (da
DK163059C (da
Inventor
Frank J Villani
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24320550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK163059(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of DK469485D0 publication Critical patent/DK469485D0/da
Publication of DK469485A publication Critical patent/DK469485A/da
Publication of DK163059B publication Critical patent/DK163059B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163059C publication Critical patent/DK163059C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 163059 B
US patenter nr. 3.326.924 og 4.282.233 beskriver il-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2—b]pyridiner. Forbindelserne ifølge disse skrifter er nyttige som antihistaminer, sådanne ifølge sidstnævnte skrift siges endvidere kun i ringe grad at være sedative.
5 Man har nu overraskende fundet en forbindelse med endnu mere udprægede antihistaminegenskaber end den nærmest beslægtede forbindelse ifølge US patent nr. 4.282.233, samtidigt besidder den fundne forbindelse i det væsentlige ikke sedativ virkning ved klinisk anven-10 delige antihistamindoser.
I overensstemmelse hermed angår opfindelsen den hidtil ukendte forbindelse 8-chlor-6,11-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin med strukturformlen: a 20 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Forbindelsen med formel I foreligger fortrinsvis i form af dens eddikesyresalt.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til 25 fremstilling af ovennævnte forbindelser med formel I, fremgangsmåden er ejendommelig ved, at a) 8-chlor-6,11-dihydro-ll-(l-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin decarbethoxyleres; eller 30 b) 8-chlor-6,11-dihydro-ll-(l-methyl-4-piperidyli- den)-5H-benzo-[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin de-methyleres hvorefter den fremkomne forbindelse isoleres eller om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt 35 deraf, som derefter isoleres.
Udgangsforbindelserne til udføring af den omhandlede fremgangsmåde kan for eksempel fremstilles som be- 2
DK 163059 B
skrevet i US patentskrift nr. 4.282.233, 'henholdsvis 3.326.924.
Endelig angår opfindelsen et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det omfatter en omhand-5 let forbindelse sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Et sådant farmaceutisk præparat er fortrinsvis på enhedsdosisform.
Forbindelsen ifølge opfindelsen, 8-chlor-6,ll-di-hydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[ 1,2-10 b]pyridin, kan danne salte med farmaceutisk acceptable syrer, såsom saltsyre, methansulfonsyre, svovlsyre, eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, phosphorsyre og lignende. Saltene kan fremstilles ved at bringe forbindelsen i form af fri base i kontakt med en tilstrækkelig mængde 15 af den ønskede syre til opnåelse af et salt på sædvanlig måde. Forbindelsen i form af fri base kan gendannes ved behandling af saltene med en base. For eksempel kan fortyndede vandige baseopløsninger anvendes. Fortyndede vandige natriumhydroxid-, kaliumcarbonat-, ammoniak-, og 20 natriumbicarbonatopløsninger er egnede til dette formål. Forbindelsen i form af fri base afviger en del fra de respektive salte hvad angår visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene svarer ellers til den frie baseform hvad angår formål 25 ifølge opfindelsen.
Forbindelsen ifølge opfindelsen og dens salte kan forekomme i usolvaterede samt i solvaterede former, indbefattet hydratiserede former. Sædvanligvis svarer de solvaterede former med farmaceutisk acceptable opløs-30 ningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende, til de usolvaterede former med hensyn til formål ifølge opfindelsen.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen kan indifferente 35 farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller væskeformige. Faste præparater omfatter pulvere, tab- 3
DK 163059 B
letter, dispergerbare granulater, kapsler, cachetter og suppositorier. En fast bærer kan være et eller flere stoffer, der også kan virke som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opløselighedsfremmende midler, smøremid-5 ler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tabletdes-integreringsmidler; den kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et findelt, fast stof, der er blandet med findelt aktiv forbindelse. I tabletten er den aktive forbindelse blandet med bærer, som 10 har de nødvendige sammenbindende egenskaber, i egnede forhold og presset til den ønskede form og størrelse.
Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 20% aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukkerar-15 ter, laktose, pektin, dextrin, stivelse, gelatine, tra-gant, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende, udtrykket "præparat" skal her omfatte formuleringen af den aktive forbindelse med indkapslingsmateriale som bærer 20 til opnåelse af en kapsel, hvori den aktive bestanddel (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, der således er i kontakt med den. Ligeledes er cachetter omfattet. Tabletter, pulvere, cachetter og kapsler kan anvendes som faste dosisformer egnede til oral admini-25 strering.
Til fremstilling af suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, såsom en blanding af fedtsyre, glycerider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel di-spergeres homogent deri ved omrøring. Den smeltede ho-30 mogene blanding udhældes derefter i forme af passende størrelse og henstilles til afkøling, hvorved den størk ner.
Væskeformige præparater omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan nævnes vand-35 eller vand-propylenglycol-opløsninger til parenteral injektion. Væskeformige præparater kan også formuleres i 4
DK 163059 B
opløsning i vandig polyethylenglycolopløsning. Vandige opløsninger egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved tilsætning af den aktive bestanddel til vand og tilsætning af egnede farvestoffer, smagsstoffer, stabilise-5 ringsmidler, sødestoffer, opløselighedsfremmende midler og fortykkelsesmidler efter ønske. Vandige suspensioner egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved disperge-ring af findelt aktiv bestanddel i vand med viskost materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, har-10 pikser, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler.
Også faste præparater, der er beregnet til omdannelse kort før brug til væskeformige præparater til enten oral eller parenteral administrering, er omfattet.
15 Sådanne væskeformige præparater omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Disse specielle præparater i fast form foreligger hensigtsmæssigt i enhedsdosisform og anvendes som sådan til opnåelse af en enkelt væskeformig dosisenhed. Alternativt kan foreligge en tilstrækkelig mængde 20 fast stof, til at der efter omdannelse til væskeform kan opnås flere individuelle væskedoser ved udmåling af forudbestemte voluminer af det væskeformige præparat med en sprøjte, theske eller en anden volumetrisk beholder. Når der således fremstilles flere væskedoser, foretrækkes 25 det at opbevare den ubrugte del heraf ved lav temperatur (dvs. under afkøling) for at forsinke en mulig nedbrydning. De faste.præparater beregnet til omdannelse til væskeform kan foruden det aktive stof indeholde smagsstoffer, farvestoffer, stabiliseringsmidler, puffere, 30 kunstige og naturlige sødestoffer, dispergeringsmidler, fortykkelsesmidler, opløselighedsfremmende midler og lignende. Opløsningsmidlet anvendt til fremstilling af det væskeformige præparat kan være vand, isotonisk vand, ethanol, glycerol, propylenglycol og lignende samt blan-35 dinger deraf. Naturligvis vælges det anvendte opløsningsmiddel under hensyntagen til administreringsvejen, 5
DK 163059 B
f.eks. er væskeformige præparater indeholdende store mængder ethanol ikke egnede til parenteral anvendelse.
Transdermale doseringsformer er også omfattet.
Fortrinsvis foreligger det farmaceutiske præparat 5 i enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive bestanddel. Enhedsdosisformen kan være et indpakket præparat, hvor indpakningen indeholder adskilte mængder af præparatet, f.eks. indpakkede tabletter, kapsler og 10 pulvere i glas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, cachet eller tablet i sig selv, eller den kan være et passende antal af en hvilken som helst af disse indpakkede former.
Mængden af aktiv bestanddel i en enhedsdosis 15 kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 1000 mg afhængigt af den specielle anvendelse. Præparaterne kan, om ønsket, også indeholde andre terapeutiske midler.
Dosis kan varieres afhængigt af patientens krav og alvoren af den tilstand, som behandles. Bestemmelse 20 af den egnede dosis i en speciel situation foretages af en fagmand. Sædvanligvis begyndes behandling med doser, der er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges dosis langsomt, indtil den optimale effekt under omstændighederne opnås. Af bekvemmelig-25 hedsgrunde kan den totale daglige dosis, om ønsket, opdeles og administreres i portioner i løbet af dagen.
Forbindelsen ifølge opfindelsen, 8-chlor-6,ll-di-hydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2- b]pyridin har antihistamine egenskaber. De antihistami-30 ne egenskaber af denne forbindelse kan påvises ved standardfarmakologiske afprøvninger. For eksempel kan forbindelsens evne til reduktion af histamin-fremkaldt poteødem hos mus måles ved anvendelse af følgende metode.
Han-CF^mus, 25-30 g, holdes under regulerede be-35 tingelser hvad angår temperatur og fugtighed i en 12 timers mørke/lys-cyklus. Føde og vand gives ad libitum.
6
DK 163059 B
Musene deles tilfældigt i behandlingsgrupperne. En time efter behandling med forbindelse eller bærer bedøves musene svagt med ether. Venstre bagpote på hver mus tjener som kontrol og injiceres med 25 μΐ isotonisk saltvand.
5 Højre bagpote tjener som forsøgspote og injiceres med 25 μΐ isotonisk saltopløsning indeholdende 13 pg histamin-dihydrochlorid. 30 minutter senere aflives musene ved at få vredet halsen om, og begge bagpoter på hver mus fjernes ved afskæring ved fodrodsleddet. Vægten af hver 10 pote bestemmes, og vægtforskellen mellem med forbindelse og med placebo-behandlede grupper bedømmes ved anvendelse af Student's "t"-test. ED^Q-værdierne (den dosis, som bevirker 50% hæmning af histamin-fremkaldt ødem) og 95% signifikansgrænserne bestemmes ved Linear Least 15 Square Dose-Response-metoden [Brownlee, K.A., "Statistical Theory And Methodology In Science and Engineering", 2. udgave, J. Wiley and Sons, New York, 1965, S. 346-349].
Resultaterne heraf ses i omstående Tabel 1. Den 20 omhandlede forbindelse (som acetatsalt), her benævnt "forbindelse A" sammenlignes med den nærmest beslægtede forbindelse ifølge kendt teknik ("forbindelse B"), nemlig 8-chlor-6,11-dihydro-ll-(l-ethoxycarbonyl-4-piperi-dinyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin, som 25 er forbindelsen ifølge Eksempel 1B i US patentskrift nr. 4.282.333.
Forbindelse A har ifølge Tabel 1 en 3,7 gange så kraftig antihistaminvirkning som forbindelse B.
Ved in vitro forsøg med anticholinerg og 30 antihistamin-aktivitet på isolerede ileumvæv fra marsvin fandt man endvidere (se Tabel 2), at forbindelse A havde en 10°'9 ~ 8 gange så kraftig antihistaminvirkning som forbindelse B.
7
DK 163059 B
Φ C' λ; m p >«
-P —- I
W J Η o > df I <H C4 •h in "" -p <T\ 10 — ^
rH
Q) n
OS
° « « dP CTl 04 w m v '
3 CTl O O
£ ^ I I
tn cn σ\ w o ^ csi o 0 in v ' ' xj p σ> o ° w ε i ^ 1 H ~ o m
Ό <0 VJ3 rH
8 S OOP
& § ft 1 gj •h cn ™.
|J JJH j-4 M
O) C-H VD VD 00 rH 04 CO Ol CT>
^ -HP I (NI 03 ri h ffl W
H 0) <D ^ ϋ <X> jo £
J 3 E
ft TD S’
OQ G H
jp C 'O* O O OU fl) _p >ø ;> ro (o ro 04 co t~- vo co Ό
£ JJ Dl H l·) V NVS V -H
ro 0 $ E G rH 04 >H ιΗ N H ri O H
jj >r> < »iU
W SØ—>+> -H -H-H-H -H-H-H-H ft
-H p -P 03 W
K o 0 g oo in m id σ\ o rH m il pq ft - -H - - - η, Γ4νοιηο4σ\οονοο4 m
ro 04 H rH rH O
G Cn O HQ · -H G M o M jj Jul Λ y ClO 00 h CO CO ^ oo co d) p < ή 52
Ό JB
0 n
KW
Ή , w π 0 Tj tn o ΗΛ; ro O O O rH ro o Ό
ro N^ ν'·*» n *. v n rH
p øl I O rH CO O O O rH O
o E f3
P
o lp 0 0
øl W W -H
G rH H
-H øø m Η O Ό Ό ° Π3 £X G G J·
H 0 -Η -H O
(0 U Λ X! V
X| G P P ft
0 rH O O
pq cu h G ft < U
DK 163059 B
8 TABEL· 2
IN VITRO ANTICHOLINERGISK OG ANTIHISTAMINÉRGISK AKTIVITET PÅ ISOLEREDE VÆV
5 Prøveforbindelser Ileumvæv fra marsvin
Antihistaminaktivitet pA2 (middel + st.afv.) 10
Forbindelse B 7,3 ± 0,05
Forbindelse A 8,2+0,08 15 Forbindelsen ifølge opfindelsen blev også afprø vet til bestemmelse af dens sedative virkninger, da mange kliniske antihistaminer vides at have den uønskede bivirkning, at de bevirker sløvhed og træthed.
Akutte adfærdsmæssige, neurologiske og autonome 20 virkninger af forbindelsen ifølge opfindelsen blev vurderet i mus ved en modifikation af fremgangsmåden ifølge Irwin [irwin S., Drug Screening And Evaluation Of New Drugs In Animals, in Animal And Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation, Nodine JM and Siegler PE 25 (Eds)., Year Book Medical Publishers Inc., Chicago 1964, s. 36 - 54]. Efter oral administrering af bærer eller lægemiddel blev mus (CFI-hanmus, 20-24 g) iagttaget og påvirket til vurdering af adfærdsmæssige, neurologiske og autonome forandringer. Der blev anvendt en semi-30 kvantitativ vurderingsskala, hvor sædvanligt forekommende reaktioner (f.eks. spontan aktivitet, vågenhed, pupilstørrelse) blev tildelt en "normal"-vurdering på 0 og vurderinger på +1, +2 og +3 for svage, moderate og udprægede forøgelser, og vurderinger på -1, -2 og -3 for 35 svage, moderate og udprægede formindskelser i forhold 9
DK 163059 B
til "normalitet". Når der forekom en reaktion, som ikke sædvanligvis er til stede (f.eks. kramper, rystelser), blev dens størrelse vurderet efter en skala fra 1-3.
Hver behandlingsgruppe bestod af seks dyr, og vurderin- 5 ger blev udført en time efter dosering. Yderligere iagttagelser for dødelighed blev foretaget indtil 24 timer efter dosering. Sikker virkning er til stede, når der sker iagttagelse hos et dyr med en vurdering på 2 eller mere ved den ovenfor definerede vurderingsmåde.
10
Virkninger af 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin på neurologisk adfærdsmæssig funktion og autonom funktion hos mus.
15 Måling MED mg/kq poa Dødelighed >300
Reaktivitet >300
Nedsat motorisk aktivitet >300
Nedsat muskeltonus >300 20 Rystelser/kramper >300
Ataxia >300
Mydriasis 300
Ptosis 300 aMinimal effektiv dosis, defineret som den lave-25 ste dosis, der fremkaldte en vurdering på 2 eller mere ifølge Irwin (ovenfor) i mindst 3 af 6 dyr afprøvet ved hver dosis.
Oral ED50 (antihistaminvirkning)af forbindelsen 30 ifølge opfindelsen i fri form: 0,15 mg/kg.
Af afprøvningsresultaterne ovenfor kan det sluttes, at forbindelsen ifølge opfindelsen ville være i det væsentlige ikke-sedativ i en klinisk anvendelig antihistamindosis.
35 Mængden og hyppigheden af administrering af for bindelsen ifølge opfindelsen og de farmaceutisk accep- 10
DK 163059 B
table salte deraf reguleres efter den behandlende læges vurdering under hensyntagen til sådanne faktorer som alder, tilstand og størrelse af patienten samt alvoren af det symptom der behandles. En typisk anbefalet dosering 5 er oral administrering af fra 5 til 100 mg/dag, fortrinsvis 10 til 20 mg/dag i to til fire adskilte doser til opnåelse af lindring af symptomerne.
10 Eksempel I
8-chlor-6, ll-dihydro-ll- (4-piperidyliden) -5H-benzo- [ 5, -61 -cyclohepta Γ1,2-blpyridin-eddikesyresalt._
Til 12,0 g natriumhydroxid i 30 ml 70% ethylalko-hol sættes 6 g 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(l-ethoxycarbo-15 nyl-4-piperidyliden) -5H-benzo [5,6] cyclohepta- [ 1,2-b ]py-ridin (fremstillet som beskrevet i US patent nr. 4.282.233), og der tilbagesvales under omrøring i 24 timer. Efter de første 6-8 timer kan tilsættes yderligere 30 ml 70% ethylalkohol.
20 Ca. 50% af opløsningsmidlet fjernes ved destilla tion i vakuum. Der tilsættes en lille mængde isvand og syrnes med iseddikesyre.
Der ekstraheres seks til otte gange med chloroform, da produktet udfældes fra eddikesyreopløsningen 25 som en tyk emulsion, der ikke kan filtreres.
Chloroformekstrakterne koncentreres til et lille volumen, og produktet udfældes med hexan. Smp. for råproduktet 197-200°C.
Ved omkrystallisation fra benzen-hexan opnås pro-30 duktet med smp. 199-200°C. Udbytte 4,0-4,5 g.
Eksempel II
8-chlor-6, ll-dihydro-ll- (4-piperidyliden) -5H-benzo[ 5,6 ]-35 cyclohepta[1,2-b]pyridin._
Det ifølge Eksempel I fremstillede eddikesyresalt opløses i en minimal mængde vand, og opløsningen gøres 11
DK 163059 B
basisk med en fortyndet vandig opløsning af kaliumcarbo-nat. Der udskilles en lyserød olie.
Det organiske materiale ekstraheres med chloroform og vaskes med vand, og opløsningsmidlet fjernes.
5 Resten tritureres med hexan. Efter affarvning med trækul omkrystalliseres fra et stort volumen hexan til opnåelse af produktet med smp. 151-152°C.
10 Eksempel III
8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]-cycloheptaf1,2-blpyridin_ A. 8-Chlor-6,ll-dihydro-ll-(l-cyano-4-piperidyliden) -5H-benzof5,6Icycloheptaf1,2-blpyridin._ 15 16,2 g (0,05 M) 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(1-me- thy 1 - 4-piperidyliden) -5H- benzo[ 5,6 ] cycloheptaf 1,2-b]pyri-din (fremstillet ved fremgangsmåderne beskrevet i US patent 3.326.924) opløses i 300 ml tør benzen. Til denne opløsning sættes langsomt under nitrogen en opløsning af 20 6,4 g cyanogenbromid i 75 ml benzen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over (ca. 20 timer).
Opløsningen filtreres, filtratet koncentreres i vakuum til et lille volumen, og produktet udfældes ved tilsætning af petroleumsether eller hexan til fuldstæn-25 dig udfældning. Ved filtrering og omkrystallisation fra ethanol/vand opnås 15 g af produktet (89%) med smp. 140-142°C.
Analyse for C20H18N3C1:
Beregnet: C 71,53 H 5,40 N 12,51 30 Fundet: 71,73 5,43 12,17 B. 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-ben- zo-Γ 5,61-cyclohepta Γ1,2-b]pyridin._
En opløsning af 14 g af N-cyanoforbindelsen fra 35del A i 60 ml koncentreret saltsyre, 600 ml iseddikesyre og 400 ml vand tilbagesvales under omrøring i 20 timer.
12
DK 163059 B
Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og resten opløses i vand og neutraliseres med ammoniumhydroxid. Der ekstra-heres flere gange med chloroform, chloroformekstrakterne vaskes med vand og koncentreres til tørhed og resten 5 tritureres med petroleumsether eller hexan til opnåelse af 11,5 g (93%) produkt med smp. 149-1.51°C. Efter omkrystalli-sation fra hexan smelter produktet ved 150-151°C.
Analyse for c19h19n2c1:
Beregnet: C 73,42 H 6,16 N 9,01 10 Fundet: 73,19 6,14 8,91 Følgende formuleringer er eksempler på nogle af doseringsformerne af præparaterne ifølge opfindelsen. I alle disse betegner udtrykket "aktiv forbindelse" for-15 bindeisen 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-b]pyridin eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller solvat deraf.
Eksempler på farmaceutiske doseringsformer 20
Eksempel A
Tabletter
Nr._Bestanddel_mg/tablet mg/tablet 25 1. Aktiv forbindelse 100 500 2. Laktose USP 122 113 3. Majsstivelse, næringsmiddelkvalitet, som 10% 30 pasta i renset vand 30 40 4. Majsstivelse, næringsmiddelkvalitet 45 40 5. Magnesiumstearat 3 7
Total 300 700 13
DK 163059 B
Fremstillingsmetode
Bestanddelene nr. 1 og 2 blandes i en egnet blander i 10-15 minutter. Blandingen granuleres med bestanddel nr. 3. Det fugtige granulat formales gennem en 5 grov sigte (f.eks. 1/4") om nødvendigt. Det fugtige granulat tørres. Det tørrede granulat sigtes om nødvendigt og blandes med bestanddel nr. 4 og blandes i 10-15 minutter. Bestanddel nr. 5 tilsættes, og der blandes i 1-3 minutter. Blandingen presses til en passende størrel-10 se og vægt på en egnet tabletmaskine.
Eksempel B Kapsler 15
Nr._Bestanddel_mg/kapsel mg/kapsel 1. Aktiv forbindelse 100 500 2. Laktose USP 106 123 20 3. Majsstivelse, næringsmiddelkvalitet 40 70 4. Magnesiumstearat NF 4 7
Total 250 700 1 2 3 4 5 6
Fremstillingsmetode 2
Bestanddelene nr. l, 2 og 3 blandes i en egnet 3 blender i 10-15 minutter. Bestanddel nr. 4 tilsættes, 4 og der blandes i 1-3 minutter. Blandingen fyldes i pas 5 sende af to stykker bestående hårde gelatinekapsler på 6 en egnet indkapslingsmaskine.
14
DK 163059 B
Eksempel c Parenteral formulering
Bestanddel_mg/glas_mg/glas_ 5
Aktiv forbindelse som sterilt pulver 100 500
Der tilsættes sterilt vand til injektion eller 10 bakteriostatisk vand til injektion til rekonstituering.
Eksempel D Injicerbar formulering 15
Bestanddel_mg/glas mg/glas
Aktiv forbindelse 100 500
Methylparaben 1,8 1,8
Propylparaben 0,2 0,2 20 Natriumbisulfit 3,2 3,2
Dinatriumedetat 0,1 0,1
Natriumsulfat 2,6 2,6
Vand til injektion ad 1,0 ml 1,0 25 Fremstillingsmetode 1. Parabener opløses i en del af vandet til injektion (85% af det endelige volumen) ved 65-70°C.
30 2. Der afkøles til 25-35°C. Natriumbisulfit, natri-umedetat og natriumsulfat tilsættes og opløses. 1 Lægemiddel tilføres og opløses.

Claims (5)

1. Forbindelsen 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4-pi- peridyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin med strukturformlen: « 20 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelsen ifølge krav 1 i form af eddikesyresaltet.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, 25 at a) 8-chlor-6,ll-dihydro~ll-(l-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin decarbethoxyleres; eller b) 8-chlor-6,11-dihydro-ll-(l-methyl-4-piperidyli- 30 den)-5H-benzo-[5,6]-cyclohepta[l,2-b]pyridin de- methyleres hvorefter den fremkomne forbindelse isoleres eller om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, som derefte_r isoleres.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
5. Præparat ifølge krav 4 i enhedsdosisform.
DK469485A 1984-02-15 1985-10-14 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo-oe5,6aacycloheptaoe1,2-baapyridin og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaader til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser DK163059C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58030484A 1984-02-15 1984-02-15
US58030484 1984-02-15
US8500187 1985-02-08
PCT/US1985/000187 WO1985003707A1 (en) 1984-02-15 1985-02-08 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK469485D0 DK469485D0 (da) 1985-10-14
DK469485A DK469485A (da) 1985-10-14
DK163059B true DK163059B (da) 1992-01-13
DK163059C DK163059C (da) 1992-06-09

Family

ID=24320550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK469485A DK163059C (da) 1984-02-15 1985-10-14 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo-oe5,6aacycloheptaoe1,2-baapyridin og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaader til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4659716A (da)
EP (1) EP0152897B1 (da)
JP (1) JPS61501205A (da)
AT (1) ATE47140T1 (da)
AU (1) AU570306B2 (da)
DE (2) DE3573600D1 (da)
DK (1) DK163059C (da)
FI (1) FI82934C (da)
HU (1) HU194864B (da)
LU (1) LU90738I2 (da)
NL (1) NL300042I2 (da)
WO (1) WO1985003707A1 (da)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3677842D1 (de) * 1985-05-13 1991-04-11 Schering Corp Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln.
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US4873335A (en) * 1986-03-12 1989-10-10 Schering Corporation 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof
US5665726A (en) * 1986-10-31 1997-09-09 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
ZA893104B (en) * 1988-04-28 1989-12-27 Schering Corp Novel benzopyrido piperidine,piperidylidene and piperazine compounds,compositions,methods of manufacture and methods of use
US4910205A (en) * 1988-05-02 1990-03-20 Schering Corporation Transdermal delivery of loratadine
US4990535A (en) 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
IL98572A (en) * 1990-06-22 1995-07-31 Schering Corp Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use.
ES2040177B1 (es) * 1992-03-06 1994-05-16 S A Tamarang Procedimiento para la sintesis de la 8-cloro-6, 11-dihidro-11, (1-etoxicarbonil-4-piperidiliden) -5h-benzo (5,6) ciclohepta-(1,2-b) piridina.
EP0635012B1 (en) * 1992-03-27 1996-07-10 Schering Corporation Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
WO1993020080A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Schering Corporation Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US7211582B1 (en) 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
PE71699A1 (es) * 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US5998620A (en) * 1997-03-25 1999-12-07 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
EP0978281B1 (en) * 1997-04-25 2002-07-17 Schering-Plough Kabushiki Kaisha Eyedrops containing a loratidine metabolite
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
UA62976C2 (en) * 1997-07-02 2004-01-15 Schering Corp Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
US6140337A (en) 1997-12-23 2000-10-31 Schering Corporation Methods for the treatment of mental disorders
US6132758A (en) 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
EP0968715B1 (en) * 1998-06-30 2004-09-01 Pfizer Products Inc. Loratadine for use as an antiarrhymthmic
BR9910449A (pt) * 1998-07-10 2001-01-02 Schering Corp Composições orais de 8-cloro-6,11-diidro-11-(4-piperidilideno)-5h-benzo[5,6]c icloepta[1,2-b]piridina
US6423721B1 (en) 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6271378B1 (en) 1998-12-18 2001-08-07 Schering Corporation Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
JP2003508422A (ja) 1999-09-02 2003-03-04 ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 放出制御ペレット製剤
EP1214072A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-19 Schering Corporation Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
CA2383214A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6114346A (en) 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
WO2001045668A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
WO2001056571A1 (en) * 2000-02-03 2001-08-09 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
ATE460928T1 (de) * 2000-10-23 2010-04-15 Euro Celtique Sa Transdermales system zur verabreichung von loratadin und dessen verwendung
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
HU226998B1 (en) * 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO2002058610A1 (en) * 2001-01-24 2002-08-01 Summanus Pharma, Inc. Alkyl aryl polyether alcohol polymers for improvement of nasal breathing
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
KR20040012747A (ko) * 2001-04-09 2004-02-11 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 펙소페나딘 염산염의 다형체
US6599913B1 (en) * 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
ATE400559T1 (de) 2001-08-21 2008-07-15 Schering Corp Verfahren zur herstellung von einem trizyklischen keton zwischenprodukt
WO2003086275A2 (en) * 2002-04-15 2003-10-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Preperation of desloratatine
US20030004179A1 (en) * 2002-05-21 2003-01-02 Affrime Melton B Treating allergic and inflammatory conditions
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
US20040001885A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-01 Unchalee Kositprapa Rapidly disintegrating antihistamine formulation
GB0216383D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
PL374799A1 (en) * 2002-08-05 2005-10-31 Sandoz Ag Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
JP2006505590A (ja) * 2002-10-23 2006-02-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体調節物質としてのフェニルピペリジンおよびフェニルピロリジン
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
WO2004080461A2 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
AU2003224421A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Morepen Laboratories Limited Process for the preparation of loratadine
KR20070007196A (ko) * 2004-04-26 2007-01-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법
PL381813A1 (pl) * 2004-07-07 2007-07-23 Egis Gyogyszergyar Nyrt. Nowy pseudopolimorf desloratadiny utworzony z dwutlenkiem węgla
WO2006006184A2 (en) * 2004-07-08 2006-01-19 Morepen Laboratories Limited A process for the manufacturing of loratadine and its intermediates
NL1026634C2 (nl) * 2004-07-12 2006-01-16 Willem Jacob Van Der Burg Psychofarmaceutisch preparaat en werkzame stof daarin.
BRPI0513417A (pt) * 2004-07-16 2008-05-06 Cipla Ltd composição farmacêutica estável, usos de um poliol, e de uma composição, processo para preparar uma composição farmacêutica, e, método para tratar uma condição responsiva à administração de uma anti-histamina
WO2006017505A2 (en) * 2004-08-04 2006-02-16 Schering Corporation Pharmaceutical formulations comprising pleconaril for the treatment of airway diseases
US20060148851A1 (en) * 2004-09-28 2006-07-06 Shlomit Wizel Fexofenadine crystal form and processes for its preparation thereof
US20070009558A1 (en) * 2004-12-22 2007-01-11 David Harris Sugar-free storage-stable antihistaminic syrups
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
US20070060756A1 (en) * 2005-08-11 2007-03-15 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of desloratadine
US20070135472A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel crystalline forms of desloratadine and processes for their preparation
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
JP5175278B2 (ja) * 2006-06-01 2013-04-03 エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物
TWI405567B (zh) * 2006-06-01 2013-08-21 Merck Sharp & Dohme 持續釋放脫羥腎上腺素之醫藥組合物
EP2023957A2 (en) * 2006-06-07 2009-02-18 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Oral liquid loratadine formulations and methods
HU230417B1 (hu) * 2006-10-26 2016-05-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására
WO2008107777A2 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Cadila Pharmaceuticals Limited Improved method for the preparation of desloratadine with reduced levels of organic solvents
US20090054338A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-26 Aberg A K Gunnar Synergisms between repartitioning and immunomodulating compounds
US20090082385A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched desloratidine
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
US20120101281A1 (en) * 2009-03-26 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of desloratadine
CN102834406A (zh) 2009-06-16 2012-12-19 默沙东公司 作为糖皮质激素受体激动剂的新的[3.2-c]杂芳基甾体、其组合物和用途
ATE525064T1 (de) 2009-07-01 2011-10-15 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin
CA2690490C (en) 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
EP2571485B1 (en) 2010-05-18 2022-02-16 Mahmut Bilgic Effervescent antihistamine formulations
DE102010044246B4 (de) 2010-09-02 2015-06-25 Johnson Controls Gmbh Kopfstütze mit zwei Flügelelementen und Verfahren zur Montage eines Flügelelementes
TR201007652A2 (tr) 2010-09-20 2012-04-24 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki.
TR201009396A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Desloratadin granüller
US8778971B2 (en) 2012-10-23 2014-07-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in companion animals
US8557846B1 (en) 2012-10-23 2013-10-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in dogs
US20140120121A1 (en) 2012-10-30 2014-05-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of atopic inflammatory diseases
US20150272941A1 (en) 2012-10-30 2015-10-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases with norketotifen
US9138431B2 (en) 2013-08-06 2015-09-22 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of histamine H-4 receptor-related pruritus
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
CN104961724B (zh) * 2015-06-08 2018-01-30 惠州信立泰药业有限公司 一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺
RU2631619C2 (ru) * 2015-08-03 2017-09-25 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Диспергируемая в воде таблетка дезлоратадина и способ ее изготовления
CN107556237B (zh) * 2017-08-28 2020-11-24 四川大学 一种3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物的制备方法
CN107400083A (zh) * 2017-08-28 2017-11-28 四川大学 一种3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲腈的制备方法
MX2022015335A (es) 2020-12-04 2023-01-11 Laboratorios Silanes S A De C V Combinacion farmaceutica de un corticosteroide y un antihistaminico para el tratamiento y control del componente inflamatorio de procesos alergicos.
CN112898268A (zh) * 2021-04-07 2021-06-04 深圳振强生物技术有限公司 一种地氯雷他定杂质的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL132137C (da) * 1963-04-24
US3391143A (en) * 1966-05-16 1968-07-02 Smith Kline French Lab 9-piperidyl and 9-piperidylidene derivatives of acridan
US3717647A (en) * 1971-04-09 1973-02-20 Schering Corp Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3573600D1 (en) 1989-11-16
DK469485D0 (da) 1985-10-14
WO1985003707A1 (en) 1985-08-29
NL300042I1 (nl) 2001-06-01
JPH0572910B2 (da) 1993-10-13
EP0152897A1 (en) 1985-08-28
FI82934B (fi) 1991-01-31
LU90738I2 (fr) 2001-05-09
HUT38332A (en) 1986-05-28
DK469485A (da) 1985-10-14
EP0152897B1 (en) 1989-10-11
ATE47140T1 (de) 1989-10-15
FI82934C (fi) 1991-05-10
US4659716A (en) 1987-04-21
NL300042I2 (nl) 2001-07-02
FI853675L (fi) 1985-09-25
DK163059C (da) 1992-06-09
JPS61501205A (ja) 1986-06-19
DE10199025I1 (de) 2001-08-02
FI853675A0 (fi) 1985-09-25
HU194864B (en) 1988-03-28
DE10199025I2 (de) 2004-04-01
AU570306B2 (en) 1988-03-10
AU3993885A (en) 1985-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163059B (da) 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo-oe5,6aacycloheptaoe1,2-baapyridin og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaader til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
DE69909616T2 (de) 2-phenyl-1-[-(2-aminoethoxy)-benzyl -indol und estrogen als kombinationpräparate
CN102970870A (zh) 核受体结合剂
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
JPH0236159A (ja) 化学化合物類
FI87648B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 8-halogen-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5h-bentso/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin
JPH06509109A (ja) 選択的トリストミン　ｈ３受容体拮抗薬としてのｓ−（３−（４（５））−イミダゾリル）プロピル）イソチオウレア
EA004539B1 (ru) Комбинационная терапия для лечения резистентной депрессии
KR100436254B1 (ko) N-메틸-n[(1s)-1-페닐-2-((3s)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드
TW200922584A (en) Organic compounds
AU653521B2 (en) Use of 5-HT4 receptor antagonists in the treatment of arrythmias and stroke
JPS58146584A (ja) 新規置換チエノベンゾジアゼピノン
CN103087009A (zh) 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用
JPS61100579A (ja) ピリジン誘導体
JPH023644A (ja) ベンゾシクロヘキサン及びベンゾシクロヘプタンの新誘導体並びにそれらの塩類、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
CA1087987A (en) Pharmaceutical composition containing 3- phenoxypyridine
DE69822861T2 (de) Bentzothiophene
KR860000768B1 (ko) 치환된 푸로푸라논 유도체의 제조방법
US3140229A (en) Laxative compositions containing (4, 4&#39;-dihydroxy-2&#39;&#39;-amino)-triphenylmethane and method of using same
TWI325317B (en) Appetite-stimulating agents and remedies for anorexia
JPH07503240A (ja) ３‐アリールインドールおよび１‐アリールインダゾール誘導体の精神病の治療のための使用
KR800001144B1 (ko) 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법
JPS59130871A (ja) レバロルフアンハロメチレ−トの製造法およびそれを含有する末梢性アヘン製剤「ざい」抗活性を有する薬剤組成物
JPS58170779A (ja) ピリジン誘導体
JPH03181419A (ja) イミダゾピリジンを含有する麻酔薬

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Spc suppl protection certif: CA 2001 00008

Filing date: 20010306

Extension date: 20100208

PUP Patent expired