DE2336586A1

DE2336586A1 - 4-hydroxy-1,2,3-benztriazin als wirkstoff enthaltende arzneimittel und deren anwendung

Info

Publication number: DE2336586A1
Application number: DE19732336586
Authority: DE
Inventors: Zaven Stephen Ariyan
Original assignee: Uniroyal Inc
Current assignee: Uniroyal Inc
Priority date: 1972-08-21
Filing date: 1973-07-18
Publication date: 1974-02-28
Also published as: GB1422745A; US3794726A; FR2196806A1

Description

UNIROYAL, Inc.
1250 Avenue of the Americas, New York, N.Y. 10020 (V.St.A.)

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin als· Wirkstoff enthaltende Arzneimittel und deren Anwendung

Die Neurochemie der Aggression ist kürzlich in das Blickfeld der Fachwelt geraten, und man hat seit langem erkannt, daß das aggressive Verhalten von Tieren und Menschen durch Veränderungen der geordneten Hirnfunktionen verursacht werden kann. Beim Menschen ist das aggressive Verhalten häufig mit allen Typen von Geisteskrankheiten assoziiert. Aus diesem Grunde tritt die Aggression als hauptsächliche Nebenwirkung der meisten Geistesstörungen auf.

Die vorliegende Erfindung betrifft das 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin (C), eine an sich bekannte Verbindung, die der Tautomerie zugänglich ist und in den folgenden Formen existiert:

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(a)

OH

(B)

(C)

Die Form (A) wird als 1, 2,j5-Benztriazin-4(j5H)-on und die Form (B) als 1,2,3-Benztriazin-4(1H)-on bezeichnet.

Diese Verbindung hat sich, wie gefunden wurde, als äußerst selektiv in Bezug auf die Unterdrückung des aggressiven Verhaltens bei Dosierungen erwiesen, die nur geringe oder gar keine Anzeichen oder Symptome einer Depression des Zentralnervensystems oder einer Toxizität auslösen.

Es ist eine in der Neuropharmakologie anerkannte Tatsache, daß kein klarer Unterschied zwischen Sedativ-Hypnotikas und Tranquillantien besteht. Alle bekannten Tranquillantien, welche die Angstgefühle wirksam herabzusetzen vermögen, rufen gleichzeitig eine Benommenheit, eine Ataxie (das Unvermögen, die Muskelbewegungen zu koordinieren) und ein Schlafbedürfnis hervor, wenn sie in größeren Dosen

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verabfolgt werden. Alle sedativ-hypnotisch wirksamen Medikamente wirken in kleinen Dosen "angstauslösend" (d.h. sie lösen die Vorstellung einer Angst aus). Sedative Hypnotika, wie Alkohol und kurz-wirkende Barbiturate, neigen dazu, ein Erregungsverhalten auszulösen, bevor sie die Benommenheit und den Schlaf verursachen. Die Sedativ-Hypnotika und die Tranquillantien rufen diskrete, voraussagbare Verhaltensänderungen hervor, die vorteilhaft zur therapeutischen Behandlung von neurotischen Erkrankungen ausgenutzt werden können. Abgesehen von ihrer Fähigkeit, Schlaf hervorzurufen, bestehen ihre hauptsächlichen Einwirkungen auf das Verhalten, die mit Vorteil therapeutisch ausgenutzt werden können, in ihrer Fähigkeit, den Pegel der Weck-Erregbarkeit gering zu senken, das passive Ausweichverhalten (das Zurückziehen aus der Gesellschaft, sei es durch Unterdrückung oder durch Unterwürfigkeit veranlaßt) zu überwinden, die aggressive feindselige Haltung leicht abzuschwächen und das Ansprechen auf die Anregungen der Umwelt zu verstärken. Die Wirkung. z.B. eines "psychomimetischen" Medikamentes (d.h. eines psychose-artige Symptome auslösenden Medikamentes) auf das Verhalten von Lebewesen, wie z.B. die Wirkung von LSD auf Ratten und Katzen, soll darin bestehen, die "Erregung" und "Aggression" zu verstärken.

Das aggressive Verhalten von geisteskranken Patienten wird derzeit in der Regel mit starken Neurolepticas, wie Chlorpromazin, behandelt. Diese Lösung des Problems der Behandlung von Geisteskranken kann nicht voll befriedigen, da die Patienten unter dem Einfluß einer solchen Medikation offensichtlich Depressionen erleiden und nicht fähig sind, in zufriedenstellender Weise wieder in die Gesellschaft zurückzufinden und sich normal zu verhalten.

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Chlorpromazin übt eine starke depressorische Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, und zwar sowohl bei normalen als auch bei schizophrenen Patienten. Seine herausragende Eigenschaft ist jedoch das Vermögen, das aggressive Verhalten von beleidigend schimpfenden und destruktiven Schizophrenen zu unterdrücken. Es hat sich als das Medikament der Wahl erwiesen für die Behandlung von Patienten mit sogenannter "spät-einsetzender" ("back-ward") Schizophrenie, und es wird zur Zeit zur Therapie von ambulanten Patienten in Fällen einfacher Schizophrenie verwendet. Diese Verbindung weist jedoch zahlreiche Nebenwirkungen auf, und die schwerwiegendste derselben besteht darin, daß es zugleich mit der Linderung der schizophrenen Symptome Depressionen verursacht. Es ist auch beiläufig mit dem Nachteil verbunden, daß es ziemlich toxisch ist und Leberschäden und eine Verschlechterung des Blutbildes hervorruft.

Die Unterdrückung des aggressiven Verhaltens von schizophrenen Patienten ohne Neurotoxizität, wie sie z.B. durch die Auslösung von Depressionen charakterisiert ist, ist daher eine Eigenschaft, die für ein neues Medikament, das zur Therapie der Geisteskrankheiten verwendet werden soll, äußerst erwünscht ist. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung hat sich nun als ein Mittel erwiesen, welches das aggressive Verhalten selektiv zu blockieren vermag, hingegen keine Depression verursacht.

Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß eine Methode zur Behandlung des aggressiven Verhaltens. In weiterer Hinsicht ist die Erfindung auch auf Arzneimittel bzw. pharmazeutische Mittel gerichtet, die 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin als Wirkstoff enthalten.

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Was den Stand der Technik anbelangt, so handelt es sich bei dem 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin um eine an sich bekannte Verbindung, die zuerst I887 von A. Weddige und H. Pinger in Journal für praktische Chemie /"~2__7( 1887) 55* 262 und später von H. Pinger in Journal für praktische Chemie /~2j7(l888) j£L, 451 beschrieben ist, ohne daß deren pharmazeutische Wirksamkeit dort erwähnt ist.

Es sind mehrere Arbeitsweisen zur Herstellung dieser Verbindung bekannt. Diese Arbeitsweisen sind in dem nachstehenden Formelschema zusammengestellt:

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00 CD CO

NH,

(D

(Diazotierung)

(2)

(Diazotierung)

-NH, Diazotierung _(Thlo&mld)

Oxydation
(al kai. KMnO₂^)

Oxydation
(H₂O₂)

H₂S

tJU f

(5)

CO

cn

a»

Die den vorangehend angeführten Reaktionsschematas (l) bis (5) zugrundeliegenden Umsetzungen sind im Fachschrifttum an folgenden Stellen beschrieben:

(1) Weddige und Mitarbeiter Journ.pr.Ch.^~2_725_,262 (l8&7) Finger Journ.pr.Ch.^f"2j72J_>432 (1888)

(2) Zacharias ' Journ.pr.Ch.£~2JjQ,446 (1891)

(3) Thode Journ.pr.Ch./"2_762,105 (1856) keller und Mitarbeiter Journ.pr.Ch./~2_7ll6,1904 (1927)

(4) Bamberger und Mitarbeiter Ber.dtsch.ehem.Ges. 31, 2637

(1898)

Annalen der Chemie 305* 359

(1899)

(5) Reissert und Mitarbeiter Ber.dtsch.ehem.Ges. 42_, 3710

(1909).

Es gibt viele Verbindungen, die eine ähnliche Zusammensetzung wie das 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin aufweisen und von denen eine pharmazeutische Wirksamkeit beschrieben ist. So ist z.B. der USA-Patentschrift 3 316 262 zu ■ entnehmen, daß gewisse 3-substituierte 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazine eine antiphlogistische, antipyretische, analgetische und sedative Wirksamkeit in Verbindung mit einer geringen Toxizität aufweisen. Diese Patentschrift erwähnt jedoch ,keine Antiaggressionswirkung, d.h. die Fähigkeit, das aggressive Verhalten selektiv bei Dosierungen zu unterdrücken, die nur geringe oder gar keine Anzeichen oder Symptome einer zentralnervösen Depression oder Toxizität aufweisen.

In der Veröffentlichung von Shreekishna und Mitarbeitern in J. -Org. Chem. 26, 613 (196I) wird vom'4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin berichtet, daß es eine sedative Wirksamkeit aufweise (jedoch ist keine Antiaggressions-Wirksamkeit

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erwähnt), während gefunden wurde, daß benz-halogenierte und jJ-Dialkylaminoalkyl-Analoge desselben frei von jeder pharmakologisehen Wirksamkeit sind.

Von weiteren Veröffentlichungen, die hier von Interesse sind, sind, die folgenden zu erwähnen:

(1) Cutting und Mitarbeiter beschreiben in Med. Pharmacol. Exptl. 15_ (1), 7-16 (I966) die erfindungsgemäße Verbindung und geben an, daß sie wirksam ist in Bezug auf die Dezimierung der Zahl der Mäuse mit Jungen (litters ) um mindestens 50 %.

(2) In der Veröffentlichung "Benzo-1,2,J5-triazines" in J. Org. Chem. 2_4, 272 (1959) ist von verschiedenen Derivaten der erfindungsgemäßen Verbindung angegeben, daß diese möglicherweise pharmakologisch wirksam sein könnten.

(5) Eine Reihe von substituierten Derivaten der erfindungsgemäßen Verbindung ist von Gilmore und Mitarbeitern in Journal Heterocyclic Chemistry 6_, 809 (1969) und von Stevens und Mitarbeitern in J. Chem. Soc. (C) 765 (1970) beschrieben.

(4) In den USA-Patentschriften 2 758 115, 2 843 588 und 2 914 530 sind N-Phosphatderivate der erfindungsgemäßen Verbindung als miticide und insecticide Mittel beschrieben.

(5) In der britischen Patentschrift 9j52 68o ist ein ^-Aminobenztriazinon-N-carbonsäure-hydroxyäthylester als eine Verbindung beschrieben, die eine ausgesprochene muskelentspannende und analgetische Wirkung aufweist.

(6) In der USA-Patentschrift 3 075 982 wird von bestimmten Derivaten berichtet, daß sie wertvolle pharma-

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zeutische Eigenschaften als Narkotika aufweisen.

(7) In der USA-Patentschrift 2 949 465 werden 1,2,3-Benztriazin-4(3H)-on-Derivate als Pflanzen-Fungicide beschrieben.

(8) In der USA-Patentschrift 2 935 445 werden N-Triehlormethylthio-Derivate als nematocide Mittel beschrieben.

(9) In der USA-Patentschrift 3 014 906 sind 6-sulfamyl-3,7-disubstituierte 1,2,3-Benztriazine als Diuretika und als Mittel zur Entspannung prämenstrueller Verkrampfungen und ähnlicher Arten von Stress beschrieben.

(10) Die USA-Patentschrift 3 471 489 gibt von substituierten l,2,3-Benztriazin-4(3H)-onen an, daß sie als insekticide, herbicide Mittel sowie als Depressoren des Zentralnervensystems brauchbar sind.

(11) In der britischen Patentschrift 1 110 265 sind 3-Phenyl-l,2,3-benztriazin-4-one als pharmakologisch wirksame Verbindungen beschrieben, und es wird erwähnt, daß sie als Sedativ-Hypnoticas, Antikrampfmittel und als blutzuckersenkende Mittel brauchbar sind.

(12) In der USA-Patentschrift 3 492 4o6 ist das 3-(2-Pluorphenyl)-l,2,3-benztriazin-4-on als Appetitzügler

(anorexigenie agent) für Säugetiere besehrieben.

(13) In der niederländischen Patentschrift 6 702 I89 sind Derivate der erfindungsgemäßen Verbindung als Depressoren des Zentralnervensystems beschrieben.

(14) In der niederländischen Patentschrift 6 603 319 sind Derivate der erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben, und es ist angegeben, daß sie eine sedative Wirkung aufweisen und für die Behandlung von Psychoneurosen brauchbar sind. Die entsprechende französische Patentschrift hat die Nr. 1 552 80I.

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Die vorliegende Erfindung betrifft eine Methode zur Hemmung des aggressiven Verhaltens von Lebewesen, ohne eine zentralnervöse Depression auszulösen, die eine typische Nebenwirkung derjenigen Medikamente darstellt, die bisher zur Behandlung des aggressiven Verhaltens verwendet wurden. Dieses Ziel wird dadurch erreicht, daß man dem Lebewesen eine therapeutisch wirksame Menge des 4-Hydroxy-l,2,j5-benztriazins verabfolgt. Im allgemeinen beträgt die verabreichte Menge etwa 2 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 25 mg/kg pro Tag. Bei menschlichen Patienten beläuft sich die Menge auf 0,03 bis 1,4 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die Erfindung betrifft darüber hinaus neue pharmazeutische Mittel bzw. Arzneimittel, die 4-Hydroxy-l,2,j5-benztriazin als Wirkstoff enthalten.

Die pharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung enthalten in Kombination miteinander eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung urd einen pharmazeutisch verträglichen Träger und bzw. oder ein verträgliches Verdünnungsmittel hierfür.

Das Mittel enthält z.B. im Falle einer Tablette zusätzlich zum Wirkstoff Füllstoffe, Bindemittel und Verdünnungsmittel, wie Lactose, Methylcellulose, Talkum, Tragant, Akaziengummi, Agar, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure und bzw. oder Maisstärke. Im Falle einer für eine orale Verabfolgung bestimmten Suspension enthält das Mittel zusätzlich zum Wirkstoff einen Füllstoff, wie Natrium-Carboxymethylcellulose, und bzw. oder einen Sirup, z.B. einen Sirup auf Glycerinbasis.

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Die am stärksten herausragende Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindung ist die äußerst selektive Unterdrückung des aggressiven Verhaltens in Dosierungen, die entweder nur geringe oder gar keine Anzeichen oder Symptome einer zentralnervösen Depression oder Toxizität hervorrufen. Die Verbindung kann als ein psychotherapeutisches Mittel bezeichnet werden, ist aber einzigartig insoweit, als kein anderes Mittel dieser Stoffklasse das gleiche Aktivitätsspektrum aufweist. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist einen neuropharmakologisehen Wirkungsquerschnitt (profile) (vgl. Samuel Irwin, Science 136, 125 (1962)) an der Maus auf, der demjenigen der Neuroleptica (major tranquilizers), wie Chlorpromazin, ähnelt. Sie unterscheidet sich vom Chlorpromazin jedoch dadurch, daß sie ein weit schwächerer Depressor der motorischen Aktivität bei der Maus ist. Sie erwies sich als sehr stark wirksam in Bezug auf die Hemmung des aggressiven Verhaltens bei drei Modellen der experimentell erzeugten Aggression, nämlich dem Kampfverhalten der isoliert gehaltenen Maus, dem elek-. troschock-induzierten Kampfverhalten der Maus und der Septalratten-Aggression. Bei Vergleichsversuchen gegenüber einem Neurolepticum (major tranquilizer), wie Chlordiazepoxyd, wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung weit selektiver bei der Hemmung des aggressiven Verhaltens wirkt als die letzterwähnte Verbindung. Sie besitzt keine signifikante Antikrampf-Wirksamkeit und unterscheidet sich in dieser Beziehung vom Chlordiazepoxyd. Sie verursacht jedoch eine signifikante Hypothermie, was eine Aktivität anzeigt, die der von Chlorpromazin und anderen Neurolepticas ähnelt. Sie potenziert die Pentobarbital-Schlafdauer nur schwach und erweist sich als unwirksam bei dem in Verbindung mit Monoaminoxydase-Hemmern durchgeführten dl-Dopa-Kampftest. Sie

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besitzt offensichtlich keine antidepressive Wirksamkeit, da sie die tetrabenazin-induzierte Ptose nicht rückgängig macht. Die erfindungsgemäße Verbindung ist bei oraler Verabfolgung bei Mäusen und Ratten wirksam, und sie ist - oral verabfolgt - weniger toxisch als Ohlorpromazin oder Chlordiazepoxyd.

Es wurde der neuropharmakologische Wirkungsquerschnitt (profile) der erfindungsgemäßen Verbindung bestimmt, und bei diesem handelt es sich um eine standardisierte vieldimensionale Beobachtungstechnik, die bei der Maus angewendet wird, um die Symptomatologie und die akute Toxizität im Verhältnis zur Dosierung wertmäßig zu beurteilen.

Bei einer Dosierung von 3 bis 300 mg/kg bewirkt die erfindungsgemäße Verbindung eine Depression, eine Herabsetzung der motorischen Aktivität, Hyporeflexie und Hypothermie. Ein Verlust des Aufrichtreflexes trat bei der 300 mg/kg-Dosis ein, und bei keiner Dosierungsmenge waren Krämpfe zu beobachten. Je nach der angewendeten Dosierung setzte die Wirkung I5 bis 30 Minuten nach Verabfolgung ein, und die Wirkung dauerte annähernd 30 Minuten bis mehrere Stunden. Die Ergebnisse der Bestimmung des neuropharmakologischen Wirkungsquerschnittes lassen erkennen, daß diese Verbindung ein Zentralnervensystem-Depressor ist, der sedative Eigenschaften aufweist.

Die erfindungsgemäße Verbindung und die beiden meist verwendeten Tranquilizer wurden dem spontanen lokomotorischen Aktivitäts-Test unterworfen, bei dem 6 Mäuse oder Ratten pro Dosis 30 Minuten (bei den Mäusen) oder 60 Minuten (bei den Ratten) nach der i.p. (intraperitonealen) Verabfolgung des Medikamentes in mit Foto-

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ζellen-Registrierung ausgerüstete Einzelkäfige gesperrt wurden, um den Wirkstoff anhand einer J>0 Minuten dauernden Aktivitätszählung zu testen. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt, die durch einen Vergleich der mit den Wirkstoffen behandelten Gruppen mit einer Kontroll-Aktivität erhalten wurden. Die SD™ ist diejenige Dosis, die eine 50 $ige Abnahme der Kontroll-Aktivität verursacht.

Tabelle I

spontane lokomotorische Aktivität i.p. SD₅₀ (mg/kg)

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin ChIorpromaz in
Chlordiazepoxyd

Ratten

82,5

1,7

14,0

Die erfindungsgemäße Verbindung scheint eine sehr viel schwächere depressorische Wirkung sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte auszulösen, wenn sie mit der Wirkung von Chlorpromazin (dem "major tranquilizer¹), d.h. dem Neurolepticum, und der Wirkung von Chlordiazepoxyd (dem "minor tranquilizer", d.h. dem Tranquillantium) in Vergleich gesetzt wird.

Darüber hinaus zeigte die erfindungsgemäße Verbindung eine schwache depressorische Wirksamkeit, wenn sie oral verabfolgt wurde, wobei der SD^-Wert l40,0 mg/kg in der Maus und mehr als 450 mg/kg in der Ratte betrug.

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Beim Neurotoxizitäts-Test ist der NTD^-Wert definiert als die Dosis, die erforderlich ist, um zu erreichen, daß 50 % der Mäuse oder Ratten, die darauf trainiert sind, auf einem hölzernen Drehstab (5 Umdrehungen pro Minute) zu laufen, zur Zeit des Wirkungshöhepunktes herunterfallen, und er ist ein Maß für die Einwirkung des Medikamentes auf die motorische Funktion oder die Zentralnervensystem-Toxizität. Die in Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse wurden erhalten, wenn das 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin gegenüber dem Chlorpromazin und dem Chlordiazepoxyd getestet wurde.

Tabelle II Neurotoxizität

NTD₅₀ (mg/kg)

(95 % Zuverlässigkeitsgrenze)

intraperitoneal	143,5	Mäuse	(99,1	Ratten	( 34,6	- 207,0)
4-Hydroxy-1,2,3-benz- triazin	0,7	( 0,4	( 3,1	- 1,1)
Chlorpromazin	13,8	( 7,1	( 2,6	- 27,0)
Chlordiazepoxyd
oral (per os)	320,0	(221,0	- 465,0)
4-Hydroxy-1,2,3-benz- triazin	12,1	( 8,5	- 17,3)
ChIorpromaz in	54,0	( 38,6	- 75,6)
Chlordiazepoxyd
intraperitoneal	55,5	- 89,0)
4-Hydroxy-1,2,3-benz- triazin	5,3	- 9,1)
Chlorpromaz in	4,3	- 7,1)
Chlordiazepoxyd

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oral (per os)

4-Hydroxy-1,2,3-benz-

triazin 214,0 (110,0 - 415,0)

Chlorpromazin 11,0 ( 6,1 - 19,9)

Chlordiazepoxyd 11,5 ( 8,8 - 15,1)

Der Zeitpunkt des Eintritts der Höchstwirkung liegt bei beiden Arten etwa 30 bis 6o Minuten nach Verabfolgung des Wirkstoffes.

Wieder erwies sich das 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin als beträchtlich weniger wirksam als jedes der Vergleichspräparate. Darüber hinaus schien das 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin stärker zentral-toxisch bei der Ratte als bei der Maus zu sein.

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde mit
Chlorpromazin und Chlordiazepoxyd auch in Bezug auf
ihre antiaggressive Wirksamkeit verglichen. Es wurden vier Modelle von experimentell-induzierter Aggression bei Nagetieren untersucht (vgl. R.D. Sofia, Life Sciences 8> 705* 1969)· Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle III zusammengestellt.

409809/1T75 ^r

Tabelle III

Antiaggressions-Wirksamkeit Q (Zuverlässigkeitsgrenzen 95 %) (mg/kg)

intraperitoneal

Mittel

^ED

50 NTD

50

^ED

50

per os

ED

₅₀

4-Hydroxy-1,2,3-benz- >

triazin 6,7 ( 5,3- 8,0)

2,8 ( 2,0- 3,9)

20,5 (11,3-37,5)

.p^Chlorpromazin

yjChlordiazepoxyd
cn

VO₀
CO

Aggression der isoliert gehaltenen Maus

21,7
0,3
0,7

NTD

^:

17,0 ( 8,5-34,0)

6,9 ( 5,1- 9,^)

35,0 (25,4-48,3)

18,8
1,8
0,4

elektroschock-induziertes Kämpfen der Maus

~*4-Hydroxy-1,2,3-benz-

^triazin

⁶⁷¹ChI or promaz in
Chlordiazepoxyd

34,0 (20,7-55,9) 5,5 ( 3,7- 9,9) 4,2 ( 2,3- 7,7) 4,2
0,1
3,3

schwach wirksam (etwa 100 mg/kg)

8,6 ( 3,9-18,8)
3,0 ( 1,7- 5,4)

1,4
1,0

NJ) GO OJ CD

ED

50

Tabelle III - Fortsetzung Antiaggressions-Wirksamkeit
(Zuverlässigkeitsgrenzen 95 %) (mg/kg)

Mittel

4-Hydroxy-1,2,3-benz ■
• triazin

** Chlorpromazin

co Chlordiazepoxyd
t-oo

jf4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin

Chlorpromazin
Chlordiazepoxyd

intraperitoneal per os

Septalratten-Aggression

8,8 ( 4,4-17,6)

10.7 ( 4,5-25,7)

25.8 (14,0-47,5)

85,0 (61,8-117,5)

7,2 ( 4,> 11,8)

36,3 (24,2- 54,4)

6,3	9,4	( 4,7-18,6)	17,4	(10,1-29,8)
0,2	11,4	( 6,1-21,4)	74,0	(55,1-102,8)
0,4	25,7	(15,0-59,0)
Killerratten-Aggression
0,65
0,2
0,3

σ) cn oo

Bei der Betrachtung der Ergebnisse dieser Vergleichsversuche sollte man davon ausgehen, daß man die Wirkstoff-Spezifizität nur dann als selektiv beurteilen kann, wenn das aggressive Verhalten gehemmt wird bei Dosierungen, die signifikant niedriger sind als jene, welche die Leistungsfähigkeit beim Drehstab-Test (NTD₅₀) beeinträchtigen oder ein NTD₅₀ : ED₅₀-Verhältnis von größer als 1 zur Folge haben. Auf der Grundlage der obigen Kriterien werden daher das Chlorpromazin und das Chlordiazepoxyd als nicht-selektiv in Bezug auf die Unterdrückung der Aggression bei dem Test mit der isolierten Maus und dem Septalratten-Test angesehen, da diese Medikamente Verhältniswerte von weniger als 1 ergeben. Die erfindungsgemäße Verbindung ergibt demgegenüber Verhältniswerte von 6,3 und 21,7 beim Septalratten-Test und beim Test an der isolierten Maus, wenn sieintraperitoneal verabfolgt wurde, und Werte von 22,8 und 18,0 bei denselben Tests, wenn sie oral verabreicht wurde. Diese hohen Verhältniszahlen sprechen für einen hohen Grad an Spezifizität in Bezug auf die Hemmung des experimentell-induzierten aggressiven Verhaltens. Darüber hinaus wird dieser Grad an Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindung in Bezug auf die Antiaggressions-Wirksamkeit weiter durch den Umstand bestätigt, daß sie voll wirksam bei Dosierungen ist, die deutlich unter jenen Dosierungen liegen, welche die spontane lokomotorische Aktivität hemmen. Beim "Killerratten"-Aggressionstest erwiesen sich weder die erfindungsgemäße Verbindung noch das Chlorpromazin noch das Chlordiazepoxyd als spezifisch in Bezug auf die Hemmung dieses Aggressionstyps. Dieser Test ist offensichtlich selektiv für antidepressorische Mittel und Stimulantien, da Vergleichspräparate aus diesen beiden Medikamenten-Klassen selektiv wirksam sind (vgl. R.D. Sofia, Life Science, 8, 120, I969).

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Die erfindungsgemäße Verbindung ist selektiv wirksam in Bezug auf das Blockieren des elektroschock-induzierten Kampfverhaltens der Mausj das Verhältnis beträgt 4,2 bei intraperitonealer Injektion. In dieser Hinsicht ähnelt sie weitgehend dem Chlordiazepoxyd, das ein Verhältnis von 3,3 ergab. Das Chlorpromazin wurde in dieser Beziehung als unwirksam angesehen, da es das elektroschock-induzierte Kämpfen blockierte, allerdings erst bei Dosen, die neurotoxisch sind.

Die Wirksamkeit als Antikrampfmittel wurde anhand der nachstehenden Untersuchungen getestet.

1. Maximale Elektroschock-Anfälle

Jeder Maus einer Gruppe von 10 Mäusen wurde ein Vehikel und der Test-Wirkstoff intraperitoneal injiziert, und die Mäuse wurden dann in rechteckige Plexiglas-Einzelkäfige gesperrt. 30 Minuten nach der intraperitonealen . Injektion wurde jeder Maus ein Elektroschock von 50 mA Stärke und 0,2 Sekunden Dauer transcorneal verabfolgt (Swinyard und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exptl. Ther., 106, 319, 1952). Das Kriterium für eine Wirksamkeit ist die Verleihung eines Schutzes gegen das tonische Strecken der Hinterpfoten. Es wurde die Dosis bestimmt, die erforderlich ist, um 50 % der Mäuse einen Schutz zu verleihen (MES,-₀). Es wurden die in Tabelle IV zusammengestellten Ergebnisse erhalten.

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Tabelle IV

maximale Elektroschock-Anfälle Mittel i.p. MES₅₀ mg/kg

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin unwirksam (100 mg/kg) Chlorpromazin unwirksam (25 mg/kg)

Chlordiazepoxyd 14,3 (8,4 - 24,3)

Die erfindungsgemäße Verbindung verleiht - ebenso wie Chlorpromazin - keinen Schutz gegen MES, selbst bei sehr hohen Dosen. Chlordiazepoxyd zeigte hingegen eine Wirksamkeit als Antikrampfmittel.

2. Durch Pentylentetrazol ausgelöste Krampfanfalle (MET₅₀

Durch subkutane Verabfolgung von 125 mg/kg Pentylentetrazol wurden die Anfälle in der Maus ausgelöst. Die gemesse nen Endpunkte waren Krämpfe und Tod. Es wurde die Dosis bestimmt, die erforderlich war, um 50 % der Mäuse gegen beide Parameter zu ^schützen (MET₅₀). Es wurden die folgen den Ergebnisse erhalten:

Tabelle V Pentylentetrazol-Anfälle

Mittel i.p. MET₅₀ mg/kg

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin unwirksam (200 mg/kg) Chlorpromazin unwirksam (100 mg/kg)

Chlordiazepoxyd 7,1 (5,6-90) bzgl. Krämpfe

2,6 (2,2-3,1) " Tod

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Von den getesteten Medikamenten zeigte nur das Chlordiazepoxyd eine Anti-Pentylentetrazol-Wirksamkeit.

Der Schutz gegen eine d-Amphetamin-Aggregation-induzierte Letalität wird für gewöhnlich von zur oC-adrenergen Blockierung geeigneten Mitteln, wie Chlorpromazin, Phenoxybenzamin u.dgl., verliehen. Es wurde die prozentuale Schutzwirkung für jede Verbindung bestimmt und ein EDp-_Q-Wert errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestellt.

Tabelle VI
Mittel Ep_{50 mg/kg}

4-Hydroxy-1,2,j5-benztriazin unwirksam (50 - 200 mg/kg) Chlorpromazin 1,2 (0,8 - 1,8)

Chlordiazepoxyd unwirksam (50 mg/kg)

Es erwies sich sowohl die erfindungsgemäße Verbindung als auch Chlordiazepoxyd bei diesem Test als wirkungslos. Chlorpromazin war äußerst aktiv, und seine Aktivität ist zum Teil der <X-adrenergen Blockierungswirkung dieser Verbindung zuzuschreiben.

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin, Chlorpromazin und Chlordiazepoxyd wurden bei den folgenden Untersuchungen hinsichtlich der Wirkstoff-Wechselwirkung vergleichend gegenübergestellt.

1. Pentobarbital

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin, Chlorpromazin und Chlordiazepoxyd wurden in verschiedenen Dosen intraperitoneal (i.p.) verabfolgt 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 50 mg/kg Natriumpentobarbital. Durch diese Testmethode können Verbindungen entdeckt werden, die ana-

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leptische oder potenzierende Eigenschaften aufweisen. Es wurde die Dauer der Schlafzeit, gemessen am Verlust des Aufrichtreflexes, bestimmt. Die Ergebnisse sind wiedergegeben als Prozentwerte der Beeinflussung der Schlafzeit und in Tabelle VII zusammengestellt.

	Tabelle	VII	Chlorprom-	in %
Zunahme	der Schlafzeit-Beeinflussung	azin	Chlordiaz-
i.p.-Dosis	4-Hydroxy-1,2,>	124	epoxyd
mg/kg	benztriazin	240
0,5		300
1,0
2,0
2,5	22		26
5,0	78		48
10,0	1^2		159
20,0			177
40,0

Bei einer Betrachtung, die auf dem Verhältnis von Dosis zu Dosis beruht, scheint die erfindungsgemäße Verbindung ungefähr 1/20 der Wirksamkeit des Chlorpromazins und die zweifache Wirksamkeit des Chlordiazepoxyds zu besitzen. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt also eine Potenzierung der Barbiturat-Anästhesie.

2. Dihydroxyphenylalanin (dl-DOPA)-Kampftest

Es ist an sich bekannt, daß dann, wenn man Monoaminoxydase (MAO)-Hemmer vor dem DOPA, das eine Noradrenalin-Vorstufe darstellt, verabreicht, Krämpfe oder Erregung ausgelöst werden. Bei dieser Untersuchung wurde der MAO-Hemmer

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Pargylin (8o rag/kg) 1,2 und 4 Stunden vor der Verabfolgung von 200 mg/kg dl-DOPA gegeben. Die Ergebnisse dieses Versuches treten in Erscheinung durch Erregung, Speichelfluß, Springen und Kämpfen. Wurden 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin (60 bis 140 mg/kg), Chlorpromazin (5 mg/kg) oder Chlordiazepoxyd (15 mg/kg) anstelle von Paigylin verabfolgt, dann wurden diese Symptome nicht beobachtet. Ausweislich dieses Tests seheint keines der untersuchten Mittel ein MAO-Hemmer zu sein.

3. Yohimbin-Po tenz i erung

Die Potenzierung der Letalität, induziert durch den CK -adrenergen Blocker Yohimbin, wird als eine verläßliche Prozedur zur Klassifizierung von möglichen antidepressorischen Verbindungen angesehen. Bei diesem Test wird eine ED^₀ definiert als diejenige Dosis des Test-Wirkstoffes, die imstande ist, die LD₁ (25 mg/kg; i.p.) des Yohimbins in einen LD.-„-Wert umzuwandeln. Weder Chlorpromazin (10 mg/kg) noch Chlordiazepoxyd (20 mg/kg) erwiesen sich bei diesem Test als wirksam. Da 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin nicht selektiv wirksam war beim "Killerratten" -Aggressionstest, der es anscheinend ermöglicht, eine antidepressorische Aktivität zu entdecken, ist es möglich, daß dieses Mittel eine schwache antidepressorische Aktivität bei Dosierungen aufweist, die eine Neurotoxizität verursachen. Daher wurde ein dritter Test zur Entdeckung einer antidepressorisehen Wirksamkeit durchgeführt.

4. Antagonismus der tetrabenazin-induzierten Ptose

Gruppen von Mäusen wurden 32 mg/kg Tetrabenazin intraperitoneal verabfolgt 30 Minuten nach einer Injektion von 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin (20 mg/kg). Der Grad

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der Ptose (Herunterhängen oder Verschluß des Augenlides) wurde dann genau JO Minuten nach der Verabfolgung des Tetrabenazins bestimmt. Die erfindungsgemäße Verbindung machte die tetrabenazin-induzierte Ptose nicht rückgängig, wie es die antidepressorischen Mittel Desipramin oder Amitriptylin, tun.

5. Oxotremorin-Antagonismus

Es wurde der Antagonismus der pharmakologisehen Wirkungen des Oxotremorins, eines starken cholinergisehen Stimulans, in Mäusen nach intraperitonealer Verabfolgung von 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin (100 mg/kg) untersucht. Das Vorliegen einer peripheren anti-cholinergisehen Wirksamkeit wurde angenommen bei Feststellung einer Hemmung des Speichelflusses und eine zentrale Wirksamkeit bei Hemmung des Tremors. Die erfindungsgemäße Verbindung war bei einer Dosierung von 100 mg/kg völlig frei von irgendeiner anti-cholinergischen Wirksamkeit.

Neuropharmakologischer Wirkungsquerschnitt- Katze

Das 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin wurde an Katzen getestet, um die neuropharmakologisehen Wirkungen zu bestimmen und ebenso die Art, in der es von den Katzen vertragen wird. Bei diesem Test wurde auch die Neurotoxizität bewertet. Den Katzen wurde die erfindungsgemäße Verbindung in Dosen von 20, 40 und 80 mg/kg oral in Kapsel-Form verabfolgt, und es wurde das Verhalten unter Anwendung einer standardisierten vieldimensionalen Beobachtungstechnik 6 Stunden lang ständig beobachtet, um die Symptomatologie wertend zu beurteilen. Das Bewertungssystem ist das gleiche, wie dasjenige, das bei der Bestimmung des Wirkungsquerschnitts in der Maus angewendet wurde. Bei einer Dosierung von 20 und 40 mg/kg

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waren keine Anzeichen oder Symptome feststellbar, die irgendwie mit dem Wirkstoff in Verbindung zu stehen schienen. Der Wirkstoff wurde gut vertragen und es trat kein Erbrechen ein. Bei einer Dosierung von 8o mg/kg erfolgte eine Erschlaffung der Nickhaut, die von einer Ptose begleitet war, und nach einer Beobachtungszeit von 4 und 6 Stunden erschienen die Tiere eine Depression zu erleiden, und es wurde eine Neigung zum Schlafen beobachtet. Bei dieser Dosierung trat kein Erbrechen ein, und die Tiere schienen 24 Stunden nach Verabfolgung der Dosis wieder normal zu sein.

Am Hypothalamus hervorgerufene Wutreaktion - Katzen

Die Einwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die durch Hypothalamus-Reizung bei der Katze ausgelöste Zisch-Reaktion wurde untersucht in dem Bemühen, festzustellen, ob die Verbindung Eigenschaften aufwies, die jenen des Chlordiazepoxyds und anderer, Angstgefühle unterdrückender Medikamente ähnlich waren. Von Chlordiazepoxyd ist von Baxter, Life Sciences, ^5; 531* 19&4 gezeigt worden, daß

es die Empfindlichkeitsschwelle des Hypothalamus gegenüber einem elektrischen Reiz erhöht. Für diese Untersuchungen wurden Katzen mit implantierten Dauerelektroden, die stereotaktisch im peri-fornicalen Bereich des Hypothalamus angebracht waren, verwendet. Die Reizung bzw. Stimulierung erfolgfe bei dem nicht-anästhesierten, sich frei bewegenden Versuchstier, und die Empfindlichkeitsschwelle für die Ziseh-Reaktion wurde unter Anwendung der folgenden Reizungs-Parameter bestimmt: Rechteckwellen-Stimulierung von 150 Hz von 0,5 mSek Dauer und einer Spannung von 5%^ bis 30 Volt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde oral in Form von Kapseln verabfolgt. Nach der Verab-

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folgung wurde die Reizschwelle bezüglich der Zisch-Reaktion nach 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden bestimmt. War eine Wirkung zu beobachten, so wurde die Stimulierung täglich durchgeführt, bis die Schwelle wieder die Kontroll-Werte erreicht hatte. Die Verbindung wurde in einem Dosierungsbereich von 20 bis 40 mg/kg verabfolgt. Die Verbindung wurde an 4 mit der implantierten Elektrode versehenen Katzen untersucht, wovon 2 Katzen 20 mg/kg und 2 andere Katzen 40 mg/kg erhielten. Die Verbindung hatte bei keiner Dosierung eine Einwirkung auf die Hypothalamus-Reizung. Die Wut-Reaktion war in der Intensität und im Charakter nicht verändert und auch die Zeit zwischen Reizung und Reaktion war nicht verändert. Es wurden auch einige Messungen durchgeführt in dem Bemühen, festzustellen, ob diese Verbindung die Schwelle für die Wut-Reaktion herabsetzte, doch wurde während der Versuche dieser Effekt nicht beobachtet. Hiernach kann angenommen werden, daß die Verbindung keine Einwirkung auf die Hypothalamus-Erregbarkeit bei Katzen hat und sich in dieser Hinsicht deutlich vom Chlordiazepoxyd unterscheidet.

Kardiovaskuläre Wirksamkeit

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin wurde auch in der Ratte, deren Blutdruck durch Desoxycorticosteronacetat (DOCA) erhöht worden war, und an Hunden, denen kardiovaskuläre und pharmakodynamische Präparate verabfolgt waren, untersucht. Die Verbindung wurde Gruppen von 5 Ratten verabfolgt, denen Desoxycorticosteronacetat und Salzlösung verabreicht worden waren, um den Blutdruck zu erhöhen. Der Blutdruck wurde 4 Stunden und 24 Stunden nach der oralen Verabfolgung von 25 und 100 mg/kg gemessen. 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin zeigte bei einer Dosierung von 25 mg/kg keine

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Einwirkung auf den systolischen Blutdruck der Hochdruckratte; bei einer Dosis von 100 mg/kg wurde jedoch bei zwei von fünf Versuchstieren ein Abfall des Blutdrucks von 2h mm Hg nach der 4-Stunden-Periode beobachtet. Der scheinbare anti-hypertensive Effekt der Verbindung bei einer Dosierung von 100 mg/kg ist vermutlich nicht signifikant, da er bei einer Dosierung auftrag, die 2 mal so hoch war wie die neurotoxische Dosis in Ratten.

Der pharmakodynamische Versuch wurde unter Verwendung von anästhesierten Hunden durchgeführt, und er umfasste die Messung des Blutdrucks, des Elektrokardiogramms und der Atmung. Es wurden die Reaktionen auf die nachstehend angeführten Wirkstoffe vor und nach der Verabfolgung von k-Hydroxy-1,2,3-benztriazin beobachtet: Adrenalin, Noradrenalin, Dimethylphenylpiperaziniumjodid (DMPP), Acetylcholin, Tyramin und Histamin. Nach der i.v.-Injektion von 1 mg/kg 4-Hydroxy-1,2,j5-benztriazin trat keine Änderung des Blutdrucks, des Elektrokardiogramms, der Atmung oder des Herzschlags ein. Nach der intravenösen Verabfolgung ' von 5 mg/kg war eine abgeschwächte Reaktion auf die Verabfolgung von Adrenalin und Noradrenalin festzustellen; jedoch blieb die Reaktion auf die übrigen provozierenden Medikamente unverändert. Eine zusätzliche i.v.-Dosis von 5 mg/kg bewirkte eine weitere Unterdrückung der Reaktion auf Adrenalin und Noradrenalin; jedoch blieben auch in diesem Fall die Reaktionen auf die anderen provozierenden Medikamente unverändert. Im Anschluß an eine Sammel-Dosis von 11 mg/kg trat keine Einwirkung auf den Blutdruck, den Herzschlag (heart rate) oder die Atmung ein. Hieraus wird geschlossen, daß die erfindungsgemäße Verbindung keine Einwirkung auf das kardiovaskuläre System bezüglich der gemessenen Parameter hat mit der Ausnahme, daß eine schwa-

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ehe (X-adrenerge Blockierungswirkung nach intravenöser Verabfolgung von 5 mg/kg zu beobachten war.

In Tabelle VIII sind die Ergebnisse von 5-Tage-Letalitätsuntersuchungen im Anschluß an Einzelinjektionen eines Wirkstoffes zusammengestellt. Alle angeführten Werte sind bei Tests erhalten worden, die in der Weise durchgeführt wurden, daß jeweils 10 Versuchstiere in einen Käfig gesperrt wurden. Auch bei diesem Test wurde das 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin dem Chlorpromazin und dem Chlordiazepoxyd vergleichend gegenübergestellt. Bei diesen und allen vorangehenden Berechnungen wurde von der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 96; 99, 1949) Gebrauch gemacht, um die effektive Dosis (EDj-₀) oder die letale Dosis (LD,-₀) zu bestimmen.

Tabelle VIII — (Zuverlässigkeitsgrenze 95 %) mg/kg

Mäuse Ratten

Mittel intra- intra-

peritoneal per os peritoneal per os

4-Hydroxy-

1,2,3-benz- 273 ^40 423 595

triazin (239-311) (441-471) (326-550) (419-841)

Chlorprom- 136 280 137 357,7

azin (106-174) (187-418) (133-141) (237,7-538,5)

Chlordiaz- 400 810 265 392,1

epoxyd (265-604) (688-958) (224-313) (235,5-753,5)

Aus diesen Zahlenwerten ist zu erkennen, daß 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin weniger toxisch als Chlorpromazin aber

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stärker toxisch als Chlordiazepoxyd ist, wenn es an Mäuse verabfolgt wird; wird es jedoch Ratten verabreicht, so ist es weniger toxisch als jedes der beiden Standard-Vergleichspräparate.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann entweder für sich allein oder in Form eines pharmazeutischen Mittels bzw. Arzneimittels einem Lebewesen in einer Anzahl von Formen und auf verschiedenen Wegen verabfolgt werden. So kann die Verbindung oder das sie enthaltende Arzneimittel oral in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln oder in Form einer Lösung oder einer flüssigen Suspension verabreicht werden. Sie können auch in Form einer parenteralen Suspension oder Lösung appliziert werden. Die Verbindung oder die sie enthaltenden Arzneimittel können auch rektal in Form eines Suppositoriums verabfolgt werden.

Bei oraler Verabfolgung der Verbindung oder der Mittel kann man von der Anwendung einer Tablette, Pille oder Kapsel Gebrauch machen, die vollständig aus der gewünschten Verbindung besteht, obwohl man für gewöhnlich ein Mittel anwenden wird, das eine wirksame Menge der Verbindung und wechselnde Mengen eines oder mehrerer physiologisch inerter Materialien, wie Trägerstoffe, Vehikel, Bindemittel u.dgl. enthält. Darüber hinaus kann die Verbindung oral in Form einer Suspension derselben in einem geeigneten Vehikel, wie einem Sirup> verabfolgt werden.

Werden die Verbindung oder die Mittel parenteral verabfolgt, so kann man von einer parenteralen Lösung oder Suspension der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Suspensionsmedium Gebrauch machen.

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Die Verbindung und die Mittel der vorliegenden Erfindung können auch rektal in Form eines Suppositoriums appliziert werden, das eine wirksame Menge der gewünschten Verbindung und ein geeignetes Vehikel, wie Vaseline, enthält.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen spezifische Formulierungen der Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Es können Tabletten durch Pressen einer feuchten, granulierten Masse, welche die folgenden Bestandteile enthält, hergestellt werden:

Ingredienzien in ,jeder Tablette

4-Hydroxy-1,2,j5-benztriazin 20 mg

Polyvinylpyrrolidon 6 mg

Lactose 25 mg

Alkohol (3A, 200 proof) I ml

Stearinsäure 3 mg

Talkum 4 mg

Maisstärke 15 mg

Dosierung: 1 Tablette dreimal täglich.

Beispiel 2

Eine flüssige Suspension für die orale Verabfolgung kann gemäß der folgenden Formulierung hergestellt werden:

Ingredienzien in ,je 5 ecm

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin 20 mg

Natrium-Carboxymethylcellulose 5 mg

Sirup, US-Pharmakopöe, zum Auffüllen auf 5 ecm

Dosierung: 1 Teelöffel (5 ecm) alle 4 bis 6 Stunden.

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Beispiel 3

Trocken-gefüllte Kapseln (DFC), die aus 2 Hälften von Hartgelatine bestehen, können gemäß der folgenden Formulierung hergestellt werden:

Ingredienzien ' in ,jeder Kapsel

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin 20 mg

Lactose, US-Pharmakopöe nach Bedarf -

Dosierung: 1 Kapsel dreimal am Tag

Beispiel 4

Eine parenterale Suspension für intramuskuläre Applikation kann gemäß der folgenden Formulierung hergestellt werden:

Ingredienzien in ,jeder

4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin . 10 mg

isotonische Lösung (0,85 $ige Kochsalz)

,5 $
lösung)

oberflächenaktives Mittel (1 $ige Lösung

von Polysorbat 8o, US-Pharmakopöe) 1 ecm

Beispiel 5
Eine Suppositorien-Kapsel kann wie folgt fomuliert werden:

Ingredienzien in ,jeder Kapsel

4-Hydroxy-1, 2,3-benztriazin 20 mg

Kakaobutter nach Bedarf

Dosierung: 1 Suppositorium alle 3 bis 4 Stunden

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Claims

Patentansprüche

Wirkstoff 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin in einer Menge, welche das aggressive Verhalten in einem Lebewesen wirksam zu unterdrücken und bzw. oder zu hemmen vermag, ohne zugleich eine Depression in dem genannten Lebewesen auszulösen, in Kombination mit einem physiologisch verträglichen Träger und bzw. oder Verdünnungsmittel hierfür enthält.
2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für eine orale Verabfolgung bestimmten Dosierungsform vorliegt.
3· Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte, für eine orale Verabfolgung bestimmte Dosierungsform aus einer Pille, Tablette oder Kapsel besteht.
4. Mittel gemäß Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Pille, Tablette oder Kapsel 5 bis 20 mg der genannten Verbindung enthält.
5. Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte, für eine orale Verabfolgung bestimmte Dosierungsform aus einer Suspension oder einer Lösung besteht.
6. Mittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Suspension oder Lösung 4 mg der genannten Verbindung pro ecm enthält.

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7. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer parenteral applizierbaren Dosierungsform vorliegt.
8. Mittel gemäß Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte, parenteral applizierbare Dosierungsform etwa 1 mg der genannten Verbindung pro ecm Suspension oder Lösung enthält.
9. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer rektal applizierbaren Dosierungsform vorliegt.
10. Mittel gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte, rektal applizierbare Dosierungsform aus einem Suppositorium besteht.
11. Mittel gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Suppositorium etwa 5 bis 20 mg 4-Hydroxy-1,2,3-benztriazin enthält.

12-_ a. aggressiven Verhaltens in einem Lebewesen, dadjiariih gekennzeichnet, daß man dem Lebewesen 4-Hvjäroxy-1,2,3-benztriazin in einer Menge, die das aggressive Verhalten in dem Lebewesen wirksam zu unierdrücken und bzw. oder zu hemmen vermag, ohne^ffugleich eine Depression in dem genannten Lebewe^€n auszulosen, verabfolgt.

13· Verfahren gemä^eTAnspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Verbindung dem erwähnten Lebewesen in einer oral applizierbaren Dosierungsform verabfolgt

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