JPS60501158A - 双環ベンゼノイドアミノアルキレンエ−テル及びチオエ−テル並びにそれらの製薬学的用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 双環ベンゼノイドアミノアルキレンエーテル及びチオエーテル並びにそれらの製 薬学的用途 技術分野 本発明は双環系のフェニル頂上のエーテル又はチオエーテル置換基及び該第の他 の環上のエキソサイクリックのチッ素置換基−によって特徴づけられる双環ベン ゼノイド化合物の群に関すると共にヒト及び他の哺乳動物の胃腸障害を含む生理 学的不調の治療方法に関連を有する。

背景技術 胃腸内の過酸分泌、胃腸での潰瘍形成及び胃炎は産業化社会で一般成人に観察さ れる主な胃腸障害である。胃酸過剰分泌と胃及び胃腸管の裏張り（粘膜）の酸に 対する弱化とを含む多くの要因がこれらの障害に関係していの中和のための制酸 薬の投与とすべての胃の分ａ物産生を一般的に減する抗分泌薬の投与とが含まれ る。

過去数年のうちに胃腸障害例えば消化性潰瘍の治療には抗分泌薬の使用が含まれ るように変ってきているが該抗分泌薬は胃酸産生を選択的に阻止するものである 。これらの薬物はヒスタミンの作用を阻止することによって胃酸産生に関係ある 身体の生理学的経路を阻害すると信ぜられる。ヒスタミン産生はストレス、アレ ルギー反応及びその他を含む幾多の刺激要因により体内で誘発され、胃液の分泌 を増したシ、血管を拡張したシ、平滑筋組織を刺激したりするように作用する。

ヒスタミンはヒスタミン受容体（複数）との相互作用により体内で機能すると信 ぜられる。これらの受容体（レセプター）を更に２群即ちＨ−レセプターとＨ− レセプターとに分ける２ ことがアシュ及びシルト（Ａｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　／　９乙乙、２’７．’１２ ７）及びブラック等（Ｂｌａｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ　／　９　’ ７２　、　２３乙。

３ｇ５）によって提唱された。Ｈ□−レセプターはヒスタミンの気管支及び胃腸 の平滑筋刺激作用に包含される。

この作用を阻止する薬物は“抗ヒスタミン剤”〔例えばメピラミン（ｍｅｐｙｒ ａｍｉｎｅ　）　〕と称される。

上掲のブラック等はＨ−レセプター以外のヒスタミンレセノターとして作用する 物質群をＲ２−レセプターとして記載した。Ｈ−レセプターにおけるヒスタミン 作用の阻止は胃酸分泌及び心臓作動に対するヒスタミンの刺激作用を選択的に阻 止することである。ブリママイド（Ｂｕｒ　ｉｍａｍｉｄｅ　）はヒトの胃液分 泌を阻止する最初の臨床上有効なＨ−レセプター拮抗剤であった。けれどもプリ ママイドの経口吸収は量的に乏しいのである。これに続く研究は経口活性メチア マイド（Ｍｅｔ　ｉａｍｉｄｅ　）　を開発したけれどもその副作用が臨床応用 面を局限し、シメチジン（Ｃｉｍｅｔ　１ｄｉｎｅ　）が抗潰瘍薬として市販さ れた。数多の群の複素環式化合物がＲ２−レセプター拮抗剤として例えば米国特 許第’Ｉ１０’１３ｇ／、１１２７９ｇ／９．１Ｉ３２３！ｆ；ｌ、Ａ、ダ３ｑ θ７０／５、’１３９５３３３及び英国特許出願公゛開ＧＢ２０１．７９ｇ７Ａ 及びＧＢ２０’１７２３１１Ａ、、並び１ＥＥＩＰ、０凡、願公開、ｏ、θｇ　 、７り！；３Ａ２号各公報に報浩之−れ１、そ、の開示事項社本件明細書中に引 用されて□いる。

胃潰瘍の防止又は治療のためａそＩＺ！３他の方法７は胃酸分泌を一中和もせず 阻止もしない薬物・の使用を含む。これ・らの薬物は正常な体内分、泌を・減す るのではなく身体の正常な防衛機構を増大させるように機能する抗潰瘍性化合物 の群から成シ“細胞保護”剤じｃｙｔｏｐｙａｔｅｃｔ　ｉｖｅ″ａｇｅｎｔｓ ）として記載される。細胞保護剤は単数又は複数の機構によシ胃腸系の粘膜の裏 張シを強化するように作用し、それによシ強度の胃酸の作用の結果であシ得る損 傷を防止する。ゾロスタグランソンは細胞保護に関係することは当技術分野の数 多の研究者により報告された［　Ｒｏｂｅｒｔ。

Ａｎｄｒｅ、“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　 Ｄｉｓｅａｓｅｓ″。

Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｂｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂ ｏｘａｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

Ｖｏｌ、　ｇ　（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、　Ｙ、　／　９　ｇθ）　、 　ａｎｄ　Ｒｏｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ。

１ｌＣｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ｉ ｎ　Ｒａｔｓ″、Ｇａｓｔ−ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、　７７．　’１３３− ’ｌ’１３　（／　９７９　）における細胞保護に関する論議を参照されたい。

本件明細書中にも引用された。〕プロスタグランジン以外の細胞保護活性を示す 薬物はカルペノキソロンナトリウム（ｃａｒｂｅｎｏ−ｘｏｌｏｎｅ　ｓｏｄｉ ｕｍ）　〔このも／ｒは望ましからぬ副作用例えば浮腫、心臓拡張期の高血圧又 は低カリウム血症を発現スル〕及びチアゾールーコーイルーカルバモイルカルぎ 浄書（内容に変更な１） ン酸、エステル及びイミドを包含することが米国特許第４３２１３７２号明細書 に記載されている。

発明の・開示 本発明の化合物は肩分泌活性、Ｒ２−レセプター拮抗活性、抗潰瘍活性及び細胞 保護活性を呈する双環ヘンゼノイドを包含する。

本発明は式Ｉ （但し式中ａは０．１又は２；ｂは０又は１；Ｃは１−ｂ、２−す又は３−ｂＨ ａは０又は１；ｅは２．３又は４：ｘは酸素原子、Ｒ２及びＲ３は夫々独立にＨ 又はアルキルであるか又は双方はそれらに付着するチノ素原子と共に５．６又は ７−員環を形成し、該環は更にＮ、Ｏ又はＳのへテロ原子の１〜３箇を有しても よ（：Ｓ から成る群から選ばれ、ＲはＨ又は低級アルキル基；Ｒ６はＨ又は低級アルキル であるか又はＲ６はＲ２と共にエチレン又はプロピレンを形成するか或はそれら に付着するチッ素原子と共に３−Ａ員環を形成し；Ｒは水素原子、低級アルキル 、低級アルケニル、アリール、アリール低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル 、アシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリールオキシア ルキル、アロイルオキシアルキル、アラルキルオキシアルキル、アミノアルキル 、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキ シ、アルキルチオ、ハロゲン又はＮＲＲであ　９ って但しＲは水素原子、低級アルキル、低級アルケニル又はアリール低級アルキ ルであシ；そしてＲは水素は水素原子、低級アルキル、了り−ル、アリール低級 アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリール又は単環へテロアリールアルキルで あシ；但しＲ１１け低級アルキル又はアリール；Ｒ１□は水素原子、低級アルキ ル、シクロ低級アルキル、了り−ル又は低級アラルキルであり；Ｒ□３はハロ、 アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア ルカノイル、シクロ低級アルキル、モノ−又はジー低級アルキルアミノ、低級ア ルカノイル、低級アルカノイルアミノ、ハロ低級アルキル、アリール、メルカプ ト、低級アルコキシカルビニル、カルボキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル スルホニル、スルファモイル又は低級アルキルスルファモイルテあシ；そしてＲ はＳＯ２，５ＯＸＳ又はｃ＝ｏである）４ を有する化合物の群及びそれらの製薬学士許容可能の塩を包含する。

式■の範囲内の化合物は抗分泌活性、ヒスタミンＨ２−レセプター拮抗活性、抗 潰瘍活性及び細胞保護活性を含む哺乳類に対する生理学的活性を示す。

本発明の他の特徴的態様は式Ｉに従う異性体化合物に関するものであシ、該群の 化合物は抗分泌、ヒスタミンＨ−レセッター拮抗及び抗潰瘍活性を含む予期外の 驚くべき生理学的活性をあられす。

本発明は文武■を有する化合物の有効量を患者に投与することを含むヒト及び他 の哺乳動物の胃腸におけろ過酸症並びに潰瘍誘発性障害の治療及び予防のだめの 方法にも又関連を有する。

発明を実施するための最良の形態 本発明に従う好適化合物群は式■、■、■、■及び■で示される。

Ｒ】 １ 但しａはθ、／又はコ；Ｃは／、コ又は３；ｄはθ又は／；ｅはコ、３又はグ； Ｘは酸素又はイオウ；Ｚは２０Ｒ，Ｒ及びＲ５は前記の通シである。

４ １ 但しａは０、ｌ又はコ；ｄはＯ又は／　ｒ　ｅはコ、３又はダ；Ｘは酸素又はイ オウ； ・Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であシ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の通シである。

但しａ　Ｌｒｉ　／又はコ；ｄはθ又は／；ｅはコ、３又はダ；Ｒ□は−ＮＲ２ Ｒ３であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の通１りである。

式Ｉの範囲内の最好適化合物群は式Ｉにおいてａが０；ｂがＯｒ　ｃが０、／、 コ又は３；ｄがθ；ｅが３；ｘが式■又け■で示される好適化合物群はａ及びｄ が０；ｅが３；そしてＸが酸素である群である。

その他の式■又はＶで示される好適化合物群はａが０；ｄが／；ｅがコ；そして Ｘがイオウである群である。

好適なＺ置換基は下記の基を含む群から選ばれる：最好適化合物群は式■で示さ れる。

但しＣは／又はコ；ｄは０又は／；ｅはλ、Ｒ叉はグ；Ｘは酸素又はイオウ；Ｒ は−ＮＲＲであシ、Ｒ２とＲ３１２３ とはそれらが付着するチッ素と共にＳ、６又は７員の複素環を形成するが該環は ／〜３箇の追加のＮ、０又はＳのへテロ原子を有してもよい。或は本発明は該化 合物の製薬学上受容可能塩を包含する。

式■の特に興味ある化合物群はＲ□が／−ピペリノニル、／−ピロリノニル、／ −モルホリニル又け／−アゼピニルである該化合物を包含する。

式！乃至■の化合物群は又水和物を形成してもよく互変異性を示す。式Ｉ乃至■ はすべでの水和物及び互変体並びにいかなるノアステレオ異性体及び左右対称体 をも包含するように企図されている。

一上文中に使用され開示された事項のすべてにおいて下記の用語は特記されない 限り下記の意味をもつことが理解されるべきである： “低級アルキル゛′は／〜約グの炭素原子を有するアルキル基である。低級アル キル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブ チル及び第三級ブチルである。

“左、６又社７員複素環”は式−ＮＹのチッ素含有環であってＹがグー６箇の炭 素原子を有するアルキレン又はアルキリジニ〃しであって／〜３箇のＮ、Ｏ又は Ｓを有してもよい該環を意味する。複素環基の例はビイリソニル、ぜロリジニル １、モ、ルホリニル、アゼピニル、ピロリル、イミダゾリル１、ｅう゛ゾリル及 びチアモルホリニルを包含する。

″アロイル”は芳盾嫉ノカルデン酸のアシル誘導体例えばベンゾイル及びキノ゛ リルを意味する。

゛ヘテロアリール”はＳ又は６員の単環式の環又は９又、は１０員の双環式（の 環であってそれらのい−ず上（の！量箋チッ素、酸素又はイオウの単数又は複数 のへテロ原子を有してよく、フリル、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、イン ドリル又はチェニルを包含する。

“低級アルカノイル”は低級アルカン酸のアシル誘導体例えばアセチル及びグロ ピオニルを意味する。

“アリール”は芳香族炭化水素基例えばフェニル、トルイル、キノリル、ピリジ ルを意味していて単数又は複数の置換基例えば低級アルキル、ハロ、カルボキシ ル、アミン、低級アルキルアミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、シアン又は スルホニルによジ置換されたフェニル、トルイル、キノリル又はビリツルを包含 する。好ましいアリール基はフェニル及びトルイルを包含する。

本発明の化合物の代表例を表Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ１及びＨに示す。

、／２ Ｒ−１ 但し３Ｓ４、？又は客位が置換されていてもよいＣＮ −ＮＨＣ−ＮＨ２ ＮＨ２ 表　Ａ Ｈ 表　Ａ １ ／Ｓ １ 表　Ａ １ 表　Ｂ Ｈ ９ 表　Ｂ コ ２／ Ｒ 表　Ｃ コ３ ２’ｌ Ｒ□ コＳ Ｒ□ クク 表　Ｄ ｊ／ Ｒ□ 一〇 １ 表　Ｇ 表　Ｇ １ ２ 表　Ｇ ３３ 表　Ｇ ２ ３り 表　６ 本発明の諸化合物は下記の一般的合成反応式のひとつによって製造され得る。

該化合物の双環ベンゼノイド部分が式ＩのＸ成分に直接結合する場合にこれらの 化合物は下式■の双環フェノール型（又はフェニルメルカプタン）中間体から製 造され得る。

適当な式■の置換フェノール型（又はチオール型）中間体は反応式Ｉに示されて いる。出発原料はフェニル環上の四つの置換位の可能なひとつにおいてオキシ又 はメルカゾチル置換基を有する双環ケトンであシ得る。該ケトンは市販品から得 られるか又は当業既知の標準的操作によって製造される。

次に該ケトンは酸、好ましくはリウイス酸例えば四塩化チタンの存在下で第−級 又は第二級アミンを使用してエナミンへ転化される。この反応に極性の中性溶剤 例えばトルエン又は塩化メチレンを使用し得る。

得られたエナミンを、好ましくは水素化物例えば水素化ホウ素酸塩の使用下に還 元する。ナトリウムシアノポロハイドライドは好適還元剤である。

次にフェノール型保護基を分解して式■の中間体を得る。

■　反応式Ｉ 保護基ＰＲはメチル、ベンジル又はＮ−フタルイミドアルキルであシ得る。保護 基がＮ−フタルイミドアルキル以外のものとして選ばれるならば該保護基を当業 既知方法に従って除去し得る。保護基がＮ−フタルイミドアルキルであるならば このものは合成中間体■に結合したまま残シ次工程の反応に使用される。

中間体■からのエーテル結合は、保護されたＮ−プロピルブロマイドを用いて、 塩基例えばナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド又は炭酸カリウムの 存在下で、フェノール型化合物を処理することによシ形成される。塩基及びブロ ム化合物以外のエーテルカップリング剤をも又使用し得る（反応式■）。

チッ素保護基はフタルイミド基であることが好ましいがエーテル形成反応条件に 対し敏感でない基、例えば塩基である鈍感な基、であシ得る。

アミン化合物は保護基の除去、例えばヒドラジン水和物を用いるフタルイミド基 の除去、によって得られる（反応式■）。

式■の化合物に対する他の反応ルートとしてケトン型フェノールの還元、それに 続いて、得られたヒドロキシ化合物のノ・ログン化、及びノ・ログン基の所望ア ミン基による置換がある。反応式■はこの反応経路を示し所望反応の遂行のため の試薬を例示する。

式■の化合物からのエーテル結合の形成のだめの他の反応ルートとしてフェノー ル型化合物をα、ω−ジノ・ロアルキル試薬を用いて塩基触媒反応に付し、次に アジドによってω−・・口置換基の親核置換反応及びアジド官能基のアミンへの 還元を行う反応ルートがある。反応式Ｖはこの別法としての“アジド”ルートの 反応を示す。

グ／ 反応式Ｖ 式１の範囲内の化合物であってこの化合物のフェニル部に存在するメチレンオキ シ又はメチレンチオキシ置換基（ｄ＝／）を有する該化合物は下記反応式（複数 ）のうちのひとつにょシ製造され得る。

メチレンオキシ又はメチレンチオエーテルは塩基又はλ−チオエチルアミンの夫 々の存在下でコープロモエチレン７タルイミドとメチレンヒドロキシ化合物との カップリングにょシ製造され得る。反応式■はメチレンチオエーテル製造を例示 する。

メチレンオキシ化合物は例えば式■で示されるフェニルカルボン酸又はエステル 前駆体の還元によって得られる。この還元反応はリウィス酸存在下の水素化物に より、又は酸性電気分解によシ、レニウム触媒上の水素化によって遂行され、諸 条件の選択に依存してアミンの生成前又は生成後に該反応が起る。

もしアミン生成後にメチレンヒドロキシ化合物への還元が起娑ならばカルデン酸 中間体から同様にフェノール型中間体■を製造する。この場合に核酸を適当なエ ステルとすることによって保護する。

式Ｉの範囲内にあってａがゼロより犬である該式Ｉの化合物は反応式■に示され る通り出発原料の双環ケトン化合物のケトー位に対する単数又は複数の炭素ユニ ットの添加により製造される。

反応式■ トリメチルシリルサイアナイドとヨウ化亜鉛とを用いて双環ケトンを処理すれば シアノトリメチルシロキシ付加物を好収率で生成する。このシロキシ化合物をリ ウイス酸混合物例えば塩化スズ■及び濃・・ロダン酸例えば濃塩酸（氷酢酸中） の使用下に処理すればカルピン酸誘導体を生成する［　Ｊ、　Ｌ、　Ｂｅ１ｌｅ ｔｉｒｅ　ｅｔ　ａｔ、、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ。

Ｉ２．％／θ、７１．３−７θ（７９ｇ２）参照〕。カルボン酸化合物製造のた めの他の経路はアミド及びアミジノ誘導体を作るための経路をも又提供するが、 この経路は塩基存在下のトシルメチルイソシアナイドの使用によって遂行される 。ケトンのシアン誘導体への一工程転化法に関する完べきな論議については文献 ［０，Ｈ，０１ｄｅｎｚｉ　−ｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、 、Ｖｏｌ、　ｌＩ２．　Ｎ１１／　９．３　／　／　’１−３／／’／Ｃ／９７ ７）〕を参照されたい。最好適の塩基は非極性中性の溶剤例えばジメチルスルフ ォキサイド又はＨＭＰ　Ｔ中の第三級ブトキサイドである。得られたシアン化合 物を水性塩基例えば水酸化ナトリウム水溶液によシ酸へ加水分解し婦るし、又は 酸性媒体例えば８Ｆ３（氷酢酸中）又は水性塩酸によシカルバモイル誘導体へ加 水分解し得る。

酸とＳＯα　との処理で製造された塩化アシルと第一級又は第二級アミン即ちＨ ＮＲ２Ｒ３との反応によりモノ−又はジー置換アミドを生成し得る。このアミド は酸とアミンと縮合反応により又はアミド−エステル相互交換によるエステル経 由によシ直接生成されることも又可能である。

アミドを還元すれはメチレンアミンを得る。ジエチルエーテル又はテトラヒドロ フラン中のＬ　ｉ　Ｍ　Ｈの如き水素化物還元剤が好ましい。その他の使用可能 な試薬はエーテル溶媒中のしＩＭＨ及びＭα　、塩化メチレン中の？３ ０ンテトラフルオライド　エーテレートであり、これらに次ぐものはエタノール 中のナトリウム　ピロハイドライド及びテトラヒドロフラン中のジぎランである 。これらの試薬はシアン中間体からアミンを直接製造するためにも又使用され得 る。好適試薬はＬ　ｉ　Ｍ　Ｈである。ニトリルの還元で得られたアミンをアル キル化してモノ−、ジー又は環化誘導体を生成させるのであるが、この場合に使 用される適当なアルキル化剤はヨウ化アルキル、アルキルトリフレート又ｔｉ／ 、ｌＩ−ソバロー、／、５−ジハロ−１又は／、６−シハローアルキル化合物で ある。

ａ宜の試薬例えば／、４’−ソプロモブタン又は／、Ｓ−ノグロモペンタンを用 いてアミンをアルキル化することによシピロＶジニル、ｌ−ビイリソニル、モル ホリニル及びアゼピニル化合物を製造し得る。

アミジノ誘導体はシアン中間体から製造され得る。無水エタノール性塩酸と処理 すれば二トキシイ°ミニウム塩が生成され、これを第−級又は第二級アミンと処 理すればアミジンを生成するがこれは反応式■に示される通シである。

ＮＲ２Ｒ３ＮＲ２Ｒ３ 反応式■ 式Ｉに従うエチレンアミン及び高級アルキレンアミノ化合物は例えば反応式■に 示される通シ、単数又は複数のアルキレン鎖伸長反応によりカルはン酸中間体を 経由することによって製造され得る。

Ｘはｃｔ怠Ｂｒ 反応式■ 反応式■に示す通り水素化物例えばジＭランを用いるカルがン酸の還元に続いて 、生成物のヒドロキシ化合物のハロ誘導体への転化をハロダン化剤例えばＳＯα ２又はＰＢＲの使用によって行う。該ハロ誘導体をサイアナイドによって処理す れば鎖伸長−シアン化合物が生成し、これを既知の通りアミド、アミン又はグア ニジンへ転化し得るし、或はカルデン酸を経由することにより鎖伸長反応を継続 し得る。

式■においてａがゼロよシ大きい式Ｉの化合物を製造するための他の方法はアル キリソニル試薬と環式ケトン出発原料との反応によるスピロ環式エーテル中間体 の生成を包含する。下記反応式Ｘを参照されたい。酸素を有する環の開裂は親核 チッ素系試薬）１−ＮＲＲを用いて３ 遂行される。第三級ヒドロキシ基を脱水反応により除去する。次に、生成された 不飽和化合物から既述のようにしてフェノール型側鎖を構成させる。

Ｒ末端基の付加は反応式Ｘに示されたＲ　末端基前４ 躯体単位を有するもののうちの該単位を用いてアミンを処理することから成る。

Ｒ基前駆体の製造及びそれらが第一級アミンとカッブリングする際の反応条件は 米国特許第グ１０’１３ｇ／、グ２７９ｇ／９、グ３λ３Ｓ６乙、グ３９０７θ ／、１Ｉ３９！；Ｓ！；３、及び英国特許ＧＢ第コθ’１７２３ｇＡＸＧＢ２０ 乙’７９　ｇ　７　Ａ、並びにＥＰＯ出願公開第００ｇ／９３３Ａ２号各明細書 に充分に記載されていて本明細書中に引用されている。

グ９ 反応式Ｘ ＺがＮＨ，ＣＮ又はスルファモイル　アミジンである時には反応順序は反応式■ に示される通りやや変改される。塩基の存在下での７工ノール型中間体とシアノ 置換アルキル化剤例えば３−シアノプロピルクロライドとの反応はシアン　エー テル化合物を生ずる。水素化物例えばリチウム　アルミニウム水素化物を用いる シアノ基の還元はアミン化合物を与える。無水メタノール性Ｈαを用いるシアン 化合物の処理はイミデート中間体を生じ、この中間体はメタノール中のスルファ ミドを用いる処理によシスルフオニル　アミジンへ転化される。この製造順序の 完全な論議については米国特許第ｌｌ２ｇ３’ｌＯｇ号明細書を参照されたく、 その要旨は本明細書中に引用５／ 同様にメルカプタン化合物は反応式Ｘ１ｌｌに示される通シａ宜のハロメチレン 中間体を用いシアノメルカプタンを反応させることにより製造され得る。アミノ スルフォニル　アミノン化合物は上記反応式（複数）に類似する反応式（複数） によシ製造される。

本発明の諸化合物は当業技術の慣用法にょシそれらの無毒性酸添加塩へ容易に転 化され得る。本発明の該無毒性塩は無機酸例えば塩酸、シュウ化水素酸、硫酸、 硝酸及Ｕ’）７酸から、有機酸例えばメタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン 酸、酢酸、プロピオン酸、リンコ９酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、乳 酸、サリチル酸、安息香酸、ニコチン酸、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸 、アビエチン酸及・びその他から製造されたものを包含する塩であってその投与 単位において薬理学上許容可能である酸成分の塩である。

以下の踏倒は本発明の化合物製造の選択された例示である。

例／ ３−アミノ−４−（３−、、ｒ　７−　（／−ジメチル−アミノ−／、２，３． ’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕グロピルーアミノ）−／、２．３−チア ジアゾール−／−オキサイドの製造 第１工程　７−（３−フタルイミドプロポキシ）−テトラロン ７−ヒドロキシ−／−テトラロンＣ３３，，３ｇ＞をジメチルホルムアミドＣ： Ｌ２．！；、ｍｌ）中に溶かしこの混合物を水浴中で冷却し、ナトリウムメトキ サイドＣ１１０７ｇ＞を加えた。この混合物を３分間攪拌したのちにこれにＮ− （３−ブロムプロピル）フタルイミド（！；４１．９Ａ９）を加え、攪拌を継続 し反応混合物を一夜攪拌した。生じた混合物を水（乙Ｓθ−）中に注ぎ、７時間 攪拌し、ｒ過し、水洗し風乾した。得られた類白色の綿毛状固体（６２ｇｇ）を 酢酸エチルから再結晶すると所望の生成物である綿毛状の白色固体（融点／’１ ９〜／Ｓθ℃）が得られた。

第コニ程　／−ジメチルアミノ−７−（３−フタルイー　ミド）グロポキシー３ ．’Ｉ−ジヒドロナフタリノ 乾燥トルエン（２０θｄ）中に無水のツメチルアミンＣ２２ｇ）を溶解した溶液 に７−（３−フタルイミド）プロポキシ−／−テトラロンＣＩ９’／１１）を攪 拌懸濁させた液にトルエン（２θ−）中に四塩化チタン（ｓ、ｌＩｇ＞を溶かし た溶液をｌＳ分間に加え、その間窒素気流下に゛反応温度を約／℃に保った。添 加が終ったら、反応混合物を室温に達するまで放置し且つ室温において１１．． ５一時間攪拌した。反応混合物を濾過し、塩を乾燥トルエンで洗い、透明なｒ液 を濃縮すると淡黄色の油状物が得られ、このものは窒素中に貯蔵され且つ更に処 理されることなく次の工程に使用された。

第３工程　ｌ−ジメチルアミノ−７−（３−フタルイミド）プロポキシ−／、２ ，３．グーテトラヒドロナフタリン 前工程において得られた７タルイミドエナミンを無水のテトラヒドロフラン（２ １０ｍｌ）中に攪拌した反応混合物中に無水の塩化水素ガス（３，３，９）を通 ずると大量の沈殿を生成した。この攪拌された懸濁液に窒素気流下Ｓ分間に乾燥 メタノール（Ｓθ−）中にシアン水素化ホウ素ナトリウムＣ２，３＆＞を溶かし た溶液を加えた。添加が終ったら、反応混合物を室温下にＪ、５時間攪拌し減圧 下に濃縮し、残分をエーテル及び、２％ＫＯＨの間に分配させた。層を分離し、 水層を更にエーテルで洗浄した。ニ一層を分離し酸性の水層をエーテルで洗浄し た。酸性の層に汐０チの水酸化ナトリウム溶液を加えて強アルカリ性とし、生じ た油状の沈殿をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させると７３９ｇの透明な黄色の油状 物が得られた。ＮＭＲで分析するとこの油状物が所望の生成物であることが示さ れ、このものは更に処理されることなしに次の反応に使用された。

第グ工程　７−（３−アミノプロポキシ）−／−ジメチルアミノ−／、２，３． ’ｌ−テトラヒドロナフタリン 前工程で得られたフタルイミドテトラヒドロナフタリン（約１５３）を無水エタ ノール（／ＡＯｍＡ）中に溶かした溶液にｇＳ％のヒドラジンヒトラード（３， ２ｄ　）を加えた。攪拌された反応混合物を３時間還流させ、そののちに放置し て冷却させ生じた沈殿を濾過によって除去した。透明な黄色のｒ液を減圧下に蒸 発させると湿った黄色の固体が残り、このものを５％塩酸水溶液中でくだいた。

得られた濃厚なスラリを濾過し、澄明なｒ液をＳθチ水酸化ナトリウム水溶液で 強アルカリ性にすると油状の沈殿が生成した。この沈殿をジエチルエーテルで抽 出し、エーテル抽出液を飽和食塩水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過してＰ液を減圧下に蒸発させると７ｇｇの淡こはく色の油状物が得られた。Ｎ ＭＲ及びＩＲによる分析はこの油状物が所望のアミン生成物、５−５ であることを示し、このものは更に処理されることなく次の反応工程に使用され た。

第５工程　３−アミノ−グー４３−Ｃ７−Ｃｌ−ジメチルアミノ−／、２，３． ＩＩ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕グゾロルアミノ）−／、２．ターチアジ アゾール−／−オキサイド ３、グージメトキシ−／、２．！；−チアジアゾールー／−オキサイド（Ｈらｇ ）をメタノール＜ｌＩｓｏｍｔ）中に溶解し、このメタノール溶液を水浴中で３ ℃に冷却した。７Ｓ−のメタノール中の７−（３−アミノプロポキシ）−／−ジ メチルアミノ−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフタリンＣ’１２１／）を攪 拌された混合物中に徐々に加え、添加が完了したのち７時間３℃の恒温下に攪拌 を継続した。反応混合物に乾燥アンモニアＣ３／Ｉ）圧下に蒸発させ、残分を酢 酸エチルＣ７３ｍ１＞中でくだき、７５時間酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、酢 酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し真空乾燥に付すると／化合物以上からな る融点／３’ｌ−／３ｇ℃の白色粉末Ｃｇ２１１）が得られた。

この粉末を／θチメタノールー塩化メチレン溶液に溶解し、シリカゲルカラム（ ２Ｓθｙ；／θθ〜コθθメツシュ）上で順次に極性が高くなる塩化メチレン中 にメタノールを溶解する溶媒の組合せＣ１０〜６０％メタン−ル）によって溶離 するクロマトグラフに付した。０／／のＲｆを有する物質を集めて減圧下に蒸発 させると白色の固体（３，Ａ　ｇ）が得られ、このものをエーテル中でくだき、 濾過し乾燥すると、２２夕の白色の粉末が得られそ５の融点は７６０〜７６３℃ （分解）でめった。ＮＭＲ。

ＩＲ及び元素分析はこの物質が所望のチアジアゾール−／−オキサイドであるこ とを示した。

例コ ３−アミノ−グー（：ｊ−Ｃｌ；−Ｃｌ−ジメチルアミノ−／、２，３．’Ｉ− テトラヒドロナフチルオキシ）〕−ゾロビルアミン）−／、２．５−チアジアゾ ール−／−オキサイドの製造 第１工程　！；−Ｃ３−ＣＮ−７タルイミド）ゾロデキシ〕−／−テトラロン ジメチルホルムアミドＣｇ９０ｍｌ）中に５−ヒドロキシ−／−テトラロンＣｇ ９１ｇ）を溶かした溶液に７３９Ｉの無水の炭酸カリウムを攪拌下に加えた。反 応混合物を７５分攪拌した時に／１Ｉ７９のＮ−（３−ブロムゾロビル）フタル イミドを反応混合物に加えた。この混合物を一夜常温下に攪拌した。反応混合物 を水及び塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を水洗し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、濾過してｒ液を真空下に蒸発させると暗色の粘稠な油状物が得ら れた。この油状物を酢酸エチルに溶かし、結晶種を入れ常温下に２時間攪拌しな がら放置した。生じた固体を濾過し、１５０−の酢酸工チルで洗い風乾すると７ ２．’１９の黄褐色の固体（融点／／９〜／２／℃）が得られた。

第コニ程　／−ツメチルアミノ−５−（フタルイミド）プロポキシ−３，グージ ヒドロナフタリン乾燥トルエン（３５θ−）中にジメチルアミンＣ’ＩＯ，／ｇ ）を溶かした溶液を乾燥トルエンＣｌ３０ｍ１）中に第１工程で得られたテトラ ロンＣ３３ｇ＞を懸濁させた液に窒素与圧下に加えた。生じた混合物を水浴中で ７℃に冷却してから、乾燥トルエンＣ１ｌＣ１１Ｏ中に四塩化チタンＣ３，！； ｍｅ＞を溶かした液を２０分の間にθ℃以下の温度を保ちながら加えた。添加が 完了したのちに水浴を取シ去り、混合物を常温になるまで放置した。グー／／、 １時間攪拌したのちに、混合物を沢過し、塩をグｏｏ−の乾燥トルエンで洗浄し 、澄明な淡黄色のｒ液を真空下に蒸発させると’１７ｇの僅かに曇った赤橙色の 油状物が得られ、このものは更に処理されることなく次の反応に使用された。

第３工程　／−ツメチルアミノ−３−Ｃ３−フタルイミド）グロポキシー／、２ ，３．グーテトラヒドロナフタリン 前工程で得られたジヒドロナフタリンを３３０−の無水テトラヒドロフラン中に 溶解し、窒素気流下に反応フラスコに入れた。無水の塩化水素Ｃ５９ｇ）を窒素 気流下に攪拌された溶液に通じてからメタノール（／θθ−）中にシアく水素化 ホウ素ナトリウムＣ’１Ｏｆｌ）を溶かした液を７０分間に加えると淡黄色に濁 った懸濁液になった。この懸濁液を窒素気流下に室温で約３時間攪拌した。

反応混合物をグθ〜５０℃で真空蒸発させ残分を０．　／　ＮＮａＯＨ溶液及び ジエチルエーテルの間に分配させた。水層をエーテルで抽出し、有機抽出液を合 し、水洗してから、ｔ％の塩酸水溶液と共に攪拌すると沈殿を生じた。固体を濾 過しジエチルエーテル及び５％塩酸で洗った。水性のｒ液と固体とを合し混合物 を強アルカリ性にした。

得られた溶液をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合し飽和食塩水 で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過して沢液を真空下に蒸発させた。得ら れた粘稠なこはく色の油状物はＮ、　Ｍ　Ｒによって所望の生成物であることが 同定され、このものは更に精製されることなく本反応系列の次の工程に使用され た。

第グ工程　汐−（３−アミノプロポキシ）−／−ツメチルアミノ−／、、２，３ ．’Ｉ−テトラヒドロナフタリン フグ−の９９％ヒドラノンヒトラードを無水エタノール（，２，７θ−）中に５ −（３−フタルイミドグロポキシ）−／−ジメチル−アミノ−／、２，３．’ｌ −テトラヒドロナフタリン（前工程で製造されたもの２４ｇ１ｌ　）を溶かした 溶液に攪拌下に加えた。反応混合物を攪拌下に加熱し３時間還流させ、放冷し、 沢過しＰ液を真空下に蒸発させた。黄色の残分をＳ％塩酸Ｃ，２！；０ｍ１）中 でくだき懸濁液を沢過し固体を５％塩酸で洗った。澄明な黄色訪 のＰ液をジエチルエーテルで抽出した。酸性の水層を５０％ＮａＯＨ水溶液で強 アルカリ性にすると油状の沈殿が生じ、これをジエチルエーテルで抽出した。有 機の抽出液を合し硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過して沢液を真空下に蒸発させ るとｉｌｌｑｇの淡黄色の油状物が得られ、このものはＮＭＲによって所望の３ −アミノプロポキシ化合物であると同定された。

第５工程　３−アミノ−グー（３−４５−（／−ツメチルアミノ−／、２，３． グーテトラ−ヒドロナフチルオキシ）〕）プロピルアミノ前工程で得られたＳ〜 （３−アミノプロポキシ）−／−ツメチルアミン−／、２，３．グーテトラヒド ロナフタリンの７０ｇをメタノール（７０ｒｎｌ）に溶かした液をメタノール（ グ汐ｏ−）中に３．グージメトキシ−／。

コ、Ｓ−チアノアゾールー／−オキサイドＣ’１．３’＃）を溶かした液に／時 間／θ分を要して加え窒素気流下にコ℃の温度で７時間攪拌した。この反応混合 物に７０分間に無水アンモニア（，２乙ｇ）を通じた。水浴を取り除き、戊応混 合物を放置して２時間の間に室温に達せしめたＯちに得られた混合物を真空下に 蒸発させると／／９の醍色の固体になつ；そ。この黄色固体を無水のメタノール Ｃ９０ｒｒｔ）に懸濁させ、とのＭ濁液を７０分間加熱沸騰さ１だ。冷却された 懸濁液を７時間室温で攪拌し、沢過し、エタノール及びエーテルで洗い６０℃（ ０，２！；　ｍｕ　Ｈｇ　）で２時間乾燥した。得られた淡黄色の粉末は７９ｇ 〜／９９℃の融点を有していた。ＮＭＲ，ＩＲ及び元素分析はこの固体が所望の 製品であることを示した。

例３ Ｎ−（３−Ｃ３−ＣＩ−ツメチルアミノ−／、　、２．３゜グーテトラヒドロナ フチルオキシ）〕−ノロピル）−Ｎ′−メチルーλ−ニトロ−／、／−ノアミノ エテンの製造３、　、！ｌ−ｇ　Ｉｌの２−メチルアミノーコーメチルチオー／ −二トロエテンを無水エタノール（乙θｄ）中に３−〔ｓ−（／−ジメチルアミ ン−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ）ｆロピルアミン（６ｇ） を溶かり、だ液に加えた。攪拌下に反応混合物をコ時間還流させ、その間発生す るメチルメルカプタンを除去するために反応混合物上の雰囲気を窒素で清掃した 。反応混合物を室温まで放冷し更に７時間攪拌した。生じた固体を沢過し、エタ ノール及びエーテルで洗浄し真空デシケータ−甲乙θ〜７θ℃で７５時間乾燥す ると１１２ｆｌＯ類白色の固体（融点／乙０〜／乙グ℃）が得られた。エタノー ルから再結晶すると白色の固体（融点／乙／〜／乙３’Ｃ）になった。ＮＭＲ， ＩＲ及び元素分析はこの固体が所望の製品であることを示した。

例グ ３−アミノ−グー（３−（汐−ＣＩ−ＣＩ−ビペリソニル）　／、６２．３．４ ’−テトラヒドロ−ナフチルオキシ月プロピルアミン）−／、ａ、ｓ−チアジア ゾール−／−オキサイドの製造 第１工程　／−（／−ピペリジニル）−に−（３−７タルイミド）プロポキシ− ３，グージヒドロナフタリン ｇ　、？、　ｇ−のピペリジンを乾燥トルエンＣ３７Ｃ５７Ｏ中に３−Ｃ３−７ タルイミド）ゾロデキシー／−テトラロン（３乙９．９）を懸濁させた液に攪拌 下及び窒素気流下に加えた。反応混合物を室温において数分間攪拌してから水浴 中で約／℃に冷却した。トルエン（ｊ　Ｏｍｌ　）中の３ｇ−の四塩化チタンを 反応混合物に２ｓ分の間に加え温度をｌｌ−６℃に保った。添加が完了したのち に水浴を取シ去った。反応混合物をグ時間攪拌し、濾過して固体を乾燥トルエン Ｃ３００ｍ１）で洗浄した。Ｐ液を真空下に蒸発させるとｔｉ’ｚ６ｇの暗赤橙 色の粘稠な油状物が得られた。ＮＭＲはこの油状物が所望のジヒドロナフタリン 生成物であることを示した。

第２工程　／−（／−ピペリジニル）−３−Ｃ３−７タルイミド）ｆロポキシー ／、Ｊ、３．’１−テトラヒドロナフタリン 前工程において得られた赤色の油状物を無水のテトラヒドロ７ラン（３ｓθｉ） 中に窒素気流下に溶かした。

この溶液に約２分間左９Ｉの無水の塩化水素を通ずると固体の沈殿が生成した。

窒素の与圧を保ちながらこの懸濁液を攪拌し、件２１１のシアン水素化ホウ素ナ トリウムを乾燥メタノールＣ１００ｒｎＩＶ）中に溶かした液を７０分間に加え た。添加が完了したのちに、反応混合物を室温下に３時間攪拌し、次に混合物中 に７０分間はげしく窒素を通じた。この混合物を真空下に’１０−１５℃で蒸発 させ残分を水性の塩基及びエーテルの間に分配させた。

生じた固体をＦ去しＦ液層を分離した。水層をエーテルで洗いエーテル抽出液を 合し、水及び飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウム上で乾燥した。エーテル抽出液を 合し濾過し、Ｐ′ｔｉを真空下に蒸発させると３ｇ、２１１の僅かに曇った橙色 の油状物が得られた。ＮＭＲはこの橙色の油状物が所望の生成物であることを示 し、このものは更に処理されることなく本反応系列の次の工程に使用された。

第３工程　５−（３−アミノプロポキシ）−／−ＣＩ−ピペリジニル）−／、２ ，３．’ｌ−テトラヒドロナフタリン 前工程からの橙色の油状物を無水エタノール（３７５−）と攪拌し、エタノール 上澄液を不溶物質から傾瀉した。ムＳ−のざ３％ヒドラジンヒトラード溶液をこ のエタノール溶液に加え反応混合物を３時間還流させた。冷却された混合物を濾 過し、ｒ液を真空下に蒸発させると黄色の固体の泡が得られた。この黄色の固体 を３％塩酸水溶液中でくだき、固体を沢去し、Ｐ液を水酸化ナトリウム溶液で強 アルカリ性にする。生じた油状の沈殿をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液 を硫酸ナトリウム上で乾燥した。エーテル溶液を濾過し、ｒ液を真空下に蒸発さ せると、２７２ｇのこはく色の油状物が得られた。

この油状物を真空蒸留に付すると≦／ｇθ℃（０，５１＋Ｉ＋ｉＨｇ）以下から ２９ｇ℃（θ５−０．７　ｍｕ　Ｈｇ　）の範囲で沸騰する２分画が得られた。

これらの分画けＮＭＲ分析によって所望の生成物であることが同定された。（こ はく酸塩；融点＝／乙／〜／乙３℃） 第グ工程　３−アミノ−グー（３−（、ｔ−［／−（／−ピペリジニル）　−／ 、２，３．’ｌ−テトラヒドロナフチルオキシ〕）プロピルアミ前工程で得られ た５−（３−アミノプロポキシ）−／−（／−ピにリソニル）　−／、、２．　 ３．　グーテトラヒドロナフタリンＣ７，３ｇ）をメタノール（７’、５−ｄ） 中に溶かした液を４’５分間に３．’Ｉ−ジメトキシー／、　２．　！ｆ；−チ アジアゾールー／−オキサイド（４＃）をメタノールＣ’ｌ１０ｍ１）中に溶か した液に攪拌下に加え、その間窒素気流下に反応温度を２〜３℃に保った。添加 が完了したのちに水浴中で３θ分間溶液を攪拌し、次にＳ分間にコθ７ｇの無水 アンモニアを反応混合物に通じた。

反応混合物を一夜室温下に攪拌し、生じた混合物を真空下に蒸発させると／θ７ Ｉの泡状油状物が得られた。この油状物を塩化メチレン（１０θｄ）中７０％メ タノールに溶かし、シリカダルカラムＣｌ０Ｏ−２００メツシユ、１Ｉｏｏｉ＞ 上で順次にメタノールチが増加する溶離液を使用して精製した。主分画を集める と、２６ｇの泡状の固体が得られた。この泡状の固体を沸騰無水エタノール中で くだき冷後に溶液を濾過した。固体をエタノール及びエーテルで洗い６５〜７０ °ＣＯ，！；ｍｍＨｇ）でコ時間乾燥するとコθダ〜コθ５℃の融点を有するｉ ｇ！；／ｊの白色固体が得られた。ＮＭＲ分析はこの白色固体が所望のチアジア ゾール最終製品であることを同定した。

例Ｓ ３−アミノ−！；−（３−Ｃ！；−ＣＩ−ツメチルアミノ−／、２．．３．’ｌ −テトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピルアミン）−／−メチル−／Ｈ−／、 ２．ダートリアゾールの製造 第１工程　！；−Ｃ３−Ｎ−フタルイミドノロポキシ）−／−テトラロン 炭酸カルシウムＣ９’１Ｓｌｌ）をツメチルホルムアミド（／ｌ）中にＳ−ヒド ロキシ−／−テトラロン（／／／！９）を溶かした液に攪拌下ｌＳ分間に加えた 。この攪拌された溶液に／　ｇ　３．３９のＮ−（３−ブロムゾロビル）フタル イミドを加え室温下に一夜反応混合物を攪拌した。

この反応混合物を水及び塩化メチレンの間に分配させ、水層を塩化メチレンで抽 出した。有機層を合し水洗してから硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機抽出液を 濾過し、ｒ液を真空下に蒸発させると粘稠な油状物が得られ、このものを酢酸エ チルに溶かし室温下にコ時間攪拌した。

生じた固体を濾過し風乾すると約９θｇの類黄色の固体（融点／／ｇ〜／、２／ ℃）が得られた。ＮＭＲはこの固体が所望のフタルイミド生成物であることを示 した。

第コニ程　／−ジメチルアミノ−３−（３−フタルイミドプロポキシ）−３，’ ｌ−ジヒドロナフタリン ５−Ｃ３−Ｎ−フタルイミドプロポキシ）−／−テトラロンＣ３０１１）を７２ ０−の無水トルエン中に懸濁させた。ｔ’ｚｌｌ、ｙのジメチルアミンをトルエ ンＣ！；００ｍ１）中に溶かした液を攪拌下に懸濁液に加え混合物を７℃に冷却 した。トルエンＣ＃Ｏｍｇ）中に四塩化チタン（７９２−）を溶かした液を徐々 に攪拌下の懸濁液に温度を６℃以下に保ちながら加えた。添加が完了したのちに 反応混合物を放置して室温に達せしめ３時間攪拌した。反応混合物をｒ過し、ｒ 残の塩を乾燥トルエンで洗い、ｒ液を真空下に蒸発させると、！；！；、７ｇの 粘稠な黄色の液体が得られた。ＮＭＲはこの生成物が主として所望の生成物であ ることを示し、このものは更に処理されることなく次の工程に使用された。

第３工程　／−ジメチルアミノ−ター（３−フタルイミドプロポキシ）−／、２ ，３．’ｌ−テトラヒドロナフタリン 前工程で得られた粘稠な黄色液（５左７．９）を無水テトラヒドロフランＣ’ｌ ！；０ｍ１）に溶かし、無水の塩化水素ガスをこの溶液中に通じた。ゴム状の沈 殿を生じた。

反応混合物を攪拌し、乾燥メタノールＣｌ２０ｍ１＞中の３、　Ａ　Ｉのシアン 水素化ホウ素ナトリウムを７０分間に加えると黄色の懸濁液が得られた。この懸 濁液を窒素気流下室温で３時間攪拌し、得られた混合物を真空下に蒸発させると 、ｔ７！、９の粘稠な黄色の液体が得られた。この液体を水性の塩基及びジエチ ルエーテルの間に分配させた。水層をエーテルで洗いエーテル層を合し水洗した 。

エーテル抽出液を３５０−の５％塩酸と攪拌し、生じた沈殿を沢過し順次５％塩 酸及びジエチルエーテルで洗った。水層を強アルカリ性にしエーテルで抽出した 。エーテル相を合し飽和食塩水で洗い硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過してｒ液 を真空下に蒸発させると３Ｉｇの粗生成物が得られ、このものはＮＭＲによって 主として所望のテトラヒドロナフタリン化合物であることが示され且つ更に処理 されることなく次の反応工程に使用された。

ｉ＋工程　５−（３−アミノプロポキシ）−／−ジメチルアミノ−／、２，３． ’Ｉタートラヒドロナフタリン エタノールＣ’ｌＯθ−）中に前工程で得られた粗生成物を溶かした液に４７− のヒドラジンヒトラードを加えた。この反応混合物を３時間還流下に攪拌してか ら室温に一夜放冷攪拌した。反応混合物を沢過し、ｒ液を真空下に蒸発させると 黄色の固体が得られた。この固体をＳチ塩酸Ｃ２！；Ｏｍｌ＞で処理し、生じた 懸濁液をｒ過七、ｒ液をジエチルエーテルで抽出した。水性部分を塩基性にする と黄色の油状物が得られた。水性部分をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽 出液を合して硫酸ナトリウム上で乾燥し、ｒ過しｆ液を真空下に蒸発させると１ ７ｇの粘稠な黄色の液体が得られた。ＮＭＲ分析はこの粗生成物が所望のアミノ プロポキシテトラヒドロナフタリンであることを示した。

第５工程　／−シアノ−３−（３−Ｃ！；−ＣＩ−ジメチルアミノ−／、２，３ ．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕グロビル）−コーメチルーゾンイドチ オ尿素 イングロビルアルコールＣ２！；ｍｌ）中の前工程で得られた９９ｆｌのアミン を７０分間にイソグロノ４ノール（／θθ−）中にＳ、Ｓ−ジメチル−Ｎ−シア ノイミノージチオカルテニミデー）Ｃ＆、Ｉ−ｇ）を溶かした液に加えた。反応 混合物を一夜室温下に攪拌し、真空下に蒸発させると緑色の油状物が得られた。

ＴＬＣ及びＩＲスペクトルはこの油状物が所望の生成物であることを示し、この ものは更に処理されることなく次の工程に使用された。

第６エ程　３−アミノ−！；−（３−Ｃ！；−ＣＩ−ジメチルアミノ−／、２， ３．’Ｉタートラヒドロナフチルオキシ）〕−プロピルアミノ）−／−メチル− ／Ｈ−／、２．　１Ｉ−）リアゾール １１．５−、Ｆのメチルヒドラノンを前工程で得られたシアンノンイドチオ尿素 （約６Ｉ）をジメチルホルムアミドｇ （Ａ　Ｏａｇ＞中に溶かした液に加えた。この反応混合物を約コθ時間ダθ℃の 温度下に攪拌したのちに真空下に蒸発させると／３９の褐色の油状物が得られた 。この油状物を無水エーテル中でくだき、沢過し乾燥すると’Ａ９ｆｉの二つの 主生産物からなる緑色の粉末が得られた。この緑色粉末を１０％メタノール−塩 化メチレンに溶かし、シリカゲルカラム（２θθｇ）上順次に極性が大きく−な るメタノール及び塩化メチレンの組合せによって溶離した。主生成物分画を集め 真空下に蒸発させると２．１４の淡褐色固体になシ、このものを沸騰アセトニト リル中でくだき、冷却しｒ過した。固体をアセトニトリル及びジエチルエーテル で洗い真空下に温度を高めて乾燥すると類白色の粉末（融点／７／〜７７３℃） として所望のトリアゾールが得られた。

例６ コーシアノー／−（３−Ｃ３−ＣＩ−ジメチルアミノ−／、Ｊ、３．’Ｉタート ラヒドロナフチルオキシ）〕プロピル）−３−メチルグアニジンの製造／θ５ｇ の無水メチルアミンを無水エタノール（７Ｓ−）中に溶かした液と／−シアノ− ３−（３−Ｃ３−（／−ジメチルアミノ−／、２，３．’Ｉタートラヒドロナフ チルオキシ）〕プロピル）−コーメチルプソイドチオ尿素（約６ｇ）を無水エタ ノール（／θＯｄ）中に溶かした液とを合わせた。反応混合物を一夜室温下に攪 拌し、その間窒素を通じてメチルメルカプタンを除去した。

この反応混合物を真空下に蒸発させるとｇＯｇの暗色の油状物が得られ、このも のをシリカゲルカラム（３７りＩＩ）上でメタノールの濃度が順次に高くなる（ ／θ〜ｌＩ０％）塩化メチレン中のメタノールで溶離して分離した。純粋な主成 分を一緒に集めて真空下に蒸発させると１１、ｉｇの褐色のガラス状物質■々つ だ。このガラス状物質を５０−のメタノール中に溶かし、この溶液に２．ＩＩの Ｏ−ベンゾイックスルフィミドを加えた。得られた溶液を真空下に蒸発させると 暗色の油状物となり、このものを無水エーテル中でくだいて生じた固体を濾過し エーテルで洗浄し風乾した。得られた固体は７６０〜７６５℃の融点を有してい た。この固体を熱メタノール中に溶かし、熱時に濾過し、放冷し、生じた溶液を 等容の無水エーテルで希釈した。生じた固体を濾過し、メタノール／ジエチルエ ーテルＣ／：／））、Ｖジエチルエーテルテ洗い風乾すると３．５　Ｆの淡灰色 の固体（融点／７／〜７７３℃、／４９℃で収縮開始）が得られた。ＮＭＲ，Ｉ Ｒ及び元素分析はこの固体が所望の２＝シアノグアニジンサツカリネートである ことを示ｔｔｙた。

例７ ３−アミノ−５−（３−’（５−Ｃ／　−（／−ピペリジニル）−／、Ｊ、３． ’Ｉ−テトラヒドロす７チルオキシ〕−プロピルアミノ）−／−メチル−／Ｈ− ／、２．ダートリアゾールの製造 第１工程　／−シアノ−Ｊ−メチル−３−（Ｊ−ば５−ＣＩ−ＣＩ−ビ被リソニ ル）−／、、２゜３、’ｌ−テトラヒドロナフチルオキソ〕）プロピル））プソ イドチオ尿素 インプロパツール（１５ｍ）中の、２．９ｇの！；−＜３−アミノゾロポキシ） −／−ＣＩ−ビｄ　リソニル）−／。

２．３．’ｌ−テトラヒドロナフタリンを３分間［５，Ｓ−ジメチル−Ｎ−シア ノイミノジチオ力ルポニミデート（／乙ｙ）をインプロパツールＣ，２０ｍ１） 中に溶かした液に攪拌下に加えた。反応混合物を一夜室温下に攪拌すると固体の 沈殿を生じた。この固体を濾過し、インプロパツ−ル及びジエチルエーテルで洗 い空気中及び０７り朋Ｈｇで乾燥すると白色の粉末（融点／’ｌ／〜／１ｌ１１ ｔ℃）の、２９１が得られた。ＮＭＲ及び元素分析はこの白色粉末が所望の生成 物であることを示した。

第２工程　３−アミ八づ−（（３−（５−［／−ピペリジニル）−／、、２，３ ．グーテトラヒドロナフチルオキシ〕）ノロビルアミン）−／−メチル−／Ｈ− ／、コ、　１Ｉ−）リアゾ前工程で得られたプソイドチオ尿素（２ダＯＩ）をツ メチルホルムアミドＣ２０ｍ１）中に懸濁させた液にメチルヒト２ノン（２−） を攪拌下に加えた。反応混合物をダθ〜グＳ℃の温度に２ｑ時間加熱攪拌した。

この反応混合物を放冷し真空下に蒸発させた。湿った残分を無水ジエチルエーテ ル中でくだいて生じた固体を濾過し、エーテルで洗い風乾すると白もの粉末にな シ、コのものを酢酸エチルからコ回再結晶し乾燥すると融点が７６３５〜７６７ ℃になった。ＮＭＲ，、ＩＲ及び元素分析はこの生成物が所望のトリアゾールで あることを示した。

例ｇ Ｎ−（３−Ｃ７−ＣＩ−ジメチルアミノ−／、Ｊ、３゜グーテトラヒドロナフチ ルオキシ）〕プロピル）　−Ｎ１−メチル−２−ニトロ−／、／−ジアミノエテ ンの製造第１工程　／−ジメチルアミン−７−メドキシー３゜グージヒドロナフ タリン 乾燥トルエンＣ２０Ｃ２０Ｏ中に四塩化チタン（５３，ＩＩｇ、３Ｉ２ｍｔ）を 溶かした液を乾燥トルエン（２１）中に７−メドキシー／−テトラロン（１０θ Ｓｇ）及びジメチルアミンＣ／７／ｇ）を溶かした液に攪拌下に加え、その間反 応温度をく１０℃に保った。チタンの添加が完了した時に水浴を取シ去シ溶液を 放置して室温に達せしめた。反応混合物を室温下に３時間攪拌した。固体を濾過 し１、乾・、燥トルエンで洗いｒ液を真空下に蒸発させると／θＩ’ｌｌ／のこ はく色の油状物になシ、このものは更に処理されることなく次の工程に使用され た。

第２工程　７−メドキシー／−ジメデルアミノ−／。

２．３．’Ｉ−テトラヒドローナフタリンメタノール（Ｓθθｒｎｌ）中に９Ｓ ％シアン水素化ホウ素ナトリウムＣ２２，３９）を溶かした溶液を前工程のメ２ Ｃ２３，’１ｇ）が加えられたテトラヒドロ７ランＣＩｌ、ｌ）中に溶かした溶 液に攪拌下に徐々に加えた。添加は窒素雰囲気の下に行われた。反応混合物を室 温下に３時間攪拌し、窒素をはげしく反応混合物に通じ、混合物を真空下に蒸発 させると曇った油状物になった。この油状物をＪ％ＫＯＨ（／ｚ）に取シ、塩基 及びジエチルエーテルの間に分配させた。水層が塩基性になるまで水酸化カリウ ムのベレットを加え、分液し、水層をエーテルで洗った。エーテル抽出液を合し 水洗し、Ｓ％Ｈαと１５分間攪拌した。酸性の層をエーテルで洗い次に３０％水 酸化す）　ＩＪウムで塩基性にした。生じた水層をエーテルで抽出、シ、エーテ ル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しｆ液を真空下に蒸発させると約ワ θＩの金色の油状物が得られ、このものについてはＮＭＲ及びＩＲによって所望 のテトラヒドロナフタリン生成物であることが同定された。

第３工程　７−ヒドロキシ−／−ジメチルアミノ−／。

、２，３．’ｌ−テトラヒドローナフタリン前工程において得られた７−メドキ シテトラヒドロナフタリンの９０／ｉを氷酢酸（／ｌ）に溶かした。この溶液に ｔｔｇ％臭化水素酸（／ｌ）を加え生じた反応混合物を３時間加熱還流させた。

反応混合物を’ｌｌの水及び砕氷中に注ぎ溶液をｐＨｇ−９のアルカリ性にした 。水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を２％ＫＯＨ溶液 で逆抽出し、集めた塩基性層に塩酸を加えて酸性にした。この酸添加はｐｎ約ｇ −９において自沈を生ずるまでつソける。水浴液を塩化メチレンで抽出し、有機 層を水洗し、乾燥し、濾過し真空下に蒸発させると褐色の油状物が得られ、この ものについてはＮＭＲによって所望のフェノールであることが示された。

第グ工程　／−ジメチルアミノ−７−Ｃ３−ＣＮ−フタルイミド）プロポキシ） −／、２，３゜グーテトラヒドロナフタリン ツメチルホルムアミド（Ｓθｒｎｌ）中に／−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ −／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフタリン（、ｔ２．１を溶かした溶液にカ リウムｔ−ブトキサイドＣ３，０ｇ）を攪拌下に加えた。反応混合物に／　３． ２７７のＮ−Ｃ３−ブロムプロピル）フタルイミドを攪拌下に加え、攪拌を約２ １時間つｙけた。反応混合物を僅かに塩基性の水及びジエチルエーテルの間に分 配させた。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合し５％ 水酸化ナトリウム溶液及び水で洗った。エーテル抽出液を５％塩酸水溶液と共に 攪拌し、層を分離しエーテルを更に５％塩酸で抽出した。集められた酸性水層を エーテルで洗い強アルカリ性にすると油状沈殿を生じた。この沈殿をジエチルエ ーテルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗い、乾燥し且つ真空下に蒸発さ せるとｔｉ、ｌＩｇの淡黄色のガラス状固体が得られた。

ＮＭＲの分析はこの固体が所望のテトラヒドロナフタリン生成物であることを示 した。− 第５工程　７−（３−アミノゾロポキシ）−／−ツメ無水エタノール（約Ｓθ０ −）中に前工程記載のようにして作られたフタルイミドテトラヒドロナフタリン （約５０ｇ）を溶かした溶液にｇ！；％ヒドラジンヒドラー）（９Ａｍ）を攪拌 下に加えた。この反応混合物を加熱して約３時間還流させてから放冷した。生じ た沈殿をＦ去し無水エタノールで洗った。Ｆ液を真空下に蒸発させ、残分をＳチ 塩酸中でくだいた。水性懸濁液を濾過し、固体を５％塩酸で洗った。Ｐ液を５０ ％水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にすると油状沈殿を生じ、これをジエチ ルエーテル中に抽出した。エーテル抽出液を飽和食塩水溶液で洗い、乾燥し、濾 過しＦ液を真空下に蒸発させると２ｇ３＆の所望のアミンがこはく色の油状物と して得られた。ＮＭＲｌＩＲ及び元素分析は本アミンの構造を立証した。

第６エ程　Ｎ−（３−１：’７−（／−ジメチルアミノ−／、２．３．’ｌ−テ トラヒドローナフチルオキシ）プロピル））−Ｎ’　−メチルーコーニトロー／ 、／−ジアミノエテン 前工程で作られたテトラヒドロす７チルオキシアミンＣ１，Ｏｆりを無水エタノ ールＣｌ、Ｏｍｌ＞中に溶かした溶液にｌ−メチルアミノ−／−メチルチオ−２ −二トロエテン（３，３ｇ　Ｉｉ）を加えた。反応混合物を加熱して約２時間還 流させ、その間窒素を通じて反応混合物を清掃した。混合物を放冷し、生じた固 体を濾過し、ジエチルエーテルで洗って乾燥すると約２．９９の白色固体が得ら れた。Ｐ液を真空下に蒸発させ、残分を熱無水アルコールに溶かした。ジエチル エーテルを加えて生じた固体を濾過し乾燥すると７１１９の白色固体（融点／４ ｇ〜ｌＳ２℃）が得られた。これら二つの固体を合し、沸騰イソゾロビルアルコ ールに溶かし、放冷し、Ｆ２１１シ、インゾロビルアルコール及びエーテルで洗 ってから真空下に乾燥した。得られた白色粉末（２，７９）の融点け７３３〜１ ５７℃であった。ＮＭＲ及び元素分析はこの固体が所望のジアミノエテン生成物 であることを示した。

例９ ３−アミノ−！；−４３−Ｃ７−ＣＩ−ジメチルアミノ−／、２，３．’Ｉ−テ トラヒドロナフチルオキシ）〕プロピルアミン）−／−メチル−／Ｈ−／、２． ’Ｉ〜トリアゾール 第１工程　７−＜３−Ｎ−フタルイミドプロポキシ）−／−テトラロン ジメチルホルムアミド（乙θ０−）中に７−ヒドロキシ−／−テトラロンＣＡ； ９！；１１）を溶かした冷溶液にナトリウムメトキサイド（７９ｇｇ　）を攪拌 下に加えた。

添加が完了したのちに反応混合物を３分間攪拌し、Ｎ−（３−ブロムプロピル） フタルイミドＣ９ｇ、３１）を加え反応混合物を一夜攪拌した。この反応混合物 を水中に注ぎ７時間攪拌し、濾過し、固体を水洗して風乾させると／３’ｌｉの 褐色の固体が得られた。この褐色の固体を熱酢酸エチルから再結晶するとＩＩ　 ３．５　ｇの白色綿毛状固体（融点／’Ｉｇ〜／ＳＯ℃）が得られた。ＮＭＲは この再結晶された生成物が所望の７タルイミドであることを示した。

第コニ程　ｌ−ジメチルアミノ−７−Ｃ３−Ｎ−７タルイミドゾロＩキシ）−３ ，ｌｌ−ジヒドロナフタリン ｑ−（３−Ｎ−フタルイミドプロポキシ）−／−テトラロンＣ９３，３１＞をト ルエン（ｌｌ）中にジメチルアミンＣｌ０１３１１）を溶かした溶液中に窒素気 流下に懸濁させた。攪拌された懸濁液を約／℃に冷却し、トルエンＣｌ００ｍ１ ）中の四塩化チタン（／１Ａ４ｄ、コ左コｇ）を攪拌下に４’５分間を要して懸 濁液に加え、その間温度を７℃以下に保った。添加が完了したのちに反応混合物 を放置して室温に達せしめ更に４−　／／２時間攪拌した。

反応混合物を濾過しｆ残の固体を乾燥トルエンで洗った。

トルエンＦ液を真空下に蒸発させると約／θθＩの黄色油状液体が得られ、この ものについてはＮＭＲによって所望の生成物であることが示された。

第３工程　ｌ−ジメチルアミノ−７−Ｃ３−Ｎ−フタルイミドプロポキシ）　− ／、２．、　３．　ｌｌ−テトラヒドロナフタリン 乾燥メタノール（１５０ｍ）中のシアン水素化ホウ素ナトリウム（７０２ｇ）を あらかじめ／乙Ｉの無水塩化水素が溶かされている無水テトラヒドロフラン（５ Ｓ０−）中に前工程で作られたフタルイミドジヒドロナフタリンを溶かした溶液 に攪拌下徐々に加えた。添加終了時には反応混合物は微細な懸濁液からなり、窒 素気流下室温で３時間攪拌した。この反応混合物を真空下に蒸発させ、得られた 残分を３％水酸化カリウム溶液及びジエチルエーテルの間に分配させた。層を分 離し塩基性の層をエーテルで洗った。エーテル抽出液を合し、Ｓ多塩酸と攪拌し た。水層をエーテルで洗い、５０％水酸化ナトリウム溶液によって強アルカリ性 にした。塩基性の水性抽出液をエーテルで洗い、エーテル抽出液を食塩水で洗い 、乾燥し、濾過しエーテル溶液を真空下に蒸発させると淡黄色の固体が得られた 。ＮＭＲはこの固体が所望のテトラヒドロナフタリン生成物であることを示した 。

第グ工程　／−ジメチルアミノ−７−（３−アミノプロポキシ）−／、２，３， ４ｔ−テトラヒドロナフタリン ／ざＯ艷の無水エタノール中に前工程で得られたテトラヒドロナフタリンを溶か した溶液にヒドラジンヒドラ−ト（３，！；乙ｇ）を加えた。この反応混合物を 攪拌し、加熱して３時間還流させた。生じた固体を濾過し、Ｆ液を真空下に蒸発 させると淡黄色の固体が得られた。この固体を５％塩酸中でくだき、生じた濃厚 なスラリを濾過し、固体を５％塩酸で洗った。酸性の相に水酸化ナトリウム溶液 を加えて強塩基性にし金色の油状物を生ずるに至らしめた。この溶液をエーテル で抽出し、エーテルを飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナ トリウムを濾過しエーテルを真空下に蒸発させると所望のアミン生成物か粘稠な 油状物として得られた。

第３工程　／−シアノ−３−（３−Ｃ７−ＣＩ−ジメチルアミノ−／、２，３． ’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピル）−２−）チルシンイド−チオ 尿素 インゾロパノールＣ３３ｍ１）中に溶解された前工程において得られたアミン（ ｇ乙ｇ）を７分間に７０−のイソプロパツール中にＳ、Ｓ−ジメチル−Ｎ−シア ノイミノジチオカルピニミデートＣ＆６ｇ）を溶かした溶液に攪拌下に加えた。

反応混合物を一夜室温下に攪拌してから真空下に蒸発させると７３．乙Ｉの所望 のシアン生成物が粘稠なこはく色の油状物として得られた。

第６エ程　３−アミノ−３−（３−Ｃ７−ＣＩ−ジメチルアミノ−／、２．３． ４−テトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピルアミン）−／−メチル−／Ｈ−／ 、、２．　ｌｌ−トリアゾ前工程で得られたシアノテトラヒドロナフタリン（約 ／θＩ）をジメチルホルムアミド（／／θｒｎｌ）中に溶がした溶液にメチルヒ ドラジン（／　／ｄ）を加えた。反応るとこはく色の油状物（／１２ｇ）の残分 が得られた。

この油状物をシリカダルカラム（２９θＩ；７θ〜２３０メツシユ）上で溶離液 としてメタノール濃度が７０〜３θチと高くなる塩化メチレン中メタノールを使 用して分離した。主分画を集め真空下に蒸発させると１７９の粘稠なこはく色の 油状物が得られた。この油状物を無水エーテル中でくだき、生じた固体を濾過し 、エーテルで洗って乾燥すると３４ｔｇの類白色の固体（融点／２θ〜７２５℃ ）が得られた。この固体を熱アセトニトリルがら再結晶し、真空下に乾燥すると ３．　、！ｔ　ｇの類白色の固体（融点７２７〜／３０℃）が得られた。ＮＭＲ ｌＩＲ及び元素分析はこの固体が所望のトリアゾール製品であることを示した。

例／θ ３−アミノ−グー（３−［Ａ−（／−ジメチルアミノ−／、２，３．’ｌ−テト ラヒドローナフチルオキシ）〕プロピルアミン）−／、２．５−チアノアゾール −／−オキサイドの製造 第１工程　４−（，７−Ｎ−フタルイミドグロポキシ）−／−テトラロン ジメチルホルムアミド（グｇθｄ）中に６−ヒドロキシ−／−テトラロン（ｌＩ ｇ乙Ｉ）及び炭酸カリウムＣ，Ｊ９９ｇ）を溶かした溶液に７りｓｇのＮ−ブロ ムプロピルフタルイミドを攪拌下に加えた。反応混合物を一夜室温下に攪拌して から水及び塩化メチレンの攪拌混合物中に注いだ。層を分離し、水層を塩化メチ レンで洗った。塩化メチレン分画を合し、水洗し硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過してＦ液を真空下に蒸発させると灰白色の固体が得られ、これを無水エタノー ルから再結晶すると７．７．　／　ｇの結晶（融点１４ｔ３−ｉグ３℃）が得ら れた。

第２工程　／−ジメチルアミノ−乙−（３−Ｎ−フタルイミドゾロＩキシ）−３ ，’Ｉ−ジヒドロナフタリン 乾燥トルエン（２θ０−）中に６−（３−Ｎ−フタルイミドゾロポキシ）−／− テトラロンＣ’７ｉ、３ｇ）を溶かした溶液を窒素気流下にθ℃に保ち、この溶 液に乾燥トルエン（６θθ−）中のジメチルアミン（ｇ／６ｇ）を攪拌下に加え た。この懸濁液を攪拌し、反応混合物の温度を７０℃以下に保ちながら乾燥トル エンＣｇＯｍｌ＞中の四塩化チタン（／ｑ、３ｇ、ｔ／２ｍｔｔ）を徐々に加え た。反応混合物を一夜窒素気流下に攪拌したのちに濾過し、塩を乾燥トルエンで 洗いＰ液を真空下に蒸発させるとｇ５９ｇの黄色の粘稠な液体が得られ、これは 更に精製されることなく次の工程に使用された。

第３工程　／−ツメチルアミノ−乙−（３−Ｎ−フタルイミドゾロポキシ）−／ 、、２．３．グーテトラヒドロナフタリン あらかじめ無水塩化水素ｃｉｓｉ）がｍかされているテトラヒドロフラン（乙０ ０ｍ１）中に前工程で得られたジヒドロナフタリンを溶解した混合物をはげしく 攪拌し、これに乾燥メタノール（２２θｄ）中のシアン水素化ホウ素ナトリウム （９５％のもの９．２Ａ、９）を徐々に加えた。反応混合物を一夜室温で窒素気 流下に攪拌した。更にコθ０−のメタノールをこの反応混合物に加え、これに窒 素ガスを７０分間通じた。得られた溶液を真空下に蒸発させ得られた褐色の油状 物を水性塩基及びジエチルエーテルの間で分配させた。水層をエーテルで洗いエ ーテル部分を集め、水洗してから３％塩酸と攪拌した。生じた沈殿を濾過し、分 離された水層と合した。この水層をアルカリ性にしエーテルで抽出し、エーテル 部分を集めて飽和食塩水及び水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した。

ｒ液を蒸発させると３２ｇの粘稠な黄色液体が得られた。ＮＭＲ分析はこの黄色 液体が所望のテトラヒドロナフタリンであることを示した。

第ダニ程　／−ジメチルアミノ−（３−アミノゾロＩキシ）−／、２，３．ＩＩ −テトラヒドロナフタリン 無水エタノール（ＳＯθ−）中に前工程で得られたフタルイミドテトラヒドロナ フタリンＣ！；２１）を溶かした溶液を攪拌し、これにｇｏチヒドラノンヒドラ ート（／θθ−）を加えた。この反応混合物を３時間還流させ、放冷し、生じた 固体を濾過し、Ｆ液を真空下に蒸発させた。黄色の固体残分を３％塩酸中でくだ き、濾過し、塩酸で洗い、ｒ液をエーテルで抽出した。酸性水相部分をＳθチ水 酸化−ｊ）リウムで塩基性にした。生じた二相ｇ２　懇昭ＧＧ−５０１１５８（ ２５）混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を乾燥し、濾過して蒸発させ ると黄色の粘稠液体（３０，／　、９　）が得られた。この液体を高真空下に乾 燥するとコク７ｇの粗生成物が得られ、このものは次の工程に使用された。

第Ｓ工程　３−アミノーグー（３−〔乙−（／−ジメチルアミノ−／、２，３． ’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕グロビルアミン）−／、２．！；−チア ジアゾールー／−オキサイド メタノール（ダ３０ｍ１）中に３．グージメトキシ−／。

コ、５−チアジアゾールー／−オキサイド１．！ｔりＩ）を溶かした溶液を窒素 気流下２℃の温度に冷却し、この溶液にメタノールＣ７０ｍ１）中の／−ジメチ ルアミノ−（３−アミノグロポキシ）−／、２，３．グーテトラヒドロナフタリ ンＣ７０Ｆりを攪拌下に７時間を要して加えた。この反応混合物に無水アンモニ ア（３ｇｇ）を７０分間通じ、溶液を一夜室温下に攪拌した。反応混合物を真空 下に蒸発させると黄色の固体（／θｌＩ＃）となった。この固体を塩化メチレン 中１０％メタノール中に溶かし、セライトを混合して濾過した。曇ったＦ液を真 空下に蒸発させるとガラス状物質になり、このものをシリカダルＣ３５Ｏ９）の カラム上でメタノールチが１０〜６θチメタノールに増加する塩化メチレン中の メタノールで溶離してクロマトグラフに付した。θ０７のＲｆ値の分画を集め、 真空下に蒸発すると、３．３９の暗色の油状物になった。この油状物をエーテル 中でくだき、固体を濾過し、エーテルで洗い高真空下に乾燥するとλり６ｇの類 白色の粉末（融点／’１９〜１５２℃）が得られた。

この粉末を熱無水エタノール及びエーテルに溶かし、ゴム状沈殿を濾過し、Ｆ液 を真空下に蒸発させ、エーテル中でくだき、濾過し、固体を高真空で乾燥すると ２．　／　９の類白色の粉末〔融点７５７〜／Ｓ９℃（分解）〕が得られた。Ｎ ＭＲ，ＩＲ及び元素分析は所望の製品であることを示した。

例／／ ３−アミノーグ］３−（５−［／　−（、Ｎ−モルホリニル））−／、２，３． ’ｌ−テトラヒドローナフチルオキシ）グロビルアミン）−／、、２．５−チア ジアゾール＝／−オキサイドの製造 第１工程　Ｓ−メトキシ−（／−（Ｎ−モルホリニル）〕−３，’Ｉ−ジヒドロ ナフタリン 乾燥トルエン（／ｌ）中に５−メトキシ−／−テトラロンＣｌｌ９１１）及びモ ルホリン（７６０ｇ）を溶かした溶液を窒素雰囲気下に水浴によって３℃の温度 に冷却し、これに乾燥トルエン（７０５ｍ）中の四塩化チタン（／左２１１）を 攪拌下に加えた。この反応混合液を放置して室温まで温度を上げ一夜窒素気流下 に攪拌した。反応混合物を濾過し、ｒ残の固体を乾燥トルエン及び乾燥テトラヒ ドロフランで洗いＦ液を集めて真空下に蒸発させると黄色の固体ＣＡ３．Ｓｌｌ 、融点ｇθ〜９θ℃）が得られた。

第コニ程　Ｓ−メトキシ−／−（Ｎ−モルホリニル）−／、、２，３．’Ｉ−テ トラヒドロナフタリ無水のテトラヒドロフラン（／ｌ）中に前工程で得られたＳ −メトキシジヒドロナフタリン（約６３ｇ）及び／１７９の無水塩化水素を溶か した反応混合物を攪拌し、これにメタノールＣ２２Ｃ２２ｓ中の９５％シアン水 素化ホウ素ナトリウム（／　０．２　！ｌ　）を加えた。この反応混合物を３時 間室温で攪拌し、その間窒素をはげしく通じて得られた懸濁液を真空下に蒸発さ せると白色の固体になった。この固体残分を水性塩基及び塩化メチレンの間に分 配させ、アルカリ性の層を塩化メチレンで洗い、塩化メチレン部分を集めて水洗 した。この塩化メチレン抽出液を３％塩酸と攪拌し、層を分離し、有機層を再び ５％−塩酸で洗った。水層を５０％水酸化ナトリウム溶液によって極めて塩基性 にし、塩基性溶液を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を水洗し、乾 燥し、濾過してｆ液を真空下に蒸発させると１ｇ、３１！の油状物が得られ、こ の油状物は後に固化した。ＮＭＲ分析はこの粗生成物が所望の化合物であること を示し、この化合物は更に処理されることなく次の合成工程に使用された。

第、？工程　５−ヒ、ドロキシルー／−モルホリニル−／。

２．３．’Ｉ−テトラヒドロナフタリン氷酢酸Ｃ／ｇＯｍｌ）中に前工程で得ら れた粗テトラヒドロナフタリンＣ／ｇ３ｇ＞を溶かした溶液を窒素雰囲気下に攪 拌し、これに４ｇ％臭化水素酸Ｃ／ｇＯｍｌ＞を加えた。この反応混合物を窒素 気流下に３時間還流させたのちに砕氷中に注ぐと緑色の沈殿が生成した。この沈 殿を濾過し、ｒ液をエーテルで抽出した。水層を塩基性（ｐＨｇ−９）にすると 白色沈殿になった。この沈殿をエーテルで抽出し、層を分離し、エーテル部分を 水洗し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過してｆ液を真空下に蒸発させると 白色結晶性固体ＣＩ’Ａ９Ｆｌ、融点／９’ｌ〜／９乙℃）が得られた。ＮＭＲ は所望のフェノール性生成物であることを示した。

第グ工程　５−（３−フタルイミドプロＩキシ）−／−（Ｎ−モルホリニル）− ／、ｉ　３．’１−テトラヒドロナフタリン ジメチルホルムアミドＣｌ３０ｍ１）中にＳ−ヒドロキシ−／−モルホリニル− ／、Ｊ、３．’Ｉ−テトラヒドロナフタリンＣ／１Ｉ７１１）を溶かした溶液に カリウム１−ブトキサイドＣ７ｇｇ）を攪拌下に加え、反応混合物を数分間攪拌 した。この反応混合物にＮ−Ｃ３−ｆロムグロビル）フタルイミド（３，２ｇｇ ）を加え、攪拌を室温下に２日つｙけた。この反応混合物を水及びエーテルの間 に分配させ、層を分離し水層を水酸化ナトリウム溶液によってそのｐＨを７０以 上にし、更にエーテルで抽出した。エーテル層を集め水及び５％塩酸で洗った。

酸性の水性抽出液を水酸化ナトリウムで強アルカリ性にすると油状の沈殿を生じ 、これをエーテル及び塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を集め５％水酸化ナ トリウム溶液及び飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ｒ液 を蒸発させると２．２６ｇのこはく色の油状物が粗生成物として得られ、このも のは次の工程に用いられた。

第３工程　５−（３−アミノプロポキシ）−／−（Ｎ−モルホリニル）−／、２ ，３．’Ｉ−テトラヒドロナフタリン 無水エタノールＣ２０Ｃ２０Ｏ中に前工程で得られたフタルイミドテトラヒドロ ナフタリン（２７９ｇ）を懸濁させた液にｇＳ％ヒドラジンヒトラード（３，３ ｍｌ　＞を加えた。この反応混合物を攪拌下に３Ｓ時間加熱還流させたのちに反 応混合物を放冷し、濾過し、固体をエタノールで洗った。エタノールＦ液を真空 下に蒸発させると３、ｙ−／ｌの固体が得られた。この固体及びＦ残を合し３％ 塩酸と攪拌し、混合物を濾過し固体を３％塩酸で洗った。

Ｐ液をＳθチ水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にすると油状沈殿を生じ、こ れを塩化メチレンで抽出した。

塩化メチレン抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し 、Ｐ液を真空下に蒸発させると／　３．２１！のこはく色の油状物が得られ、こ のものについてはＮＭ−Ｒ分析によって所望のアミン生成物であることが確認さ れた。

第６エ程　３−７ミ／−１１−Ｃ３−（Ｓ−ＣＩ−（Ｎ−モルホリニル）−／、 ２，３．’ｌ−テトラヒドロす７チルオキシ〕）グロピルアミン）−／、２．３ −チアジアゾール−／−オキサイド メタノールＣ３！；０ｔｔｉ）中に３．グージメトキシ−／。

２．５−チアシア！−ルー／−オキサイドＣ３，３Ｓｌｉ）を溶かした溶液を窒 素雰囲気下に水浴中で冷却し、これにメタノール（６θ−）中の３−Ｃ３−アミ ノプロポキシ）−／−（Ｎ−モルホリニル）−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロ ナフタリンを７時間を要して攪拌下に加えた。

この反応混合物を水浴中で２．５時間攪拌してから反応混合物に無水のアンモニ ア（２よ０ｇ）を７０分間通じた。

この溶液を室温下に２時間攪拌したのちに反応混合物を真空下に蒸発させると９ ３ｇの固体になった。この固体を粉砕して粉末にし、無水エタノール中に懸濁さ せた。

この懸濁液を加熱沸騰させ、冷却し、冷却された懸濁液を濾過した。固体をエタ ノール及びエーテルで洗い、真空下に乾燥すると’Ａｇ９の白色固体〔融点／９ ｇ−２００℃（分解）〕が得られた。ＮＭＲ及び元素分析はこの固体が所望のト リアゾール製品であることを立証した。

例／２ ３−アミノ−３−Ｃ３−（Ｓ−Ｃ（／−Ｎ−モルホリニル）−／、２，３．’Ｉ −テトラヒドロナフチルオキシ月グロビルアミノ）−／−メチル−／Ｈ−／、２ ．　ｌＩｎリアゾールの製造 ５−（３−アミノプロポキシ）−／−（Ｎ−モルポリニル）−／、２．３．ｔｉ −テトラヒドロナフタリン（左２ｇ）及びＮ−シアノ−７−メチル−２−（フェ ニルメチレ／）ヒドラジンカルボキシイミドチオ酸のメチルエステル（ダθｇ） の混合物を１５ｓ＋ｉＨｇの真空下に７日℃の温度に無溶媒で４５時間加熱した 。得られた無液の混合物をアセトン中でくだくと固体の沈殿になった。これに５ ％塩酸を加えると澄明な淡緑色の溶液になシ、室温下に７時間攪拌し、水で希釈 しジエチルエーテルで洗った。水溶液を５Ｏｑ６水酸化す）　ＩＪウム溶液で強 アルカリ性にすると油状の沈殿を生じ、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ ル抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、Ｆ液を真空 下に蒸発させるとム９Ｉの粘稠なこはく色の油状物になった。この油状物を熱ア セトニトリルに溶かし、濾過し、アセトニトリル溶液を放冷し、生じた沈殿をＰ 遇すると３．３　ｇ　＆の固体（融点／Ｓθ〜／ｓ３℃）が得られた。ＮＭＲｌ ＩＲ及び元素分析はこの固体が所望の製品であることを示した。

／、２，３．ＩＩ−テトラヒドロ−ナフチルオキシ）〕グロビルアミン）−／、 　、２．５−チアジアゾール−／−オキサイドの製造 第１工程　５−メトキシ−／−ピロ４リノニル−３，４１−ジヒドロナフタリン 無水トルエンＣ）、ｌ）中にＳ−メトキシ−／−テトラロン（／θ０１ｌ）及び ピロリジン（２乙３ｇ）を溶かした溶液をメタノール−氷浴中で窒素気流下に冷 却し、これに無水）シアン（２／θ−）中四塩化チタン（３／／−）を攪拌下に 徐々に加え、その間温度を７℃以下に保゛つた。添加が終った時に、反応混合物 を室温下に３ｓ時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を無水トルエンで洗い 、Ｆ液を真空下に蒸発させると金色の粘稠な液体が得られ、この液体を／ｇｌの 乾燥テトラヒドロフランに溶かして濾過した。Ｐ液は次の工程に使用された。

第コニ程　Ｓ−メトキシ−／−ピロリジニル−／、２゜３．４ｔ−テトラヒドロ ナフタリン 前工程で得られたＰ液にメタノール中の無水塩化水素Ｃ２３１１＞を加え、窒素 気流下にこの混合物を攪拌した。

反応混合物にはげしい攪拌下にメタノール（１ｇ０ｍｇ）中のシアン水素化ホウ 素ナトリウムＣ２２，７９）を徐々に加えた。住じた懸濁液を窒素気流下に約３ 時間室温下に攪拌し、窒素ガスを溶液に通じ、この溶液を真空下に蒸発させた。

生じた粘稠な液体を水性塩基及びジエチルエーテルに取った。水層を固体の水酸 化カリウムによって強アルカリ性にして層を分離した。水層をエーテルで洗い、 エーテル部分を集め、３％塩酸と攪拌した。エーテル部分を分離し更に塩酸で洗 った。水性部分を集めアルカリ性にすると不混和性の液体を生じ、これをエーテ ルで抽出した。エーテル抽出液を水洗し、乾燥し真空下に蒸発させて得られた固 体は所望の物質であると確認された。この固体は精製されることなく次の工程に 使用された。

ｔｇＪ工８　３−ヒドロキシ−／−ピロリジニル−／。

２．３．’ｌ−テトラヒドロナフタリン氷酢酸（／ｌ）中に前工程で得られたメ トキシテトラヒドロナフタリンを溶かした溶液に攪拌及び窒素雰囲気下にｔｔｇ ％臭化水素酸（／ｌ）を加えた。この反応混合物を加熱してコ時間還流させてか ら水及び砕氷中に注ぎ水酸化ナトリウムベレットを白色の固体が生成するまで加 えた。水性塩基を使用してｐｉを約ｇ〜９に調整した。

この混合物を濾過し、Ｐ残の固体を粉砕して水中に懸濁させ再び濾過した。固体 を酢酸エチルから再結晶すると頬白色の固体（融点１５／〜１５Ｊ’℃）が得ら れた。ＮＭＲ分析はこの生成物が所望の３−ヒドロキシ−テトラヒドロナフタリ ンであることを示した。

第ｑ工程　Ｓ−＜３−Ｎ−７タルイミドグロＩキシ）−／−Ｎ−ピロリジニル− ／、２．３．グーテトラヒドロナフタリン ジメチルホルムアミド（乙！；０ｍ１）中に３−ヒドロキシ−／−（Ｎ−ピロリ ジニル）−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフタリン（Ｌｊｔ３１１）を溶か した溶液にカリウムｔ−ブトキサイド（３θｑ、９）を加えた。この反応混合物 をＳ分間攪拌したのちにＮ−Ｃ３−ｆロムプロピル）フタルイミド（／３１Ａ左 ｇ）を反応混合物に加えた。

週末をこえて攪拌をつｙけた。反応混合物を水で希釈しエーテルで抽出した。水 性部分を５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、再びエーテルで抽出した。

エーテル抽出液を集めて水洗し、５％水酸化ナトリウム溶液と攪拌し、塩基性層 をエーテルで抽出しなおし、エーテル抽出液を集め水洗し、５％塩酸と攪拌した 。層を分離しエーテルを５％塩酸で洗い、水性の酸抽出液を５０チ水酸化ナトリ ウム溶液でアルカリ性にすると自沈を生じた。

この沈殿をエーテル及び塩化メチレンで抽出し、水性部分を塩化メチレンで抽出 した。有機抽出液を集め乾燥し、濾過して真空下に蒸発させると６７７ｇの淡紅 色の固体になった。この固体をエタノールから再結し、濾過し、真空下に乾燥す ると約Ｓ／ｇの乾燥生成物が得られ、これは更に精製されることなく次の工程に 使用された。

第５工程　５−（３−アミノゾロポキシ）−／−（Ｎ−ビロリリソル）−／、２ ，３．’ｌ−テトラヒドロナフタリン 無水エタノール（Ｓθθ−）中に前工程で得られたフタルイミドピロリジニルテ トラヒドロナフタリンを溶かした溶液にｇＳ％ヒドラジンヒトラード１３−）を 攪拌下に加え、反応混合物を加熱して３時間還流させてから放冷した。冷却する と沈殿を生じ、反応混合物を濾過し、沈殿を無水アルコールで洗い、ｆ液を真空 下に蒸発させると固体が得られた。この固体を５ヂ塩酸中で〈べき、濾過して固 体を更に５チ塩酸で洗った。酸性のＰ液をジエチルエーテルで洗い、５０％水酸 化ナトリウム溶液で塩基性にすると金色の油状物が生成した。この油状物ヲジエ チルエーテルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下に 蒸発させると１７ｇの金色の油状物が得られた。Ｎ′ＭＲの分析はこの油状物が 所望のアミン生成物であることを示した。

第６エ程　３−アミノーグー（３−［５−（／−ピロリジニル−／、２．３．’ ｌ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕グロビルアミノＪ−／’。

コ、５−チアジアゾールー／−オキサイドメタノール（４ｔ、Ｓ−θ−）中に３ ．グージメトキシ−／。

コ、Ｓ−チアジアゾール〜／−オキサイド（ｌＡ／ｌＩｇ）を溶かした溶液゛に メタノール（／θ０−）中の５−（３−アミノプロポキシ）−／−（Ｎ−ピロリ ジニル）−／。

２．３．’Ｉ−テトラヒドロナフタリン（７，０ｇ）を攪拌下に９０分を要して 加え、その間温度を３℃以下に保った。反応混合物を更にｌＳ時間攪拌したのち に無水アンモニアを１０分間反応混合物に通じた。反応混合物を一夜周囲温度で 攪拌し、真空下に蒸発させると９！９ｇの頬白色の固体になった。この固体を酢 酸エチル中でくだき、濾過し、固体を塩化メチレン中／θチメタノールに溶かし た。メタノール性溶液をシリカゲルカラム（シリヵグル：キーゼルグル６θ、７ ０〜２３０メツシユ）上に置き塩化メチレン中のメタノール濃度が１０〜３θチ の範曲内で順次に高くなる溶媒で溶離した。主分画を一緒に集め、真空下に蒸発 させると６５ｇの固体となり、このものをエタノールから再結晶すると３ｇの黄 色の固体（融点７ｇグ〜／ｇ６℃）が得られた。ＮＭＲ，ＩＲ及び元素分析は所 望のチアジアゾール−／−オキサイド製品であることを示した。

例／４ ３−アミノ−グー（３−〔乙−（／−ジメチルアミノ−インダニルオキシ）〕プ ロピルアミン）−／、Ｊ、５＝チアジアゾール−／−オキサイド 第１工程　／−ジメチルアミノ−乙−メトキシ−／。

コーインデン 無水トルエンＣ３３Ｃ５３Ｏ中に６−メドキシー／−インダノン（／９乙Ｉ）、 無水ジメチルアミン（３，２ｇ’）を溶かした溶液を窒素気流下に攪拌し、これ にトルエンＣ！；０ｍ１）中の四塩化チタンＣ／ｌ！；ｇ）を２０分間に加え、 その間温度を９℃以下に保った。添加が完了したのちに反応混合物は淡緑色のス ラリであシ、これを室温下に３時間攪拌し、濾過し、Ｐ液を真空下に蒸発させる と２３．２１の緑色の油状物が得られた。ＮＭＲはこの油状物のｇθ〜ｇ５％が 所望のエナミンであることを示し、更に処理されることなく次の工程に使用され た。

第２工程　／−ジメチルアミノ−乙−メトキシインダ無水テトラヒドロフランＣ ３！；Ｏｍｔ）中に前工程で得られたインデンＣ２３，Ｏｆりを溶かした溶液を 窒素気流下に攪拌し、これにテトラヒドロフラン＜ｔｉｏｍｉ＞中に無水塩化水 素（１’ｇ）を溶かした溶液を加えた。反応混合物を攪拌しメタノール（７５ｍ ｌＶ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムＣ１１，１２ｇ）を／３分間に加えて から更にｑ時間反応混合物を窒素気流下室温で攪拌した。窒素ガスを数分間はげ しく反応混合物に通じたのちに真空下に蒸発させ、残分を塩化メチレン及び水性 塩基の間に分配させた。層を分離し水層を塩化メチレンで抽出した。

塩化メチレン分画を集め水洗し３％塩酸と攪拌した。酸性水分画を塩化メチレン で洗ってから５０％水酸化ナトリウムで強アルカリ性にすると油状沈殿を生じた 。この沈殿を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し沢液を真空下に蒸発させると１１１９ｇの褐 色の油状物が得られ、このものについてはＮＭＲ分析によって所望の生成物であ ることが示された。この油状物は更に処理されることなく次の工程に使用された 。

第３工程　／−ジメチルアミノ−乙−ヒドロキシインダン 氷酢酸（／りθ−）中／−ジメチルアミノー乙−メトキシインダン（／９乙ｌＩ ）及びｌ１ｇ％臭化水素酸（／弘θｒｎ！、）の混合物を攪拌し窒素気流下に３ 時間還流させた。

冷却された反応混合物を砕氷中に注ぎ５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約ｇ− ヲに調節すると油状物及び暗色の固体沈殿を生じた。この水性混合物を塩化メチ レンで抽出し水及び飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過してｒ 液を真空下に蒸発させると９６ｇの褐色の固体が得られた。この褐色の固体を沸 騰トルエン中に溶解し僅かに曇った上澄液を暗色の油状物質から傾瀉した。トル エン溶液を冷却すると沈殿を生ずるので濾過し風乾するとｔ、ｇｓｇのベージュ 色の結晶性固体（融点／ｌＪｔ／〜／４ｔ４ｔ℃）が得られた。ＮＭＲはこのも のが所望の生成物であることを示し、更に処理されることなく次の反応に使用さ れた。

第グ工程　／−ジメチルアミノ−乙−（３−Ｎ−フタルイミドプロポキシ）イン ダン ジメチルホルムアミドＣ１，Ｏｍｌ＞中に前工程で得られたフェノール（ム’／ 　ｇ）を溶かした溶液を攪拌しカリウムｔ−シトキサイド（４１：３ｇ）を加え た。この溶液を攪拌しＮ−（３−ブロムプロピル）フタルイミド（７ｇ、５Ｉ） を加えると褐色の懸濁液になった。反応混合物を室温でｌＩｇ時間攪拌した。反 応混合物をエーテル及び水の間に分配させ、層を分離し水層をりθチ水酸化ナト リウム溶液で更に塩基性にしてから更にエーテルで抽出した。

エーテル層を集め水洗し３％塩酸と攪拌した。エーテル層を再び５％塩酸で洗い 、集められた水層を塩化メチレンで洗った。酸相をＳθチ水酸化ナトリウムで強 アルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレンを水性塩基及び水で洗 い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下に蒸発させると３９ｇのこはく 色の油状物が得られ、このものについてはＮＭＲ及びＩＲ分析によって所望のフ タルイミド生成物であることが示された。

第Ｓ工程　乙−（３−アミノゾロポキシ）−／−ジメチルアミノインダン 無水エタノール（５５ｍＪ）中に４−（３−Ｎ−フタルイミドプロポキシ）−／ −ジメチル−アミノインダンｃｓｇｇ＞を懸濁させた液に８３％ヒドラジンヒト ラード溶液（１／ｍｅ）を加えた。この反応混合物を攪拌下に３時間還流させ、 放冷し、混合物を濾過した。Ｆ残の固体をエタノールで洗い、Ｐ液を真空下に蒸 発させ残分を３％塩酸中でくだいた。くだかれた固体を濾過し５チ塩酸で洗った 。Ｆ液をエーテルで洗ってから５０％水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にす ると油状沈殿を生じた。油状物をジエチルエーテルで抽出しエーテルを飽和食塩 水で洗った。集められた水層を再び塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を集め て硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過してｆ液を蒸発させると３．２　ｇのこはく 色の油状物が得られ、ＮＭＲによって所望のアミン生成物であることが示された 。

第６エ程　３−アミノ−１１−（３−Ｃ乙−（／−ジメチルアミノインダニルオ キシ）〕プロピルアミノ）−／、、２．３−チアジアゾール−／−オキサイド メタノールＣ，，２００ｍ１）中に３．ｑ−ジメトキシ−／。

コ、５−チアジアゾールー／−オキサイドＣ２，／３１１）を溶かした溶液を窒 素気流下に攪拌し、これにメタノールＣ６０ｍ１）中の６−（３−アミノプロＩ キシ）−／−ジメチルアミノインダン（３，／　ｌＩ）を９ｇ分間に加え、その 間反応温度を約Ｓ℃に保った。反応混合物を２！時間攪拌したのちに無水アンモ ニアＣ，２０１りをＳ分間反応混合物に通じた。反応混合物は一夜室温下に攪拌 して反応させた。反応混合物を真空下に蒸発させると１１の泡状物が得られ、こ れを塩化メチレン中ｓチメタノールに溶かし室温下に２時間攪拌した。得られた 不透明な溶液を濾過し真空下に蒸発させた。残分を塩化メチレン中１０％メタノ ール液に溶解し、シリカダルカラムＣＩ！；（Ｈ／ニア０〜２３θメツシュ）上 に置き塩化メチＬ／７中のメタノール濃度が順次に高くなる（　／　０−１θチ メタノール）溶媒で溶離した。主分画を集め真空下に蒸発させると３．　！；　 ｇの泡状物か得られ、これを−夜ジエチルエーテル中で攪拌した。得られた懸濁 液を濾過し固体ラニーチルで洗い６０℃において３１１ＩＨ１１で３時間乾燥す ると３，７ｇの白色粉末〔融点ｌ乙θ〜／６２℃（分解）〕か得られた。ＮＭＲ ｌＩＲ及び元素分析はこの白色粉末が所望のチアジアゾール生成物であることを 示した。

例／Ｓ ３−アミノ−３−（３−Ｃグー（／−ピペリジニル−インダニルオキシ）〕ゾロ ピルアミン）−／−メチル−／）−１−／、２．’Ｉ−トリアゾール第１工程　 グーメトキシ−／−インダノンツメチルホルムアミド（１！；ｌ　）中にグーヒ ドロキシー／−インダノンＣ／３０１１）及び無水炭酸カリウム（／　３１ＩＥ 　）の混合物を溶かした溶液を窒素気流下にθ℃に冷却し、これにヨウ化メチル （６９＋ｄ）を７５分間に滴下した。この反応混合物を２’１時間室温下に攪拌 してから塩化メチレン及び水の間に分配させた。塩化メチレン分画を水及び２％ ＮａＯＨ水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥された抽出液を濾過し 、真空下に濃縮し、残分を熱メタノール中に溶かし、冷却すると沈殿を生じた。

沈殿を濾過してメタノールから再結晶するとメトキシ生成物が固体（融点／θダ 〜／θ６℃）として得られた。

第２工程　ｌ−ヒドロキシーダーメトキシインダンエタノール（４！；０ｔｄ） 中にｑ−メトキシ−／−インダノン（／２７．３１１　）を懸濁させた液を窒素 気流下２１Ｉ℃で攪拌し、これに水素化ホウ素ナトリウムＣ９１，！；１１）を ｌＳ分間に加えた。反応混合物を２時間還流させ、冷却し氷酢酸（１５ｍ）を加 えた。得られた混合物を真空下に濃縮し残分をエーテル及び水の間に分配させた 。エーテル抽出液を水、飽和重炭酸ナトリウム水及び飽和食塩水で洗い、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、濾過して真空下に濃縮するとヒドロキシ化合物が固体（融 点７７Ｓ〜７９！；℃）として得られた。

第３工程　／−クロル−グーメトキシインダンノーヒドロキシ−グーメトキシイ ンダンＣ／／’２９１塩化カルシウム（／２θｙ１ダ〜コθメツシュ）及び無水 トルエン（２１）の混合物を攪拌し、これに無水の塩化水素を３時間通じた。反 応混合物を傾瀉及びｆ遇し、ｒ液及び上澄液を蒸発させると褐色の油状物が得ら れ、このものは更に精製されることなく次の工程に使用された。

第グ工程　グーメトキシー／−ビ被すソニルインダンクロロホルムＣ’ｌＯθ− ）中のピペリジンＣ２ｇ１ｌ−）の混合物を窒素気流下に攪拌し、これにクロロ ホルム（１３０ｍ１＞中に／−クロルーダ−メトキシインダン（第３工程から得 られた）を溶かした溶液を７０分間に加えた。反応混合物を加熱して６時間還流 させてから一夜室温に放置した。この混合物を／θチ塩酸で処理し、有機層を分 離した。水層を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を合し、／θチ塩酸で洗った 。有機層を真空下に蒸発させ、残分を５％塩酸及びエーテルの間に分配させた。

水性分画を合し、エーテルで洗い、アルカリ性にし、アルカリ性の層をエーテル で抽出した。エーテル抽出液を洗い、乾燥して真空下に蒸発させるとビイリジン インダンが油状物として得られた。

第Ｓ工程　グーヒドロキシ−／−ピｄ　＋７ジニルインメ氷酢酸（り！；Ｏｍｌ ＞中にグーメトキシ−／−ピペリジ１０θ ニルインダンＣ７３１）を溶かした溶液を窒素気流下に攪拌し、これに臭化水素 酸（１７７〜９９％、７．５−θｄ）を加えた。この混合物をダ時間還流させ、 放冷し、砕氷及び水中に注いだ。氷の入った混合物のｐＨを約９に調整し、水性 混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を水洗すると沈殿を生ず るので濾過し固体を乾燥した。塩化メチレン層を蒸発させると油状物になった。

固体をアセトニトリルに溶かし、炭素で処理した。油状物を炭素で処理し、アセ トニトリルに溶かした。両者の溶解された物質をアセトニトリルから再結晶する と所望の生成物（融点１３ダ、Ｓ〜／３１．！；Ｔ：、）が得られた。

第６エ程　グーＣ３−ｆロムグロビル）−／−ピペリジニルインダン ／、３−ジグロムプロノぐン（ｌダＯ−）中にグーヒドロキシ−７−ピペリジニ ルインダンＣ３０１／）及びテトラブチルアンモニウムクロライド（Ｑ／ｇ）を 懸濁させた液を攪拌し、これに水酸化カリウムＣ３３１１、ｇ７％）を／時間ｌ Ｓ分の間に加え、得られた混合物を窒素気流下室温でコ時間攪拌した。この反応 混合物を氷水及びエーテルの間で分配させ、水層を分離してエーテルで抽出した 。有機抽出液を集め水及び水冷５％塩酸で洗うと沈殿を生ずるので濾過しエーテ ルで洗った。酸性分画を強アルカリ性にすると油状沈殿を生じ、これをエーテル で抽出した。エーテル層を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下に濃 縮すると所望の生成物が油状物と／θ／ して得られ、このものは更に処理されることなく次の工程に使用された。

第７エ程　グー（３−アミノエトキシ）−／−ピペリジニルインダン エタノール／水（ｇθθ−／ｇａｍｅ＞中に３−ブロムプロポキシ−／−ピペリ ジニルインダン（上記第６エ程からのものり０ｇ）を溶かした溶液にナトリウム アジド（’Ｚ　ｇｌｌｇ　）を攪拌下に加え、この混合物をＪ９時間加熱還流さ せた。反応混合物を水及び塩化メチレンの間に分配させ、有機層を分離し、洗浄 し、乾燥し、濾過して真空下に蒸発させると所望のアジドインダンが油状物とし て得られた。

ｉｆｆ工程　グー（３−アミノゾロポキシ）−／−ピペリジニルインダン 無水エーテルＣＩ！；Ｉｔ）中に水素化リチウムアルミニウムを懸濁させた液を 窒素気流下に攪拌し、これにエーテル（コＳθ−）中にアジドインダンＣ３ｇ１ ）Ｃｆ＄７エ程からのもの）を溶かした溶液を３θ分間に加えた。

この混合物を約７５時間還流させてから冷却し、６−の水を加えた。１５％水酸 化ナトリウム溶液の６−につソいて７ｇ−の水を加え約１５時間攪拌をつｙけた 。反応混合物を濾過し、固体をエーテルで洗い、Ｆ液をＮａ　Ｓ。

　４ 上で乾燥し、濾過して真空下に濃縮した。残分を塩化メチレンに液かし、乾燥し 、濾過して蒸発させると所望の生成物が油状物として得られた。

第７エ程　３−アミノ−５−（３−［グー（／−ピペリジニルインダニルオキ７ ）：］−ニニア口Ｅ’／ｌ／５−（３−アミノエトキシ）−／−（／−ピペリノ ニル）−インダン（４７ｇ）及びメチル−Ｎ−シアノ−／−メチル−Ｊ−（フェ ニルメチレン）ヒドラジンカルがキシイミドチオエートｃ３．９ｇｇ＞の混合物 を真空下７０〜７ｇ℃で約、２ｇ時間無溶媒で攪拌した。反応混合物を放冷し、 ／θθ−の３％塩酸／アセトン（乙θニゲθ）溶液を７時間を要して反応混合物 に滴下した。混合物にｌθθ−の水を加え、エーテルで洗った。水性混た油状物 を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し Ｐ液を蒸発させる去同体となシ、これを熱アセトニトリルから再結晶し、真空下 に乾燥すると所望の製品（融点／３５〜／１１．３１Ｃ）が得Ｎ−（３−Ｃ１ｌ −ＣＩ−ｅ−ｅリソニルインダニルオキシ）〕グロビル）−／、２−ベンズイン チアゾール−３−アミン−／、／−ジオキサイドの製造クロロホルム（３θθ− ）中に５−（３−アミノゾロポキシ）−／−ＣＩ−ピペリジニル）−インダン（ ，２０ｇ）を溶かした溶液を窒素気流下に還流させ、これにり／θ３ ０ロホルムＣ１０θ−）　中ＶＣ３Ｃ３−クロルペフフチアゾール−／、／−ジ オキサイドＣ２，’１２１１）を溶がした溶液を約７時間の間に加えた９反応混 合物を更に７時間還流させ、真空下に蒸発させ、残分を熱エタノール及びトリエ チルアミンの混合物中でくだいた。沈殿を濾過し、ｒ液を真空下に蒸発させ、残 分の固一体をメタノールに溶かし、シリカゲル（／θ０９，２３θ〜グθθメツ シュ）上でメタノールによって溶離するクロマトグラフに付した。薄層クロマト グラフでＲｆ＝θ２ダを示す分画を集めて蒸発させた。残分を酢酸エチル中でく だき、濾過し、固体を真空下に乾燥すると所望の物質が固体（融点２０９〜２７ ２℃）として得られた。

以下の化合物は対応する出発物質及び試薬を使用する類似の反応経路によって製 造され得た。

３−アミノ−！；−（３−Ｃ３−ＣＩ−ピロリジニル−／、２，３．ＩＩ−テト ラヒドロナフチルオキシ）〕−プロピルアミン）−／−メチル−／Ｈ−／、２． グートリアゾール；融点＝／７７〜／７９℃ ３−アミノ−３−（３−Ｃグー（／−ノエチルアミノインダニルオキシ）〕−グ ロピルアミン）−／−メチル−／Ｈ−／、２．’Ｉ−トリアゾールー　／／ＩＩ 　Ｈ２Ｏ；融点＝ｌグコ〜／ググ℃ ３−アミノ−！；−（３−Ｃ１，−ＣＩ−ピペリジニルインダニルオキシ）〕− ゾロビルアミン）−／−メチル−／Ｈ−／、２．グートリアゾール；融点＝／グ ／〜／ダグ／θグ ℃ ３−アミノ−５−（クー〔ター（／−ピーｅ　ＩＩＪ）−）ニル−／、２．．？ 、　４ｔ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕ブチルアミノ）−／−メチル−／Ｈ −／、２．！−）リアゾール；融点＝／／Ｓ〜／／ｇ℃ ３−アミノ−グー（３−［４−（／−ピペリジニルインダニルオキシ）〕プロピ ルアミン）−／、ＪヵＳ−チアジアゾール−／−オキサイド；融点＝ｉｔｑ〜／ ｇ６℃ ／−シアノ−３−（３−Ｃ３−ＣＩ−ピイリソニルー／、２．．７．９−テトラ ヒドロナフチルオキシ）〕グロビル）−コーメチルノンイドチオ尿素；融点＝ｌ ダＳ〜／ダ６℃ ５−（２−アミノエトキシ）−／−ビにリソニルー／。

２．３．’Ｉ−テトラヒドロナフタリン；融点＝ｇ９〜９２℃ ／−シアノ−３（３−Ｃ３−ＣＩ−ピペリジニル−／。

２．３．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕エチル、１−２＝メチルプンイ ドチオ尿素；融点＝／　ｇ！ｉ〜／ｇ７℃ ３−アミノ−５−（３−［５−（／−ピイリソニルー／、２，３．’Ｉ−テトラ ヒドロナフチルオキシ）１プロピルアミン）−／−ベンジル−／Ｈ−／、　２． グートリアゾール；（ガラス状） ３−アミノ−５−（ノー〔５−（／−ピペリジニルー１０Ｓ ／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕〕エチルアミノー／−メチ ルー／Ｈ／、２．’Ｉ−トリアゾール・／／グＨＯ；融点＝７９〜ｇ／℃ ３−アミノ−５−（３−［５−ピペリジニル−／、２゜３、’Ｉ−テトラヒドロ ナフチルオキシ）〕プロピルアミン）−／−エチル−／Ｈ−／、コ、ゲートリア ゾール；融点＝／ｇ６〜／ざ７℃ ３−アミノ−５−（コー［４−（／−ピペリジニルインダニルオキシ）〕−エチ ルアミノ）−／−メチル−／Ｈ−／、２．１Ｉ−）リアゾールメタンスルホネー ト；融点＝２０’ｌ−２０７℃ ３−アミノ−グー（３−〔グー（／−ピペリジニルインダニルオキシ）〕−ゾロ ピルアミン）−／、２．３−ｆ７ジアゾールーｌ−オキサイド；融点＝／ｒ＜ｚ 〜／−アミノーコー（３−〔グー（／−／−ピペリジニルインダニルオキシ）〕 プロピルアミノ）シクロラテン−３，グージオンの製造 メタノール（ｌｌθ−）中に／、２−ジメトキシシクロブテン−３，、’ｌｌジ ノンＣｌ９１＃）を溶かした溶液を窒素気流下に水浴中で冷却し、これにメタノ ール（ダθ−）中に５−（３−アミノゾロポキシ）−／−、／−ピ（リソニルイ ンダン（３，ｇ　２１１　）を溶かした溶液を攪拌下に加えた。反応混合物を放 置して室温に達せしめ、室温／θ６　懇■ＧＯ−５０１１５８（３１）で２時間 攪拌してから水浴の温度に冷却した。過剰の無水アンモニアを反応混合物に通じ てから室温にし一夜室温で攪拌した。反応混合液を濾過し、固体の沈殿をメタノ ール及びエーテルで洗い、真空下に乾燥してツメチルホルムアミドから再結晶し た。結晶性の生成物を真空下に加温して乾燥すると所望の生成物が白色の粉末〔 融点、２ダθ〜２’１２℃（分解）〕が得られた。

ニル）−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ〕）プロピルアミン） −シクロブテン−３，グージオンの製造 メタノールＣ’１０ｍ１）中に／、２−ジメトキシ−シクロブテン−３，グージ オンＣ７ｇ１ｉ）を溶かした溶液を５℃に冷却し、これにメタノールＣ’１Ｏｔ ｄ）中に３−Ｃ３−ＣＩ−ビ（リソニル）−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナ フチルオキシ〕グロビルアミン（３，４９９）　ヲ溶かした溶液を攪拌下に滴下 した。過剰の無水アンモニアを冷却された混合物にＳ〜ＩＯ分通じてから約／ｇ 時間室温下に攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をメタノールで洗い真空下６ θ℃で乾燥すると所望の製品〔融点コグ２〜２グＳ℃（分解）（約２２０℃で変 色）〕が得られた。

例１９ ３−ヒドロキシメチル−！；−Ｃ３−１３−Ｃ，／−Ｃ／／θ７ 一ピベリソニル）−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ〕プロピル アミノ））−／−メチル−／Ｈ−／、２．’Ｉ−トリアゾールの製造 第１工程　ｌ−アセトキシアセチルーコーメチルーコー（フェニルメチレンアミ ノ）−３−Ｃ３−（３−ＣＩ−ＣＩ−ピペリジニル）−／。

２．３．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ月−プロピル）グアニジン メチル−Ｎ−Ｃ２−Ｃアセチルオキシ）アセチル〕−７−メチルー２−Ｃフェニ ルメチレン）ヒドラジンカル？キシイミドチオエートＣ４３９９）及び５−（３ −アミノプロＩキシ）−／−ピ４リソニルー／、２．３．’Ｉ−テトラヒドロナ フタリンＣ１，Ｏｆｌ　）の無溶媒混合物をハウス真空（ｈｏｕｓｅ　ｖａｃｕ ｕｍ　）Ｔｂ７℃で約７２時間加熱した。反応混合物を熱酢酸エチルに溶かし、 真空下に濃縮すると沈殿を生じた。この沈殿を濾過し、ｒ液を蒸発させ残分を塩 化メチレンに溶かしてシリカゲル（２３０−グθ０メツシュ）上堰化メチレン及 びメタノールで溶離するクロマトグラフに付した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２α２で 溶離された分画を集めて濃縮すると所望の生成物が油状物として得られ、このも のは更に精製されることなく次の工程に使用された。

第コニ程　３−ヒドロキシメチル−，５−−（３−〔１−（／−ビぜリソニルー ／、２，３．グーテトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピルア／θｇ ミノ）−／−メチル−／Ｈ−／、２．’Ｉ−トリアゾール ｌ−アセトキシアセチルーコーメチルーコー（フェニルメチレンアミノ）−３− １３−Ｃ５；−ＣＩ−ピペリジニル−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフチル オキシ）〕プロピル）グアニジン（’Ｚ＆ｌ）、／、２Ｎ塩酸（２！；０−）及 び無水エタノールＣ３０ｍ１）の混合物を室温下に約２０時間攪拌した。反応混 合物をエーテルで洗い水層をｐＨ７に中和し、ｌＩＭ　ＫＯ）Ｉ　（／θ３−） で処理し、エタノール（ｊｏｙｓｔ＞で希釈し３５分間攪拌した。反応混合物中 のエタノールを真空下に蒸発させ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。Ｍ機抽出液 をＭｇ５Ｏ上で乾燥し、ｆ過し、真空下に濃縮すると固体となった。この固体を アセトニトリルと攪拌し、濾過しｒ残の固体を熱アセトニトリル中に溶かした。

冷却すると沈殿が生ずるので濾過し、メタノール中に溶解しクロマトグラフ（シ リカゲル、２３０〜ｌＩθθメツシユ）にかけた。溶離された分画を集め、濃縮 してアセトニトリルから再結晶すると所望のトリアゾール（融点、１５θ〜７５ ３℃）が得られた。

例コθ ３−ヒドロキシメチル−３−＜３−Ｃグー（ｌ−ピペリジニルインダニルオキシ ）〕プロピルアミン）−／−メチル−／Ｈ−／、２．’Ｉ−トリアゾールの製造 メチル−Ｎ−［，２−（アセチルオキシ）アセチル〕−／−メチルーコー（フェ ニルメチレン）ヒドラジンカル／θワ ゴキシイミドチオエート（６７ｇ）及びグー（３−アミノゾロＩキシ）−／−ピ ペリジニルインダンＣｌ０ｆ１）の無溶媒混合物をハウス真空下６３℃で約７３ 時間加熱した。加熱された混合物に沸騰酢酸エチル（７θ７）を加え混合物を攪 拌した。混合物を放冷すると沈殿を生ずるのでこれを濾過しｒ液を真空下に濃縮 した。残分をエーテル中でくだくと沈殿を生じ、これを濾過した。Ｆ液を真空下 に濃縮すると所望の生成物が油状物として得られ、このものは更に精製されるこ となく次の工程に使用された。

第２工程　３−ヒドロキシメチル−５−（３−［グー（／−ビ被すソニルインダ ニルオキシ）〕〕／−アセトキシアセチル＝コーメチル２−（フェニルメチレン アミノ）−３−４３−Ｃ１ｌ−（／−ピペリジニルインタニルオキシ）〕プロピ ル）クアニシン（／／７ＩＩ）、塩酸（／ＩＮ、　２！；θ−）及び無水エタノ ール（４５ｍ）の混合物を室温下で約２θ時間攪拌した。この反応混合物をエー テルで洗い水層をｐＨ７に中和し、／乙−の４ｔＭＫＯ＋−１で処理し、エタノ ール（４’、５−＋ｄ）で希釈し更に７３時間攪拌した。反応混合物を真空下に 濃縮し、水性の濃縮残分を酢酸エチルで抽出し、抽出液を吟ＳＯ上で乾燥し、濾 過しｆ液を真空下に濃縮した。残分をメタノールに溶解しシリカゲルカラム（２ ３０〜グθθメツシユ）上メタノールで溶離してクロマトグラフに付した。溶離 液を集め真空下に濃縮するとこはく色の油状物になシ、このものを無水エーテル 中でくだくと所望のトリアゾールが白色の固体（融点、７７６〜７７９℃）が得 られた。

例２／ ター（３−アミノゾロＩキシ）−／−ピペリジニル−メチル−／、、２，３．’ Ｉ−テトラヒドロナフタリンの製造 第１工程　Ｓ−メトキシ−スピロ（／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフタリン ）−／、２’　−オキシラン 窒素気流下水素ナトリウム（２’、２１ｇｇ）（６０％分散油を石油エーテルで 除去）及びヨウ化トリメチルスル・ホニウムＣＩＩＡｆｉ／’）の混合物を攪拌 し、これπジメチルスルホキサイ、ドｔｓｏｏｍｉ＞を／り分間加えた。この１ 反応混合物を室温下で７時間攪拌した。ジメチルスルホキサイドＣ３！；ＩＪｍ ｌ）中のＳ−メトキシテトラロン（’７．５−ｇ）を７５分間に反応混合物に加 え、室温下にコ時間攪拌してから３０〜５５℃で更に７時間攪拌し水及び砕氷中 に注いだ。水性混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を洗い％’　ｉＮａ 　Ｓｏ上で乾燥し、濾過してＦ液を真４ 空下に蒸発させると所望の生成物が油状物として得られた。

ｌ／／ リソニルメチルー／、２，３．ＩＩ−テトラヒドロナフタリン 無水エタノール（７ｓθ−）中に５−メトキシ−スピロ（／、２．３．４’−テ トラヒドロナフタリン）−ハコ′−オキシラン（７３１１）及びピ被リジンｃｉ ｉｑｇ。

蒸留されたもの）を溶かした溶液を窒素気流下に１ｇ時間還流させた。この反応 混合物を真空下に蒸発させ、残分をエーテル及び３％塩酸の間に分配させた。酸 性層を分離し、エーテルで洗い、強アルカリ性にして沈殿した油状物をエーテル で抽出した。エーテル抽出液を洗い、乾燥し、濾過しＰ液を真空下に蒸発させる と所望の生成物が油状物として得られた。

第３工程　Ｓ−メトキシ−／−ビベリソニｋｌ　ｆｋ　−／、２−ジヒドロナフ タリン 第２工程で得られたヒドロキシ化合物（７５＃）をコθ％（ｗ／ｗ　）硫酸Ｃ３ ７３ｍ１）に溶かし窒素気流下に／ｇ時間還流させた。混合物を冷却し氷水中に 注ぎ、エーテルで抽出し、水層を強アルカリ性にした。沈殿した油状物をエーテ ル中に抽出し、抽出液を洗い、乾燥し、２０濾過して真空下に蒸発させると所望 の生成物が油状物として得られた。

第り工程　Ｓ−メトキシ−／−ピにリソニルメチルー／、２，３．’ｌ−テトラ ヒドロナフタリン無水エタノール（６０ｇｍｌ）中にターメトキシ−／−ピペリ ジニルメチル−／、２−ジヒドロナフタリン／／２ Ｃ６３ｇ）を溶かした溶液に３％パラジウム炭素（３，０ｇ）を加え、初圧Ｊ　 ３　ｋＷ／ｃｍ２ｃ　ｌ１７　ｐｓｉ　）で水素下に３ｇ分置いた。、反応混合 物を濾過しＦ液を真空下に蒸発させると所望の生成物が油状物として得られた。

第３工程　Ｓ−ヒドロキシ−／−ビ硬すソニルメーｉｙレ−／、　、２．３’、 　’Ｉ−テトラヒドロナフｐ（υ氷酢酸（ダ１Ｏ−）中に第グ工程で得られた５ −ノ１トキシ化合物（４ｌｇ）及びｌＩ７〜ｌＩ９％臭化水素酸ＣＩ臭化水素酸 Ｃ全１Ｃｌ１ｌ０を窒素気流下に２５時間還流させた。反応混合物を冷却し氷水 中に注ぎ、アルカリ性にしもはや曇シが生じなくなるまでｐｎを調整した。生じ た油状物をエーテル中に抽出し、洗浄し、乾燥し、濾過してｆ液を真空下に蒸発 させ、生じた固体を熱アセトニトリルから再結晶すると所望の生成物が結晶性固 体（融点、／２９〜／３／’Ｃ）として得られた。

第６エ程　５−（Ｎ−７タルイミドプロポキｙ））−／−ピペリジニルメチル− ／、２．．３．’ｌ−テトラヒドロナフタリン ジメチルホルムアミドＣ２Ｓθ−）中に第Ｓ工程で、得られたフェノールＣ２７ ｆｌ）を溶かした溶液を冷却しカリウムｔ−ブトキサイド（／　、３．５　Ｆ　 ）を加え１、この混合物をＳ分間攪拌した。攪拌された混合物にＮ　＝　＝：（ Ｊ−ブロムゾロビル）フタルイミドＣ３１＃）を加え、、攪拌を／／３ 液及び酢酸エチルの間に分配させた。酢酸エチル抽出液を５％塩酸と攪拌すると 固体を生じ−た。この固体な濾過し、水層及び固体を合し、強アルカリ性にした 。生じた油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄し、乾燥し、濾過し真空下 に蒸発させ、生じた油状物をイソプロ・ぐノールに溶かすと沈殿が生成した。こ の沈殿を濾過し、乾燥しイソプロ・ぐノールから再結晶すると所望の生成物が結 晶性の固体（融点、７６〜７’Ｚ＆℃）として得られた。

第７エ程　５−（３−アミノゾロ４キシ）−／−ピにリソニルメチルー／、２． 　３．９−テトラヒドロナフタリン 無水エタノールＣ２！；Ｏｔ）中にＮ−フタルイミド化合物Ｃ２！；、７１１） を懸濁させた液を攪拌しヒドラジンモノヒドラートＣ３，！；ｍｌ）を加え３時 間還流させた。この混合物を室温下に７時間攪拌し、濾過してｆ液を真空下に蒸 発させた。残分及び固体の沈殿を合し氷冷されたＳチ塩酸と３０分間攪拌した。

この懸濁液を濾過し、水性のｒ液を強アルカリ性にした。アルカリ性溶液をエー テルで抽出し、抽出液を乾燥し、濾過してｆ液を真空下に蒸発させると所望の製 品が油状物として得られた。

以下の化合物は上記第７エ程のアミノゾロ４キシ化合物から前各例記載に類似の 反応条件を利用して製造された。

３−アミノ−！；−（３−Ｃ３−ＣＩ−ピにリソニルメチルー／、２，３．’ｌ −テトラヒドロナフチ次オキシ）〕プロピルアミン）−／−メチル−／Ｈ−／、 ２．’Ｉ−トリアゾール；融点＝／グア〜ｇｃ ／−シアノーコーメチル−３−４３−Ｃ３−ＣＩ−ビ、、ｌ　ＩＪジニルメチル ）−／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピル）シンイドチ オ尿素；融点＝／／／〜／　／　３℃ ／−アミノーコー（、？−［５−（／−ピイリソニルメチルー／、　２．３．　 ｌＩ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕ゾロピルアミノ）シクロブテン−３，４ ！−ジオン；融点＝２’ｌ／−２’ｌ！；℃Ｃ分解） 例２２ エナンチオマーの分割 第１工程　Ｓ−メトキシ−７−ピベリソニｐｖ−／、２゜３、　ｌＩ−テトラヒ ドロナフタリンのＳ（＋）及びＲ（−）異性体の分割 （±）Ｓ−メトキシ−７−ピにリソニルー／、２，３゜グーテトラヒドロナフタ リンのラセミ混合物の分割は（→−ジベンゾイルー〇−酒石酸及び（→−ジベン ゾイルーＬ−酒石酸を使用してそのジアステレオマー塩を作ることによって達成 された。９５チエタノールを再結晶用の溶媒として使用した。分割されたジアス テレオマー塩に対する融点及び比旋光度を以下に列記する。

（〜（→Ｓ−メトキシー／−ピイリリソルー／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナ フタリンの塩 融点＝／３７！ｉ〜／３２℃ ／１５ （濃度＝／９／１００−メタノール） （Ｂ）　（＋）　５−メトキシ−ｌ−ピイリノニルー／、２，３．’Ｉ−テトラ ヒドロナフタリンの塩 融点＝／Ｓ３〜／　５３．　、！！−℃（濃度＝ｉｙ／ｉｏｏｍｔ＞ 遊離塩は油状物で次の比旋光度を有する：上記に）から［α］”＝−１０３，３ ２゜（濃度＝１３１／／θθ−塩化メチレン）・　ＲＴ 上記■から〔α〕ｏ＝＋／θ２２６゜ 以下のエナンチオマーは光学的に活性の５−メトキシ出発物質から本明細書記載 の方法によって製造された。

／／６ Ｒ（ Ｒ（ Ｒ（ ド・ Ｒ（ 一 ル Ｒ（ 口； ／ ５（ Ｓ（ ヒ Ｓ（ Ｆ ロレ Ｓ（− 一］ グ ピノ Ｓ（ Ｆ ド１ ｍｌ ゾ− ／／７ 本発明の化合物（てついてヒトに対する活性に関連する薬理学的応ｉ能を証明す るための種々の動物試験を行った。該試験は式Ｉの化付物の胃液分泌、Ｈ２拮抗 剤及び細胞保護活性に関する効果のごとき諸要因１ｊｆ：包含するものである。

本発明の化合物は上記の諸要因についての試験の際に顕著な活性を示すことが見 出された。

ひとつの試験は胃液分泌試験である。該試Ｔ＄ヲ次の工うに遂行した＝７エイ種 ラット全＋〜ｇ時間絶食させ、水を随意に与えた。ラツ）　（４１数）全ランダ ムに選び７０群に分けた。幽門部括約筋のところで胃を結さつした直後に被検化 合物又は付形剤を被検動物の十二指腸に対して与えた。被検物投与からグ時間後 に動物をクロロホルムで殺し、胃を取出しその内容物について容積、ｐＨ及び総 酸を測定した。

第二の胃液分泌試験を犬について行った。この試験法は文献（Ｈａｎｄｂｏｏｋ 　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、５ｅｃｔｉｏｎ　Ａ　：Ａｌｉｍｅｎｔ−ａｒ ｙ　Ｃａｎａｌ、　Ｖｏｌｕｍｅ　ＩＩ　：　５ｅｃｒｅｔｉｏｎ　；　Ａｍｅ ｒｉｃａｎＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｗａｓｈｌｎｇｔｏｎ、 　’［）、ｃ、　、　／９乙７）に概説されている。

本発明の化合物は上記の胃液分泌試験に付さｎた時に胃液容積と胃液酸度との顕 著な減少能を示した。該試験はヒトの胃の活性とよく相関することが公用でりり 抗分泌性の測定に使用される標準的方法である。

式Ｉの化合物は下記のＨ２−拮抗試験の結果からヒスタミンＨ２−レセプター拮 抗剤であることが見出さ扛た。

Ａ０モルモットの摘出心房 モルモットの摘出心房について拍動速度応答対被検化は物濃度を観察することに エフ式Ｉの化付物のＨ２−レセプター拮抗剤活性を測定した。該投与量一応答曲 線の評価の判定規準についての論議は文献（Ｅ、　Ｊ、　Ａｒ１ｅｎｓ　。

Ｇ、Ａ、　Ｊ、ｖａｎ　Ｏｓ　、Ａ、　Ｍ、Ｓｉｍｏｎｉｓ　ａｎｄ　Ｔ、　Ｍ 、　ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ　、　”ＡＭｏｌｅｃｕｌａｒ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　 ｔｏ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ“。

５ｅｃｔｉｏｎ　／／Ａ、　／／Ｂ　ａｎｃｌ　／／／、　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ　Ｍｏｄｅ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　 Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　Ａｃｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ。

Ｖｏｌ、　ｌ　、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（／　９乙ｌＩ）、］中に 見出される。

／０組織浴 被覆（ジャケット）された組織浴（ｔｉｓｓｕｅｂａｔｈ　）（３０ｍ１４）ｋ ３θ℃に維持した。この浴はクレブスーハンゼライト緩衝液（Ｋｒｅｂｓ　−Ｈ ａｎｓｅｌｅｉｔ　ｂｕｆｆｅｒ　）から成シ９左％０２−５％ＣＯ２で通気さ れた（ｐＨ７，４Ｎ。該緩衝液は下記諸成分ニゲｄのＣａα２　・２Ｈ２０（０ ，３７ｆ　／　ｍＡ’　）の水（蒸留後に脱イオン）溶液；ｌＩｍＪのＭｇ５Ｏ ４・７Ｈ２０（θ、２．９ｔ／ＩＦＬＩ）の水（蒸留後に脱イオン）溶液ニア、 、２ｔのグルコース；及びＮａＱ！　（２ｇ　？　）　、　ＮａＨＣＯ３（ｇ、 ’１？）、にα（／、グｔ）並びにに８２Ｆ’０４　（０乙１）含有の水（蒸留 後に脱イオン）溶液の２１ｆ混合することにより調製さ扛た。

コ心房の摘出 雄の白色様モルモット（りθ０〜７００ｆ、好筐しくはＳＯθ〜乙θ０１）を後 頭部打撃に１って殺し頚静脈／／９ と頚動脈とを切断して放血させた。該頚部切断の後に胸部皮膚を開いて肋骨を含 む胸部を露出させた。該胸部の両側部と横隔膜と全切断して除き心臓を露出させ た。上部と背部との血管の切断にょシ心臓を取出し、その際に心室尖端をビンセ ットで僅かに持上げた。温かい通気され友緩衝液中に直ちに該心臓を置き、更に 同一緩衝液を有する大盤ベトリ皿の中で解剖した。６膜を除くと心房と心室との 間へはさみ（１ｒｉｓｓｃｉｓｓｏｒｓ　）　を入れることが可能でちゃ、その 際に大動脈と血管とをトウィザー（ｔｗｅｅｚｅｒｓ　）にニジ保持して心房を 切断した。次に該心房を解剖して組織と血管との残部を除いてから小型でわん曲 した先細の鉤型をもつ針（複ｆｉ）ｔ−用いて浴の中に懸垂させ００番絹糸を用 いてＳ型鉤状及びし−型の支持物に結び付けた。

ペックマン９３０ｇＭストレイングイシカグラ（Ｓｔｒ−ａｉｎ　Ｇｕａｇｅ　 Ｃｏｕｐｌｅｒ　）　ｆ用いてヘックマ）心拍タコメーターを２ト′イ／ダイジ （Ｇｒａｓｓ　ＦＴＯＺＣ５ｔｒａｊｎ　ｇｕａｇｅ）〔これは台と２ラムグ（ ｐｉｎｉｏｎ　ｃｌａｍｐ　）とで支持されている〕に連結した。ストレインダ イジの上部鉤を左心房の端部に置き下部鉤を右心房の先端部に置いた。下部支持 物をクラムグ（ｆｅｍｕｒ　ｃｌａｍｐ　）で挾み、上部鉤全ストレイングイジ のつまみに１って懸垂させた。組織にかかる静止張力が／ｌとなる葦でストレイ ングイジを上げた。

被検化合物添加前に緩衝液による数回の洗浄と張力調整／２０ ３試験操作 ０．７〜３０．０Ｍヒスタミン（０，／、θ、３．／、θ、３．０゜ｅｔｃ　） 　’ｆｒ用いる全部で３回の試験において累積化された約３倍の投与量？用いて 対照の投与一応答曲線を得た。

浴に対する被検薬物添加の際の容積変化を最少とするために少量の濃溶液を用い た。０．５Ｍ溶液を作りこれをうすめてＳθ、Ｓ及び０．５ｍＭ溶液を作ること が便利である。

記録データは被検物の各添加後の最初の基線速度（ｂａｓｅｌｉｎｅ　ｒａｔｅ 　）と安定平担化速度とから成る。次にヒスタミンを洗って除き、最初の基線速 度付近において組織を再び安定化させた；この場合に数回のすすぎと所要時間と して７時間とを要した。次に被検化合物を同一累積投与量と同一速度とにおいて 添加し、記録した。該化合物が作動薬として作用し刺激するならば速度曲線が平 担となるか又は濃度が／、０ｍＭとなるまで投与量を増加させた。しかし濃度１ ００Ｍに達した時にも作動活性が認められなければ被検化合物を洗去することな くヒスタミン曲線作成全反覆することに工す拮抗活性を測定した。

被検化合物及び（又は）ヒスタミンを洗去すること及びヒスタミン曲線作成を反 覆することに工り効果の可逆性（ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ　）　ｋ測定した 。盤外ｎた拍動又は不規則な拍動或はその他の異常な現象を常に記録した。基線 速度から外扛る速度変化及び最初の対照曲線で傅ら扛た最大速度の百分率として の速度変化を計測した。応答の／２／ 型を評価するために該百分率（＋ＳＥＭ）ｆ：作動薬（ヒスタミン又は被検化合 物）の濃度の関数としてプロントした。

Ｂ、ラットの胃内腔潅流−胃液分泌に対する効果標準動物飼育操作法に従い体重 ３５θ〜Ａ；００　Ｆの雄のスプラクーダウリイ種のラッ）１個別飼育し試験前 に２’１時間絶食させた。該ラットに２．！；％ウレタン溶液（体重７００２当 りＯ０Ｓ〜０．７１ｒｌｌ）ｆ腹腔内注射して麻酔させた。麻酔後に気管全露出 させＰＥ　／θθチュビングを用いてカニユーレを挿入した。頚静脈を露出させ 先端傾斜のＰＥ　５θチユビングを用いてカニユーレを挿入した。

正中線切開【工って腹部をひらき迷走神経で除き食道を単離した。一端にフラン ジを有するＰＥ　／　９０チユピングをラットの口から食道を経て胃の内部へ挿 入した。食道を開きチュビングが胃内に在ることを確かめた。次に十二指腸を確 認し幽門部括約筋の下方的／ｃｒｎのところを小さく切開した。ＰＥ　３２０チ ユビング（一端にフランジを有する）の一本を該切開箇所を経て胃内へ挿入した 。

幽門部周辺をしつかシと結さつした。５０ゴ容シリンジを用い食道管を経てθ、 ｑｍＭＮａＯＨｇ液にニジ胃を洗浄し、幽門部挿入管から排出される潅流液が透 明となるまで該洗浄を行った。ラットを水流ブランケット（Ｇｏｒｄｏｎ　−Ｒ ｕｐｐ　ｗａｔｅｒ　ｂｌａｎｋｅｔ　Ｍｏｄｅｌ”Ｋ”　）で覆われた被覆テ ーブル上に置きラット体温ｔ３０℃に保持した。食道内のチュビング管をポンプ （Ｓａｇｅ　Ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ　Ｐｕｍｐ　）にっなぎ０．’ｌ　ｍＮ　 ＮａＯＨ（ｐ■／　０．θ）溶液？潅流させこれ全３０ｄ容ビーカー内に集めた 。７０〜７５分間毎にビーカーを取替えこれらの試料のｐｉＪ値を記録した。ｐ ｎ値が約６．Ｓ〜７．３に安定してから胃液分泌に影響金与える薬物全静脈注射 した。成る被検化合物の有効性は胃刺激剤例えばヒスタミンによるｐｆｌ低下の 阻市能にもとづくものである（　Ｇｈｏｓｈ、　Ｍ、　Ｎ、　ａｎｄ　５ｃｈｉ ｌｄ　、　Ｈ，Ｏ，、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。

／３：に’ｌ（／９！；ｇ）全参照されたい〕。

式１の範囲内の化付物は抗潰瘍活性を示すことも又決定された。該化合物の抗潰 瘍性の評価は下記の試験操作に従いラットに胃潰瘍を誘発させる定めにアスピリ ン又は他の非ステロイド系抗炎症剤を使用する抗潰瘍試験法によって可能である （　Ｃｏｒｒｅｌ　、　Ｔ、　、　”　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆＳａｌｉ ｃｙｌａｔｅｓ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　Ｎｏｎ−５ｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ −ｉｎｆｌａｎｖｎａｔ。

−ｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ　ａｓ　Ｓｈｏｗｎ　ｂｙ　Ｇａｓｔｒ ｓ−ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃａｎｃｌ　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｎｙ　 Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　、　ａｎｄ　ＰｌａｓｍａＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｓ　”　、　Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｅｔ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇ ｙ。

ｌｌＳ、コ２ｇ−２，３／（／９り９）参照〕。

標準動物飼育操作法に従い体重“／グθ〜／７０９の雄のスプラクーダウリイ種 のラット（４１Ｌ数）ヲ＠胃した。

試験前に２’１時間該ラットヲ絶食させた。試験当日にラツ）’１４−１０群に 分け１群を対照として担体（例えば蒸留水又ハ０．７％トウイン（Ｔｗｅｅｎ　 ）　ｇθ〔界活の商標名〕溶液）を与えた。被検化合物については対数投与量に おいて１０ＩＩＩ／に９の容積投与量を与えた。薬物（被検／２３ 化合物）投与３０分後にラットに対し。、／％トウインｇＯＫ懸濁させた夫々／ Ｓθ、０又はコθ、θダ／時の投与Ｊｌ′ＩＣおけるアスピリン又はインドメタ シンの夫々を経口投与（１０ｍｌ／に９）した。インドメタシン投与後ｙ時間ア スピリン投与後Ｓ時間）において頚部脱臼によってう゛ン５を殺し、冑を取出し 大骨に沿って開き穏やかにすすいでから／θ倍拡大ケンビビニ下病変を検した； この場合に下記のスケール（尺度）金用いｆｃ：θ　病変なし ／　病変Ｓ箇所、すべて〈２ｔｌＩＲ コ　病変Ｓ箇所、少なくとも／〉２簡 ３　病変Ｓ〜／θ箇所、すべて〈２■ グ　病変Ｓ〜／θ箇所、少なくとも／〉２鶏Ｓ　病変１０箇Ｗｒ、　ＴへＴ：＜ ２ｔ１ｍ乙　病変／θ箇所、少なくとも／〉コ■７　穿孔 平均潰瘍罹患度（±Ｓ、　Ｅ、　）を各動物群について計測した。各被検化合物 について下記の通りに阻止率（％）を算出した： 式■の化合物は又細胞保護活性を示すことが測定さ扛た０ ／コグ 式■の化付物の細胞保護有効性は下記の試験操作法に従って評価された。

標準動物飼育操作法に従い体重／３０−２０θｔの雄のスプラクーダウリイ種の ラット（複数）を飼育した。

試験前２４１時間にわたり該ラットを絶食させた。試験当日にラットを６群に分 け７群を対照として担体（例えば蒸留水又ｒｉｏ、ｓ％メトセル溶液）を与え、 被検化合物については対数間隔の投与量において容積投与量５　ｄ／ｋｌ？を与 えた。薬物（被検化合物）投与７０分後に無水アルコール（／ｄ）、０．２Ｎ　 ＮａＯＨ（／ｍｌ）又はθ、６ＮＨα（／ＩＩＩ／）ｅ体重と無関係にラットに 対し経口投与した。投与／時間後に頚部脱臼にエシラツ）？殺し胃を取出し、大 骨に后って開き流下する水道水ですすぎλ倍〜ノθ倍拡大ケンビ鏡下に病変を検 した。

病変数、病変度スコア及び潰瘍指数の減少を対照と比較して百分率で表わした。

標準法により試験結果を統計学的有意差にもとづいて検定した。

各群の動物について平均潰瘍罹患度（±Ｓ、Ｅ、）を計測した。各被検化合物に ついて下記の通りに阻止率（％）を算出した： 上述の抗分泌、抗潰瘍及び細胞保護の諸試験の成績からヒトヲ含む哨乳動物の消 化性潰瘍の治療における本発明の化合物の抗分泌活性、Ｈ２−レセプター拮抗活 性、／２３ 抗潰瘍活性、細胞保護活性及び用途が確認された。本発明の化合物１１潰瘍治癒 を助けると共に又潰瘍形成全も阻“１止するのである。

式Ｉの範囲内にある最好適の抗分泌及び抗潰瘍化合物／　Ｈ−／、２，１Ｉ−） 　！、１アゾール及びその製薬掌上許容可能の塩でおる。

−トリアゾール及びその製薬掌上許容可能の塩である。

本発明に従う最好適の化合物群は式Ｉにおいて／−位における四面体炭素原子（ 単数）がＳ配置にある該式■化合物の光学的活性異性体を包含する。

式Ｉの化合物のＳ（＋）光学的対照体はＲ（−）異性体よりも大きいヒスタミン Ｈ２−レセプター拮抗活性を有することが見出された。この増大さｎた活性はＳ （ト）−３−アミノ−左−Ｃ３−Ｃ３−（／−ピペリジニル−八２、３．４−テ トラヒドロ−ナフチルオキシ）〕〕グロビルアミン〕−／−メチルー／Ｈ７，２ ，４を一トリアゾールによって例示さｎｌその日２−拮抗活性はそのＲ（ハ）異 性体における活性の約１０倍である。活性の分別（５ｅｐａｒａｔ　１ｏｎ）は モルモットの心房試験；胃内腔潅流試験；アスピリン誘発潰瘍試験；及び幽門結 さつ鼠試験を包含する既述の薬理試験に工っで測定され得る。

特に式Ｉ〜■の化合物は過酸症及び胃潰瘍の治療及び予防；哨乳動物の冑陽の酸 分泌の減少化；ヒト及び他の哺乳動物の胃腸刺激原（物又は薬）に対する抵抗性 の増強のために有用である。

上記のすべての目的のために本発明の化合物全通常は経口的又は非経口的に投与 し得る。経口投与が好適である。

本発明の化合物はこれを好ましくは塩の形で便宜の方法で投与するために処方し 得る。本発明はヒト又は動物用医薬に用いら扛るＩうに本発明の化付物の少なく とも一種を含む製薬学的組成物を包含している。該組成物を製薬掌上許容可能の 担体又は付形剤の一種又は複数種を用いる慣用法で処方し得る。該組成物は必要 ならば他の成分例えばＨニー拮抗薬又は公知の制酸剤例えば水酸化アルミニウム 、水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、アルミニウムグリシネート又は 炭酸カルシウム全含有してもよい。適当な担体は希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒 体及び諸種の無毒性有機溶剤を包含する。該組成物全錠剤、カプセル、せ味人９ 錠剤、トローチ、硬質キャンディ、粉剤、水性懸濁剤又は溶液、注射液、エリキ シル剤、シロップ及び類似物の形で処方しても工いし製薬掌上許容可能の製剤？ 提供するために甘味料、芳香料、着色料及び保存料から成る群から選ばれる一種 又は複数種の添加物を添加してもよい。

／、２７ 荷足の担体及び活性化合物対担体の比は化合物の溶解度と化学的性状、投与の特 定的方法及び標準的製薬学的慣用法によって決定される。例えば付形剤例えばラ クトース、クエン酸ナトリクム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム並びに 各種の崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸及び或種の錯化ケイ酸塩を潤滑剤例え ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクと共に錠剤製 造用に使用し得る。カプセル状とするために製薬掌上許容可能担体としてラクト ース及び高分子量ポリエチレングリコールが好適である。経口用の水性懸濁物を 処方する時に担体は乳化剤又ｔＩ′ｉ懸濁剤であり得る。

希釈剤として例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びクロロ ホルム並びにそれらの組曾せｔ他材料と同様に使用し得る。

非経口投与用として本発明化合物のｆマ油又は落花生油溶液或は懸濁液若しくは プロピレングリコール水溶液並びに既述の製薬掌上許容可能の溶解性の塩の滅菌 水溶液を使用し得る。該化合物の塩の溶液は筋肉内及び皮下注射の目的に特に適 する。純化蒸留水中の該塩の水溶液は静脈注射用にも有用であるけれども但しｐ ｉｌ　ｋ正しく調節し、適宜に緩衝化し、充分な食塩又はグルコースを用いて等 張化する。

本発明に関連する投与規制は病状の改善が得られるまで最高の治療応答を確保す ることであり、その後に救済を与える最低有効量を、確保することである。従っ て一般／Ｉｇ に投与量は胃腸病状即ち徴症例えば十二指腸潰瘍及び消化性潰瘍の治療における 治療有効量である。一般に投与量は約０．７〜１００ｍ９／ゆ（好ましくは／〜 １０■／ゆ）の範囲にあるが考慮すべきこととして特異的な場合には適量を選、 ぶのは勿論のことでおるし１．叡者の体重、一般的健康状態、年令等の諸要因が 本発明の集稈１に影響を及ぼすこと？考慮せねばならない。毎日投与回数は／〜 を回７日であり得る。

図面の簡単な説明 手続補正書（方式） 特許庁長官　殿 １、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ８４１００６５６３、補正をする者 事件との関係　出願人 名　称　ロウラ−インターナショナル （オーバーシーズ）　インコーホレーテッド４、代理人 ５、補正命令の日付　昭和６０年４月９日明細書の翻訳文の浄書（４頁） 願書の翻訳文　代理権を証する書面 １ｍ−、ａｎｍｌ　Ａ＋＋ｎ＋＋ｌｌ＋１．−　ＰＣＴ／ＵＳ８１１１００６５ ６第１頁の続き ◎ＪｎｊＣ１，４識別記号　庁内整理雷門＠発　明　者　クーラ　ドナルド　ア ーネスト　′＠発　明　者　スタート　ウィリアム　ライオ　′ン 号 アメリカ合衆国　ペンシルバニア州　１８９０１　ドイルスタウン　パイン　サ ークル　６６ アメリカ合衆国　ペンシルバニア州　１９４３８　ハリーズヴイル　ストア　ロ ード　６１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （但し式中ａは０．／又は２であシ； ｂはＯ又は／であシ； Ｃは／−ｂ、２−ｂ又は３−ｂであり；ｄはθ又はｌであシ； ｅはコ、３又はダであシ； Ｘは酸素、イオウ、ｏ　ＯＯであシ； ↑　Ｎｌ Ｓ又は　５ Ｎ−Ｓ０２Ｎ）（２ ２は−ＮＨＲ４、ＣＮ又は−Ｃ−Ｎｌ−１−１’あシ；Ｒ６ １ Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ−ＮＲＲであシ；３ Ｒ及びＲは夫々独立にＨ又はアルキルである力１又３ ２０はそれらに付着するチッ素と共に／〜３箇の追カロのヘテロ原子Ｎ、Ｏ又は Ｓを有し得る５、Ａ又は７員環を形成から成る群から選ばれ； ＲｔｉＨ又は低級アルキルでアシ； ＲはＨ又は低級アルキルであるか或はＲ６とＲ２とは共にエチレン又はプロピレ ンであシ、それらが付着するチッ素と共にＳ−或はる−員環を形感し；Ｒは水素 、低級アルキル１、低級アルケニル、アリール、アリール低級アルキル、ヒドロ キシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、 アリールオキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アラルキルオキシアルキル 、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒド ロキシ、アルコキシ、アルキルチオ又は））ログン或はＮＲ８Ｒ９であシ； Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル又はアリ−ル低級アルキルであシ； Ｒは水素、ＣＯＲ，ＳＯＲ又は八−ＮＨＲであり；９　１０　２１１　１２ Ｒは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級０ ／３／ アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリール、又は単環へテロアリールアルキル であす； Ｒ１□は低級アルキル又はアリールであり；Ｒ１□ハ水素、低級アルキル、シク ロ低級アルキル、アリール又はアリール低級アルキルであシ；ＲＵハロ、アミノ 、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、３ 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、シクロ低級アルキル、七ノ ー又はジー低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ、 ハロ低級アルキル、アリール、メルカプト、低級アルコキシ　カルビニル、カル ボキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフォニル、スルフ、アモイル又ｕ 　低級アルキルスルファモイルであシ； Ｒはｓｏ、ｓｏ、ｓ又はｃ＝ｏである）を有する化合１４　２ 物又はそれらの製薬掌上許容可能の塩。 コ、　ａが０であシ；ｂが０であシ；ｄがθであシ；ｅが３であり；そしてＸか 酸素である請求の範囲第１項記載の化合物。 （但し式中ａは０、／又はスであり； Ｃは／、コ又は３であり； ｄはθ又は／であシ； ｅはコ、３又はグであシ； Ｘは酸素又はイオウであり； Ｒは−ＮＲＲであり； １　２３ ＲとＲとは夫々独立にＨ又はアルキル ３ それらが付着するチッ素と共に／〜３箇の追加のへテロ原子Ｎ，Ｏ又はＳを有し 得るＳ１乙或は７員環を形成し；から成る群から選ばれ； ／３３ Ｒ　はＨ又は低級アルキルである）を有する化合物酸はそれらの製薬掌上許容可 能の塩。 Ｒい （但し式中ａは０，／又はコであシ； Ｃは１１コ又は３であシ； ｄはθ又は／であシ； ｅはコ、３又はダであシ； Ｘは酸素又はイオウであり； Ｒ１は一ＮＲ２Ｒ３であシ； Ｒは及びＲ　は夫々独立にＨ又はアルキルであるか或３ はそれらが付着するチッ素と共に／〜３箇の追加のヘテロ原子Ｎ，Ｏ又はＳを有 し得るＳ，乙或は７員環を形成／３’１ から成る群から選ばれ； Ｒ　ｔｉＨ又は低級アルキルでおる）を有する化合物又はそれらの製薬掌上許容 可能の塩。 １ （但し式中ａはθ、／又はコであシ； ｄは０又は／であシ； ｅはコ、３又はｔであり； Ｘは酸素又はイオウであり； Ｒ　は−ＮＲ　Ｒ　であシ； １　２　３ ／３Ｓ Ｒ２及びＲ３は夫々独立にＨ又はアルキルであるか或はそれらが付着するチッ素 と共に／〜３箇の追加のへテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを有し得る汐、乙又は７員環を 形成し；から成る群から選ばれ； Ｒ５はＨ又は低級アルキルである）を有する化合物又はそれらの製薬掌上許容可 能の塩。 １ （但し式中ａは０、／又はコであり； ｄは０又は／であり； ｅｌｉコ、３又はグであシ； Ｘは酸素又はイオウであシ； Ｒ□は−ＮＲ２Ｒ３であシ； Ｒ２及びＲ３は夫々独立にＨ又はアルキルであるが或はそれらが付着するチッ素 と共に／〜３箇の追加のへテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを有し得るＳ、乙又は７員環を 形成し：から成る群から選ばれ； Ｒ５はＨ又は低級アルキルである）を有する化合物酸／３７ はそれらの製薬掌上許容可能の塩。 ７　ａ及びｄがθであシ；ｅが３であり；そしてＸが酸素である請求の範囲第Ｓ 項記載の化合物。 ざ　ａがθであり；ｄが／であシ；ｅが２であシ；そしてＸがイオウである請求 の範囲第Ｓ項記載の化合物。 （但し式中Ｃは／又は−であシ； ｄは０又は／でちシ； ｅＦｉコ、３又はグであシ；− Ｘは酸素又はイオウであシ； Ｒは−ＮＲ２Ｒ３であシ； ］ Ｒ及びＲはそれらが付着するチッ素と共に／〜３箇３ の追加のへテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを有し得る５Ｘ４又は７員の複素環を形成する ）を有する化合物或はそれらの製薬掌上許容可能の塩。 １０、Ｒ；／ｌ−／−ピペリジニル、／−ピロリ・ゾニル、／一モルホリニル又 は／−アゼピニルである請求の範囲第９項記載の化合物。 ／、／　化合物が３−アミノ−３−Ｃ３−Ｃ＃−Ｃ／　−（／−ピペリジニル） ／、２．、？、　グーテトラヒドロナ／３ｇ フチルオキシ〕〕プロピルアミノ］−／−メチル−／Ｈ−／、ｕ、’Ｉ−トリア ゾール又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第９項記載の化合物。 ｎ　化合物が３−アミノ−３−Ｃ’１−ＣＩ−Ｃ／　−（／−ピペリジニル）− ／、２，３．グーテトラヒドロナフチルオキシ〕〕ブチルアミノ〕−ｌ−メチル −／Ｈ−／、、２，１Ｉ−１アゾール又はその製薬掌上許容可能の塩である請求 の範囲第９項記載の化合物。 ／３．　化合物が３−７ミ／−！；−Ｃ３−ＣＩ−ＣＩ−ツメチルアミノ−／、 ２，３．’Ｉ−テト２ヒドロナフチルオキシ）〕プロピルアミノ”Ｊ−／−メｆ −ルーＩＨ−１゜Ｊ、４ｔ−）！Ｊアゾール又はその製薬掌上許容可能の塩であ る請求の範囲第Ｓ項記載の化合物。 厚　化合物が３二アミノ−！；−Ｃ，）−ＣＩ−ＣＩ−（／−ピペリジニルメチ ル）−／、２．３．グーテトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピルアミノ）−／ −メチル−／Ｈ−／、２．ダートリアゾール又はその製薬掌上許容可能の塩であ る請求の範囲第Ｓ項記載の化合物。 Ｒ化合物がＮ−［ｔ？−ｒ＆−［／−（／−ビＡ！ｖジニル）インダニルオキシ 〕〕フロビル）−／、２−ベンズインチアゾール−３−アミン−／、／〜ノオキ サイド又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第６項記載の化合物。 ／乙　化合物が３−アミノ−グー〔３−Ｃ３−ＣＩ−（ｌ−ビ（リジニル）−／ 、２．３．’ｌ−テトラヒドロ／３９ す７チルオキシ〕〕プロピルアミン〕−／、２．！；−チアノアゾールー／−オ キサイド又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第Ｓ項記載の化合物。 ／７．化合物が３−アミノ−グー〔３−〔グー〔／−（／　−ヒ、＜リジニル） インダニルオキシ〕〕プロピルーアミノ］−／、２．！；−チアジアゾールー／ −オキサイド又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第６項記載の化合 物。 ７ｇ、化合物が／−アミノーコー〔３−〔グー〔／−（／−ヒー！’リジニル） インダニルオキシ〕〕プロピルアミン〕−シクロブテン−３，ｌ−ジオン又はそ の製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第６項記載の化合物。 ／９　化合物が／−アミノーコー［、？−〔５−ｒ／−（／−ピペリジニル）− ／、２，３．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミン〕−シクロ ブテン−３、’Ｉ−ジオン又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第Ｓ 項記載の化合物。 工　化合物が３−ヒドロキシメチル−！；−Ｃ３−ＣダーＣＩ−ＣＩ−ピペリジ ニル）インダニルオキシ）〕−〕プロピルアミン〕−／−メチルー／Ｈ／、２． ダートリアゾール又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第６項記載の 化合物。 Ｊ　化合物が／−アミノーコー（３−［、Ｓ−−［／−（ｌ−ピペリジニルメチ ル）−／、２，３．ＩＩ−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルアミノ〕− シクロブテン。　特表昭ＧＯ−５０１１５８（４）テン−３，’Ｉ−ジオン又は その製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第Ｓ項記載の化合物。 工２　化合物が３−アミノ−グーＣ３−Ｃ７−Ｃｌ−ツメチルアミノ−／、２， ３．’ｌ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピルアミン）−／、、２．５− チアジアゾール−／−オキサイド又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範 囲第Ｓ項記載の化合物。 ３　化合物が３−ヒドロキシメチル−５−４３−４５−［／−（／−ピペリジニ ル）−／、２，３．’ｌ−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕グロビルアミン）− ／、、２゜タートリアゾール又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第 ６項記載の化合物。 ぶ　化合物が３−アミノ−μｍ［Ｊ’−［５−（／−ジメチルアミノ−／、２， ３．’ｌ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕プロピルアミノ）−／、２．！；− チアジアゾール−７−オキサイド又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範 囲第Ｓ項記載の化合物。 Ｊ　化合物が３−アミノーグー［３−［４−（／−ジメチルアミノ−／、２，３ ．’Ｉ−テトラヒドロナフチルオキシ）〕〕プロピルアミン］−／、２．３−チ アジアゾール／−オキサイド又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第 ５項記載の化合物。 ヱ　化合物が３−アミノ−！；−Ｃ３−Ｃ’１−ＣＩ−（／−ビベｙジニル）イ ンダニルオキシ〕〕プロピルアミン〕−／−メチル−／Ｈ−／、２．’Ｉ−トリ アゾール／’Ｉ／ 又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第６項記載の化合物。 ２７　化合物が３−アミノ−５−Ｃ３−Ｃグー〔／−ジメチルアミノインダニル オキシ〕〕プロピルアミノ〕−／−メチル−／Ｈ−／、２．！−）リアゾール又 はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第６項記載の化合物。 Ｊ　化合物が３−アミノ−５−Ｃ３−Ｃ６−ｒ／−（／　−ｅ　イｙ　シニル） インダニルオキシ〕〕グロピルアミン〕−／−メチル−／Ｈ−／、２．ダートリ アゾール又はその製薬掌上許容可能の塩である請求の範囲第６項記載の化合物。 ２５Ｒ１−（ＣＨ２）８−基が付着する炭素原子がＳ配位体に存在する請求の範 囲第１項記載の化合物。 ３θ　化合物がＳ（＋）対称塩基であるか又は製薬掌上許容可能の塩である請求 の範囲第Ｓ項記載の化合物。 ３１　化合物がＳ（＋）対称塩基であるか又は製薬掌上許容可能の塩である請求 の範囲第６項記載の化合物。 乃、化合物がＳ（＋）対称塩基であるか又は製薬掌上許容可能の塩である請求の 範囲第９項記載の化合物。 ３．２　化合物がＳ（十）　−３−７ミ／　−！；　−Ｃ３−Ｃ５−〔／−ピペ リジニル）’−／、２，３．’ｌ−テトラヒドロナフチルオキシ〕〕プロピルア ミン〕−／−メチル−／Ｈ−／、２．＋−ト！ｊアゾール又は製薬掌上許容可能 の塩である請求の範囲第９項記載の化合物。 罎　請求の範囲第１項記載の化合物の抗分泌有効量を投与することから成る哺乳 動物の胃腸管における酸分泌減少方法。 お　請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することから成る哺乳動物の 胃腸内過酸症及び潰瘍の治療方法。 翼　請求の範囲第１項記載の細胞保護有効量を投与することから成るヒト及び哺 乳動物の胃腸炎に対する胃腸抵抗性の増大方法。 ３７　有効成分としての請求の範囲第１項記載の化合物と製薬学的担体との混合 から成る製薬学的組成物。 に存在する請求の範囲第１項記載の化合物。 こ　化合物が塩基のラセミ混合体であるか又はその製薬掌上許容可能の塩である 請求の範囲第Ｓ項記載の化合物。