Przedmiotem wynalazku jest sposób wyrtwairiza- nda 3- -onów o ogólnym wzorze 1, w kitóryim R1 oznacza atom wodoru albo gtruipe alkiiiloiwa lub jej po¬ chodna fluorowa, zaiwienajaca 1—4 atomów wegla, albo grupe cykloalkilcalkittawa zawierajaca 4—S atomów wegla, R2 lozmaeza grupe fenylcwa, chlo- rowoafenylowa albo pirydylowa, a R3 oznacza atom fluoru, chloru lub bromu albo gjrupe N02, oraz ich dopuszczalnych tfizóolctgiczinie soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki o zblizonej budowie, nie za¬ wierajace atomu fluoru w polozeniu 3, sa znane, na przyklad lHmetylo^-fenylo-7^hloro-i2,3^dwuwo- doro-ilH-!benzodwuazepin^2-on (Dwuazepaim) i 3- -ohlorodwuazepaim.Celem wynalazku byla synteza nowych zwiaz¬ ków, które mozna stosowac jako srodki lecznicze.Cel ten osiagnieto w wyniku syntezy zwiazków o ogólnyni (wzorze 1 i ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami.Stwierdzono, ze nowe zwiazki sa dobrze zno¬ szone przez organizmy stalocieplne i wykazuja korzystne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza oddzialywaja na centralny system nerwowy, wy¬ kazujac dzialanie rozkurczajace miesnie, przeciw- drgawtoowe i znoszace stany lejkowe. Dzialanie rozkurczajace miesnie wykazano na szczurach (metoda H. Miillera-CaJgana i wspólpracowników opisana w H P. Zippel Tlramsifier of Inforimaftion, Plenum Press (Nowy Jork—Londyn), strony 97^100 (1973) z zaistosowa- ndem planu badan A. Rdibbentropa i W. Schau- manna (Airznetodittelfiarschung, tom 15, strony 863—<868 (1065). dzialanie przeoiwdingawkowe wy¬ kazano w doswiadczeniach na szczurach, którym podano obezwladniajace i smiertelne dawki pen- tyilenotetrazolu. Wlasciwosci potegowania dziala¬ nia narkozy oraz przedluzania stanu uspienia isprawdzono na myszach lub szczurach za pomoca metody Von Jansena i wspólpracowników (Jour- nail of taedioinai and Phairmaceutical Chemdstry, Tom 1, strony 281^297 (1950). Newe zwiazki dzia¬ laja rówmiez uspakajajaco na aktywnosc sponta¬ niczna i zachowanie sie w stanie zagrozenia u malp gatunku Rhesos (metoda H. Miillera-Caigana, Activ. inerv. sup., Piraga T. 16, strony 62—64 (1974).Nowe zwiazki wykazuja mniejisza podatnosc na siolwolize i sa bardziej stabilne w warunkach wiiligotnych w porównaniu z analogami znanych zwiazków 3-chlorowych takich jak 3-chlorodiaze- pam.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje sie jako srodki lecznicze, a takze jako substancje wyjsciowe w procesach syntezy innych srodków leczniczych. Na przyklad przeksztalca sie je za pomoca kwasnej hydrolizy w odpowiednie izwiazki 3-hydroksy wykazujace równiez korzystne •wlasciwosci farmakologiczne na przyklad dzdala- 9704097040 nie uspokajajace, takie jak 3-ny (Temazepaim).Itazedmiotem wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.R1 we wzorze ogólnym 1 oznacza korzystnie atom wodoru albo grupe metylowa, a takze grupe ety¬ lowa, 2,2,12-trójifluoroetylcwa aUbo cykilcpropyiome- tylorwa oraz ainme grupy alkilowe, fluorowane gru¬ py aMoilcwe albo grupy cytolioaiLkliloaillkilcwe. Gru¬ pa alkilowa jest korzystnie grupa metylowa alibo etylowa, a takze grupa n-propyilowa, izopropylo- wa, n-butylcwa, izobutyitowa, II-rz.^butyloiwa aUbo III-iTz.HbutyiLawa. Grupy alkilowe moga zawierac jeden lub k&lka atomów fluoru, korzystnie nie wiecej niz 5, zwlaszcza nde wiecej niz 3. Fluoro¬ wana grupa alkilowa jest to taka grupa (jak filuo- rometyilowa, dwutoorGmetylowa, itrójiffliuorometylo- wa, 1- lub 2-jfflucroetyllcwa, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dwu- filuoroetylowa, 1,1,2-, 1,2,®- lub 2y2,[2^6jdlluoiroety- lowa l,l^y2- lub 1,2,2,12-czfcerafIluoroetylowa, pie- dofluoroetyilowa, 3^y3-rtrójjflucropropyaowia, 2,2,3,3,3- ipieciaffluoropropylowa, sdedimiodiluoropropyiowa, 4,4,44rcij(filuorobutylicwa albo dziewieciaflluorobuty- lowa. Grupa cykloaflkiioaikilowa jest np. grupa cyMopropylometylowa, 2^yk0opropyloetylowa, cy- klobutyiometylowa, 2HcyMobuftyloetyllowa, cykio- penityiametyflowa, 2^cyMopenftyloetylowa, cyklo- heksyiometyiowa albo 2-cykiobekisyloe4yllowa.R2 oznacza korzystnie grupe fenylowa, a takze grupe chllorowcofienylowa albo pirydylowa. Grupa ehlorcwcoienylowa jesit korzystnie grupa fluoro- fenyiowa aflbo cMonoienylolwa, a takze grupa bro- mofianylowa albió jodofienyflowa. Atom chlorowca znajduje sie korzystnie w polozeniu orlo, ale moze rówmdez wystepowac w podazeniu meta albo para.Grupa chlorowcotfenyliowa jest korzystnie grupa onfluorofenyilowa albo o-cMorafienylowa, a takze gnupa m^uorofenyiLorwa, p-iOaiorafienylowa, m- -cMorotfenyflowa, p^ohlorotaiylowa, -o-., m- lub p- ^brcmofenyilowa albo o-, m- lub p-jodafenylowa.Grupa pfirydylowa jest korzystnie grupa fi-pdrydy- lowa, ale moze to byc takze grupa 3- albo 4-pd- rydyiojwa.Rs oznacza korzystnie atom fluoru albo chloru, a takze grupe NÓ2 aUbo altom bromu.Przedmiotem wynalazku sa zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym co najmniej jedna z wymienionych wyzej grup ma wyzej podane korzystne znaczenie. Niektóre korzystne grupy nowych zwiazków moga byc wyrazone za pomoca ogólnych [wzorów la—Uk (mieszczacych sie w de¬ finicji ogólnego wzoru 1 i w których grupy bli¬ zej nie opisane maja takie same znaczenie jak iw ogólnym wzorze 1 a oprócz tego: W ogólnym wzorze la R1 oznacza atom wodoru alibo grupe metylowa, etylowa, 2,2,2-tróg^oroetylowa lub cy- kOopojpyiometylowa.W ogólnym wzorze Ib R2 oznacza grupe feny¬ lowa, o-fluorofenylowa, o-chlórofenylowa albo 2- -pkydylowa; W ogólnym wzorze lc R3 oznacza atom fluoru lub chloru albo grupe N02; W ogólnym wzorze Id R1 oznacza atom wodo¬ ru alb ogrupe metylowa, etylowa, 22^24rójfluo- roetylowa lub cyklopropylometyjowa, a ^ozna¬ cza grupe fenylowa, o-fluorofenylowa, o4chlorofe- nylowa albo 2-pirydylowa; * W ogólnym wzorze le R1* oznacza atom wodoru ailbo grupe metylowa lub etylowa a R2 oznacza grupe fenylowa, onfluoioifehylowa, o-chlorofenylo- wa alibo 2-porydylowa; W ogólnym wzorze lf R1 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa a R2 oznacza grupe fenylo- wa, o-fluorafenylowa, o-chfloroflenylowa albo 2- -pirydylowia; C-,'< W ogólnym wzorze Ig R1 oznacza' atom wodoru albo grupe metylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, o-ifiluorofenylowa albo o-cMorotfenyiowa, a R3 oznacza atom fluoru lub chloru albo grupe N02; W ogóHnyim wzorze lih R1 oznacza atom wodo¬ ru albo grupe metylowa a R2 oznacza grupe fe¬ nylowa albo o^ciMorofenylcwa; W ogólnym wzorze la R1 oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe fenylowa, o^fluorofenyilowa, o-cWorofenyicwia albo 2-pirydylowa; W ogólnym wzorze 1j R1 oznacza atom wodoru ailbo grupe metylowa, R2 oznacza grupe fenyilowa albo o-cblorofenylowa a R3 oznacza atom fluoru lub chloru albo grupe N02; W ogólnym wzorze lk R1 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, R2 oznacza grupe fenylowa albo OHcMoroJenylowa a R3 oznacza atom flejoru aUbo chloru.Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób (Wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz ioh fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, polegajacy na tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X oznacza atom wodo- ru albo grupe OH lub jej pochodna estrowa albo grupe NHt albo M lub Hal, przy czym M ozna¬ cza atom sodu, potasu lub litu ailbo grupe MgHal lub TiiFfc przy czyim Hal oznacza atom ahltoru, bromu albo jodu a R1, R2, Rs maja wyzej podane 40 znaczenie, aillbo 4-N-itleriek zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym X oznacza atom wodoru, trak- ¦ tuje sie srodkiem fluorlUjacym i ewentualnie wprowadza sie do otrzymanych zwiazków o ogól¬ nym wzorze I, w którym R1 oznacza atom wo- 45 dioru, grupe alkilowa, pochodna fluorowa grupy alkilowej adbo grupe cyklloalkiloaaLkiflowa przez traktowanie srodkiem alkilujacym i/albo przepro¬ wadza sie otrzymana zasade o ogólnym wzorze 1 w jej ftejóiogiczntie dopuszczalna sól addycyjna 50 z kwpsem traktujac ja kwasem.W zwiazkach o ogólnym wzorze 2 X oznacza ikorzystnde atom wodoru, chloru ailbo bromu, a tak¬ ze M, grupe OH, zelstry/fikiowana grupe OH lub grupe NHt albo atom jodu. M oznacza korzystnie 55 atom potaisu albo litu, a takze atom sodu albo grrjpe Mjg€H* MgBr, MgJ lub TiF2. Jezeli X ozna¬ cza zeistryfdkowana grupe wodorotlenowa to jest to korzystna reaktywnie zeestryiffikowana grupa OH itaka jak grupa alkdloaulifbnylloksylowa, zawiera- 60 jaca korzystnie 1—6 atomów wejgla, na przyklad grupa rne^anosulfonyloksylowia lub heksanotaulfo- nyloksylowa albo arylciulitoyioteylawa, zawiera- jaca korzystnie 6—10 atomów wegla, na przyklad grupa benzenoeulifonyiloksylowa, p-toluenosulfony- 65 loksyiowa albo 1- h& 2HDfi^alenosrjlfcnyloks^$0^97040 wa. Odpowiednimi zestryjflikowanyima grupami wo¬ dorotlenowymi sa równiez takie grupy jak grupa trójdiluOTometanosuifonyiloks^ trójchlorometa- nosuiLfionyloksylowa, p-nit^Obeai^enoeulfonyloiksylo- wa albo trójifluoroaicetoksylowa.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie równiez za pomoca znanych sposobów opisa¬ nych w literaturze (na przyklad Houben-Weyl, Methoden der Qrgaa|ischen Chemie, ,Georg-Thde- me-Verilag, Stuttgart) w znanych i odpowiednich do tego celu warunkach reakcji syntezy.Substancje wyjsciowe stosowane w syntezte zwiazków o ogókiyni wzorze 1 wytwarza sie ewen- tuakuie in situ nie wydzielajac ich z mieszaniny poreakcyjnej, lecz bezposrednio wprowadzajac do reakcji syntezy nowych zwiazków.Niektóre substancje wyjsciowe o ogólnym wzo- nze 2 sa znane. Inne otrzymuje sie w znany spo¬ sób ze znanych substancja wyjsciowych.Zwiazki. o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie ko¬ rzystnie przez wprowadzenie atomów fluoru cbo gwdazków o ogólnym wzorze. 2, z reguly zwiazków znanych. Jako srodek fluorujacy stosuje sie przy¬ kladowo kwas fluorowodorowy, zwlaszcza w po¬ staci jego zwiazku zespolonego z pirydyna a takze jego soli takich jak NaiF, KF, NH4F, AgF, AgF2, CoF,, HgFtt HgjF2 lub TIF, nieorganiczne fluorM taikiie jak SbF„ SbFa, G10»F, SF5OF, SOFf lub SF4 albo organiczne zwiazki fluorowe takie jak CFjOF, CF^OF)*, CFJ&F lub F-COOA, zwlaszcza F^GOOC^Hs, i równiiez czterofluorofosforany ta- klie jak etylo^ lub fenyaocztero^uorofps^aran, 2- -chJccTO-ljl^-tffójifiuc^oitrójietydoaniine, fluorek cyja- nrjru aflibo iN-fluoroamidy takie jak CH8-CO-NF- -CHS. Reakcje fluorowania przeprowadza sie rów¬ niez na drodze eiektrofjdowej na przyklad za po¬ moca fluorku kwasu nadchlorowego i podtfluory- nu trójfluoromeitylu, rodnikowej na przyklad za pomoca podifluorynu trójtfluorometylu pod dziala¬ niem swiatla albo nukleofiiILowej na przyklad za pomoca HF, jego soli albo fluorków nieorganicz¬ nych. Reakcje fluorowania przeprowadza sie ewen¬ tualnie w dodatkowym obojetnym rozpuszczalniku albo. w nadimliarze srodka fluorujacego jako roz¬ puszczalnika. Jako obojetne rozpuszczalniki stosu¬ je sie weglowodory takie jak heksan, benzen lub tulen, eMorowcowegdawodory takie jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, trój- ifiluoroehlorometan lulb fluorotrójchiorometan, ete¬ ry takie jak eter etylowy, czterowodorofuran (THF), dioksan lub eter dwumetylowy glikolu etylenowe¬ go, sulfotlenki takie jak sulfotlenek metylu (DiMSO), amidy takie jak dwuimetyiloformamid szesciometylotrójamid kwasu fosforowego (HMPT), nitryle takie jak acetonitryl albo aminy takie jak trójettyllJoamina lub pirydyna. Reakcje przeprowa¬ dza sie w temperaturze —100°-h(+170o), korzyst¬ nie —80°—<-Hli50°), w zaleznosci od zastosowanego sposobu. . .. ¦ . Korzystny sposób fluorowania polega na tym, ze w pochodnej cMorowcowej o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza Had, zastepuje sie atom chlorowca atomem fluoru na przyklad za pomoca kwasu fluorowodorowego, jego soli zwlaszcza flu¬ orku srebrowego, (fluorków nieorgatnacznych ta- kiich jak SbKg lu SbF5 albo fluorku czteroetyio- aiminowego. W reakcjd fluorowania przeprowadzo¬ nej w ten sposób jako rozpuszczalnik korzystnie stasuje sie acetandtryl albo pirydyne i prowadzi sie ja korzystnie w temperaturze 0—»150°, zwlasz¬ cza w temperaturze pokojowej. Reaktywnosc jonu fluorowego we fluorku potasowym zwieksza sie dodajac katalityczna ilosc eteru takiego jak 1,4,7,- ^^46-^hekisaoksacykiloaktadekari. W niektórych io przypadkach korzystnie stosuje sie katafloator ipiizemieszczanca fazowego taki jak bromek hetosa- decyiotróbutylofos±ardow^ Elektrofflowe fluoro¬ wanie przebiega korzystnie w ten sposób, ze sub¬ stancje wyjsciowa o ogólnym wzorze 2, w którym x oznacza atom wodoru, przeprowadza sie wstep¬ nie w odpowiednia pochodna metailu o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza M, na przyklad za pomoca organicznego zwiazku litowego takiego jak nHbutylolit albo za pomoca mocnej zasadyl takiej jak IIlHrz.-ibutanollan potasowy, a nastepnie pod¬ daje sie ja reakcja z fluorkiem kwasu nadchio- irowego albo podfluorynem trój£Luorometylu "W la¬ godnych warunkach.Reakcje fotofluorowania zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru prze¬ prowadza sie za pomoca CF^OF w cieklym HF aUbo we fluorowanym rozpuszczalniku takim jak CFOl,, korzystnie w niskiej temperaturze okolo —80°. w zwiazkach aminowych o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe NHf, zastepuje sie grupe aminowa atomem fluoru. *W tym celu zwia¬ zek aminowy poddaje sie reakcji z solami al/bo estrami kwasu azotowego wobec HF, na przyklad w w mieszaninie HF i pirydyny korzystnie w tem^ iperaturze —10cM+20°).Inna odmiana reakcji fluorowania polega na tym, ze do zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru, wprowadza sie atom 40 metalu za pomoca Tli(CF,COO),, otrzymany zwia- izek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza TlCCFiCOO^ poddaje sie reakcji z fluorkiem ta¬ kim jak fluorek potasowy otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza TIFf, 45 i nastepnie traktuje sie go zwiazkiem eterowym BF,.Atom fluoru wprowadza sie rówmiez do zwdazku, o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, za pomoca elektrolizy w cieklym HF, 90 korzystnie wobec fluorku nieorganicznego takiego jak SbFj, zwlaszcza przy natezeniu pradu 0,01^0,03 AAam2 i pod napieciem 4^-8 V.Zamiast; zwiazków o ogólnym wzorze 2 mozna równiez fluorowac 4-iNHtlenki l-R^^RM-iR8^- » ^dwuwodoro-lHHbenzodwuazerjin-2-onu (4-N-tienki zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym X ozna¬ cza atom wodoru) korzystnie wobec akceptorów tlenu takich jak SbF, albo SbCl,. W reakcji tej usuwa sie atom tlenu z polozenia 4, prawdopo- oo dobnie w wyniku reakcji cykMzacji, i wprowadza sie atom fluoru w polozenie 3.Do otrzymanego zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, mozna wpro- wadijaic inna grupe zdefiniowana symbolem R1 al- 65 kilujac w znany sposób, Jako srodki alkilujace7 9T040 s stosuje sie odpowiednie pochodne9 chlorowcewe o ogólnym wzorze ^Hal takie jak chlorek, bro¬ mek lub jodek metylu, chlorek, bromek lub jodek etylu, chlorek, bromek lub jodek 2,2,2-trójfluoro- etylu albo chlorek, bromek lub jodek cyklopropy- Jometylu, a takze odpowiednie siarczany kib sul¬ foniany takie jak siarczan metylu albo ester me¬ tylowy kwasu p-toiumosuJirbnowego.Do srodowiska reakcji wprowadza sie korzyst¬ nie zasade, alkoholan metalu alkalicznego taki jak metanolan lub etanolan sodiu albo Ill-rz.-butano- lan potasu, wodorek metalu alkalicznego taki jak wodorek sodowy lub litowy, wodorotlenek metalu alkalicznego taki jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, amid metalu alkalicznego taki jak amid litowy, sodowy lub potasowy albo zwiazek meta- loorganiczaiy taki jak butyiolit, fenylolit, lub bro¬ mek fenylomagnezcwy. Jako rozpuszczalniki w reakcji alkilowania stosuje sie weglowodory takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery takie jak eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu etyleno- wego~lub THF, amidy takie jak DMF, HMPT, dwumetyloaicetaniid lub N-metylopirolidon. Reak¬ cje alkilowania przeprowadiza sie korzystnie w temperaturze 0^100°, zwlaszcza w temperaturze -^80°.Zasade o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzic w znany sposób za pomoca kwasu w odpo¬ wiednia sól addycyjna z kwasem. W reakcji tej wykorzystuje sie kwasy, których sole sa dopusz¬ czalne fizjologicznie, a mianowicie kwasy nieor- gandiozne takie jak kwas siarkowy, azotowy, ohlo- rowcowodorowy taki jak kwas chloro- lub bro- tnowodorowy, fosforowy taki jak kwas ortofos¬ forowy, lub sulfamiinowy i kwasy organiczne, zwlaszcza alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczme aromatyczne lub heterocykliczne jedno- lub wie- lozasadowe kwasy karboksylowe lub sulfonowe takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionewy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malónowy, jablko¬ wy, benzoesowy* salicylowy 2-fenylopropionowy, cytrynowy, glikonowy, askrobinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, eta- nodwusulfionowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, ben- zenosulfonowy, p-toluenosulfionowy, albo naftale- no-jedno- lub dwusulfonowy.Wolne zasady o ogólnym wzorze 1 mozna wy- dfcieMc z ich soli za pomoca mocnych zasad ta¬ kich jak wodorotlenek sodowy lub potasowy albo wejglan sodowy lub potasowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja centrum asy¬ metrii i dlatego otrzymuje sie je w wyniku syn¬ tezy iw postaci racemdcznej albo w przypadku za¬ stosowania optycznie czynnych substancji wyjs¬ ciowych, w postaci zwiazków optycznie czyn¬ nych. Otrzymane zwiazki racemiczne mozna w ra¬ zie potrzeby rozdzielic w znany sposób, mecha¬ nicznie lub chemicznie, na ich antypody optycz¬ ne. W tym celu korzystnie wytwarza sie z race- matu zwiazek diastereoizomeryczny w wyniku re¬ akcji z optycznie czymnym srodkiem rozdzielaja¬ cym. Jako srodek rozdlzieLajajcy stosuje sie optycz¬ nie czynne nosniki chtromatograifliczne takie jak poliestry, potarndidy lub zmodyfikowane celulozy albo kwasy optycznie czynne takie jak kwas wi¬ nowy, dwubenzoMowiihowyt dwjaceftykwinowy, migdalowy, jablkowy lub mlekowy albo kwasy kamiorosulfcnowe.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami stosuje sie w mieszaninde ze stalymi, cie¬ klymi i/albo pólcieklymi nosnikami lub rozcien¬ czalnikami farmaceutycznymi, jako srodki lecz¬ nicze w medycynie i weterynarii. Jako nosniki sto¬ suje sie substancje organiczne albo nieorganiczne ulatwiajace dojelitowe, dopoliczkowe i pozajelito¬ we podawanie leku, nie reagujace z nowymi zwiaz¬ kami, takie jak woda, oleje roslinne poliglikole etylenowe, zelatyna ,laktoza, skrobia, stearynian magnezowy albo talk. Do podawania dojelitowego nadaja sie tabletki, drazetki, kapsulki, syropy, na¬ lewki i czopki. Do podawania pozajelitowego wy¬ korzystuje sie zwlaszcza roztwory korzystne roz¬ twory olejowe lub wodne, zawiesiny, emulsje albo wszczepy. Preparaty farmaceutyczne mozna stery¬ lizowac i/albo dodawac do nich srodki pomocnicze takie jak srodki konserwujace, stabilizujace J/albo zwilzajace, sole wplywajace na cisnienie osmo- tyczne, substancje buforowe, barwniki i/albo srod¬ ki polepszajace smak lub zapachowe. Nowe prepa¬ raty farmaceutyczne moga zawierac w razie po¬ trzeby jedna lub kilka innych substancji biologicz¬ nie czynnych.Nowe zwiazki podaje sie korzystnie w daw¬ kach 0,1—60 mg, zwlaszcza 1—20 mg. Dzienna dawka wynosi korzystnie 0,002—1 mg/kg masy ciala. Doustnie podawanie leku jest korzystne.Kazdy ze zwiazków o ogólnym wzorze 1, wy¬ mieniony w nizej zamieszczonych przykladach ko¬ rzystnie nadaje sie do wprowadzania w sklad preparatu farmaceutycznego.W nizej zamieszczonych przykladach zwrot „po¬ stepuje sie w zwykly sposób" oznacza, ze w razie potrzeby dodaje sie wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, chloroformem albo eterem etylowym, oddziela warstwa organiczna, suszy nad siarczanem sodowym, przesacza, odparowuje przesacz i oczysz¬ cza sie pozostalosc w kolumnie chramatograficz- mej na zelu krzemionkowym i/albo przez krysta¬ lizacje.Przyklad I. 20 ml benzenu wprowadza sie do mieszaniny 0,1 mola n-butylolitu w 20 ml hek¬ sanu znajdujacej sie w atmosferze azotu, po czym utrzymujac mieszanine w temperaturze 3° wkrapla sie do niej 10 g dwuizopropyloaminy i w koncu dodaje sie roztworu 28,5 g l-metylo-5-fe- nylo-7^hloro-2,3-dwuwoxiOTO-lH-l,4-benizodwuaze- pin-2-onu (Dwuazepam) w 800 ml benzenu.Po lngodzinnym mieszaniu w temperaturze okolo ° mieszanine reakcyjna odparowuje sie a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 300 ml THF i wkrapla roztwór 22 g CIO3F w 60 ml THF. Po 2-godzin- nym mieszaniu mieszanine reakcyjna odparowuje sie a z pozostaloscia postepuje sie w zwykly spo¬ sób. Jako produkt otrzymuje sie l-metyio^3-dHuo- ro^-ifenyflo-7Hchloro-i2£^ ó^tfuazeg^S^orifó-ifi^^ o temperatu- anze topnienóa 152—h154°.Przyklady II—XIII. W taki sam sposób ja¬ ki opisano w przykladzie I z odpowdeWich zwffaz- 80 40 45 50 55 600 97040 ków o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, otrzymuje sie: II. 1nmetylo^- Klwuwodoiro-lH-l,4-benzodiwu)a^epin-2^^ III. l^etylo^-fluoro-5-m-fluoroi^ ¦idwuwodoro-4H-1,4-benzodwuazepin-tf-on.IV. lHmetylo-3-fluoro-5-p-flluoa:ofenydo-7Hchl Hdwuwodoro-lH-l,4-beriiOdtwiuaizepinH2-on.V. l-metylo-3-fluoax-5^-ch!lorofien34o-7Hcliloro-2,3- -dwuiwodoro^lH-l^benzodtwa»azepin-2-on.VI. 1Hmetylo-3^fliKro-5^m^chloTofenylo-7^ohloro- -2,3^dwuwodóro-1H^l,4^benzodwuazepinH2-on.VII. lHmetylo-3-fltioro-5ipHchlorofenylo-7-ohlOTo- ^,3^wuwodoro-IH-1,4-benzodwuazeipin-fi-on.VIII. 1Hmetylo-3-fluoro-5-OHbtfomotfenyIo-7 -cMoro- -2,3-dwuwodoro-lH-l,4^benzodwuazep^ IX. l-metylo^-fluoro-5-m-ibi^^ -2,3-dwuwodJoro-1H-1,4-berizoawuazeptin-2-on.X. l-mety!o-3-fluo!DO-5-p-bT0m -dwiufwodoiro-lH^benzodtwrjazepin^^ XI. l-metylo^Hflaioax)-5-/2ipdirydylo/-7-c.hloro-2,3- -d/wxiwodoro-lH-l,4-!benzodiwuazejp(in-2-on.XII. l-metylo-3Hfl'Uoro-5-/3-piiry^ Hd|wuwodoroHlHHl,4wbenzodiwiia,zeipdn^2Hon.XIII. l-inietylo-3Hfiluoro-i5-/4-iplkydyao/-7Hchloro-2,3- -dtwuwodoro-lLH-l,4-foenKOdlwuazepin-2-on.Przyklad XIV. 12 g III-Tz.Hbutanolanu po¬ tasowego wprowadza sie, mieszajac, do róztiworiu 28,5 g dwuazepaimu w 200 ml DMF, utrzymywa¬ nego w temperaturze 0°C. Po 15 minutach mie¬ szania oziebia sie roztwór do temperatury —40° i nasyca CFjOF wprowadzajac go aa pomoca azotu jako gazu nosnego. Po 1 godzinie mieszania roz¬ tworu reakcyjnego utrzymywanego w temperatu¬ rze ^40° (pozwala mu sie ogrzac do temperatury °, a nastepnie przepuszcza sie przez roatwór azot w ciagu 20 minut i wlecwa mieszajac do naczynia z mieszanina wody i lodu, po czym postepuje sie w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3Hfluorodwuazepam o temperaturze topnienia 152— -^154°.Przyklad XV. Roztwór 2,85 g dwuazepamu w 200 ml OFClj, utrzymywany w temperaturze —80° napromieniuje ssie, mieszajac, swiatlem nad¬ fioletowym z tym, ze do roztworu wprowadza sie w ciagu 1 godziny 1,1 g CFjiOF. Nastepnie od¬ parowuje sie mieszanine reakcyjna za pomioca strumienia azotu i oczyszcza pozostaly olej w ko- lumnie chromatograficznej. Jako produkt otrzy¬ muje sie 3-iffluorodiWiuazepam o temperaturze top¬ nienia 15(2^1540.Przyklad XVI. 3,7 g N^tlenku 1^2^2-trój- ifiluoroetyilo/-5^enylo-7-ctoloa^ -l,4Hbenzod(wuazepin-2-oriu wprowadza sie do 10 ml estiru etylowego kwaski fluoromrowkowego, ogrzewa, mieszajac, do teanperatury 70°C w cia¬ gu 20 minut i odpairowuje. Jako produkt otrzymuje sde 1-/2,2,2-trójiluoroetyllo/-3-dauoro-^ ron2,3HdiwfUWOdoix-l'H^l,4jbenzodtwuazepiM Przyklady XVII—XXVII. W sposób opisany w przykladzie XVI z odpowiednich 4-N^tlenków otrzymuje isrle: XVII. l-/2y2^^trójifluoroeitylo/^-ffluoro-5-.o^fluorofe- nylo-7Hchlciro-2,3-d(wuwodoro-lH-.l,4^benzodiw pin-2-on. , XVIII. 1-/2,2,2-trój£luofoetylo/-3-fluoro-5-o-chJLoro- fenylo-7Kihloro--2,3-dwuwodciro-\lH-tl,4-ibenizcdiwu- azepfin-2-on.XIX. l^,2;2HfrójiSluoroetylo/-3Hflloofr^ lo/-7^cMoro*2,3-dwuwodoro-il(H-il,4-benzodiwiuaze- pfin-2-cin.XX. l^,2^-itoojifluoroetylo/-3-ifila -torcmo-2,3Hdiwuwod^~o-l^ -5-cn. 1( XXI. l^/2^^Htrój(iluoroetylo/-3-(filuomo^5^0Hfiluoro- fenylo-7-ibromo-2,3Hdiwuwo^ azepin-2^on.XXII. 1-^,2,2-tirójifluaroetylo/^MfflUó^ ifenyilo-7^bromo-2,3HdrwlUjwodoro^lH-l,4-!ben azepin-2-on.XXIII. 1-/2,2,2-trójifluoiroetytto/-&-(£lu^ lo/-7-'bromo-fl,i3-dwuwod^ pin-2icn.XXIV. l-i^^^-trójifiluoroetylo/-3-fluoro-5-fenylo-7- -nitro-2,3Hdiwuwodoro-lH^ XXV. 1V2^,2-trójifluoroetyla'-3Hffluaro-5-o-dflufOrofe- nyao-7-nitiro-fi,3^dwu(wod 1,4-benzodiwuaze- pnn-2-on.XXVI. 1-y!2^2^-tiróJ£fluioiroetylo/-3-i£l)uoro-5-o-chiLorto- •fenydo-7-n azepin-2-iOn.XXVII. W2^2,2^taój dyIo/-7-niitro-<2,3-diwuwodo^ pinn2-on.Przyklad XXVIII, a) Mieszanine 2,87 g 4- -N-tlenku 5-ifienylo-7-chloro-2,3-dwnj!Wodoro-lH-l,4- -bmziodiwuazepin-2-onu, 10 ml bezwodnego HF i 0,1 g SbCl5, utrzymywana w temperaturze 3—5°, miesza sie w ciagu 24 godzin. Nastepnie odparo- wuje sie ja, miesza pozostalosc z roztworem we¬ glanu sodowego oziebionego lodem, i postepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3-i31uoroM5-ifenyllo^7^Moro^,3^wuwodoró-l(HHl^4- -'benzodwuazepinn2-on, który topnieje w tempe- 40 iratunze 235° (z rozkladem). b) 0,6 g metanolanu sodowego dodaje sie do roz¬ tworu 2,89 g 3nfluoiro-5-ifoiyflo-7-ohiloro-2,3-dW wodoro-lH-l,4-becizod!wajaze w 35 ml DMF w temperaturize 20°. Nastepnie miesza sie 45 mieszanine reakcyjna utrzymywana w temperatu- rze 60° w oiagu 30 minut ochladza sie do tempe¬ ratury 30°, wkrapla roztwór 1,9 g CH8J w 10 ml DMF i miesza w oiagu nocy, po czym wlewa sie .ja do naczynia z lodem i postepuje w zwykly 50 sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3nfluorodiwu- azepem o terniperaturze topnienia 152—154°. c) 0,64 g metanolanu sodowego wprowadza sie, mieszajac, do roztworu 3,23 g 3-ifliuoro-5Hfenylo-7- -ohloro-2,3-dwuwodoro-ilH-1,4-benzoclw*jazepin-2- 55 *onu w 100 ml toluenu. Po oddestylowaniu 15 ml toluenu ochladza sie mieszanine reakcyjna do tem¬ peratury 60° i dodaje, mieszajac, 1 ml siarczanu metylu, po czyim miesza sie ja, utrzymujac w tem¬ peraturze 60b, jeszcze w ciagu 1 godziny, prze¬ to sacza na goraco i dodaje cykloheksanu. Po ozie¬ bieniu jako produkt otrzymuje sie 3-tfluorodwu- azepaim o temperaturze topnienia 152—154°. d) Roztwór fenyliollitu, otrzymany z 0,23 g litu i 2,7 g bromobenzenu w 20 ml eteru, wkrapla 65 sie do róztwonu 2,89 g 3-(£iuoro^5^fenylo-7-chloro-11 -2y3nd(waiwodori(^lH-14-beinz€dwaia2epdn-2-0(na w 100 ml THF utrzymywanego w temperaturze 10—7 —'25° i w atmosferze azotu. Nastepnie wfcrapla sie, mtieszajac i wprowadzajac azot, lfi g CH,J i mie¬ sza sie w tempera/turze 20° w ciagu 6 godzin, po czyim odparowuje sie mieszanine reakcyjna i po¬ stepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sde 3-fluorodwuazepam o tempera/fc-jrze topnienia 150—dt54°.Przyklady XXIX—XL. W sposób opisany w przykladzie XXVIII z odpowiednich 4-N-tlenków otrzymuje sie: XXIX. 3-(OuoroH5-o-fluorofenylo-7-ch^ WKXio]xHlHHl,44enzodfwuazecin-2-lon.XXX. 3nfiluoroH5-m-!fauoaiafienylo-7Hchloro-2^3-dwu^ wodoro-JlH-l,4^benzodwuajzepin-2-on.XXXI. 3nfiluoroM{-p-!ffluoro(tenylo^7-c^ wodoro-lH-l,4-benzodwiuafcepin-i2-on.XXXII. 3^hwro-5HO-chilorofenydo^^ wodoro-lH-l,4Hbeneodwuja!zeptin-2-on, który topnie¬ je w temperaturze 220° (z rozkladem), ~ XXXIII. 3-iffluoro-5-m-chloro£en^ -dwuwodorp-lH-l^benzodlwuazepin^-on.XXXIV. S-fluoroHSHp-cMorofenyJo-T-chloro-S^- ^dwunvodoxo-lH-l,4-ibenzodwuazepmH2-on.XXXV. S-jfluoro-SHO-bromofenylo-T^chloro-^-diw^i- wodoro-lH-1,4-loemc)dwua0epki-2-on._ XXXVI. 3-fluoroH5-m4Ht)mofenydo-7-chIoro-2,3- Hdwuwodoro-lH-l,4-ibenzodlwuazepin-2-on.XXXVII. 3-fluoro-5-p43romoienyilo-7-cihloro-2,3- -dwuwodoro-lH-1,4-tenzotiwuazepinH2-on.XXXVIII. 3HflLuoro-5-/2-pirydylo/-7-chloro-2,3-dwu- wodoro^lH-l,4rbemodwuazepmH2-on.XXXIX. 3-fluoro^-v13-pfirydylo/-7-chloro-2,3-dwu- wodoro-lH-lt4-benzodwuazeptin^-on.XL. 3-iflaoro-5-/4-ir^ydylo/-7HcMoax-2,3-oywuwodo- ro-rlH-ll4^benzodwuazepiin-2^on.Przyklad XLI. Mieszanine 3,36 g 4-N^fclen- ku lHn^ydo-5-o-chlorofenylo-7-chlOT doro-lHHl,4^benzodwuazepin-2-onu otrzymanego z oksynu 2^^jodo-N-metyloacetamudi/-2/,5-diwuchlo- robenzoienonu i pirydyny, 3 ml bezwodnika oc¬ towego i 7 g ShF, utrzymuje sie w temperaturze 130° w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna rozpuszcza sde w malej ilosci DMF i wlewa, mie&zajac, do oziebionego lodem roztwo¬ ry winianu sodoworpotasowego w rozcienczonym roztworze wodorotlenku sodowego i postepuje w zwykly sposób stosujac chlorofonm. Jako produkt otrzymuje sde l-metylo-3-fluoro-5-o-cbloro(fenylo- -7^oMoro-2y3Hdwuwcdoro-lH-l,4-lbenzodw^ non.Przyklad XLII. Do mieszaniny 35 g HF i 15 ml pirydyny wprowadza sde kolejno 1,2 g KF i 2,9 g 3-hydroks»y-5-fenylo-7Hchloro-2,3Klwuwodo- ro-lH-l,44enzcdwuazepin-2-onu, po czym miesza sie ja jeszcze w ciagu 1 godziny. Po zwyklym po- stepwaniu z zastosowaniem roztworu weglanu sodowego i octanu etylu jako produkt otrzymuje sie 3-lluoro-5-fenylo-7-cMoro-2^Hdwuwodioro-1H- -l,4-benzodwuaEepdn-2-on, który topnieje w tem¬ peraturze 235° (z rozkladem).Przyklad XLIII. 1,4 g bezwodnego KF wpro¬ wadza sie, mieszajac, do roztworu 5,4 6)1,4,7,10^1(3, 16-hek^oks^w;ykIookitadekanu w 50 ml bezwodnego 97040 12 acetonitryiLu. Po 30 minutach dodaje sde roztworu 4,95 g l-cyktopropylometyiL^ ksy-5^enylo-7^hloro^3Hdwuwodoro^lH-1^4-benzo^ dwuazepin-2-onu, otrzymanelgo (przez tozylowanie zwiazku 3-hydrolosy, w 50 ml bezwodnego ajeeto- nitrylu, i miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin.Po zwyklym postepowaniu jako produkt otrzy¬ muje sie lHcykiopropyaoroetdo-3-lluoro-5-fenylo-7- ohkro^2y3-dwuwodoro^lH-»l,4-{benzodwuazepin-(2-on. io Przyklady XLIV—LTV. W sposób opisany w przykladzie XLIII z odpowiednich iwdazków o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X. oznacza grupe p-toUue- nosudifonyiLoksyilowa, otuzymuje sie: XLIV. l^yMopropyikjmetylo-3-ifiluoro-^-o-ffluorofe- nyio-7-cMcro-2,3-QWitfwodoroMlH-l,^^ piin-2-oh.XLV. 1-cykilopropylometydo-3Hilu^ nylc^7HcMoxoH2^^dwuwodoiro-lH-l,4 pin-2-on.XLVI. l^yklopropylLcimety^ -7-ctodoroH2,3-dwu)wodoro-lH-l,4^ -on.XLVII. l-cyk!oipropydornetyló^HfiluoroH5-fenylo-7- -bxomo-2,3-dtwuwodoro-lH-d,4-benjzodwuazepdn-2- -on.XLVIII. l-cyiklopropyiodi^ylo-3Hi31uoro^HO-ifluoro- fenylo-74romo-2,3-dwuwodóro-l-H-l ,4-foenzodwu- azepcn-2-on. * ...XLIX. l^ykflopropylometylo-S-lfauKjro^-o^ciMoTafe- nyio-7-taixmoH2$-dwuwodoro-lH-l^ pkiH2-on.L. 1-cyMopropyilometyto-3-ifiluoro-5-/2ipirydylo/-7- Hbramo-2^HdwuwodoroHlH-l,4Hbenzodwuazepdn-2^ -on. v- LI. 1-cyMopropylometyflor-W^ ^3-^d|wuwodoro-dH-il,4- Ul. lHcykilopropyflometyfl^ lo^7-nti!tro^,3-dwiiwodoixHlitf^ -2-on. 40 LIII. lncyldopropyflomeAydo-3-iffliu^ nyflo^7-ndtro-2,3-dw|UWOdoroMlH-l,4nbenzodwuaze pdn-2-on.LIV. l^ykflopropydome4yflOH3-ffl^ -7Hniitron2^Hdwuwodoio-tlH-l,4-benz^ 4* -on. iP r, z y k l a d LV. Roztwór 31,0 g 3-chlorodwuaze- pemu (albo 36,4 g 3-bronMxlwuazepemu) w 160 ml acetonditirylu wkrapda sde, mieszajac do zawiesiny 13,7 g AgF w 700 ml acetondtrydu, przy czym wy- 50 traca sie AgCl szaniu w temperaturze 20° przesacza sde mdeszandne reakcyjna przez filtr krzemionkowy, odparowuje przesacz d postepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sde 3-ffluorodwuazepem o temperaturze 55 topnienia 162—»ll54°.Przyklady LVL-LXX. W sposób opisany w przykladzie LV z odpowiednich zwiazków 3-iluoro- wych za pomoca AgF otrzymuje sde: LVI, l-etyik-3-ffluoax-5-ifienylo^^ oo wodoro-lH-l^-Jbenzodlwniazepdii-a^on.LVII. lHn^opyilOh.3HffluoroH5-ifeny^ -diwuwodoTOHlH-l,4-(benizodwriazepm-2^on.LVIII. lHlzopiH)p^^-(fQiuoro-5-ifie^ ^wuwodoro-4iH-l/iJbenzodwuaz€lpiQ*i2-ont 65 LIX. lHn-/butyao-3-iffluoro-5-ifen^1S 97040 14 -diwuiw<)id<0rtoHlHHl,4-i^ LX. lHBObg&ylo^-£^oarc-5Hfen^^ iw-lH^l4-baiaodwuazie(pm LXI. l-IIrcz.^ty]o-3-(ffluor^ -d^jWodoro-dH-l,4-ibeató^^ LXII. l-IIIirz.-biutylo-3-iflkioroH5Hf€n^ Hdww»«doroHlHHlv4-iD^ LXIII. l-cyklo(propyilornetyilo-^-^ -chdo \H2,3-d(WTJwodlCiro-dH-a,4-lb^ -on.XjXIV. l-/2^yikil0propyloimetyilo/^ -7nchlo(renzodwuaz€fin- -2-cm.LXV. l-cyklobutylometylo-3-ifluoro-5-tfe^ ro-2,3-dtwufwadaro-'lH-l,4-benzodwiiazepiin-2-on.LXVI. ln/12^yklobutyloaiiieitylo/-3H£luoro-5^feinylo-7- ^Woro^;3Hdwiiwodoro-liHHl4-beinzodwuaz€jpinH2- LXVII. 1HcyikJoipentylcffiwtyllo-S-^uoro-5-sfenylo-7- -chl|aro-2y3Hdwiiw -on.LXVIII. l-i#HcyMopentydoetylo/-3nffluOT^ -ohioiro-2,3Hdiwimodoro^lH-i,4- -Cffl.LXIX. 1-cykloheksylcimetylo-3^£liuor o-5nfenyilo-7- -chlcr(-2,3-d(wu(WK:daroHl'H^^ LXX. W2-cyklohekisyflaetylo/-3-ifiluo^ -4chloro-2y3Hdiwufwodciro-l-H-l,4-benzodiwuazepd(n-2- -on.Przyklad LXXI. 1,5 g AgF wprowadza sie do roztworu 3,17 g 3-chlcrciniitTaizepamu (albo 4,09 g 3^jodondltirazepaimu) w 200 ml acetonitrylu i mie¬ sza sie w ciagu 3 gcdzim. Po^ zwyklym postepo¬ waniu jako produkt otrzymuje sie 3-fiucroiniitra- eeipa/m, który topnieje w terniperaturze 218° (z roz¬ kladem).Przyklady LXXII—XCVI. W sposób opisa¬ ny w przykladzie LXXI z odpojwdediniich zwiazków ^-chlorowych otrzymuje sde: LXXII. 3-fluoro-6-o^fluoroienylo-7-iiitro^2J)3Hdwu- wodoro-lH-14-beriizc rze topnienia 21<8—2119^5°.LXXIII. 3-ifliuoro-5-im-;filuorofenylo-7nnitro-2,3-d)wu- wodora-lHHl,44enzodiwMazepdn-2-on.LXXIV. 3nfluoro-5Hp-(filuoroifeoiylo-7-n'itro-2,3-dwu- wodoxo-1H-l,4-beaiizcd|wuaeepdin-2-lan.LXXV. 3-fluoiro-5-o-cMoroiferiylo-7-fliiitro-2,3-dwu- wodoa:o-ilH^l,44Deaiz LXXVI. 3-fl wodoxo-lH-i,,4-.beozicidwuazeipiiin-2-oin.LXXVII. 3-[filiioro-6-p-chloiro(fenylo-7-nitro-2,3-d(wu- wodoro-IHHl,4-beinizicdhvuazepiki-2-oin.LXXVIII. 3-ifl]iuiCffo^N5K)-ibroiriiafenyilo-7-oitiro-2,3- -dfwuwodoro-lH-ll,4nbenizod(wuaEepki-2-on.LXXIX. 3nfluoro-5-m-brornoiienylo-7-iriitro-2y3^dwu- wodororlH-l,4^beai!zodlwii(azepiin-2-on.LXXX. 3Hfluoro^ip4KMii«feinylo-7-ndtri0-2,3Kiwu- wodofl^OHlH-l,4-ben?od^yiuazepin-2-on.LXXXI. 3Hfil"Uoro^5-yt2-pGirydylo/-7-(rii(tro-2,3-dwuwo- doro-1H-1,4^berazodwuazeipiin-2-0n.LXXXII. 3-(ffl'Uoro-5-/3-pkyidyfloM wodcp:o-lH-l,4-/benizodtwua^ : LXXXIII. 3Hflaioax-5V4ripdrydylo/-7-initro-2,3-dwiU- wod^ro-lH-il<,4-b«nzadjwiiaze^ LXXXIV. lTmetydo-3-ffluoroH5-fenyilo-7-1rtitro-2,3T -dwuwodoro^lHHl,4-lenizodwuaizepfo •LXXXV. l-metykn3^uoro-5-o-iflajor^ tro-2,3^iwuwodoro-lH-l,4Tbeniz^ o !tern^pe^at^Ilrze tcipiweiiiia 227,5-^229°.LXXXVI. l-metyio-3HfiLuoax-5-m-f&u^^ tro-2,3-diwi«wodoax)-dH-l,4-benzodwilazepm LXXXVII. l-metydo-3-:fiiUoro-5-p-ifilu tiro-2,3-dwu{woxloro-lH-il,4-bemodwa*^^ LXXXVIII. l-oi^tyJo-3^ffliioro-5-o^MorQteiylo-7- Hnlilteo-2,3-d(w*i(wodoa:^ -Oli...: :y.LXXXIX. l-metyi|©-3Hfil!\K)rc^ taOH2,3HdwuovadoT0^1H-l*4-b^ XC. lHmetylo-3-ifiiuor^ -dfwuiwodoro-lH-14-benzodtwiuazepki-2-on.XCI. 1-metyilo-3-ffliior*^-o-ibro^ -dtwu(wodoro-iH-1,4^benzcdwuazepm-2Hon.XCII. lnmetylo-3-iflaK)roH5-m-biX)^^ ^2y3Hdwu^odoro-iliH^l,4HbenziOdwuazeipin-2Hon.XCIII. l-metylo-3-ffluoire^-p-ibromoie^^^ -2y3-dwaiwodoro-0]H-a,44enzodiwii2^ XCIV. l^etylo-3-iflaoro^-/2-lpflr^ -d|wuwodoro-lH-l,4-bemodiwuaiz^^ XCV. l-metyio-3-[£kioax-5-/3ipifl:ydyao/-7-nitroH2,3- -dwuwodoro-lH-ll,4-flenzodwuazefpin-l2Kn.XCVI. l-irr^ylo-'3-fluoro-6-/4-pirydylo/^7Hnitro-2,3- ^d(walwodoro-lH-14-benzcdwuaizepdn-2-on.Puzyklady XCVII—CXXII. W sposób opisa¬ ny w przykladzie LXXI z odpciwcedndch zwiazków 3,7-dwuibiromowych otrzymuje sie: XCVII. 3-ffluoiro-5nfenyllo-7-ibramo-2,3-dlwuiwodoro- nlH-l,4-toenzodwuazepdn-2-on.XCVIII. 3-fluoro-«5Ho^uOTofeny]jo-74)romo-2^-dwu- wodoro-lH-l,4-benzodwuazepin-2-on.XCIX. 3-iflluoiro-6Hm-ifIuorotfen^ wodoro-.lH-l,4-benz C. 3-fluoiro^5-p-(toorofenyilo-7-'biromo-2y3-dwuwo- doro-1H-l,4-ibenzodtwuaizepin-2-on.CI. 3-tooro-5-o-chi]orofenyQo-7^ doro-,lHnl4-lbenizodwua»ze(pin^2-on, CII. 3-ffluoro-5Hm-chaorofenyio-7Hbax)imo-2,3-dw^ wodoro-lH-l,4-iben!zK)d(Wua!zepin-2-on.CIII. 3-ffluoro-5-p-ohdoirofenylo-7-brorno-2,3-dwu- wodoro-ZlK-il^benzodwuazepin-fi-on.CIV. 3-ffluoro-5HO-ba^oanofenyio-7-bromo-2,3-dw,u- wioidorio-1H-l,4-benzodiwujazepiai-2-on.CV. 3- wodoro-lH-l,4-be(nzodiwiuazepin-2-cci.CVI. 3-fluaro-5-p-broma£enytk-7-ibromo^2,3-d!WU- wodoro-lH-lr4-toenzodwuazepin^2-on.CVII. 3-fluoro-5-/2-pdirydylo/-7-broimo-2,3-dwuwo- diOTo-lH-l,4-benzodwuazepin-2-on.CVIII. 3-i£Luoro-5-/3^pikydyiIo/-7-biromo-2,3-dwuwo- doro-lH-l,4-beoi(zodiwuiazepiin-2-cai.CIX. 3-tfluoco-5-/4-pkydylo/-7-brorno-2,3-d(waiwo- daro-lH-l,4-benzod(wuazepin-2-on.CX. l-imetylo-3-iffl'uaro-5-fm wodoro-lH-l,4-benzodwuazepm-2-oin.CXI. l-imetyilo-3-fhiaro-5-©-flqioro^ -2y3-oVwu|wodQff.Q-lH-M^ CXII. lnmetyilo^-liuoiro-S-m-fltt^^ -2,3-dwwwodoroslH-M^b^^ CXIII. l-tnetyao-3rfll*Qi^ mo-2^-dtwllwodoiro-lH^,4-beo^zc^ 40 45 50 55 6097040 CXIV. l-metyilo-3-;ffluoro-5-o-cha^^ -2,3-dAvuiw)odoix-lH-l,4^benLOdwuaaepin-2-on.CXV. l-metyio-3-fluoro-5-m-cMoixfleny ^,3Hdwufwodo^onlHHi,4-benzodwuaz€(pin-2-on.CXVI. lHmetykH3-lioi!orO'5-p^hlljoro(fenylo-7-b(romo- -2,3-dwuwodoro-1H-1,4-toenzodw\iiazepin-2-on.CXVII. l-metylo-3-fluoro-5-o-biromofeny^ mo-2,3-dwuwodoro-lH-l,4-benzodwuazepdn-2-on.- GXVIII. l-metylo-3-:£luoro-5-m-bronK)^ mo-2,3-dwuwodoix-lH-l,4-benizodwua2epm^ CXIX. lniietyilio-3-flfUoro-5-p-bromofe(nylo-7^ro- mo-2,3-dWuwodoro-1H-1,4-benzodwuazep(in-2-on.GXX. l-metylo-3-lluoro-5'/2-pdrydylo/-7^brom<)-2,3- -dwuwodoro-lH-l,4-benzodwuazepin-2-on.CXXL l-me4yio-3-flu0ro-5-/B-p^ -2,3-dw*JWodoro-lH-1,4-foenzodwuazepin-2-on.CXXII. l-metyio-3-fluoano-5-/4-pkydy -2^-dwuwodoro-lH-l,4-l3enzodwuazepm-2-on.Przyklad CXXHI. 0,5 g SbCl5 wprowadza sie do roztworu 3,412 g 3,7-dwuchloro-5-OHchloro nylo-2,3-dwuwodorO-1H-1,4-benzodwuazepin-2-onu w 50 ml bezwodnego HF. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie, mieszajac, w stanie wrzenia w ciagu 1 doby, po czym postepuje sie w zwykly sposób stosujac roztwór weglanu sodowego i chlo¬ rek metylenu. Jako produkt otrzymuje sie 3-fluo- ix-5^^Moiiafenylo-7-chloro-2,3^wuwodo(ro-lH-l,4- -benzodwuazepin-2-on, który topnieje w tempe¬ raturze 220° (z rozkladem).Przyklad CXXIV. Mieszanine 3,42 g 3,7-dwu- chloro-5-o-ahiorofenylo-2,3-dwuwodoro-1H-1,4-ben- zodwuazepdn-2-onu 7,2 g SbF, i 0,5 g SbF5 ogrze¬ wa sie w ciagu 1,5 godziny az do stopnienia. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej postepuje sie z nia w sposób opisany w przykladzie XI. Jako prodrikt otrzymuje sie 3-fluoro-5-o-cilil'Orofenylo-7- -chiloro-2,3-dwuwodoro-lH-l,4-beniZOdwua^epiiin-2- -on, który topnieje w temperaturze 220° (z roz¬ kladem).Przyklad CXXV. 2,2 g amidu kwasu N-bro- mobur&ztynowegp dodaje sie, mieszajac, do zawie¬ siny 2,85 g dwuazepamu w 50 ml CC14, w tempe¬ raturze 20°. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym do¬ daje sie znowu 1,1 g kroriu kiwas-i N-bromo- bursztynowego i ogrzewa sie jeszcze w ciagu 30 minut. Nastepnie -zateza sie moesaanine reakcyjna, odsacza wytracony imAd kwasu bursztynowego, odparowuje przesacz, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml acetoniltryilu i wprowadza 3,9 g AjgF do otrzy¬ manego roztworu, zawierajacego 3-bromodwuaze- pam.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze 20° w ciagu 3 godzin i pozostawia na noc, po czym przesacta sie ja przez wegiel aktywny, od¬ parowuje przesacz a z pozostaloscia postepuje sie w zwykly sposób stosujac rozwtór wodoro- wejgilarm sodowego i octan etylu. Jako [produkt otrzymuje sie Snfluorodwuazepaim o temperaturze topnienia 1&2-h1&4°.Przyklad CXXVI. 1,06 g NaiNO£ wprowa¬ dza sde do roztworu 3 g 3-aminodwuazepamu w mueszaninie 140 g HF i 60 ml bezwodnej pirydy¬ ny w temperaturze 20°. Po 1 godzinie mieszania postepuje sie w zwykly sposób stosujac wode z 16 lodem i chlorek metylem. Jako produkt otrzymuje sie 3-flucrodwuazepam o temperaturze topnienia 152—154°.Przyklad CXXVII. Do roztworu 3 g 3-amino- dwuazepamu w 30 ml fluorowodoru utrzymywa¬ nego w temperaturze 0° wkrapla sie, mieszajac, równowazna ilosc azotynu izoamylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu. 2 godzin, po czym wlewa sie ja do roztworu weglanu sodo- wego oziebionego do temperatury 0° i postepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3-fluorodaazepam o temperaturze topnienia 152— -h1<54°.Przyklad CXXVIII. Roztwór 5,5 g Tl COO)3 w 100 ml acetonitrylu wprowadza sie w ciemnosci do rozitworu 2,85 g dwuazepamu w 50 ml acetonitrylu, w temperaturze 20° i miesza sie w tej temperaturze w ciagu 20 godzin. Nastepnie zateza sie roztwór reakcyjny, odsacza wytracony bis/itrójffluorooctanybenzodiwuazepdn-2Hon-3-ylo-talo- wy przemywa go kilkakrotnie eterem i rozpuszcza w mozliwie najmniejszej ilosci acetonitrylu. Do tego roztworu utrzymywanego w temperaturze 40° wprowadza sie* mieszajac, 1,2 g KF, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 5 godzin i odparowuje a z pozostalego dwufluorku benzodwuazepin-2- -on-3-ylotalowego sporzadza sie zawiesine w 100 ml THF, dodaje 1 ml zwiazku eterowego BF,r miesza w temperaturze 20° w ciagu 2 godzin i po- stepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzy¬ muje sie 3-ffluorodwuazepaim o temperaturze top- mienia 152—154°.Przyklad CXXIX. Roztwór 2,85 g diazepa- mu w 100 ml bezwodnego HF poddaje sie elek- 3!S trolizie za pomoca pradu stalego o natezeniu 50 A i pod cisnieniem 5,2 V, w temperaturze 5°. Na¬ stepnie wlewa sie mieszandne reakcyjna do roz¬ tworu weglanu sodowego oziebionego lodem i po¬ stepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje 40 sie 3-fluorodwuazepam o temperaturze topnienia 182—154°.Przyklad CXXX. Roztwór 2fii g 1-metylo- -3-fluoro-5,7-dwuchlOTO-2,3-dwtfwod^o-lH-l,4-b©rt- zodwuazepinn2-onu, otrzymanego w wyniku reak- 45 cji produktu przylaczenia HF do l-metyio-2,5-siwu- wodoro-1H-1,4-benzodwuazepino-2,5Hdionu, pochod¬ nej 3-firioirowej, z Pdl5, w 160 ml THF wkrapla sie, mieszajac, do roztworu bromku fenylomag- nezowego, otrzymanego z 7,85 g hromobenzenu 50 i 1,26 g Mg w 100 ml THF, w temperaturze okolo °. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia, mieszajac w ciagu 2 godzin, po czym oziebia sie ja, rozciencza 100 mil eteru i dodaje roztworu chlorku amonowego. Po zwyklym po- C5 stepowaniu jako produkt otrzymuje sie 3-fluoro- dwrjazepam o temperaturze topnienia 152—d 54°.Przyklad CXXXI. Roztwór 2,71 g 1-mety- lo-3-ffluoro-5^etotey-7-Cihfloro^^ ^l,4-benzodwuazepdn-2-onu w 20 md eteru n-bu- 60 tylowego wprowadza sie do roztworu ly2k g fe- nydolitu w 30 ml eteru n-propyLowego, utraymy* wanego w , temperaiturze 130° i w atmosferze azó* tu. Mieszandne reakcyjna otrzymuje sie w sttónie wrzenia w ciagu 6 godzin, oziebia i postepltje w «5 zwykly sposób, stosujac roztwór NHjOt--'i"-€HCIf.17 97040 18 Jako produkt otrzymuje sie 3-fluorodwuazepam o temperaturze topnienia 152—CL540.Przyklad CXXXII. 1J36 g, ICMnO* dodaje sie porcjami do roztworu 3,57 g 4-/2^-4ff6jfflwxroeiy- lo/-3-fluoro-5-fenylo-7^hioro-2y3H^^ -1,4-benzodwuazepiny, (otrzymanej w wyniku ko¬ lejnych reakcji cdpcwiedniego zwiazku 3-hydTo- ksy z SOCls i AgF), w mieszaninie 35 ml acetonu i 20 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna dopro¬ wadza sie na krótko do stanu wnzenda po dodaniu kazdej porcji KMn04 az do znikniecia fioletowego zabarwienia cieczy. Nastepnie utrzymuje sie mie¬ szanine reakcyjna w temperaturze 100° jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym dodaje roztworu NaHSOs w celu rozkladu nadmiaru srodka uziemiajacego i postepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzy¬ muje sie 1-2,2,2-trójfluoroetyic/-3-ffluoro-5-fenylo- -7-chlOTO-2,3-dwuwodo^o-lH-l,4-ben -2-cn.Przyklad CXXXIII. Roztwór 2,91 g 2^hydro- ksy-3-fluo(ro-5-ifienylo-7HcMoro-2,3-dwiUwod)oro-lH- -1,4-benzodwuaizepiny, (otrzymanej w wyniku re¬ akcji 2-aimino-5-chj!orcibeneoifienono-N-/2^2^dlwueito- ksy-l-^oroetylo/-:miny z HF), w 250 ml bez¬ wiednej pirydyny, wkirapla sie do roztworu 2 g OrO, w 15 ml bezwodnej pirydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20° w cia¬ gu 1 godziny, po czyim wlewa sie ja mieszajac do naczynia zawierajaceso wode z lodem i postepuje w zwykly sposób, stosujac octan etylu. Jako pro¬ dukt otrzymuje sie 3-fluoro-5-fenyilo-7-chQioiro-2^- -dwuwcdoro^lH-l,4-benzcdwuaizeptin-.2-on, który topnieje w temperaturze 235° (iz rozkladem).Przyklad CXXXIV. Mieszanine 3,10 g N- -(tlenku 3Hf]uoricdwuazepamu [iotrizyimanego z oksy¬ mu 2-MHfluor<-tt-j'odo^NHmetyi robenzoifienonu i pirydyny], 40 mil bezwodnego benzenu i 20 mi SOCl2 utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 30 minut, po czym usruwa sie nadmiar SOCi, przez kiilkatorotna destylacje do¬ dajac benzen. Pozostalosc rozpuszcza sie W DMF ii wlewa, mieszajac, do roztworu weglanu sodo¬ wego utrzymywanego w temperaturze 0°. Naistep- nie odsacza sie osad i kolejno przemywa roztwo¬ rem wegilamu sodowego, wioda, izopriopanoieim oraz eterem. Jako produkt otrzymuje sie 3-fluorcdwu- azepam o temperaturze topnienia 152—154°.Przyklad CXXXV. Mieszanine 3,1<9 g N-tlen- ku 3nfluorodwuazepaimu, 16 ml trójetylofiosforynu w 100 ml dioksanu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 2 gcdizi;n, po czyim odparowuje sie ja i postepuje w zwykly sposób. Jako pTiodukt otrzy¬ muje sie 3nfiuiorodwuazepaim o temperaturze top¬ nienia 1512—154°.Przyklad CXXXVI. 2y35 g przesubaiiimowane- go ninm.-butanolami potasowego dodaje sie do roztworu 4,55 g 3-fluodx-4-p^toluenosulifonylo-5-fe- nyilo^7Hnaitro-2^,4y5^zJteTOwodoro-lH-l,4-benzodWu- azepin-2-onU, otrzymanego z 4-p^toluenosuilifonylo- -<5-(fenyilo-7Hniltro-2,3,4,5^zrterowod zodwuazepin-2-onu i CF^GF, w 50 ml DMF, utrzy¬ mywanego w temperaturze 5°. Mieszanine reak¬ cyjna miesza siie w ciagu 1 godziny, po czym po¬ zwala sie jej ogrzac do temperatury 20° i mie¬ sza sie jeszcze w ciagu 48 godzin. Nastepnie wle¬ wa sie ja do naczynia z lodem i postepuje w zwy¬ kly sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3-fluoro- ^nfenylo-7-.bitro-2^-dwuwKxioro^l(H-l,4-benz.odwu- azepin-2-on.Przyklad CXXXVII, 4,5 ml POCl8 dodaje sie do roztworu 3,19 g lHmetylo-3-fluoro-4-lhyojroksy-5- -fenylo-7^hloro-2A4J5HCzterowodoro^liH-ll,4-toen- zodfwuazeplin-fi-onu, [otrzymanego z N-/2-/ia-ftluoro- -a jodo-iNninetyloacetamidiO /-6-ChlorobenzhyldryLo/ -nydrotosyaminy i il;5-diazodwucyklo-4^3/Vfcio- nenu-ó], w 100 ml CHjOL2 i miesza sie w tempera¬ turze 20° w ciagu 3 godzin. Nastepnie odparowuje isie mieszanine reakcyjna, usuwa nadmiar PGC1S za pomoca benzenu, irozpuszcza pozostalosc w DMF i wlewa, mieszajac, do roztworu weglanu sodowego utrzymywanego w temperat odsacza sie. Jako produkt otrzymuje sie l-metylo-3- fluoro- 5-fenyio- 7^cMoro- 2,3-dwuwodoro-lH-l,4- - 152—164°.Przyklad CXXXVIII. Mieszanine 3,47 g 5- nfluoro-7-metylo- lOHchloro- llb-fenylo- 2,3,5,6,7, llib- szesciowodOTOOksazoio / 3^2^d / -1,4-benzodwiu- aezpin-6-onu, (otrzymanego z 2- / a-bromo- a -flu- ono-N-metyloacetaimid.0 / -5Hchlorobenizofenonu i 2- -amincetanalu], 1 g octanu sodowego i 10 mil bez¬ wodnika octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciajgu 12 godzin, po czym oziebia sie, wlewa do naczynia z lodem i postepuje w zwykly sposób. Ja- ko produkt otrzymuje sie 3-flucrodwuaze|pam o ¦temperaturze topnienia 152—li54°.Przyklad CXXXIX. 3,7 g kwasu 3-fluorc-i5- -o ^ohlorofenylo- 7- chloro- 2,3- dwuwodoro- 1H- -4,4 -benzodwuazepin-2 ono- 3- -karboksyicwego, [otrzymanego z kwasu 5- o- chlorofenylo-7- -chlioro-2,3 -dwiuwodoro- 1H -1,4 -bemzD- d(wuazepm-2-ono-3Hkairiboksylowego i CF^OF] i 0,5 g CuO w 50 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie .wrzenia w ciagu 1 godziny. Nastepnie ozie- 40 biia sie mieszanine reakcyjna, wlewa do naczynia z lodem i odsacza. Jako produkt ctrzyimuje sie 3-fIu- oro-5-o^chloroifenylo-7 -chlono-2,3 -dwuwodoro-lH- -l,4-ibenzodjwuazepin-2-on, który tepnieje w tempe¬ raturze i21,l° « Przyklad CXL. Mieszanine 4,03 g III^rz.-estru buitylowego kwasu 3-dfluorcdwuazepamo-3 -karbo¬ ksylowego i 100 mg kwasu p-tóluencisulfonciwego utrzymuje sie w temperaturze 140—445° w ciagu 20 minut, po czym oziebia sie ja i postepuje w sposób M zwykly. Jako produkt otrzymuje sie 3-fluorodlwu- azepam o temperaturze topnienia 152—154°.Przyklad CXLI. 3,3 g 3-fluc fenylo-7 -chloiro-2,3 -dwuwodoro-lH-1,4 ^benzodwu¬ azepin-2-onu, (otrzymanego ze zwiazku 3-hydroksy- 53 za pomoca FCOOCH,), w (20 ml pirydyny utrzymuje sie w (temperaturze 60° w ciagu 20 minut. Nastepnie wlewa sie mieszanine do naczynia zawierajacego wode z lodem i postepuje w zwykly sposób. Jako produkt oitayimuje sie 3-fluoro-5-(fienylo-7 -chloro- 60 -2,3H(twuwodoro-lH-l,4 -benzodwuazepin-2 -on, któ¬ ry topnieje w temperaturze 235° (z rozkladem).Przyklad CXLII. 2,1 g chlorku p-toiuenlosul- fonylu dodaje sie do roztworu, 3,21 g oksymu B-fjN- Hmetyloffluoroacetamido / ^5- chkro^nzo 65 (otrzymanego z oksymu 2-nietyloaniino-5^ohioiro-19 971140 benaofenonu i chlorku iiluoroacetydu), w 30 ml pi¬ rydyny i utrzymuje sie calosc w ^temfpelraitorize 60° w ciagu 1 godziny. Po zwyklym postepowaniu jako produkt otrzymuje sie 3-ffluorodwuazepem o tem¬ peraturze topnienia 15a-HH54°.- Przyklad CXLIII. lJi25 g l^^iazadwucykW / 4^38 / non-6Hfenydo-2- / N-metydoflluoroaicetamido / -^-ehlorobenzoifenonu w 20 md DMSO, i w tempe¬ raturze 5—10° miesza sie w ciagu 1 godziny. Na¬ stepnie wdewa sie mieszanine (reakcyjna do naczy¬ nia z lodem i postepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3-fLuorodwuazepem o tempe¬ raturze topnienia 152-^lM0.Przyklad CXLIV. 25 ml 0y5 n roztworu wo¬ dorotlenku sodowego wprowadza sie, mieszajac, do roztworu 2,45 g 2-nietyioaamnp-5-cMorobenzoifeno- nodminy w 2i5 md .benzenu utrzymywanego w tem¬ peraturze 0—5°. Nastepnie kolejno dodaje sie roz¬ tworu 2y5 g taromku a-tfduoro-a^bromo-aceitylu w 5 md fbenzenu i (mocno miesza w ciagu 1,5 minut oraz lii,5 rai 1 n roztworu lugu sodowego i miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin. Po zwyklym postepowa¬ niu jako produkt otrzymuje sie 3-fkiorodwuazepem o temperaturze topnienia 152—154p.Przyklad CXLV. 4,07 g wodorobromku 2- / 2- -a-bromo-a-ffluoroacetamido-5 -bromobenzcdlo / -pi¬ rydyny, [otrzymanego z 2- / i2-amino-5-bromobenzo- ido / -pirydyny i bromku :brcmo^aHfliUoroacetylu], i 3,12 g szesciometylenoczteroaminy w 75 ml meta¬ nolu rjftrzyimuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 go¬ dzin. Podczas reakcji powstaje przejsciowo 2-/2-a- -amino^Hfluoroacetamido-5^^ na. -Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna i postepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzymu^ je sie 3-iffluoro-5- / 2-pirydyflo / -7-bromo-2,3-dwu- wodoro-1H-1,4-foenzodwuazepin-2-on.Przyklad .CXLVI. Do wrzacego roztworu 1,48 g szesciometylenoczteroamiiny w 30 md etanolu wprowadza sie NH, i dodaje w ciagu 2 godzin 3,33 g 2* / a-bromo-a-fluoroacetamido / -5-nitro-2'nfluoro- benzofenonu, {otrzymanego z 2-amino-5-nitro-2'-fdu- orobenzofenoou i (bromku Nastepnie utrzymuje sie 'mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia jeszcze w ciagu 3 godzin, odparowu¬ je, dodaje do otrzymanego 2- / a-amino-a-fluoro- acetamado / -5-nditro-2/Hfil toluenu oraz 20 rhg kiwasu p-todaenosudfonowego i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu nastepnej 1 godziny. Bo zwyklym postepowaniu jako produkt otrzymuje sie 3-ffluoro^5-o-fl«uorofenydo / -7Hnitro- n2,3HoTwuwodoro^lH-l,4-benzodwuazepin-2-on.Przyklad CXLVII. Boztwór 3,40 g 2- / a-ohlo- ro-a-fluoro-N^metydoacetamido / -5-chlorobenziOifie- nonu, {otrzymanego z 2-metyloamino^5-chltorobenzo- rtenonu i chlorku o-chloro-a-£luoroacetylu], i 3,4 g szesciometylenoczteroaniJny w 50 ml etanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin i od¬ parowuje. Po zwyklym postepowaniu z zastosowa¬ niem wody i benzenu jako produkt otrzymuje eie 3-ifluorodwriazepem o temperaturze topnienia 152— —/1!54°.Przyklad CXLVIII. 3,65 g 2- / a^omo- oro-«N nn^ydoacetaicnidio / -5 -cJrtoroibenzofenonu, [otorzytnanego z 2Hmetydoaimino-5rC^oro^ i teomku a-bromo-a-fluoroacetyau] i 3,£ g dwuni- trozopiecic^inetydenoczteroaminy w 70 ml etanolu, utrzymuje sie w stanie "wrzenia w ciagu 9 godzin, po czym odparowuje i postepuje w zwykly spo¬ sób -stosujac eter i /wode. Jako produkt otrzymuje sie 3-fluorodwuaae$atm o temperaturze topnienia H5i2—154°.Przyklad CXUX. Roztwór 3,71 g 2- / a-bro- imo-a -fduoroacetamido / -6 -ohlorobenzofenonu, [otrzymanego z 2^amino-5-cMorpbenzoienonu i bromku a^broano-a-fLuoroacetyliul, w mieszaninie 100 ml eteru i 60 ml 130/t-owe@o metanolowego roz¬ tworu NH, pozostawia sie na 18 godzki w tempe¬ raturze 20°. Nastepnie postepuje sie z roztworem reakcyjnym w zwykly sposób stosujac wode i chlorek metylenu. Jako produkt otrz_ymuje sie 3- ^fluoro-5 -fenylo-7 -chloro-2y3 -dwuwodoro-lH-1,4- Hbenzodwuazepin-2-on.Przyklad CL. .Do roztworu 3.^6,g 2-/a-chiloro- -a-flaioroacetamiido / -5-chlorobemzofenoou, otrzy- marnego z 2-amino-5 nchlorobenzofenionu i chlorku «-cd^oro^-ifl(uoroacetydu w 15 md DMSO, utrzymy^ wanego w .temperaturze 50°, wprowadza sie NH8 w ciagu 1 godziny. Po lO-godzdrmyni mieszaniu mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie a do pozostalosci dodaje sie 35 md chloroformu oraz 35 ml l3*/t-owe- go HNC3 i odsacza otrzymana sól, z której sporza¬ dza sie zawiesine w teanodu i zobojetnia ja affmo- mdakliem. Po rozcienczeniu woda jako produkt otrzy¬ muje sie 3Hf[lfuoro-5-fenylo-7-cMoro-2,3-dw^wodoro- -lH-l,4-benzodwuazepin-2-pn-, który topnieje w temperaturze 235° (z rozkladem).Przyklad CLI.- 15 md cieklego NH, wprowadza sie ido roztworu ;3,f?6 g imido/-5Tchdorobenzafenonu w 35 md DMF utrzymy- wanego w temperartrarze —30°. Mieszanine reakcyj¬ na utrzymuje sie w temperaturze —30° jeszcze w ciagu 5 godzin, ipo czym odparowuje sie ja i po¬ stepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3-ifiluoro-5 -fenydo-7 -chloro-2,3 ^dwuwodoro-lH^ 40 Hl,44enzodwuazepinH2-on, który topnieje w tem¬ peraturze 235°. (z rozkladem).Przyklad CLII. 50 md cieklego amondaku wprowadza sie do roztworu 3y&5 g 2- / oHbromo-ct- -fkioro-N^metyloacetamido / -5-cJilorobenzofenomi 45 w 50 md chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 5 godzin z tym, ze amo¬ niak jest stale zawracany przez chlodnice izwrotna chlodzona stalym dwutlenkiem wegla. Nastepnie od¬ parowuje sie mieszanine reakcyjna i .postepuje w w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3-fluo- rodwuazepem o temperaturze topnienia 162—154°.Przyklad CLIII. Jtoztwór 3,07 g 2- / a-aimono -a-fluorox^amdd-o-/^-chlorobenzo(fenonu, [otrzy¬ manego z 2- / a-bromo-a-fluoroaceitaimido / -5-chlo- 55 roibenzofenoniu i cieklego NHJ, w 35 md pirydyny, utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin i odparowuje sie. Po zwyklym (postepowaniu otrzy¬ muje sie jako produkt 3-:fluoro-5-fenydo-7-ohdoro- -2,3Hdwuwodoro-lH-l,4Hbenzodwuazepin-2^on, iletóry 00 topnieje w temperaturze 235° (z rozkladem).Przyklad CLIV. Mieszanine 4^7 g 2- / <*-flu- orc^i-^lJn^kkjacetamado / -5-cJikffobenzofenonu, [otrzymanego z 2- / a-ciiloro-a-^oroacetamido/-5- ^hiorobenzafenonu i ftalimidu potasowego], 1,5 g 65 wodzianu hydrazyny i 70 ml imetanolu utrzymuje21 wrzenia w ciagu 2 godzin, pa czym od- iNli* te i postepuje w zwykly sposób. Jako ijatezymuje sie S-tfiluOTO-SHfienylo^T^chloro- irodOT0^1H-l,4-berizod(wuaizepdni-2-on, który topgfa)* w temperaturze 235° (iz rozkladem).JP^ zy klad CLV. Roztwór 3,13 Ig wódziami hy- drazyny w 100 ml etanolu wprowadza sie, mfieaza- jac, do zawiesiny 34,7 g 2- / a-azydo-anfluoro-N- nnaetyloacetamido / -5-cWorobenzofienonu, [otrzy¬ manego z 2- / .aKrMaro-a^luoro-NHn^ do / -5-«&l0robenzoiieinonu i NaNJ i 2 g 5%-owego wegla palladowego ,w 300 mil etanolu, w temperatu¬ rze 20°. Mieszanine reakcyjna utrzymywana w tem¬ peraturze 40° miesza isie jeszcze w ciagu 1 godziny iz tyim, ze wydziela sie z niej azot, po czym prze¬ sacza srie ja, (Odparowuje ii postepuje w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3-fiuorodwua- zepam o temperaturze topnienia 152—154°.Przyklad CLVI. Do roztworu 3,33 g 2- / a- nazydo-a-ifluoroacetamido / j5-chlorobenziofenonu w 100 ml octanu etylu wprowadza sie w ciagu 4 godzin wodór wobec 0,3 g 5fl/o-owego wegla palla¬ dowego. Po odsaczeniu katalizatora, odparowaniu i eiwykiym postepowaniu jako produkt otrzymuje sie 3-lluoro-5 -fenylo-7 -oMoro-2,3-d,wuwiodoro-lH-1^4- nbenzodwuazepin-2^on, który topinieje w tempera¬ turze 235° (z rozkladem).Przyklad CLVII. 3,45 g estru etylowego kwa¬ su ct^fluorona- / 2-aniinoJ5^nitrobenzhydrylideno- amiino / octowego, [otrzyimanegio w wyniku reakcji 2-amino-5-nJitrobenzofenonu z estrem trójetylowyim kwasu a-tfluioro-a-ibroffnjo-ortooctowego i produktu tej reakcji 2- / l-etofcsyH2-£luoro-2-bromoetyQideno- amino / -5-ntoobenzafenonu z cieklym NH, w sro- dowtisku CHfC-lJ, i 2,5 g 2Hmetyloimidazolu utrzy¬ muje sie w temperaturze 140° w ciagu 45 minut, po czym oziebia sie ii postepuje w zwykly spo¬ sób stosujac wiode i octan etylu. Jako produkt otrzymuje sie 3-fluoroH5-ifenylo-7-nitro-2,3-dwuwo- doix-lH-l,4jbenzodwuazepin-2-on, który topnieje w temperaturze 218° (z rozkladem).Przyklad CLVIII. Mieszanine 3;28 g N-me- tyilo-p-chloro-a-fluoro-a-jodoacetanilidu, [otnzyma- nego w wyniku reakcja p-ohloro-N-imetyloandliny z chlorkiem a-chloro- benzonnlbrylu i 3 md Stn014 utrzymuje sie w stanie wirzeniia w ciagu 2 godzin, po czym postepuje sie w zwykly sposób, .stosujac rozcienczony roztwór wo¬ dorotlenku sodowego ii chlorku metylenu. Jako pro¬ dukt otrzymuje sie 3-tfluorodwuazepam o tempe¬ raturze topnienia I<52—^154°.Przyklad CLJX. 0,15 g bezwodnego FeCls i 2,53 g 3-fluoro-5-fenylo-2,3-dwuwiodorcHlH-il,4-iben- zJodwuaizep(in-2-onu, [otrzymanego z 3-chloro-5nreny- Lo-2,3 -dwuwcdoro-l.H-1,4 -benzodwuaizepdin-2 -onu i AgF], wprowadza sie do roztworu 1 g chlorku w 26 ml bezwodnego nitrobenzenu utrzymywanego w temperatuirze 10°. Mieszanine reakcyjna miesza siie w ciemnosci i w temperatuirze 20° w ciagu 30 go¬ dzin, po czym* postepuje sde w izwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sie 3-fluoro-5-fenylo-7-chl'oro- -2,3Hdwuwodoro-lH-l,4^benzodwuazepin-2-1on o tem- peraituanze topnienia 235° (z rokladem).Przyklad CLX. Do roztworu 2,53 g 3^fluoro- -5-fenylo-2,3 -dwiuwodono-lH-1,4 -benizodwuazepin- 97040 22 -2-onu w 25 ml nitrobenzenu wprowadza sde obli¬ czona ilosc chloru, po czym usuwa sie powialy w wynriku reakcji chlorowodór poczatkowo • za pomoca powietrza a potem pod obnizonym aisnieniem. Na- 3 stepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna i po¬ stepuje w zwykly sposób stosujac roztwór wegla¬ nu sodowego i chlorek metylenu. Jako produkt otrzymuje sie 3-flucro^5-tenylo^7-(^lorlo-2,3^dwu- wodoro-lH-l,4-benzodwuazepin-2-on o temperatu- irze topnienia 235° %z riozkladem).Przyklad CLXI. Mieszanine 2,67 g l-metylo- -.3 ^fluoro-5 -fenylo-2,3 -dwiuwodoro-ilH-l,4-(beniZO- idwuazepiinr2-onu [otrzymanego z odpowiedniego zwiazku 3-chlorowegK i AgF], ii 10 mai swiezo prze- destylowanego SOjGl* utrzymuje sie w Manie wrze¬ nia w ciagu 1 godzony, po czym dodaje sie miesza¬ nine 6 g SO^Cl* 0,1 g S^Ol* i 04 g AlGl,. P«o uply¬ wie 1 godziny mieszamine reakcyjna odparowuje stie, usuwa nadmiar SOiCl2 za pomoca kilkakrotnej de- ?5 stylacji z benzenem ii postepuje w zwykly sposób.Jako produkt otrzymuje sie 3-ifliuorodwuazepaim o temperaturze topnienia 152—0.(54°.Przyklad CLXII. 1,6 g bromu w 10 ml CCi4 wkrapila sie, mieszajac, do wrizacegio roztworu 2,53 g lnmetylo-3 -fluoro-5 -fenylo-i2,3 -dwuwodioro^lH- -l,4nbenzodlwuazepin-2-onu w 100 ml CC14 w diagu 4 godzin, po czym utrzymuje sie mieszanine reak¬ cyjna w staniie wrzenia jeszcze w ciagu 2 godzin, usuwa powstaly w wyniku reakcji HBr za pomoca azotu, odparowuje 'mieszaniine reakcyjna i postepu¬ je w zwykly sposób. Jako produkt otrzymuje sie lnmetylo-3 -fluoro^5 -fenylo-7 -bromo-2,3 -dwuwo- doro-lH-d,4-ibenziodwuazepin-2-on.Przyklad CLXIII. 1,-2 g azotanu acetylu wkra- pla sie, mieszajac, do roztworu 2,67 g l-metylo-3- -fluoro-5 Hfenylo-2,3 ^dwuwodoro-lH-l,4-benzodwu- azepin-2-onu w mieszaninie 70 ml CC14 ii 20 ml acetonitrylu, utrzymywanego w temperaiturze 10°. 40 Nastepnie kolejno miesza .sie mieszaniine reakcyjna utrzymywana w temperaturze 10° w ciagu 1 go¬ dziny i w temperaturze 20° w oiagu 3 godzin, po czym wlewa sie do oziebionego lodem roztworu we¬ glanu sodowego i postepuje w zwykly sposób. Jako 45 produkt otrzymuje sie l-imetylo-3-^luoro-5-fenylo- -7 -nitrio-2,3 dwuwodaro-lH-1,4 -benzodwuazepin-2- -on.Przyklad CLXIV. Roztwór 0,8 g N02F w 13 ml sulfojlanu, utrzymywanego w temperaturze 5— 50 —ilO°, nasyca sie BF3. IRoztwór ten wkrapla sie mie¬ szajac, do roztworu 3,03 g lHmetylo-3^fluoro-5-o- Hchloriafenylo-2,3 -dwrjwodoro-lH^l,4 -benzodwuaze- pin-2-onu, [otrzymanego z odpowiedniego zwiazku 3^chlor-cwego i AgF], w 15 ml sulfolamu, utrzymy- 55 waniego w temperaturze 1<0—15°. Nastepnie miesza sie mieszanine reakcyjna utrzymywana w tempe¬ raturze 15—25° jeszcze w ciagu 1 godziny i po¬ stepuje w zwykly sposób. Jako produkt .otrzymu¬ je sie l- 60 -2,3-dwuiW0dor,o-»lH-l,4-ibenzodwuazepin-2-on.Przyklady CLXV—CLXXVII. W sposób opi¬ sany w przykladzie LXXI z odpowiednich zwiazków 3-chlorowych (Otrzymuje sie: CLXV. 3,7rdwufluoro-5-ifenylo-2,3-dwuwodoro-lH- 65 l,4HbenzJodwuazepdn-2-on.&3 CLXV. S^^dwiifliioro-S-onfluorafenylo^yS-dwai- wódoro-1H-1,4-benzodwuazepki-2-ari.CLXVII. 3J-d(wu£luoro^5-.m-flU'Orofetnylo-2,3^dwiu- wodoro^lHnl,4-lbenzodwuaze|pinH2Hoin.CLXVIII. 3J-dwrjfluoaxK5-p-fluoroifenylo-2i3^diwai- wodaro-il'H-l,4-beiizodwuazepin-2-on.CLXIX7 3,7-dwuifluoriOH5-o-chlono(fenyilo-i2,f3Hdwuwo- doro-lH-l,4-tenzodwuaze|pin-2-on o temperaturze topnienia 213—2ili5°.GLXX. 3J-diwoifliUoro-5-m- wod CLXXI. 3,7Hdwuifloro-5HpHchloroifenylo^2,3Hdwuwo- doro-iH-l,4-benzodwuazepki-2-on.CLXXII. 3,7Hdwrjtfiluoro-5-o-(bromo(fe'nyilo-2,3-diwiU- wodoro-lH-M-benzodwuaizepin-tf-on.CLiXXIII. 3,7-dwu^uOTO-5-m-ibriOimo(fenylo-2,3-dwiu- wodoax^H-l,4Hben!Zodwuazepin-2-on.GLXXIV. 3,7-diwiufloioiro-5-p-bromioifenyllo-2^-dfwiu- wodoro-ilH-l,4-benzodwuazepin-2-on.CLXXV. 3,7-<6VuifluaroM5- /2-pirydylo / -2y3-dwu- wodaro-1H-1,4-bemzodiwuazepin-2-on.CLXXVI. 3,7-dwufluoro-5- / 3npiirydylo / -2y3^dwu- w.odoro-lH-l,4Hbeaiizodwaiiaze\pin-2-on.CLXXVII. 3,7^dwufluoro-5- / 4-pirydylo / -2,3-dwu- wodoro-lH-1^4-benizodiwuazepin-2-on.P te z yk l a,d y CLXXVHI^CXC. W sposób opi¬ sany w przykladzie CXXV z odpowiednich zwiaz¬ ków nie zawierajajcych podstawników w polozeniu 3 w wyndlfeu kolejno po sobie nastepujacych reak¬ cji z imidem kwaisu N-brcimobunsztynowego i AgF otnzymuje sie: CLXXVIII. 1 -meltyiloH3,7^dwfufluoro-5-£enylo-2,3- -dwuwicdoro-1H-1,4-banzodwuazepin-2- on.CLXXIX. l-metylo-3J-dwuifQuoro^-o-fluOT^ lo-2,3-dwiuwodOTO-lH-M-ben2odiw^ CLXXX. 1Hmetylo-3,7-dwiuifluiar(o-5Hm^fluoro£enylo- -i2y3-d'wujw CLXXXI. l-mietylo-SJ-dwiuwcdoiro-S-p-fluoroifeny- lo-2,3-dwuwodoro-ilH-l,4-ibenzodwuazepin-2-on.CLXXXII. lHmetylo-3,7-dwrafauioiro-5-o-chlciroileny- lo-2,3-diwuwodaro-lH-l,4-benzodwiuazepin^2-on, o tennperaftiuinze topnienia 230—2312°.CLXXXIII. l-metylo-3,7-dwufiluoiro-5Hm-chlorofe- nylo-2,3-dwuwodoro-lH-l,4-benzod(wuazapin-2-on. 97040 44 CLXXXIV. l-metylo-3,7-d(wuifluor1o-5-p^chlioro(fe- nylo-2,3^dwuiwodorohIH-1,4-ibenK!odwuazepkiH2-on.CLXXXV. l^metylo^^ndwuiflorc^-im-ibromafe- l'OH2,3HdwuiwodoroHlH-14^beozodwraaize(pan-2-on.CLXXXVI. l-metyaoM3/7-dwu^uo nylo-2,3-dwuwodoro- 1H-I1 ,4-beoizodwuazepin-2-on.CLXXXVII. lHmetylo-3,7^waiifluoro-5-p^bxomo(fe- nylo-&,3-dwa*wodor CLXXXVIII. l-metylo-3J^wu£kkoro-5-/2-piryidy- lio/-2^-dwuwodoro-llH-14Hbenzooviuajzepin-2-on.CLXXXIX. 1-metylom,7-dwufluoro-5-/3^pirydylo/- i2y3-diwu\wodoro-1H-1,4-/benzodwiuazepin-2-on.CXC. l-metylo-3^7-dwuifluaro-5-/4Hpirydylio/-2/3- -dwiuwiOdoro-lH-1,4-iberizQdwoazepinn2-on. PL PL PL