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3-Fluorbenzodiazepine
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und Verfahren zu ihrer herstellung Die Erfindung betrifft neue 3-Fluor-2,3-dihyro-1H-1,4
benzodiazepil-2-one der allgemeinen Formel I
worin R H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1 - 4 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl
mit 4 - 8 C-Atomen, R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und R3 F, Cl, Br oder
NO2 bedeuten1 und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze,
Ähnliche
Verbindungen, die in der 3-Stellung nicht durch ein Fluoratom substituiert sind,
sind bekannt. z.B. das 1-Methyl-5-phenyl-74chlor-2,3-dihydro-1tI-1,4-benzodiazepin-2-on
(Diazepam) und das 3-Chlordiazepam.
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden,
die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde
gelöst durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze.
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Es wurde gefunden, daß diese Substanzen bei guter Verträglichkeit
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere Wirkungen auf das
zentrale Nervensystem. Vor allem zeigen sie zentral depressive Wirkungen. Im einzelnen
treten insbesondere muskelrelaxierende, antikonvulsive und anxiolytische Wirkungen
auf. Die muskelrelaxierende Wirkung läßt sich z.B.
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nachweisen an Ratten im Muskelrelaxatioiis-Paartest /TvIethode vgl.
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H. Müller-Calgan et al., beschrieben in H.P. Zippel (Ed.), Memory
and Transfer of Information, Plenum Press (New York -London), Seiten 97 - 100 (1973)/
unter Verwendung eines Versuchsplans von A. Ribbentrop und W. Schaumann /Arzneimittelforschung,
Band 15, Seiten 863 - 868 (1965)/. Die antikonvulsive Wirkung läßt sich z.B. gegenüber
krampfauslösenden und tödlichen Pentylentetrazol-Dosen an Ratten zeigen. Weiter
treten narkosepotenzierende Eigenschaften auf, die z.B. an Mäusen oder Ratten in
Anlehnung an die Methode von Janssen et al. !journal of Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry, Band 1, 1959, Seiten 281-297) nachgewiesen werden können, sowie auch
narkoseverlängernde Wirkungen. Weiterhin wirken die Substanzen auf Spontanaktivität
und Drohverhalten von Rhesusaffen tranquillierend /Methode vgl. H. Müller-Calgan,
Activ. nerv. sup. (Praha), Band 16, Seiten 62-64 (1974)7.
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Die Substanzen zeichnen sich ferner im Vergleich zu den analogen bekannten
3-Chlor-verbindungen wie 3-Chlordiazepam durch geringere Solvolyse-Empfindlichkeit
und erhöhte Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aus.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze können daher als Arzneimkttel und auch als Zwischenprodukte
zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise können sie
durch saure Hydrolyse in die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen umgewandelt werden,
die ihrerseits wertvolle pharmakologische, z.B.
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tranquillierende Eigenschaften haben, wie z.B das 3-Hydroxy-diazepam
(Temazepam).
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Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre
physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
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In der Formel 1 bedeutet der Rest R1 vorzugsweise H oder Methyl, ferner
Aethyl, 2,2,2-Trifluorithyl oder Cyclopropylmethyl. Er kann aber auch für andere
Alkyl-, fluorierte Alkyl- oder Cycioaikylalkylgruppen stehen. Alkyl bedeutet vorzugsweise
Methyl oder Aethyl, ferner auch n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl
oder tert -Butyl. Die Alkylgruppen können einfach oder mehrfach, vorzugsweise bis
zu 5-fach, insbesondere bis zu 3-fach fluoriert sein Beispiele für fluoriertes Alkyl
sind Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, l- oder 2-Fluoräthyl, 1,1-, 1,2-
oder 2,2-Difluoräthyl, 1,1,2-, 1,2,2-, oder 2,2,2-Trifluoräthyl, 1,1,2,2- oder 1,2,2,2-Tetrafluoräthyl,
pentafluoräthyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl,
4,4,4-Trifluorbutyl oder Nona-fluorbutyl.
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Beispiele für Cycloalkylalkylgruppen sind Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropyläthyl,
Cyclobutylmethyl, 2-Cyclobutyläthyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl
oder 2-Cyclohexyläthyl.
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Der Rest R² bedeutet vorzugsweise Phenyl, aber auch Halogenphenyl
oder Pyridyl. Halogenpheyl ist vorzugsweise Bluorphenyl oder Chlorphenyl, aber auch
Bromphenyl oder Jodphenyl. Das Halogenatom steht vorzugsweise in o-Stellung, es
kann aber auch in m- oder p-Stellung stehen Dementsprechend ist Halogenphenyl vorzugsweise
o-Fluorphenyl oder o-Chlorphenyl, ferner m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl,
p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl. Pyridyl ist vorzugsweise
2-Pyridyl, es kann aber auch 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein.
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Der Rest R3 ist vorzugsweise F oder Cl, in zweiter Linie N02, aber
auch Br, Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen
der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend
angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen
können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden1 die der Formel
X entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I
angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia Rl H, Methyl, Aethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl
oder Cyclopropylmethyl bedeutet; in Ib R2 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder
2-Pyridyl bedeutet; in Ic R3 F, Cl oder N02 bedeutet; in Id Rl H, Methyl, Aethyl,
2,2,2-Trifluoräthyl oder Cyclopropylmethyl und R2 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl
oder 2-Pyridyl bedeuten;
in le RX H, Methyl oder Aethyl und R2
Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeuten; in If R1 H oder Methyl
und R2 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeuten; in Ig Rl H
oder Methyl, R² Phenyl, o-Fluorphenyl oder o-Chlorphenyl und R³ F, Cl oder NO2 bedeuten:
in Ih R1 H oder Methyl und R² Phenyl oder o-Chlorpheny Phenyl oder o-Chlorphenyl
bedeuten in Ii R1 H und R2 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeuten
in Ij : R1 H oder Methyl, E2 Phenyl oder o-Chlorphenyl und R3 F, Cl oder NO2 bedeuten;
in Ik R1 H oder Methyl, R² Phenyl oder o-Chlorphenyl und R³ F oder Cl bedeuten.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin X ; H, M, OH, verestertes OII, Hal oder NH2, M Na, K,.Li,
MgHal oder T1F2 und Hal Cl, Br oder J bedeutet und R1 R2 und R3 die angegebene Bedeutung
haben oder ein 4-N-Oxid einer Verbindung der Formel II (X = H) mit einem Fluorierungsmittel
behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin X1 OH, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Cl oder Br bedeutet und R1 und R3 die angegebene
Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV R²-M IV worin R2
und M die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel V
worin X2 H oder OH bedeutet und Rl, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit
einem Oxydationsmittel behandelt oder daß man ein N-Oxid der allgemeinen Formel
VI
worin R1 R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einem Reduktionsmittel behandelt
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen formel VII
worin X³ OH, funktionell abgewandeltes OH oder R5-SO2-, X4 ; H
oder X3 und X4 zusammen -CH2-CHR4-O-, R4 H oder A, R5 eine Alkyl- oder Arylgruppe
mit bis zu 10 C-Atomen, die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein kann, und A
Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten und R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben
mit einem X³X4-abspaltenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel VIII
worin Q -CF(COOH)-, -CF(COO-tert.-C4H9)- oder -CH(O-CO-F) bedeutet und R1, R2 und
R3 die angegebene Bedeutung haben thermolysiert oder daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel IX R2-L IX worin
worin eine Gruppe E die andere Gruppe E X5 OH, verestertes OH oder Hal und AnO ein
Anion einer starken Säure bedeuten und Rl R2 , R3 und A die angegebene Bedeutung
haben cyclisiert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X
worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben mit einem Halogenierungs- oder Nitrierungsmittel
behandelt und daß man gegebenenfalls in eine erhaltene Verbindung der Formel 1 (R1
= H) durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel eine Alkyl-, fluorierte Alkyl-
oder Cycloalkylalkylgruppe einführt und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch
Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
umwandelt.
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In den Verbindungen der Formel II bedeutet der Rest X vorzugsweise
H, Cl,oder Br; er kann jedoch auch M, OH, verestertes OH, J oder NH2 bedeuten. M
ist vorzugsweise K oder Li, aber auch Na, MgCl, MgBr, MgJ oder TlF2.
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Falls der Rest X eine veresterte OH-Gruppe bedeutet, so handelt es
sich vorzugsweise um eine reaktionsfahig veresterte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy
mit vorzugsweise 1 - 6 C-Atomen, z.B. Methansulfonyloxy oder Hexan sulfonyloxy,
oder Arylsulfonyloxy mit vorzugsweise 6 - 10 C-Atomen wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy
oder l- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy. Weitere geeignete veresterte OH-Gruppen sind
z.B Trifluormethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy
oder auch z, B. Trifluoracetoxy.
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In den Verbindungen der Formel III bedeutet der Rest XI vorzugsweise
Cl, Br oder Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Aethoxy. Er kann jedoch auch Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy oder Hydroxy bedeuten.
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In den Verbindungen der Formel V bedeutet der Rest X2 vorzugsweise-H
In den Verbindungen der Formel VII steht der Rest X3 vorzugsweise für OH oder R5-So2,
worin R5 vorzugsweise Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen wie Methyl oder Athyl, Aryl mit 6
- 10 C-Atomen wie Phenyl oder p-Tolyl oder halogeniertes Alkyl wie CF3 oder CC13
bedeutet. Falls X3 eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe ist, so steht dieser
Rest insbesondere für Alkanoyloxy mit 1 - 6 C-Atomen wie Acetoxy, oder für Carbamoyloxy,
Alkyl- oder Dialkyl-carbamoyloxy, worin die Alkylgruppen jeweis 1 - 4 C-Atome besitzen.
Der Rest X4 ist vorzugsweise H, R4 ist vorzugsweise H oder CH3.
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4 Falls X3 und X4 zusammen -CH2-CHR -0- bedeuten, so sind sie dementsprechend
vorzugsweise zusammen -CH2-CH2 -O oder -CH2-CH (CH3)-O.
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Ganz allgemein bedeutet der Rest A vorzugsweise Methyl oder Äthyl,
ferner auch n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl
oder tert.-Butyl.
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Falls in den Verbindungen der Formel IX die beiden Gruppen E vorkommen
und die am N-Atom stehende Gruppe E H bedeutet, dann ist die am C-Atom stehende
Gruppe E vorzugsweise Hal, insbesondere Br, oder reaktionsfähig verestertes OEI
(wie oben angegeben). Falls die am C-Atom stehende Gruppe E H bedeutet, dann ist
die am N-Atom stehende Gruppe E vorzugsweise OH oder reaktionsfähig verestertes
OH (wie oben angegeben), z.B Arylsulfonyloxy.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach
an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standard-Werken
wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart)
beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und
geeigneten Reaktionsbedingungen.
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Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können
gewttnschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Rcaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
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Die Ausgangsstoffe der Formeln II bis X sind teilweise bekannt Sofern
sie nicht bekannt sind, lassen sie sich jedoch nach an sich bekannten Methoden aus
bekannten Ausgangsstoffen herstellen. Beispielsweise können die fluorsubstituierten
Ausgangsstoffe der Formel III und V bis X aus entsprechenden nicht fluorierten Verbindungen
durch Einführung oder Austausch des Fluoratoms hergestellt werden, z.B. nach den
unten für die Fluorierung der Verbindungen der Formel II beschriebenen Methoden.
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Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Einführung eines
Fluoratoms in die Verbindungen der Formel II erhältlich, die ihrerseits in der Regel
bekannt sind.
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Als Fluorierungsmittel eignen sich beispielsweise Fluorwasserstoffsäure,
insbesondere in Form ihres Komplexes mit Pyridin, sowie deren Salze, beispielsweise
NaF, KF, NH4F, AgF, AgF2, CoF3, HgF2, Hg2F2, TlF, anorganische Fluoride wie SbF3,
SbF5, ClO3F, SF50F, SOF2, SF4, organische Fluorverbindungen wie CF30F, CF2(OF)2,
(CF3)30F, F-COOA (insbesondere F-COOC2H5), weiterhin Tetrafluorphosphorane wie Äthyl-oder
Phenyltetrafluorphosphoran, 2-Chlor-1,1,2-trifluortriäthylamin, Cyanurfluorid, N-Fluor-amide
wie CH3-CO-NF-CH3.
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Dabei kann die Fluorierung elektrophil (z.B. mit Perchlorylfluorid
und Trifluormethylhypofluorit), radikalisch (z.B.
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mit Trifluormethylhypofluorit unter Einwirkung von Licht) oder nucleophil
(z.B. mit HF, deren Salzen oder anorganischen Fluoriden) erfolgen. Man kann in Gegenwart
oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels arheiten; es ist möglich,
einen Überschuß des Fluorierungsmittels als Lösungsmittel zu benutzen. Als inerte
Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol oder
Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Trifluorchlormethan, Fluortrichlormethan, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran
(THF), Dioxan oder Diglyme, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Amide wie Dimethylformamid
(DMF) oder Phosphorsäure-hexamethyltriamid (HMPT), Nitrile wie Acetonitril, Amine
wie Triäthylamin oder Pyridin. Die Reaktionstemnperaturen liegen zwischen etwa -100
und +170°, vorzugsweise zwischen -80 und +150°, je nach der angewendeten Methode.
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Eine bevprzugte Fluorierungsmethode besteht darin, daß man in einer
Halogenverbindung der Formel II (X = Hal) das Halogenatom durch Fluor ersetzt, beispielsweise
durch Einwirkung von HF, deren Salzen, insbesondere Silberfluorid, oder anorganischen
Fluoriden wie SbF3 oder SbF5, oder Tetraäthylammoniumfluorid. Für diese Variante
der Fluorierung sind Acetonitril oder Pyridin die bevorzugten Lösungsmittel; man
arbeitet zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 150°, insbesondere bei
Raumtemperatur. Die Reaktivität des Fluoridions im Kaliumfluorid wird durch Zugabe
katalytischer Menge eines Kronenäthers, z.B. von 1,O,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan
erhöht. In manchen Fällen kann der Zusatz von Phasentransfer-Katalysatoren wie Hexadecyl-tributylphosphoniumbromid
vorteilhaft sein. Eine elektrophile Fluorierung gelingt zweckmäßig in der Weise,
daß man die Ausgangsverbindung II (X = H) zunächst in ein entsprechendes Motallderivat
(II, X = M) überführt, beispielsweise durch Einwirkung einer lithiumorganischen
Verbindung wie n-Butyllithium oder einer starken Base wie Kalium-tert.-butylat.
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Anschließend kann man unter milden Bedingungen mit Perchlorylfluorid
oder Trifluormethylhypofluorit umsetzen.
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Mit CF30F gelingt auch eine Fotofluorierung von II (X =H) in flüssigem
HF oder in fluorierten Lösungsmitteln wie CFCl3, vorteilhaft bei tiefen Temperaturen
um -80°.
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In Aminoverbindungen der Formel II (X = NH2) läßt sich die Aminogruppe
durch ein Fluoratom ersetzen, indem man diese Verbindungen in Gegenwart von HF,
z.B. im System HF/Pyridin, mit Salzen oder Estern der salpetrigen Säure umsetzt,
zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa i00 und 200.
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Eine weitere Variante der Fluorierung besteht darin, daß man eine
Verbindung der Formel II (X = H) mit Tl(CF3COO)3 metalliert, das erhaltene Produkt
(II, X = Tl(CF3COO)2) mit einem Fluorid wie KF zu II (X = TlF2) umsetzt und dieses
Produkt mit BF3-Ätherat behandelt.
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Weiterhin ist es möglich, durch Elektrolyse in flüssigem HF ein Fluoratom
in eine Verbindung der Formel II (X = H) einzuführen, vorteilhaft in Gegenwart eines
anorganischen Fluorids wie SbF3, insbesondere bei Stromdichten zwischen 0,01 und
0,03 A/cm2 und Spannungen zwischen 4 und 8 V.
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An Stelle der Verbindungen der Formel II können auch 1-R1-5-R2-7-R3-2
,3-dihydro-1H-benzodiazepin-2-on-4-N-oxide /W-N-Oxide von Verbindungen der Formel
II (X = H)/ fluoriert werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Sauerstoff-Acceptors
wie SbF3 oder SbCl3. Dabei wird das O-Atom in 4-Stellung entfernt, vermutlich über
einen cyclischen Mechanismus, und ein F-Atom in 3-Stellung eingeführt.
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Die Verbindungen der Formel I sind weiterhin erhältlich durch Umsetzung
der Benzodiazepinone der Formel III mit Organometallverbindungen der Formel IV.
Die Verbindungen III sind neu, sie können aber nach den vorstehend angegebenen Fluorierungsmethoden
leicht aus entsprechenden Substanzen erhalten werden, die in 3-Stellung anstelle
des Fluoratoms
einen SMbstituenten X besitzen.Die Verbindungen
der Formel IV (z.B. Phenyllithium, Phenylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid,
o-, m oder p-Fluorphenylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Pyridyllithium) sind
bekannt. Die Umsetzung gelingt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
vorzugsweise desjenigen Lösungsmittels, in dem die Organometallverbindung IV vor
der Reaktion hergestellt wurde, z.B. eines Äthers wie Diäthyläther, Diisopropyläther,
Di-n-butyläther, THF oder Dioxan, falls erwünscht im Gemisch mit Kohlenwasserstoffen
wie Petroläther oder Hexan. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßig zwischen
etwa -20 und +1000, vorzugsweise zwischen 30 und 800. Nach der Reaktion wird das
Produkt in üblicher Weise hydrolysiert, z.B. mit Ammoniumchloridlösung.
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Die Verbindungen der Formel I sind weiterhin erhältlich durch Oxydation
der Benzodiazepine der Formel V. Auch diese Ausgangsstoffe sind neu, können aber
durch Fluorierung der entsprechenden Verbindungen, die anstelle eines Fluoratoms
den Rest X tragen, erhalten werden. Gecignete Oxydationsmittel sind für die Benzodiazepine
V (X2 = H) in erster Linie Kaliumpermanganat, ferner Selendioxid, für die 2-Hydroxy-benzodiazepine
(V, x2 = OH) Chromtrioxid, Chromate oder Dichromate. In der Regel arbeitet man in
den für derartige Oxydationen üblichen Lösungsmitteln, beispielsweise in Ketonen
wie Aceton, Basen wie Pyridin oder entsprechenden Gemischen bei Temperaturen zwischen
etwa 0 und 120, vorzugsweise zwischen 20 und 1000.
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Umgekehrt können die Verbindungen der Formel I durch Reduktion entsprechender
4-N-Oxide der Formel VI erhalten werden. Als Reduktionsmittel eignen sich z.B. SOCl2,
PCl3 oder andere Phosphor(III)-verbindungen wie Trialkylphosphite, Triarylphosphite
oder Triarylphosphine wie Triphenylphosphin.
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Auch Behandlung der Oxide mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
ist möglich. Als Lösungsmittel verwendet man bei der Reduktion die üblichen, beispielsweise
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Äther wie THF oder Dioxan, oder auch einen Überschuß
des Reduktionsmittels selbst.
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Die Temperaturen bei der Reduktion liegen vorzugsweise zwischen 0
und 120, insbesondere zwischen 60 und 110°.
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Die Verbindungen der Formel I können weiterhin hergestellt werden,
indem man aus einer Verbindung der Formel VII ein Molekül X³X4 abspallt. Die abzuspaltende
Verbindung kann demnach Wasser, ein Alkohol, eine Säure oder ein Alkylenoxid wie
Äthylenoxid sein. Als X³X4-abspaltende Mittel eignen sich daher insbesondere (falls
X³X4 = H2O) Dehydratisierungsmittel wie POCl3 oder andere anorganischs Säurechloride,
Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid; (falls X³X4 eine Säure ist) Basen, z.B.
Alkoholate wie K-tert.-butylat, Metallhydride wie NaH, tertiäre Amine wie Triäthylamin;
(falls X³X4 ein Alkylenoxid bedeutet) das System Carbonsäureanhydrid/Carbonsäuresalz
wie Acetanhydrid/ Natriumacetat. Die Eliminierung gelingt in Abwesenheit oder in
Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, .D.
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eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie Methylenchlorid oder eines
Amids wie DMF bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 1500.
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Ferner können die Verbindungen der Formel I durch Thermolyse der Verbipdungen
der Formel VIII erhalten werden. Bei diesen handelt es sich um Substanzen, die der
Formel I entsprechen, die jedoch entweder zusätzlich in 3-Stellung eine Carbonsäure-oder
Carbonsäureester-Gruppe tragen oder anstelle des Fluoratoms eine -O-CO-F-Gruppe
besitzen. Die Thermolyse gelingt bei Temperauten zwischen etwa 40 und 180°, vorzugsweise
zwischen 60 und 1500, in Abwesenheit oder Gegenwart eines zusätzlichen inerten,
zweckmäßig hochsiedenden Lösungsmittels, beispielsweise einer Base wie Pyridin,
eines Amids wie DMF oder eines Sulfoxids wie DMSO und/oder in Gegenwart eines Katalysators,
z.B. eines Metalloxids wie CuO oder einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure.
Bei der Thermolyse wird C02 und, falls Q -CF(COO-tert . -C4H9) bedeutet, auch Isobutylen
abgespalten.
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Die gewünschten 3-Fluorberzodiazepinone sind ferner durch Cyclisierung
der Verbindungen der Formel IX erhältlich.
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Bei diesen handelt es sich im einzelnen um die Verbindungen der nachstehenden
Formeln IXa - IXd:
Für die Cyclisierung sind IXa und IXc bevorzugt.
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Die Ausgangsstoffe der Formel IX sind neu. Verbindungen der Formel
IXa können zum Beispiel hergestellt werden durch Acylierung entsprechender Aminoderivate
der Formel 2-(NHR1)-5-R³-C6H3-CR²=N-E mit Säurehalogeniden der Formel B-CHF-CO-Hal.
Die Aminoketone der Formel IXb sind zum Beispiel erhältlich durch Acylierung von
Aminoketonen der Formel 2-NHR1-5-R 6H3-CO-R2 mit a Bromyafluoracetylbromid und anschließende
Umsetzung mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgebenden Reagenz wie Hexamethylentetraamin
oder durch Reduktion entsprechender Azidoketone oder durch Solvolyse entsprechender
Verbindungen mit geschützter primärer Aminogruppe, z.B. entsprechender Phthalimidoketone;
die Verbindungen der Formel IXb werden besonders vortcilhaft in sltu hergestellt.
Reaktion von Ketonen der Formel 2-NHR1-5-R³C6H3-CO-R² mit α-Ha)-α-fluor-orthoessigsäuretrialkylestern
und anschließende Umlageruny des gebildeten Produkts unter Einwirkung von flüssigem
Ammoniak führt zu den Verbindungen IXc. Die Verbindungen IXd werden zweckmäßig in
situ hergestellt durch Umsetzung eines Amids der Formel p-R3-C6H4-NR1-CO-CHFHal
mit einem Nitril der Formel R²-Cn in Gegenwart einer Lewis-Säure wie SnCl4.
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Bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formel IX kann Wasser, einen
Alkohol oder eine Säure abgespaltet werden.
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Dementsprechend erfolgt die Cyclisierung vorteilhaft in Gegenwart
eines Dehydratisierungsmittels oder einer Base, mitunter jedoch auch bereits durch
Erhitzen in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als Dehydratisierungsmittel
eignen sich beispielsweise anorganische oder organische Säurehalogenide wie p-Toluolsulfochlorid
oder POCl3, ferner Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Basen sind z.B.
Alkalimetallhydroxide wie NaOH, tertiäre Amine wie Pyridin, Triäthylamin, 1,5-Diazabicyclo-/4,3,07non-5-en
und ähnliche bistertiäre bicyclische Basen, weiterhin 2-Methylimidazol oder Essigsäure
geeignet.
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Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol,
Äthanol, Butanol, Äther wie Diäthyläther oder THF, Amide wie DMF, Sulfoxide wie
DMSO, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform oder Kohlenwasserstoffe
wie Benzol oder Toluol. Auch ein Überschuß des Cyclisierungsmittels kann als Lösungsmittel
dienen, z.B.
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Pyridin.
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Die Cyclisierung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa -50
und +150° vorgenommen.
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Schließlich sind die Verbindungen der Formel I durch Halogenierung
oder Nitrierung von Benzodiazepinonen der Formel X erhältlich, die aus den entsprechenden
Verhindungen, die in 3-Stellung anstelle des Fluoratoms einen Substituenten X tragen,
leicht erhältlich sind. Chlorierung oder Bromierung dieser Substanzen erfolgt in
üblicher Weise, z.B. durch Einwirkung von Chlor, Brom, anorganischen Chloriden oder
Bromiden wie Sulfurylchlorid,wobei inerte Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe
(z.B. CCl4) oder Nitrobenzol
und/oder Katalysatoren wie Eisenspäne
oder Lewis-Säuren wie AlCl3 oder FeCl3 zugegen sein können. Die Halogenierung gelingt
im Temperaturbereich zwischen etwa 0 und 100, vorzugsweise zwischen 20 und 800.
Wegen der Säureempfindlichkeit der Endprodukte ist es zweckmäßig, auf die Entfernung
des entstehenden Halogenwasserstoffes besondere Sorgfalt zu verwenden.
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Eine Nitrierung von Verbindungen der Formel X gelingt zweckmäßig mit
Derivaten der Salpetersäure, z.B. Acylnitraten wie Acetyl- oder Benzoylnitrat, die
auch in situ gebildet werden können, z.B. aus Acetanhydrid oder Benzoylchlorid und
Schwermetallnitraten, ferner sind Metallnitrate (z.B. in Gegenwart von Lewis-Säuren),
Alkylnitrate, Nitrylhalogenide wie NO2F, N02Cl, N02Br, aber auch NO2AsF6 oder NO2SbF6
sowie Stickoxide wie N203 oder N2C4 z.BX auch in Form ihrer Komplexe mit Lewis-Säuren
wie BF3 oder AlCl3 geeignet. Als Lösungsmittel für die Nitrierung eignen sich beispielsweise
halogenierte Kohlenwasserstoffe wie CCl4, Nitrile wie Acetonitril, Nitroalkane wie
Nitromethan oder Sulfolan.
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Gewünschtenfalls kann man in eine erhaltene Verbindung der Formel
I (R1 = H) mittels bekannter Alkylierungsmethoden einen anderen Rest R1 einführen.
Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise die entsprechenden Halogenide
der Formel R1-Hal wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Äthylchlorid, -bromid
oder -jodid, 2,2,2-Trifluoräthylchlorid, -bromid oder j odid oder Cyclopropylmethylchlorid,
-bromid oder -jodid, sowie die entsprechenden Sulfate oder Sulfonate wie Dimethylsulfat
oder p-Toluolsulfonsäuremethylester. Man setzt zweckmäßig eine Base hinzu, beispielsweise
ein Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat,
ein Alkalimetallhydrid wie Natrium-oder
Lithiumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid
wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallamid wie Lithium-, Natrium- oder
Kaliumamid oder eine Organometallverbindung wie Butyl- oder Phenyllithium oder Phenylmagnesiumbromid.
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Als Lösungsmittel für die Alkylierung eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther wie Diäthyläther, Diglyme oder THF, Amide wie
DMF, HMPT, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon. Die Alkylierung gelingt zweckmäßig
bei Temperaturen zwischen 0 und 100, vorzugsweise zwischen 20 und 800 Eine Base
der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz
übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure,
ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren,
wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure,
Benzoesäure, Salicyl-Säure 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,
2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono-
und -disulfonsäuren.
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Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen
durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder
Kaliumcarbonat, in Freiheit gesetzt werden.
-
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein Asymmetriezentrum.1 Sie
können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe
verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Erhaltene Racemate
können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch
in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat
durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als
Trennmittel eignen sich z.B.
-
optisch aktive Trägermaterialien für die Chromatographie, z.B. Polyester,
Polyamide, modifizierte Cellulosen, oder optisch aktive Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure,
Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure, Xpfelsäure oder Milchsäure.
-
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen
Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt
werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage,
die für die enterale, buccale oder parenterale Applikation geeignet sind und die
mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche
Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk. Für
die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Si.rupe, Säfte
oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise
ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Diese Zubereitungen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-und/oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes,
Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder
Aromastoffen versetzt
sein. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.
-
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen
zwischen etwa 0,1 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 20 mg pro Dosierungseinheit
verabreicht.
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Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,002 und
1 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.
-
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel
I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
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In den nachfolgenden Beispielen bedeutet übliche Aufarbeitung111:
Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, Chloroform
oder Diäthyläther, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein
und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
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Beispiel 1 Man versetzt ein Gemisch von ,1 Mol n-Butyllithium in 20
ml Hexan unter Stickstoff mit 20 ml Benzol und tropft bei Oo 10 g Diisopropylamin
hinzu. Anschließend fügt man eine Lösung von 28,5 g 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3,-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Diazepam) in 800 ml Benzol hinzu.
-
Nach 1-stündigem Rühren bei etwa 200 dampft man ein, nimmt in 300
ml THF auf und tropft eine Lösung von 22 g ClO3F in 60 ml THF hinzu. Nach 2-stündigem
Rühren wird eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
(3-Fluordiazepam), F. 152 - 1540.
-
Beispiele 2 bis 13 Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden
Verbindungen der Formel II (X = 2. 1-Methyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1
H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 3. 1-Methyl-3-fluor-5-m-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
4. 1-Methyl-3-fluor-5-p-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
5. 2-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1 H- 1 , 4-benzodiazepin-2-on
6.
1-Methyl-3-fluor-5-m-chlorphenyl-7-chlor-2s3-dShydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 7.
1-Methyl-3-fluor-5-p-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 8.
1-Methyl-3-fluor-5-o-bromphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 9.
1-Methyl-3-fluor-5-m-bromphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 10.
1-Methyl-3-fluor-5-p-bromphenyl-7-chlor-2e3-dihydr 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 11.
1-Methyl-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 12.
1-Methyl-3-fluor-5-(3-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 13.
1-Methyl-.3-fluor-5-(4-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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Beispiel 14 Man löst 28,5 g Diazepam in 200 ml DMF und trägt 12 g
K-tert.-Butylat bei 0° unter Rühren ein. Nach 15-minütigem Rühren kühlt man auf
-40° ab und leitet mit Hilfe von Stickstoff als Trägergas CF30F bis zur Sättigung
ein. Nach einstündigem Rühren bei 400 läßt man auf 200 kommen, leitet 20 Minuten
lang einen Stickstoffstrom durch die Lösung, rührt in Eiswasser ein, arbeitet wie
üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152-154°.
-
Beispiel 15 Man löst 2,85 g Diazepam in 200 ml CFC1 und bestrahlt
unter Man laßt, 2,00 g Diazepam in 200 ml CFCl3 und bestrahlt und Rühren bei -80°
mit UV-Licht, wobei innerhalb einer Stunde 1,1 g CF3OF eingeleitet werden. Man dampft
mit Hilfe eines Stickstoffstromes ein, reinigt das zurückbleibende Öl
chromatographsch
und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 -154°.
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Beispiel 16 Man trägt 3,7 g 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-N-oxid
in 10 ml Fluorameisensäureäthylester ein, erwärmt unter Rühren 20 Minuten auf 700,
dampft ein und erhält'l-(2,2 ,2-Trifluoräthyl) -3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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Beispiele 17 bis 27 Analog Beispiel 16 erhält man aus den entsprechenden
4-N-Oxiden: 17. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
18. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
19. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
20. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
21. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl3-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
22. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
23. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
24. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
25. 1-(2,2,2-TriflaorSthyl)-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
26.
1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-.2,2-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
27. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1R-1,4-benzodiazepin-2-on.
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Beispiel 28 a) Ein Gemisch von 2,87 g 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-N-oxid,
10 ml wasserfreiem HF und 0,1 g SbCl5 wird bei 3 bis 5° 24 Stunden gerührt. Man
dampft ein, rührt in eiskalte Sodalösung ein, arbeitet wie üblich auf und erhält
3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).
-
b) Zu einer Lösung von 2,89 g 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 35 ml DMF werden bei 20° 0,6 g Natriummethylat zugegeben. Man rührt 30 Minuten
bei 600, kühlt auf 300 ab, tropft eine Lösung von 1,9 g CH3J in 10 ml DMF hinzu
und rührt über Nacht. Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluordiazepam,
F. 152 - 154°.
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c) Man trägt unter Rühren 0,64 g Natriummethylat in eine Lösung von
3,23 g 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1lI-1,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml
Toluol ein. Nach dem Abdestillieren von 15 ml Toluol wird auf 600 gekühlt und unter
Rühren 1 ml Dimethylsulfat zugegeben. Man rührt noch 1 Stunde bei 600, filtriert
heiß, versetzt mit Cyclohexan und erhält beim Abkühlen 3-Fluor-diazepam, F. 152
- 1540.
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d) Bei 10 - 150 tropft man unter Stickstoff eine Phenyllithium-Lösung1
(erhalten aus 0,23 g Lithium und 2,7 g Brombenzol in 20 ml Äther) zu einer Lösung
von 2,89 g 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydSo-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 100
ml THF. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff tropft man 1,9 g CH3J zu und rührt
6 Stunden bei 200. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam,
F. 152 - 1540 Beispiele 29 bis 40 Analog Beispiel 28 erhält man aus den entsprechenden
4-N-Oxiden: 29. 3-Fluor-5-o-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
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30. 3-Fluor-5-m-fluorpheny1-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
-
31. 3-Fluor-5-p-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
-
32. 3-Fluor-5-o-chlorpheynl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 2200 (Zersetzung) 33. 3-Fluor-5-m-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on,
34. 3-Fluor-5-p-chlorphcnyl-7-chlcr-2 ,3-dihydro-lH-1'4-benzodiazepin-2-on.
-
35. 3-Fluor-5-o-bromphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on,
36. 3-Fluor-5-m-bromphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
37. 3-Fluor-5-p-bromphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
38, 3-Fluor-5-(2-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydr 3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
39. 3-Fluor-5-(3-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
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40. 3-Fluor-5-(4-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Beispiel 41 Man erwärmt 3,36 g 1-Methyl-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-N-oxid
[erhältlich aus 2-(a-Jod-N-methyl-acetamido)-2',5-dichlor-benzophenon-oxim und Pyridin/
mit 3 ml Acetanhydrid und 7 g SbF3 eine Stunde 0 auf 130 . Nach dem Abkühlen nimmt
man in wenig DMF auf, rührt in eine eiskalte Lösung von Kaliumnatriumtartrat in
verdünnter Natronlauge ein und arbeitet mit Chloroform wie üblich auf. Man erhält
1-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiel 42 Zu einem Gemisch aus 35 g kF und 15 ml Pyridin gibt man
zunächst 1,2 g KF, dann 2,9 g 3-Hydroxy-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
und rührt noch 1 Stunde.
-
Nach der üblichen Aufarbeitung mit Sodalösung/Äthylacetat erhält man
3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).
-
Beispiel 43 Man löst 5,4 g 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan in
50 ml trockenem Acetonitril und gibt unter Rühren 1,4 g wasserfreies KF zu. Nach
30 Minuten werden 4,95 g 1-Cyclopropylmethyl-3-p-toluolsulfony-loxy-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
(erhältlich durch Tosylierung der
3-Hydroxyverbindung) in 50 ml
trockenem Acetonitril zugegeben. Manrthrt weitere 2 Stunden, arbeitet wie üblich
auf und erhält 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiele 44 bis 54 Analog Beispiel 43 erhält man aus den entsprechenden
Verbindungen der Formel II (X = p-Toluolsulfonyloxy): 44. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
45. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
46. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-henzodiazepin-2-on
47. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
48. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
49. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
50. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
51. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1 14-benzodiazepin-2-on
52. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
53. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
54. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiel 55 Zu einer Suspension von 13,7 g AgF in 700 ml Acetonitril
tropft man unter Rühren eine Lösung von 31,9 g 3-Chlordiazepam (oder 36,4 g 3-Bromdiazepam),
in 160 ml Acetonitril, Wobei AgCl (oder AgBr) ausfällt. Nach 3-stündigem Rühren
bei 20° word über ein Kieselgurfilter abgesaugt, das Filtrat eingedampft und wie
üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluordiazepam, F. 152 - 154°.
-
Beispiele 56 bis 70 Analog Beispiel 55 erhält man aus den entsprechenden
3-Chlor-Verbindungen mit AgF: 56. 1-Äthyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1
4-benzodiazopin-2-on 57. 1-n-Propyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
58. 1-Isopropyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 59.
1-n-Butyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 60. 1-Isobutyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
61. 1-sek.-Butyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor--2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
62. 1-tert.-Butyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
63. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-pheynl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
64. 1-(2-Cyclopropyläthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
65. 1-Cyclobutylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
66. 1-(2-Cyclobutyläthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
67.
1-Cyclopentylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
68. 1-(2-Syclopentyläthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
69. 1-Cyclohexylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
70. 1-(2-Cyclohexyläthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Beispiel 71 Eine Lösung von 3,17 g 3-Chlor-nitrazepam (oder 4,09 g 3-Jod-nitrazepam)
in 200ml Acetonitril wird mit 1,5 g AgF versetzt und 3 Stunden gerührt. Nach üblicher
Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-nitrazepam, F. 218° (Zersetzung).
-
Beispiele 72 bis 96 Analog Beispiel 71 erhält man aus den entsprechenden
3-Chorverbindl:ingen: 72. 3-Fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 218 - 219,50 73. 3-FLuor-5-m-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
74. 3-Fluor-5-p-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 75. 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
76. 3-Fluor-5-m-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 77. 3-Fluor-5-p-chlorphenyl-7-nitro-2
,3-dihydro-l H-1,4-benzodiazepin-2-on
78. 3-Fluor-5-o-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4--benzodiazepin-2-on
79. 3-Fluor-5-m-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1t 4-benzodiazepin-2-on q 80.
3-Fluor-5-p-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 81. 3-Fluor-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
82. 3-Fluor-5-(3-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 83. 3-Fluor-5-(4-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-
2-on 84. 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
85. 1-Methyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 227,5 - 2290 86. 1-Methyl-3-fluor-5-m-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
87. 1-Methyl-3-fluor-5-p-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
88. 1-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihyaro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
89. 1-Methyl-3-fluor-5-m-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dShydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
90. 1-Methyl-3-fluor-5-p-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
91. 1-Methyl-3-fluor-5-o-bromphenyl-7-nitro-2 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
92. 1-Methyl-3-fluor-5-m-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
93. 1-Methyl-3-fluor-5-p-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
94. 1-Methyl-3-fluor-5- (2-pyridyl) -7-nitro-2' 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
95.
1-Meahyl-3-fluor-5-(3-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 96.
1-Methyl-3-fluor-5-(4-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiele 97 bis 122 Analog Beispiel 71 erhält man aus den entsprechenden
3,7-Dibromverbindungen: 97. 3-Fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
98. 3-Fluor-5-o-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 99. 3-Fluor-5-m-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
100. 3-Fluor-5-p-fluorphenyl 7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 101. 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
102. 3-Fluor-5-m-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 103. 3-Fluor-5-p-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
104. 3-Fluor-5-o-brom.phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 105. 3-Fluor-5-m-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
106. 3-Fluor-5-p-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2-on
107.
3-Flutor-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 108. 3-Fluor-5-l3-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
109. 3-Fluor-5-(4-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 110. 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
111. 1-Methyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
112. 1-Methyl-3-fluor-5-m-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
113. 1-Methyl-3-fluor-5-p-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
114. 1-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
115. 1-Methyl-3-fluor-5-m-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
116. 1-Methyl-3-fluor-5-p-chlorphenyl-7-brom-2 3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
117. 1-Methyl-3-fluor-5-o-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1 ^4-benzodiazepin-2-on
118. 1-Methyl-3-fluor-5-m-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
119. 1-Methyl-3-fluor-5-p-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
120. 1-Methyl-3-fluor-5- (2-pyridyl) -7-brom-2 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
121. 1-Methyl-3-fluor-5-(3-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
122. 1-Methyl-3-fluor-5- (4-pyridyl) -7-brom-2'3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Beispiel
423 Man löst 3,42 g 3,7-Dichlor-5-o-chlorphenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-on
in 50 ml wasserfreiem HF und versetzt mit 0,5 g SbCl5. Nach eintägigem Kochen unter
Rühren wird wie üblich mit Sodalösung und Methylenchlorid aufgearbeitet, Man erhält
3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 220° (Zersetzung).
-
Beispiel 124 Ein Gemisch von 3,42 g 3,7-Dichlor-5-o-chlorphenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
7,2 g SbF3 und 0,5 g SbF5 wird 1,5 Stunden bis zum Schmelzen erhitzt. Nach dem Abkühlen
arbeitet man analog Beispiel 11 auf und erhält 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 220° (Zersetzung).
-
Beispiel 125 Zu einer Suspension von 2,85 g Diazepam in 50 ml CCl4
gibt man bei 200 unter Rühren 2,2 g N-Bromsuccinimid. Man kocht eine Stunde, gibt
weitere 1,1 g N-Bromsuccinimid hinzu und erhitzt nochmals 30 Minuten. Man konzentriert
das Gemisch, filtriert das gebildete Succinimid ab, dampft ein, versetzt mit 50
ml Acetonitril und trägt in die erhaltene Lösung, die 3-Brom-diazepam enthält, 3,9
g AgF ein. Nach 3-stündigem Rühren bei 200 und Stehen über Nacht wird über Aktivkohle
abgesaugt, eingedampft und mit Natriumbicarbonatlösung/Äthylacetat wie üblich aufgearbeitet.
Man erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.
-
Beispiel 126 Man löst 3 g 3-Amino-diazepam in einem Gemisch aus 140
g HF und 60 ml absolutem Pyridin bei 200 und fügt 1,05 g NaN02 hinzu. Nach 1-stündigem
Rühren wird mit Eiswasser und Methylenchlorid wie üblich aufgearbeitet. Man erhält
3-Fluor-diazepam, F. 152 - 154°.
-
Beispiel 127 Man löst 3 g 3-Amino-diazepam in 30 ml Fluorwasserstoff
und tropft bei 0 unter Rühren die äquivalente Menge Isoamylnitrit hinzu. Nach weiterem
2-stündigem Rühren gießt man bei Oo in Sodalösung, arbeitet wie üblich auf und erhält
3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.
-
Beispiel 128 Man versetzt eine Lösung von 2,85 g Diazepam in 50 ml
Acetonitril mit einer Lösung von 5,5 g Tl(CF3C00)3 in 100 ml Acetonitril im Dunkeln
bei 200 und rührt 20 Stunden bei 200. Man konzentriert die Lösung, filtriert das
ausgefallene Benzodiazepin-2-on-3-yl-thallium-bis- (trifluoracetat) ab, wäscht es
mehrmals mit Äther und löst es in möglichst wenig Acetonitril.
-
Die Lösung wird mit 1,2 g KF unter Rühren bei 40° versetzt.
-
Nach weiterem 5-stündigem Rühren dampft man ein, suspendiert das erhaltene
Benzodiazepin-2-on-3-yl-thallium-difluorid in 100 ml THF, gibt 1 ml BF3-Ätherat
hinzu, rührt 2 Stunden bei 200, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam,
F. 152 - 1540.
-
Beispiel 129 Man löst 2,85 g Diazepam in 100 ml wasserfreiem HF und
elektrolysiert mit einem Gleichstrom von 50 A und einer Spannung von 5,2 V bei 5°.
Das Reaktionsgemisch wird in eiskalte Sodalösung gegossen und wie üblich aufgearbeitet.
-
Man erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.
-
Beispiel 130 Man bereitet eine Phenylmagnesiumbromid-Lösung aus 7,85
g Brombenzol und 1,25 g Mg in 100 ml THF und tropft unter Rühren bei etwa 20° eine
Lösung von 2,61 g 1-Methyl-3-fluor-5,7-dichlor-2,3 dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
(erhältlich durch Anlagerung von HF an l-Methyl-2,5-dihydro-1-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
zum 3-Fluorderivat und Umsetzung mit PCl5) in 150 ml THF hinzu. Nach 2-stündigem
Kochen unter Rühren kühlt man ab, verdünnt mit 100 ml Äther und zersetzt mit Ammoniumchloridlösung.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 154°.
-
Beispiel 131 Zu einer Lösung von 1,25 g Phenyllithium in 30 ml Di-nbutyläther
gibt man unter N2 bei 1300 eine Lösung von 2,71 g 1-Methyl-3-fluor-5-äthoxy-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 20 ml Di-n-butyläther. Man kocht 6 Stunden, kühlt ab, arbeitet mit NH4Cl-Lösung/CHC13
wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.
-
Beispiel 132 Man löst 3,57 g 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
(erhältlich aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung mit SOCl2, dann AgF) in einem
Gemisch aus 35 ml Aceton und 20 ml Pyridin und versetzt portionsweise mit 1,35 g
KMnO4. Dabei kocht man das Gemisch nach jeder Zugabe kurz auf, bis der violette
Farbton verschwunden ist. Anschließend erhitzt man noch 1 Stunde auf 1000, gibt
NaHS03-Lösung zur Zersetzung des überschüssigen Oxydationsmittels hinzu, arbeitet
wie üblich auf und erhält 1- (2,2 ,2-Trifluoräthyl) -3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2
,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiel 133 Man tropft eine Lösung von 2,91 g 2-Hydroxy-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
/erhältlich aus 2-Amino-5-chlor-benzophenon-N- (2 ,2-diäthoxy-1-fluoräthyl)-imin
und HF7 in 250 ml absolutem Pyridin zu einer Lösung von 2 g Cr03 in 15 ml absolutem
Pyridin. Nach einstündigem Rühren bei etwa 200 wird in Eiswasser eingerührt und
mit Äthylacetat wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 235° (Zersetzung).
-
Beispiel 134 Man kocht 3,19 g 3-Fluor-diazepam-N-oxid /erhältlich
aus 2-(a-Fluor-a-jod-N-methyl-acetamido) -5-chlor-benzophenon-oxim und Pyridin7
mit einem Gemisch aus 40 mi absolutem Benzol und 20 ml SOCl2 30 Minuten lang und
entfernt anschließend das überschüssige SOCl2 durch mehrmaliges Abdestillieren unter
Zugabe
von Benzol. Der Rückstand wird in DMF aufgenommen und bei
0° in Sodalösung eingerührt. Man saugt ab, wäscht mit Sodalösung, Wasser, Isopropanol
und Äther und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.
-
Beispiel 135 Man kocht 3,19 g 3-Fluor-diazepam-N-oxid mit 16 ml Triäthylphosphit
in 100 ml Dioxan 2 Stunden, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam,
F. 152 - 154°.
-
Beispiel 136 Eine Lösung von 4,55 g 3-Fluor-4-p-toluolsulfonyl-5-phenvl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
(erhältlich aus 4-p-Toluolsulfonyl-5-phenyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
und CF3OF) in 50 ml 0 DMF wird bei 5 mit 2,35 g sublimiertem Kalium-tert.-butylat
versetzt. Nach 1-stündigem Rühren läßt man die Temperatur auf 20° kommen und rührt
weitere 48 Stünden. Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiel 137 Eine Lösung von 3,19 g 1-Methyl-3-fluor-4-hydroxy-5-phenyl-7-chlor-2,3,4e5-tetrahyaro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
erhält lich aus N-[2-(α-Fluor-α-jod-N-methylacetamido)-5-chlorbenzhydryl7-hydroxylamin
und 1,5-D4azabicycloL4 ,3,07nonen (5j7 in 100 ml CH2Cl2 wird mit 4,5 ml POCl3 versetzt
und 3 Stunden bei 200 gerührt. Man dampft ein, entfernt überschüssiges POCl3 mit
Benzol, nimmt den Rückstand in DMF auf und rührt
bei 0° in Sodalösung
ein. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor
2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 152 - 1540.
-
Beispiel 138 Man kocht 3,47 g 5-Fluor-7-methyl-10-chlor-11b-phenyl-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-oxazolo[3,2-b]-1,4-benzadiazepin-6-on
/erhältlich aus 2-(a-Brom-«-fluor-N-methyl-acetamido)-5-chlor-benzophenon und 2-Aminoäthanol/
und 1 g Natriumacetat mit 10 ml Acetanhydrid 2 Stunden, kühlt ab, gießt auf Eis,
arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluordiazepam, F. 152 - 154°.
-
Beispiel 139 Man kocht 3,7 g 3-Fluor-5-o-chl9rphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäure
(erhältlich aus 5-o-Chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäure
und CF3OF) in 50 ml Pyridin unter Zusatz von 0,5 g CuO 1 Stunde. Danach kühlt man
ab, gießt auf Eis, filtriert und erhält 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 211° (Zersetzung).
-
Beispiel 140 Ein Gemisch von 4,03 g 3-Fluor-diazepam-3-carbonsäure-tert.-butylester
und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird 20 Minuten auf 140 - 1450 erwärmt. Man kühlt
ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.
-
Beispiel 141 Man erwärmt 3,3 g 3-Fluorcarbonyloxy-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
(erhältlich aus der 3-Hydroxy-verbindung mit FCOOCH3) mit 20 ml Pyridin 20 Minuten
lang auf 600. Danach wird in Eiswasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man
erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).
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Beispiel 142 Man gibt 2,1 g p-Toluolsulfochlorid zu einer Lösung von
3,21 g 2- (N-Methyl-fluoracetamido) -5-chlor-benzophenon-oxim (erhältlich aus 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon-oxim
und Fluoracetylchlorid) in 30 ml Pyridin und erwärmt 1 Stunde auf 800. Nach üblicher
Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.
-
Beispiel 143 Man versetzt eine Lösung von 4,75 g 0-p-Toluolsulfonyl-2-(N-methyl-fluoracetamido)-5-chlor-benzophenon-oxim
in 20 ml DMSO mit 1,25 g'l ,5-Diazabicycl0/4 ,J,0/non-5-en und rührt bei 5 - 100
eine Stunde lang. Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam,
F. 152 -154°.
-
Beispiel 144 Man versetzt unter Rühren bei 0 - 5° eine Lösung von
2,45 g 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon-imin in 25 ml Benzol mit 25 ml 0,5 n Natronlauge.
Darauf wird eine Lösung von 2,5 g a-Fluor-a-bromacetylbromid in 5 ml Benzol hinzugegeben,
15 Minuten kräftig gerührt, 11,5 ml 1n Natronlauge zugesetzt
unß
weitere 2 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-diazepam,
F. 152 - 1540.
-
Beispiel 145 Man kocht 4,97 g 2-(2-a-Brom-a-fluoracetamido-5-brombenzoyl)-pyridin-hydrobromid
/erhältlich aus 2-(2-Amino-5-brombenzoyl-pyridin und a-Brom-a-fluoracetylbromid7
und 3,12 g Hexamethylentetramin in 75 ml Methanol 10 Stunden.
-
Dabei entsteht intermediär 2-(2-a-Amino-a-fluoracetamido-5-brom-benzoyl)-pyridin.
Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiel 146 In eine siedende Lösung von 1,48 g Hexamethylentetramin
-in 30 ml Äthanol leitet man NH ein und fügt innerhalb von 3 2 Stunden 3,83 g 2-(a-Brom-a-fluoracetamido)-5-nitro-2'-fluorbenzopheno
(erhältlich aus 2-Amino-5-nitro-2'-fluorbenzophenon und a-Brom-a-fluoracetylbromidj
hinzu. Danach wird noch 3 Stunden gekocht, eingedampft, das erhaltene 2-(a-Amino-a-fluoracetamido)-5-nitro-2'-fluorbenzophenon
mit 15 ml Toluol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde gekocht. Nach
üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiel 147 Eine Lösung von 3,40 g 2-(a-Chlor-a-fluor-N-methylacetamido)-5-chlor-benzophenon
(erhältlich aus 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon und a-Chlor-a-fluoracetylchlorid)
und 3,4 g
Hexamet4iylentetramin in 50 ml Äthanol wird 10 Stunden
gekocht und eingedampft. Man arbeitet wie üblich mit Wasser und Benzol auf und erhält
3-Fluor-diazepam, F. 152 - 154° Beispiel 148 Man kocht 3,65 g 2-(a-Brom-a-fluor-N-methylacetamido)-5-chlor-benzophenon
(erhältlich aus 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon und a-Brom-a-fluoracetylbromid)
und 3,5 g Dinitrosopentamethylentetramin in 70 ml Äthanol 9 Stunden, dampft ein,
arbeitet mit Äther und Wasser wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152
- 1540.
-
Beispiel 149 Eine Lösung von 3,71 g 2-(a-Brom-a-fluor-acetamido)-5-chlor-benzophenon
(erhältlich aus 2-Amino-5-chior-benzophenon und a-Brom-a-fluoracetylbromid) in 100
ml Äther und 60 ml 13 %igem methanolischem NH3 wird 18 Stunden bei 200 stehengelassen
und eingedampft. Nach üblicher Aufarbeitung mit Wasser/Methylenchlorid erhält man
3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiel 150 In eine Lösung von 3,26 g 2-(a-Chlor-a-fluor-acetamido)-5-chlor-benzophenon
(erhältlich aus 2-Amino-5-chlor-benzophenon und a-Chlor-a-fluoracetylchlorid) in
15 ml DMSO wird bei 500 eine Stunde lang NH3 eingeleitet. Nach 16-stündigem Rühren
dampft man ein, versetzt mit 35 ml Chloroform und 35 ml 13 %iger HNO3 und filtriert
das erhaltene Salz ab.
-
Das Produkt wird in Äthanol suspendiert und mit Ammoniak neutralisiert.
Verdünnung mit Wasser gibt 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dthydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 2350 (Zersetzung).
-
Beispiel 151 Eine Lösung von 3;26 g 2-(a-Chlor-a-fluoracetamido)-5-chlorbenzophenon
in 35 ml DMF wird bei -30° mit 15 ml flüssigen NH3 versetzt und 5 Stunden bei -30°
gehalten.
-
Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
F. 235° (Zersetzung).
-
Beispiel 152 Eine Lösung von 3,85 g 2-(a-Brom-a-fluor-N-methyl-acetam.ido)-5-chlor-benzophenon
in 50 ml Methylenchlorid wird mit 50 ml flüssigen NH3 versetzt und anschließend
5 Stunden gerührt, wobei der Ammoniak durch einen Trockeneiskühler am Rückfluß gehalten
wird. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152
- 1540.
-
Beispiel 153 Eine Lösung von 3,07 g 2- (a-Amino-a-fluoracetamido)
-5-chlorbenzophenon /erhältlich aus 2-(a-Brom-a-fluoracetamido)-5-chlor-benzophenon
und flüssigem NH3]in 35 ml Pyridin wird 2 Stunden gekocht und eingedampft. Nach
üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 235° (Zersetzung).
-
Beispiel 154 Ein Gemisch aus 4,37 g 2-(a-Fluor-a-phthalimido-acetamido)-5-chlorbenzophenon
/erhältlich aus 2-(a-Chlor-a-fluoracetamido)-5-chlorbenzophenon und Phthalimid-Kalium7
1,5 g Hydrazinhydrat und 70 ml Methanol wird 2 Stunden gekocht, eingedampft und
wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2 ,3-dihydro-1H-1
,4-benzodiazepin-2-on' F. 2350 (Zersetzung).
-
Beispiel 155 Unter Rühren gibt man eine Lösung von 3,13 g Hydrazinhydrat
in 100 ml Äthanol zu einer Suspension von 34,7 g 2-(a-Azido-α-fluor-N-methyl-acetamido)-5-chlor-benzophenon
[erhältlich aus 2- 2-(a-ChlOr-a-fluor-N-methyl-acetamido)-5-chlOr-benzO-phenon und
NaN ~ 7 und 2 g 5 %iger Palladium-Kohle in 300 ml Äthanol bei 20 . Man rührt eine
weitere Stunde bei 400, wobei Stickstoff entweicht, filtriert ab, dampft ein, arbeitet
wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.
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Beispiel 156 In eine Lösung von 3,33 g 2-(α-Azido-α-fluor-acetamido)-5-chlorbenzophenon
in 100 ml Äthylacetat wird in Gegenwart von 0,3 g 5 %iger Palladium-Kohle 4 Stunden
Wasserstoff eingeleitet. Nach Absaugen des Katalysators, Eindampfen und üblicher
Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2
F. 2350 (Zersetzung).
-
Beispiel 157 Man erhitzt 3,45 g α-Fluor-α-(2-amino-5-nitrobenzhydrilidenamino)-essigsäureäthylester
/erhältlich durch Umsetzung von 2-Amino-5-nitro-benzophenon mit a-Fluor-a-brom-orthoessigsäuretriäthylester
zu 2-(1-Äthoxy-2-fluor-2-bromäthylidenamino)-5-nitrobenzophenon und Umlagerung mit
flüssigem NHä in CH2Cl2] mit 2,5 g 2-Methylimidazol 45 Minuten auf 1408, kühlt ab,
arbeitet mit Wasser/Athylacetat wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-nitro2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 2180 (Zersetzung).
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Beispiel 158 Man kocht ein Gemisch von 3,28 g N-Methyl-p-chlor-a-fluor-α-jod-acetanilid
«(erhältlich durch Reaktion von p-Chlor-N-methylanilin mit a-Chlor-a-fluoracetylchlorid
und nachfolgende Umsetzung mit NaJ), 0,8 g Benzonitril und 3 ml SnCl4 2 Stunden.
Anschließend arbeitet man mit verdünnter Natronlauge/Methylenchlorid wie üblich
auf und erhält 3-Fluordiazepam, F. 152 - 1540.
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Beispiel 159 Zu einer Lösung von 1 g Chlor in 25 ml trockenem Nitrobenzol
gibt man bei 100 0,15 g wasserfreies FeCl3 und 2,53 g 3-Fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
(erhältlich aus 3-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on und AgF).
Das Gemisch wird im Dunkeln 30 Stunden bei 200 gerührt und wie üblich aufgearbeitet.
-
Man erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-0 benzodiazepin-2-on,
F. 235 (Zersetzung).
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Beispiel 160 In eine Lösung von 2,53 g 3-Fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 25 ml Nitrobenzol wird die berechnete Menge Chlor eingeleitet. Anschließend wird
der gebildete Chlorwasserstoff zunächst mit Luft, dann unter vermindertem Druck
entfernt. Man dampft ein, arbeitet wie üblich mit Sodalösung/Methylenchlorid auf
und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 2350
(Zersetzung).
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Beispiel 161 Man kocht 2,67 g 1 -Methyl-3-fluor-5-phenyl-2 ,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
(erhältlich aus der entsprechenden 3-Chlorverbindung und AgF) eine Stunde mit 10
ml frisch destilliertem S02C12, fügt ein Gemisch von 6 g S02Cl2, 0,1 g S2Cl2 und
0,1 g AlCl3 hinzu. Nach einer Stunde dampft man ein, entfernt den Rest S02C12 durch
mehrfaches Destillierten mit Benzol und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 3-Fluor-diazepam,
F. 152 - 154°.
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Beispiel 162 Man tropft innerhalb 4 Stunden unter Rühren 1,6 g Brom
in 10 ml CCl4 zu einer siedenden Lösung von 2,53 g 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 100 ml CCl4, kocht noch zwei Stunden, entfernt das gebildete HBr mit N2, dampft
ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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Beispiel 163 Zu einer Lösung von 2,67 g 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 70 ml CCl4 und 20 ml Acetonitrll tropft man bei 10° unter Rühren 1,2 g Acetylnitrat
Man rührt noch 1 Stunde bei 100 und 3 Stunden bei 200, gießt in einskalte Sodalösung,
arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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Beispiel 164 Eine Lösung von 0,8 g NO2F in 13 ml Sulfolan wird bei
5 - 100 mit BF3 gesättigt. Diese Lösung wird unter Rühren zu einer Lösung von 3,03
g 1-Methyl-3-fluor-5-ochlorphenyl-2 ,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (erhältlich
aus der entsprechenden 3-Chlorverbindung und AgE') in 15 ml Sulfolan bei 10 - 15°
zugetropft. Man rührt noch 1 Stunde bei 15 - 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält
1-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.
-
Beispiele 165 - 177 Analog Beispiel 71 erhält man aus den entsprechenden
3-Chlorverbindungen: 165. 3,7-Diflor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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166. 3,7-Difluor-5-o-fluorophenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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167. 3,7-Difluor-5-m-fluorphenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiæzeprn--2-vn.
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168. 3,7-Difluor-5-p-fluorphenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
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169. 3,7-Difluor-5-o-chlorphenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 213 - 2150.
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170. 3,7-Difluor-5-m-chlorphenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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171. 3,7-Difluor-5-p-chlorphenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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172. 3,7-Difluor 5-o-bromphenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on.
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173. 3,7-Difluor-5-m-bromphenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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174. 3,7-Difluor-5-p-bromphenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
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175. 3,7-Difluor-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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176. 3,7-Difluor-5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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177. 3,7-Difluor-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on.
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Beispiele 178 -190 Analog Beispiel 125 erhält man aus den entsprechenden
in 3-Stcllung unsubstituierten Verbindungen durch aufeinanderfolgende Reaktionen
mit N-Bromsuccinimid, dann AgF: 178. 1-Methyl-3,7-difluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepi
n-2-on.
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179. l-Methyl-3,7-difluor-5-o-Iluorphenyl-2,3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin-2-on.
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180, l-Methyl-3,7-difluor-5-m-fluorphenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on..
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181. l-Methyl-3,7-difluor-5-p-fluorphenyl-2,3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin-2-on.
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182, l-Methyl-3,7-difluor-5-o-chlorphenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 230 - 2320.
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183, l-Methyl-3,7-difluor-5-m-chlorphenyl-2,3-dthydro-lEI-8 1,4-benzodiazepin-2-on.
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184. l-Mtthyl-3,7-difluor-5-p-chlorphenyl-2,3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin-2-on.
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185. l-Methyl-3,7-difluor-5-o-bromphenyl-2,3-dihydro-lEI-1,4-benzodiazepin-2-on.
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186. l-Mathyl-3,7-difluor-5-m-bromphenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on.
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187. l-Methyl-3,7-difluor-5-p-bromphenyl-2,3-dihydro-lEI-1,4-benzodiazepin-2-on.
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188. 1-Methyl-3,7-difluor-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-on.
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189. l-Methyl-3,7-difluor-5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on.
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190. l-Methyl-3,7-difluor 5-(4-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on.
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Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitunten,
die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten: Beispiel
A: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg 3-Fluor-diazepam, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt,
derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
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Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die
anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke,
Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
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Beispiel C: Kapseln 5 kg 3-Fluordiazepam werden in üblicher Weise
in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 5 mg des Wirkstoffs enthält.
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Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder
mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Säureaddiionssalze enthalten.