HU194864B - Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts - Google Patents

Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts Download PDF

Info

Publication number
HU194864B
HU194864B HU851472A HU147285A HU194864B HU 194864 B HU194864 B HU 194864B HU 851472 A HU851472 A HU 851472A HU 147285 A HU147285 A HU 147285A HU 194864 B HU194864 B HU 194864B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzo
dihydro
chloro
compound
pyridine
Prior art date
Application number
HU851472A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38332A (en
Inventor
Frank J Villani
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24320550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU194864(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HUT38332A publication Critical patent/HUT38332A/hu
Publication of HU194864B publication Critical patent/HU194864B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Description

A találmány tárgya eljárás 8-klór-6,11-dihldro-11 -{4-piperidilidén)-5H-benzo|5,6]ciklo~ heptaj 1,2-bjpirldln és sói előállítására.
A 3 326 924 és 4 282 233 számú US szabadalmi eljárások Ismertették a 11 -(4-plperidilldón)-5H-benzo(5,6|clklohepta[1,2-b]plrldineket.
A találmány az (I) képletű 8—klór-6,11-dlhldro-11 -(4 -plperldllldón)-5H-benzo|5,6]clklohepta[1,2-bjpirldln ós gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására vonatkozik.
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként a 8-klór—6,11—dihidro—11 —(4—pi— peridilldón)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-bjplridlnt vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal keverve tartalmazzák.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények emlősök allergiás reakcióinak kezelésére alkalmazhatók, a fenti gyógyszerkészítményeket az emlősöknek beadva.
.A találmány szerint az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 8—klór-6,11 -dihidro11—(1-etoxi-karbonil-4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]pírIdint dekarbetoxilezünk. A kiindulási vegyület a 4 282 233 számú US szabadalmi leírás szerint állítható elő.
Az (I) képletű vegyület előállítására azonban más módszerek is alkalmazhatók.
így például az (I) képletű vegyületet kapjuk akkor Is, ha a 8-klór-6,11—dihidro—11—(1 — -metll-4-plperldllidón)-5H-benzo[5,6]cíklohepta[ 1,2—bjpiridint demetilezzük. A 8—klór—11-(1 -metil-4-piperldilidén)-vegyület a 3 326 924 számú US szabadalmi leírásban Ismertetett módon állítható elő.
A 8—klór-6,11 —dihidro—11-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2—ójpiridin gyógyszerészetileg elfogadható savakkal, így sósavval, metánszulfonsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, foszforsavval és hasonlókkal sókat képezhet. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisformát a kívánt sáv elegendő mennyiségével érinlkeztetve, a szokásos módon sót képezünk. A szabad bázisformát regenerálhatjuk úgy. hogy a sóformákat bázissal kezeljük. Ehhez például híg vizes bázis-oldatokat használhatunk, ami lehet például híg vizes nátrium-hidroxid- kálium-karbonát-, ammónia- vagy nátrium-hidrogón-karbonát-oldat. A szabad bázisforma a megfelelő sóformáktól bizonyos fizikai tulajdonságokban, így a poláris oldószerekben való oldhatóságban némileg eltér, de a sók a szabad bázisformával a találmány céljaira máskülönben egyenértékűek
Az (l) képletű vegyület ós megfelelő sói előfordulhatnak nem szolvatáll, valamint szolvatáll formákban, beleértve a hidrái formákat. A találmány céljaira a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal ós hasonlókkal képezett szolvatált formák a nem szolvatáll formákkal általában egyenértékűek.
A találmány szerinti vegyületeknek gyógy2 szerkészítményekké való (eldolgozásához alkalmas iners, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. Szilárd készítmények a porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, tokok és kúpok. A szilárd hordozó lehet egy vagy több anyag, ami hígítószerként Is szolgál; lehetnek bennük ízesítő anyagok, az oldódást elősegítő anyagok, síkosító anyagok, szuszpendáló szerek, kötőanyagok és a tabletták szétesését elősegítő szerek, de lehet egy kapszulázó anyag Is. A porokban a hordozó lehet finomeloszlású szilárd anyag, keverve a finomeloszlású hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyag megfelelő arányban keverve van a szükséges kötőtulajdonságokkal rendelkező hordozóval és a kívánt alakra és méretre van préselve. A porok ós tabletták előnyösen körülbelül 5 20% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozók a magnézium- karbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin. dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj és hasonlók, Á készítmény kifejezés magába foglalja a hatóanyag elkészítését egy Kapszulázó anyaggal, mint hordozóval is, s így kapszulát előállítva, amelyben a hatóanyag (más hordozóval vagy anélkül) körül van véve a hordozóval, amely így van kapcsolatban vele. Hasonlóképpen a kapszulák is a készítmények közé tartoznak. A tabletták, porok, kapszulák mint orális beadásra alkalmas szilárd dózisformák használhatók.
Kúpok készítése céljából először megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajaL és ebben a hatóanyagot keverés közben homogén diszpergáljuk. A megolvadt homogén keveréket ezután megfelelő méretű formákba öntjük, hagyjuk kihűlni és ezáltal megszilárdulni.
A folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ilyenek például a parenterális Injekciókhoz alkalmas vizes vagy víz-propitén-glikolos oldatok. A folyékony készítmények előállíthatok vizes polietilén-glikol— -oldalban oldva Is. Orális alkalmazásra megfelelő vizes oldatokat készíthetünk úgy, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és megfelelő színezékeket, ízesítőket, stabilizátorokat, édesítőszereket, oldódást elősegítő anyagokat és surftőszereket adunk hozzá kívánság szerint. Orális alkalmazásra megfelelő vizes szuszpenzlókal készíthetünk úgy, hogy a finomeloszlású hatóanyagot vízben diszpergáljuk egy viszkózus anyaggal, ami lehet például természetes vagy szintetikus gumi, gyanták, metil-cellulóz, nátrl— um-karboximetll-cellulóz és más jól ismert szuszpendáló szerek.
A készítmények közé tartoznak az olyan szilárd készítmények Is, amelyeket rövid idővel a felhasználás előtt orális vagy parenterálls beadásra alkalmas folyékony készítményekké akarunk alakítani. Ilyen folyékony alakú készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ezeket a speciális szilárd alakú készítménye
-2194864 két legegyszerűbben egyséydózls formájában készítjük el, és mint ilyeneket egyetlen folyékony dózisegység előállítására használjuk. De úgy Is eljárhatunk, hogy elegendő szilárd anyagot készítünk ahhoz, hogy a folyékony alakká végzell átalakítás után több egyedi folyékony dózist kapjunk, a folyékony alakú készítmény előre meghatározott térfogatait fecskendővel,· teáskanállal vagy más téríogatmérő eszközzel kimérve. Ha Ily módon több folyékony dózist készítünk; akkor a folyékony dózisok fel nem használt részét — az esetleges bomlás késleltetése céljából — alacsony hőmérsékleten, például hűtőben tartjuk. A szilárd készítmények, amelyeket folyékony készítményekké akarunk alakítani, a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még ízesítőket, színezékeket, stabilizátorokat, pufferokat, mesterséges ós természetes édesítőszereket, diszpergálóanyagokat, sűrítőszereket, az oldódási elősegítő anyagokat ós hasonlókat. A folyékony alakú készítmények előállításához használt oldószer lehel víz, Izotónlás víz, etanol, glicerin, propilén-giikol és hasonlók, valamin! ezek keverékei. Az alkalmazott oldószert természetesen a beadás módjának megfelelően választjuk ki, így például a nagymennyiségű etanolt tartalmazó készflmények parenterális beadásra nem alkalmazhatók.
A hatóanyagot használhatjuk bőrön át ható dózisformákban is
A gyógyszerkészítményeket előnyösen egysógdózis alakjában készítjük el. Ebben a formában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó további egységdózisokra van felosztva. Az egysógdózis forma lehel csomagolt készítmény, a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza Ilyenek például a csomagolt tabletták, kapszulák és porok kis üvegekben vagy fiolákban. Az egysógdózis forma lehet maga a kapszula, tok vagy tabletta Is vagy ezeknek a csomagolt formáknak megfelelő számát tartalmazhatja
A hatóanyag mennyisége a készítmény egysógdózisában a speciális alkalmazásnak megfelelően változhat vagy beállítható 1 mg és. 1000 mg között. A készílmóny kívánt esetben más terápiás szereket Is tartalmazhat
Az alkalmazott dózisok a beteg szükségletétől ós a kezelt állapot súlyosságától függően
IC változhatnak Egy speciális helyzetben alkal mazandó megfelelő dózis megállapítása a szakemberre tartozik. A kezelést általában a vegyü let optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezd jük el. Ezután a dózist kis részekkel növeljük, amíg a körülmények között optimális hatást el nem érjük. Egyszerűség kedvéért, a teljes napi dózis kívánt esetben elosztható és a nap folya' mán részletekben beadható. .
A találmány szerint előállított 8—klór— -6,11 -dihidro-11-{4-piperidilidón)-5H-benzo[5,6jcikloheptaj 1,2-bjplridin hisztamlnhatást gátló tulajdonságú. A vegyület hisztaminhatást gátló tulajdonsága a szokásos farmakológiai kísérleti eljárásokkal bizonyítható. így például a vegyületnek az a képessége, hogy egereknél csökkenti a hlsztamln előidézte mancs ödémát, 'a következő módszerrel mérhető.
30 g súlyú CFi hím egereket szabályozott hőmérsékletű ós nedvességtartalmú körülmények között, 12 órás sötétség/világosság ciklusban tartottunk. Az állatok tetszés szerint ehettek és ihattak. Az egereket találomra jelöl' tűk ki a kezelendő csoportba. 1 órával a vegyü lettel vagy az oldószerrel végzett kezelés után az egereket éterrel könnyedén elaltattuk. Mind egyik egér- bal hátsó mancsa szolgált kontroll ként, és ebbe 25 μΙ izotóniás sóoldatot Injekcióztunk Az egerek Jobb hátsó mancsa volt a kísérleti mancs, és ebbe 13 μρ hisztamin-dihidrokloridot tartalmazó 25 μΙ Izotónlás sóoldatot Injekcióztunk. 30 perc múlva az egerek nyakát kicsavarva azokat leöltük, ós mindegyik egér mindkét hátsó mancsát eltávolítottuk, úgy, hogy azokat a tarzális ízületnél levágtuk. Mindegyik mancs súlyát feljegyeztük, és a vegyülettel kezelt és a placebo kezelt csoportok mancsai közötti sulykülönbség értékelésére a Student-fále „I tesztet használtuk. Az ED50 értékeket (az a dózis, ami a hisztamlnnal előidézett ödémát 50% bán gátolja) ós a 95% os megblzhalósá gl határokat a „Lineár Least Square Dose-Response eljárással {Brownlee, K.A.: „Stallstical Theory And Methodology In Science and Engt• neering”, 2nd Ed., J.· Wiley and Sons, New York, 1965, pp 346 -349] határoztuk meg.
A fenti módszert használva a következő eredményeket kaptuk:
Kezelés módja Orális dózis mg/kg Az állatok száma A mancs súlyának növekedése (mg) átlagban Százalékos gátlás
Placebo - 7 ,22,3 -
Találmány szerinti 0,03 8 19,9 11
vegyület 0,1 7 .13,0 42
' 0,3 8 6,1 73
1.0 8 2,5· I 89
A találmány szerint előállított vegyületet megvizsgáltuk nyugtató hatásának megállapf tására is. mivel ismeretes, hogy számos klinikai antihisztamln kedvezőtlen mellékhatásokkal rendelkezik, amennyiben álmosító és nyugtató tulajdonságú.
A taíálmány szerinti vegyület akut viselkedési, neurológiai és autonóm hatásait egerekben Irwin eljárásának [Irwin S., Drug Screenlng And Evaluatíon Of New Drugs in Animals, in Animál And Ciinical Pharrnacologic Techniques In Drug Evaluatíon. Nodine JMandSieyler PE(Eds)., 3
-3194864
Vear Book Medlcal Publishérs Inc., Chicago 1964, pp. 36 541 módosításával értékeltük ki. AZ oldószer vagy halóanyagorális beadása után az egereket (CF, hím egerek, 20 24 g súlyúak) 'megfigyeltük ós kezeltük, kiértékelve a viselkedési, neurológiai és autonóm változásokat. Félig kvantitatív eredmónyskálát használtunk, amelyben a normálisan Jelentkező jeleket (például spontán aktivitás, elővigyázatosság, puplllamérel) 0 „normál eredménnyel jelöltük, a r 1, r 2 és r3 jelzések a normálistól kissé, mérsékelten ós Jelentősen eltérő növekedő eredményt, míg a -1, -2 és -3 jelzések a normálistól kissé, mérsékelten és Jelentősen eltérő csökkenő eredményt jelentenek. Ha egy olyan jelenség tü nlk fel, amely általában nincs Jelen (például görcsök, remegés), akkor ennek nagyságát 1-3 értékű skálával jelöltük. Mindegyik kezelt csoport 6 állatból állott, ós a kiértékeléseket 1 órával az adagolás Után végeztük·: Az elhalálozásra vonatkozó további megfigyeléseket 24 órával az adagolás után végeztük el. Az előfordulás gyakoriságát úgy határoztuk meg, hogy észleltük az állatokban a fenti értékelési módszernek megfelelő 2 vagy ennél nagyobb eredményt.
8-klór-6,11-dihidro-11 -(4 -piperidilidén)-; ~5H~benzo[5,6jciklóhepta[1,2-bjpiridin hatásai egerekben a viselkedési, neurológiai és automatikus funkciókra
Mérés MED, mg/kg ppa^
Halálozás >300
Reaktivitás >300
Csökkeni motorikus aktivitás >300 Csökkent izomtónus >300
Remegós/görcsök >300
Ataxia >300
Mydriasis 300
Ptosis 300
a) A minimális effektív dózis definíciója: a legkisebb dózis, ami mindegyik dózisnál a 6 vizsgált állat közül legalább 3-nál az Irwin szerinti 2 vagy nagyobb eredményt adja.
A találmány szerinti vegyülel orális ED50 dózisa a szabad formában: 0,15 mg/kg.
A fenti kísérleti eredményekből nyilvánva-j ló, hogy a találmány szerinti vegyület a klinikallag használatos hlszlamingálló dózisokban, lé nyegileg nem-nyuglató hatású.
A lalálmány szerinti vepyületnek és gyógyszerószetileg elfogadható sóinak beadási mennyiségét és gyakoriságát az orvos állapítja meg, tekintetbe Véve a beteg korát, állapotát és nagyságát, valamint, a kezelendő szlmptóma súlyosságát A szimptómák enyhítésének eléréséhez tipikusan ajánlott dózistartomány
5—100 mg/nap két vagy négy osztott dózis bán.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
1. példa δ—Klór-6,11 -dihidro-11-(4-piper Idllidén)-5H benzoj5,6jciklohepla[ 1,2-bjpiridln-acetát.
ml 70%-os etilalkoholban oldott 12 g nátrium -hldroxldhoz 6g8-klór-6,11-dihidro-1 Ια
-(1-eloxl-karbonll-4-piperidilidén)-5H -benzo|5,6]ciklohepla[ 1,2-bjpiridint (előállítva, a 4 282 233 számú US szabadalmi leírás szerint) adunk, és az elegyel keverés közben 24 óránál vissza folyatással forraljuk. Körülbelül az első 6 8 óra után még 30 ml 70%-os etilalkoholt adunk a reakcióelegyhez.
Ezután az oldószernek körülbelül 50%-át vákuumban ledesztllláljuk. A maradékhoz kevés jeges vizet adunk és jégecettel megsavanyítjuk, majd kloroformmal 6-8-szor extraháljuk, mivel a termék az ecetsavas oldatból mint sűrű emulzió válik ki, ami nem szűrhető. A kloroformos extraktumokat kis térfogatra besűrítjük, és a terméket hexánnal kicsapjuk. A nyerstermék olvadáspontja 197-200°C. Ezt benzol- hexán keverékéből átkrlstályosítjuk, az igy kapott termék olvadáspontja 199-200’C A kitermelés 4,0-4,5 g.
2. példa
8-Klór- 6,11-dihidro-11-(4-piperidllÍdón)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-bjpirldin
Az 1. példa szerint előállított acetátot minimális mennyiségű vízben feloldjuk, és az oldatot hígított vizes kálium-karbonát-oldaltal meglúgosítjuk. Rózsaszín olaj válik ki. A szerves anyagot kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, aktívszénnel színtelenítjük és nagy térfogatú hexánból átkrlstályosítjuk. Az igy kapott termék olvadáspontja 151—152’C · példa
8—Klór—6,11-dihidro—11-(4-piperidilidén,-5H-ben2Oj5,6jciklohepta[ 1,2-bjpiridin .
A. 8-Klór-6,11-dihidro-11—(1 -ciano-4 piperidilidén)-5H-benzo[5.6]ciklohepta| 1,2-bjprridin.
16,2 g(0,05 M) 8-klór-6,11-dihidro—1 1-0metil-4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6jciklohepta[1,2-bjpiridint (előállítva a 3 326 924 számú US szabadalmi leírás szerint) 300 ml száraz benzolban feloldunk. Ehhez az oldathoz nitrogénatmoszférában lassan 75 ml benzolban oldott 6.4 g bróm-cianldot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át (kb. 20 órán át) keverjük, ezután az oldatot megszűrjük, a szűrletet vákuumban kis térfogatra koncentráljuk, és a maradékhoz petrolétert vagy hexánt adunk, amíg a kicsapódás teljesen végbemegy. A terméket kiszűrjük és etanol-víz keverékből átkristályosítjuk. Igy 15 g (89%) anyagot kapunk, olvadáspontja 140-142’C.
Elemanalízis a C20H18N3CI képletre:, számítolt: C=71,53, H=5,40, N=12,51 % talált: C=71,73, H=5,43, N=12,27 %.
B 8-Klór-6,11- dihidro-11 -(4-piperldil,idén)-5H-benzo[5,6]ciklohepla(1,2-bJpirldin
Az A. rész szerint előállított 14 g N cianovegyület 60 ml tömény sósavval, 600 ml Jége. cettel és 400 ml vízzel készített oldatát keverés közben 20 órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldószereket vákuumbaneltávolíljuk, a maradékot vízben feloldjuk és ammónlum-hldroxiddal semlegesítjük Az anyagól néhányszor kloroformmal extraháljuk, a kloroformos
-4194864 extraktumókal vízzel mossuk, szárazra pároljuk, és a maradékot petroléterrel vagy hexánnal eldörzsöljük. így 11,5 g (93%) terméket kapunk, olvadáspontja 149-151 C. A terméket hexánból átkrlstályosítjuk, így olvadáspontja 150151’C
Élemanalízis a C19H19N2CI képletre számított: 073,42, H=6,16, N=9,01 %, talált: 073,19. H=6,14. N=8,91 %.
Az alábbi készítmények a találmány szerinti vegyület néhány dózisíormáját szemléltetik. A „hatóanyag kifejezés mindegyik készítményben a B-któr—6.11 -dihidro-11-(4-plperidilidón)-5H-benzo|5,6jciklohepta[ 1,2- bjplridln vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját jelend.
A. példa
Tablellák
Komponensek . mg/tabletta mg/tabletta
Hatóanyag 100 500
Laktóz, USP Gabonakeményítő, étkezési mint 10%-os 122 113
paszta, desztillált vízben 30 40
Gabonakeményitő, étkezési 45 40
Maanézlum sztearát 3 7
összesen: 300 700
Előállítási eljárás: a hatóanyagot és a laktózt megfelelő mixerben 10 15 percig keverjük. A keveréket a keményílőpasztával granuláljuk. A nedves granulátumot durva szitán (például 0,6 cm) átnyomjuk ha szükséges. A nedves granulátumot megszárítjuk Ha szükséges, a szárított granulátumot megszitáljuk, összekeverjük a gabonakemény í tővel és 10 15 percig keverjük. Ezután a keverékhez adjúk a magnézium sztearátot és 1-3 percig keverjük. A keverékből megfelelő tablettázógópen szükséges méretű ós súlyú tablettákat préselünk.
B példa Kapszulák
Komponensek mg/kapszula mg/kapszula Hatóanyag 100 500
Laktóz. USP 106 123
Gabonakeményítő, étkezési 40 70 •Magnézium-sziearát (NF) 4_7
Összesen: , 250 700
Előállítási eljárás: a hatóanyagot, a laktózt és a keményítőt megfelelő keverőben 10-15 percig keverjük. A keverékhez adjuk a magnó zlum-sztearátot és 1-3 percig keverjük. A keveréket erre a célra szolgáló kapszulázó gépen megfelelő kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.
C példa
Parenterális készítmény
Komponens mg/fiola mg/fiola A hatóanyag .
steril pora 100 500
Az oldal elkészítéséhez steril port, injekcióhoz alkalmas vizet vagy bakleriosztatikus, Injekcióhoz alkalmas vizet adunk ' D. példa
Injektálható készítmény Komponensek mg/fiola mg/fiola
Hatóanyag 100 500
Metil p-hidroxi
benzoát 1.8 1.8
Propil p hidroxi benzoát 0,2 0,2
Nátrium hidrogén szulfít 3,2 3,2
EDTA Na2 0,1 0,1
Nátrium szulfát 2,6 2,6
Víz, Injekciós célra szükség szerint 1,0 ml re 1,0 ml-ne
Előállítási eljárás
1. A benzoesav-észtereket 65-70*0 on feloldjuk az injekciós célra szolgáló víz végső térfogatának 85%-ában.
2. Az oldatot lehűtjük 25-35“C-ra, hozzáadjuk és feloldjuk benne a nátrium-hidrogén-szulfitot, az etílóndiamin-tetraecelsav-dinátrlumsót és a nátrium-szulfátot.
3. Az oldathoz adjuk és feloldjuk benne a hatóanyagot.
4. Injekciós célra szolgáló víz hozzáadásé val az oldatot a végső térfogatra feltöltjük.
5. Az oldatot 0,22-es membránon megszűrjük és megfelelő fiolákba (ampullákba) tölljük.
6. Végül az egységeket autoklávban sterilizáljuk.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 Eljárás az (I) képletű 8-klór-6,1 Hdihldro- -11-{4-piperidilidón)-5H-benzo[5.6Jcikloheptaj 1,2-bjpiridin és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) 8 - klór-6,11 -dihidro-11 -(í-etoxl-karbonil-4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,
  2. 2-blpiridint dekarbeloxilezünk; vagy
    b) 8-klór-6.11-dihidro-11-(1 -melil-4-pípertdilidén) 5H benzo[5,6]cikloheptal1,2 bjpíridlnt demetilezünk, és a vegyületet szabad formában vagy egy sója formájában izoláljuk.
    2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy a vegyületei acetát alakjában állítjuk elő
  3. 3. Eljárás az (I) képletű vegyületet vagy valamely sóját hatóanyagként tartalmazó, hlsztaminhatást gátló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. Igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkó5
    -5194864
    ΙΟ szítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőós vagy egyéb segédanyagaival együtt készítjük el .
  4. 4 A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményeket egységdózis alakjában állítjuk elő
    1 lap rajz*,1 képlet
    Int. Cl4 C.O7 D' 401/04, A 61 K 31/445
HU851472A 1984-02-15 1985-02-08 Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts HU194864B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58030484A 1984-02-15 1984-02-15
PCT/US1985/000187 WO1985003707A1 (en) 1984-02-15 1985-02-08 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38332A HUT38332A (en) 1986-05-28
HU194864B true HU194864B (en) 1988-03-28

Family

ID=24320550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851472A HU194864B (en) 1984-02-15 1985-02-08 Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4659716A (hu)
EP (1) EP0152897B1 (hu)
JP (1) JPS61501205A (hu)
AT (1) ATE47140T1 (hu)
AU (1) AU570306B2 (hu)
DE (2) DE3573600D1 (hu)
DK (1) DK163059C (hu)
FI (1) FI82934C (hu)
HU (1) HU194864B (hu)
LU (1) LU90738I2 (hu)
NL (1) NL300042I2 (hu)
WO (1) WO1985003707A1 (hu)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3677842D1 (de) * 1985-05-13 1991-04-11 Schering Corp Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln.
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US4873335A (en) * 1986-03-12 1989-10-10 Schering Corporation 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof
US5665726A (en) * 1986-10-31 1997-09-09 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
NZ228888A (en) * 1988-04-28 1991-12-23 Schering Corp Derivatives of piperidine, piperidylidene and piperazine and pharmaceutical compositions
US4910205A (en) * 1988-05-02 1990-03-20 Schering Corporation Transdermal delivery of loratadine
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
IE68935B1 (en) * 1990-06-22 1996-07-24 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use
ES2040177B1 (es) * 1992-03-06 1994-05-16 S A Tamarang Procedimiento para la sintesis de la 8-cloro-6, 11-dihidro-11, (1-etoxicarbonil-4-piperidiliden) -5h-benzo (5,6) ciclohepta-(1,2-b) piridina.
JPH07505393A (ja) * 1992-03-27 1995-06-15 シェリング・コーポレーション 非橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法
DE69310904T2 (de) * 1992-03-27 1997-08-28 Schering Corp Verbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US7214683B1 (en) 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US7211582B1 (en) 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
TW522014B (en) * 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US5998620A (en) * 1997-03-25 1999-12-07 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
AU2407597A (en) * 1997-04-25 1998-11-24 Schering-Plough Kabushiki Kaisha Eyedrops
UA62976C2 (en) * 1997-07-02 2004-01-15 Schering Corp Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
US6506767B1 (en) 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
US6140337A (en) * 1997-12-23 2000-10-31 Schering Corporation Methods for the treatment of mental disorders
US6132758A (en) 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
PT968715E (pt) * 1998-06-30 2004-12-31 Pfizer Prod Inc Loratadina para utilizacao como agente anti-arritmico
ATE432075T1 (de) * 1998-07-10 2009-06-15 Schering Corp Orale zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylene)-5h-be zoä5,6ü-cyclo-heptaä1,2-büpyridin
US6423721B1 (en) 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6271378B1 (en) 1998-12-18 2001-08-07 Schering Corporation Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
CA2383220C (en) 1999-09-02 2009-11-03 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pellet formulation
AU7704200A (en) * 1999-09-21 2001-04-24 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
WO2001021162A2 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions using desloratadine
US6114346A (en) 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
AU2276801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
WO2001045668A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
NZ519797A (en) * 2000-02-03 2005-05-27 Schering Corp Treating allergic and inflammatory conditions
WO2002058608A1 (en) * 2000-10-23 2002-08-01 Euro-Celtique, S.A. Loratadine transdermal device and methods
AU2002220248A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
HU226998B1 (en) 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US20030053956A1 (en) * 2001-01-24 2003-03-20 Thomas Hofmann Alkylaryl polyether alcohol polymers for treatment and prophylaxis of snoring, sleep apnea, sudden infant death syndrome and for improvement of nasal breathing
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
AU2002305162A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US6599913B1 (en) * 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
ES2305286T3 (es) 2001-08-21 2008-11-01 Schering Corporation Un procedimiento de sintesis de un intermedio de cetona triciclica.
AU2003262141A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Preperation of desloratatine
US20030004179A1 (en) * 2002-05-21 2003-01-02 Affrime Melton B Treating allergic and inflammatory conditions
WO2003104197A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride
US20040001885A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-01 Unchalee Kositprapa Rapidly disintegrating antihistamine formulation
GB0216383D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
CN1674901A (zh) * 2002-08-05 2005-09-28 桑多斯股份公司 新的地氯雷他定半富马酸盐及其多晶型物
EP1556046A1 (en) * 2002-10-23 2005-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
EP1507531B1 (en) * 2003-03-12 2007-01-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
WO2004080997A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 Morepen Laboratories Limited Process for the preparation of loratadine
WO2005102999A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
CZ200798A3 (cs) * 2004-07-07 2007-06-20 Egis Gyogyszergyár Nyrt. Nový pseudopolymorf desloratadinu vytvorený s oxidem uhlicitým
WO2006006184A2 (en) * 2004-07-08 2006-01-19 Morepen Laboratories Limited A process for the manufacturing of loratadine and its intermediates
NL1026634C2 (nl) * 2004-07-12 2006-01-16 Willem Jacob Van Der Burg Psychofarmaceutisch preparaat en werkzame stof daarin.
EP1778195A2 (en) * 2004-07-16 2007-05-02 Cipla Limited Anti-histaminic composition
WO2006017505A2 (en) * 2004-08-04 2006-02-16 Schering Corporation Pharmaceutical formulations comprising pleconaril for the treatment of airway diseases
US20060148851A1 (en) * 2004-09-28 2006-07-06 Shlomit Wizel Fexofenadine crystal form and processes for its preparation thereof
US20070009558A1 (en) * 2004-12-22 2007-01-11 David Harris Sugar-free storage-stable antihistaminic syrups
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
US20070060756A1 (en) * 2005-08-11 2007-03-15 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of desloratadine
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
US20070135472A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel crystalline forms of desloratadine and processes for their preparation
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
CN101505735A (zh) * 2006-06-01 2009-08-12 先灵公司 用于持续释放去氧肾上腺素的药用组合物
PE20080151A1 (es) * 2006-06-01 2008-02-25 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para su absorcion en el colon
WO2007143382A2 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Oral liquid loratadine formulations and methods
HU230417B1 (hu) * 2006-10-26 2016-05-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására
WO2008107777A2 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Cadila Pharmaceuticals Limited Improved method for the preparation of desloratadine with reduced levels of organic solvents
US20090054338A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-26 Aberg A K Gunnar Synergisms between repartitioning and immunomodulating compounds
US20090082385A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched desloratidine
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
EP2411380A1 (en) * 2009-03-26 2012-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of desloratadine
MX2011013679A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Schering Corp Esteroides de heteroarilo [3.2-c] novedosos como agonistas de receptor de glucocorticoide composiciones y uso de los mismos.
ATE525064T1 (de) 2009-07-01 2011-10-15 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin
CA2690490C (en) 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
WO2011146030A2 (en) 2010-05-18 2011-11-24 Mahmut Bilgic Effervescent antihistamine formulations
DE102010044246B4 (de) 2010-09-02 2015-06-25 Johnson Controls Gmbh Kopfstütze mit zwei Flügelelementen und Verfahren zur Montage eines Flügelelementes
TR201007652A2 (tr) 2010-09-20 2012-04-24 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki.
TR201009396A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Desloratadin granüller
US8778971B2 (en) 2012-10-23 2014-07-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in companion animals
US8557846B1 (en) 2012-10-23 2013-10-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in dogs
US20140120121A1 (en) 2012-10-30 2014-05-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of atopic inflammatory diseases
US20150272941A1 (en) 2012-10-30 2015-10-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases with norketotifen
US9138431B2 (en) 2013-08-06 2015-09-22 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of histamine H-4 receptor-related pruritus
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
CN104961724B (zh) * 2015-06-08 2018-01-30 惠州信立泰药业有限公司 一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺
RU2631619C2 (ru) * 2015-08-03 2017-09-25 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Диспергируемая в воде таблетка дезлоратадина и способ ее изготовления
CN107400083A (zh) * 2017-08-28 2017-11-28 四川大学 一种3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲腈的制备方法
CN107556237B (zh) * 2017-08-28 2020-11-24 四川大学 一种3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物的制备方法
US20240024307A1 (en) 2020-12-04 2024-01-25 Laboratorios Silanes S.A. De C.V. Pharmaceutical combination of a corticosteroid and an antihistamine for the treatment and control of the inflammatory component of allergic processes
CN112898268A (zh) * 2021-04-07 2021-06-04 深圳振强生物技术有限公司 一种地氯雷他定杂质的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL132137C (hu) * 1963-04-24
US3391143A (en) * 1966-05-16 1968-07-02 Smith Kline French Lab 9-piperidyl and 9-piperidylidene derivatives of acridan
US3717647A (en) * 1971-04-09 1973-02-20 Schering Corp Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0152897B1 (en) 1989-10-11
DK163059C (da) 1992-06-09
JPS61501205A (ja) 1986-06-19
DE3573600D1 (en) 1989-11-16
NL300042I2 (nl) 2001-07-02
JPH0572910B2 (hu) 1993-10-13
NL300042I1 (nl) 2001-06-01
FI853675A0 (fi) 1985-09-25
DE10199025I2 (de) 2004-04-01
EP0152897A1 (en) 1985-08-28
DE10199025I1 (de) 2001-08-02
HUT38332A (en) 1986-05-28
DK469485D0 (da) 1985-10-14
DK469485A (da) 1985-10-14
LU90738I2 (fr) 2001-05-09
FI82934B (fi) 1991-01-31
FI82934C (fi) 1991-05-10
ATE47140T1 (de) 1989-10-15
AU570306B2 (en) 1988-03-10
FI853675L (fi) 1985-09-25
US4659716A (en) 1987-04-21
DK163059B (da) 1992-01-13
AU3993885A (en) 1985-09-10
WO1985003707A1 (en) 1985-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194864B (en) Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
US4623646A (en) PAF-antagonistic diazepines, methods of use
SE457081B (sv) 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition
FI87648C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 8-halogen-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5h-bentso/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin
EP1140898B1 (de) Amid- und harnstoffderivate als 5-ht reuptakeinhibitoren und als 5-ht1b/1d liganden
US4804666A (en) Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
HU193348B (en) Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity
JPH06509109A (ja) 選択的トリストミン　ｈ３受容体拮抗薬としてのｓ−（３−（４（５））−イミダゾリル）プロピル）イソチオウレア
US20060194827A1 (en) 5-Cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
US5236942A (en) 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia
DE69815518T2 (de) S-2'-(2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl) cinnamanilide als 5-ht2 rezeptor antagonist
US3519717A (en) Novel method for lowering high blood pressure and compositions therefor
US6133258A (en) Inhibitor of kainic acid neurotoxicity and pyridothiazine derivative
JPS58146584A (ja) 新規置換チエノベンゾジアゼピノン
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
JPH0339513B2 (hu)
AU671533B2 (en) Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide
JP2001512731A (ja) ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体
US3888852A (en) 10-imidoylphenoxazines
US4087531A (en) N-(3-(p-Fluoro-benzoyl)-n-propyl)-4-(imidazolidin-2-one-1-yl)-piperidines and salts thereof
DE1770056A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
KR800001144B1 (ko) 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법
US4022896A (en) Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating
US4035503A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
KR800000921B1 (ko) 1-(3, 3, 3-트리아릴프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628