PL89811B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL89811B1
PL89811B1 PL1974170327A PL17032774A PL89811B1 PL 89811 B1 PL89811 B1 PL 89811B1 PL 1974170327 A PL1974170327 A PL 1974170327A PL 17032774 A PL17032774 A PL 17032774A PL 89811 B1 PL89811 B1 PL 89811B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bromo
amino
group
acetylamino
prepared
Prior art date
Application number
PL1974170327A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19732318636 external-priority patent/DE2318636B2/de
Priority claimed from DE19742402989 external-priority patent/DE2402989C3/de
Priority claimed from DE19742405322 external-priority patent/DE2405322A1/de
Application filed filed Critical
Publication of PL89811B1 publication Critical patent/PL89811B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzyloamin o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
W ogólnym wzorze 1 symbol R| oznacza atom wodoru albo alifatyczny lub ewentualnie podstawiony aromatyczny rodnik acylowy, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom fluoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, nitrylowa, karbamylowa, karboksylowa, karboalkoksyIowa, alkoksylowa, acetylowa lub 1-hydroksyetylowa oraz grupe aminometylowa o wzorze 4, przy czym R6 i R7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja grupy alkilowe, cykloalkilowe lub hydroksycykloalkilowe albo razem z atomem azotu tworza pierscien pirolidynowy, piperydy- nowy lub morfol inowy, R4 i R5 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, , prostolancuchowe lub rozgalezione i ewentualnie podstawione jedna lub dwiema grupami hydroksylowymi rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, rodniki alkenylowe o 2—4 atomach wegla, ewentualnie podstawione jedna lub dwiema grupami hydroksylowymi rodniki cykloalkilowe o 5—7 atomach wegla, grupy benzylowe lub morfolinokarbonylometylowe, albo razem z atomem azotu tworza pierscien pirolidynowy, piperydynowy, szesciometylenoaminowy, morfolinowy, N-metylopiperazynowy lub kamfidynowy.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciwwrzodowe, sekretolityczne, przeciwkaszlowe i dzialanie wzmagajace wytwarzanie czynnika dzialajacego na powierzchni lub czynnika przeciwniedomogowego pecherzyków plucnych.
Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, R3 stanowi rodnik o wzorze —CH2—X lub ma znaczenie podane wyzej dla R3, a X oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupe hydroksylowa, acyloksylowa, sulfonyloksyIowa. alkoksylowa, aryloksylowa, aralkoksylowa, trójalkiloamoniowa lub pirydyniowa, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.
We wzorze ogólnym 2 X oznacza zwlaszcza atom chloru lub bromu, grupe hydroksylowa, acetyloksylowa, butyryloksylowa, benzoiloksylowa, metylosulfonyloksylowa, p-toluenosulfonyloksylowa, metoksylowa, etoksy- Iowa, fenoksylowa, trójmetyloamoniowa lub pirydyniowa, a zatem X oznaczac moze kazda wystepujaca grupe,2 89 811 która umozliwia posredni© utworzenie kationu benzylowego wychodzac ze zwiazku o ogólnym wzorze 2.
Reakcja zachodzi skutecznie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim Jak czterochlorek wegla, chloroform, metanol, czterowodorofuren, benzen, toluen, eter, dioksan, czterowodoronaftelen, 8lbo w nadmiarze stosowane) aminy o ogólnym wzorze 3, i w zaleznosci od reaktywnosci grupy X w temperaturze od —70°C do 200°C.
Reakcje te mozna równiez prowadzic bez rozpuszczalnika.
Jesli przeprowadza sie reakcje ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym X stanowi grupe hydroksylowa, a w polozeniu - 2 znajduje sie grupa acyloaminowa, to mozna grupe te odszczeplc podczas reakcji.
Jezeli X stanowi grupe sulfonyloksylowa, taka jak grupa 4 metylofenylosulfonyloksylowa, to reakcje te przeprowadza sie korzystnie w temperaturze od -70°C do 50°C, w rozpuszczalniku, takim jak eter alifatyczny lub cykliczny.
Jezeli X oznacza atom chlorowca, to reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0—150°C, np. w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a celowo w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowo¬ dór, np. w obecnosci nieorganicznej zasady, takiej jak weglan lub wodorotlenek sodowy, w obecnosci jonitu, trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina, pirydyna, albo w nadmiarze stosowanej aminy o ogólnym wzorze 3, przy czym stosowana trzeciorzedowa zasada organiczna moze byc równoczesnie wykorzys¬ tana jako rozpuszczalnik.
Jezeli X oznacza grupe acyloksylowa, taka jak grupa acetoksylowa lub benzoiloksylowa, albo oznacza grupe alkoksylowa, aryloksylowa lub aralkoksylowa, to reakcje te prowadzi sie ewentualnie w obecnosci kwasowego katalizatora, takiego jak chlorek amonowy, kwasny tlenek glinowy lub kwas siarkowy, korzystnie w temperaturze 0—200'C.
Jezeli X oznacza grupe hydroksylowa, to reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci katalizatora, takiego jak kwas siarkowy, bromowodorowy, p-toluenosulfonowy, w obecnosci nizszego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas propionowy lub maslowy, albo ewentualnie w obecnosci alkalicznego katalizatora, takiego jak wodorotlenek potasowy, tlenek magnezu lub amidek sodowy, korzystnie w temperaturze 120—180°C. Reakcje mozna równiez prowadzic bez rozpuszczalnika.
Jezeli X oznacza grupe trójalkiloamoniowa lub pirydyniowa, to reakcje przeprowadza sie korzystnie w nadmiarze stosowanej aminy o ogólnym wzorze 3 jako rozpuszczalniku, w temperaturze 120-180°C. Reakcje mozna prowadzic równiez bez rozpuszczalnika.
Jezeli w omówionymi wyzej sposobami wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri stanowi grupe nitrylowa, to zwiazek ten mozna za pomoca czesciowej hydrolizy, rlp. za pomoca wodnoalkoholowego lugu sodowego, przeprowadzic w odpowiedni zwiazek karbamylowy i/lub jesli otrzymuj* sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rr stanowi atom wodoru, a R2, Rj, R4 i R5 maja, I wyjatkiem rodnika zawierajacego reaktywny atom wodoru, znaczenie wyzej podane, to zwiazek ten mozna ewentualnie nastepnie acylowac. Reakcje te przeprowadza sie skutecznie za pomoca reaktywnej pochodnej kwasowej, takiej .. jak halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwasowy, albo w obecnosci srodka odciagajacego wode, takiego jak N,N-dwucykloheksylokarbodwuimid.
Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami przeprowa¬ dzac w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne o jednym, dwóch lub trzech równowaznikach f stosowanego kwasu. W tym celu odpowiednimi kwasami sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy lub fumarowy.
Zwiazki o ogólnym wzorze 2, stosowane jako substraty, mozna wytwarzac znanymi sposobami, np. na drodze reakcji odpowiedniej pochodnej toluenu z N-bromosukcynoimidem albo z chlorowcem przy naswietlaniu nadfioletem, z odpowiedniego alkoholu benzylowego z chlorkiem tionylu, albo na drodze reakcji odpowiedniego halogenku benzylowego z sola alkaliczna kwasu karboksylowego, alkoholanem metalu alkalicznego lub fenolanem metalu alkalicznego, albo na drodze chlorowcowania odpowiedniej soli benzyloamoniowej na drodze reakcji odpowiedniego halogenku benzylu z odpowiednia amina na drodze redukcji odpowiedniego aldehydu lub na drodze zmydlania odpowiedniego halogenku benzylowego.
Jak wspomniano wyzej, nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 Wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciwwrzodowe, sekretolityczne, przeciwkaszlowe I dzialanie wzmagajace wytwarzania czynnika dzialajacego na powierzchni lub czynnika przeciwniedomogowego pecherzyków pluc¬ nych. ¦ * .
Tytulem przykladu zbadano pod wzgledem czynnosci biologicznej oznakowane literami A-G, nastepujace substancje: A = chlorowodorek 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N,N-dwuetylobenzyloaminy, B = chlorowodorek Netylo-2-amino-3-bromo-5-karboksy-N-cykloheksylo-benzyloaminy,89 811 3 C ¦ chlorowodorek N-etylo-2-amino-5-bromo-N -cykloheksy1o-3fluorobenzyloaminy, 0 °" dwuchlorowodorek N-(2*8mino-5 bromo-3-metylobenzylo)-szesciometylenoaminy, 6 -dwuch lorowodorek N-(2-arnino-5-bromo-4IMrz.butylobenzylo)rnorfolinyf F ¦ 5-acetylo-2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylobenzyfoamina i G - chlorowodorek 2-8mino-3-bromo-N,N-dwumetylo-5-fluorobenzyloaminy. 1. Dzialanie sekretolityczne. Próby odkrztuszenia przeprowadzano na uspionych narkotycznie swinkach morskich lub królikach (porównaj w tym celu Perry i Boyd, Pharmacol. exp. Therap. 73, 65 /1941/). Substancje aplikowano kazdorazowo 6-8 zwierzetom doswiadczalnym w dawce 8 mg/kg doustnid. Obliczenie wzmozenia wydzielania (wartosc 2-godzinna) nastepowalo na drodze porównania ilosci wydzieliny po i przed podaniem substancji.
Badanie krazenia prowadzono kazdorazowo na 3 kotach w stanie narkozy chloralozo-uretanowej po dozylnym podaniu dawki badanej substancji w kazdym z przypadków w ilosci 2, 4 i 8 mg/kg.
Wyniki badan na swinkach morskich zestawiono w podanej tablicy I.
Tabl ica I Substancja Wzmozenie wydzielania Dzialanie na uklad krazeniowy A + 90% 2, 4 i 8 mg/kg: brak zmian B +81% 2, 4 i 8 mg/kg: brak zmian C + 100% O + 84% Wyniki badan na królikach zebrano w tablicy II.
Tablica II Substancja D E F Wzmozenie wydzielania + 72% + 77% + 7&% 2. Dzialanie przeciwwrzodowe. Dzialanie badanych substancji na owrzodzenie okreslano metoda, K. Ta- kagi'ego I wspólpracowników (Jap. J. Pharmac. 19, 418 /1969/). W tym celu zenskim osobnikom szczura o ciezarze ciala równym 220—250 g w stanie narkozy eterowej otwierano jame brzuszna i wyjmowano zoiadek.
Nastepnie w miejsce miedzy Muscularis mucosae i podblona sluzowa zoladka wstrzykiwano 0,05 ml 5% roztworu kwasu octowego. Po wstrzyknieciu jame brzuszna z powrotem zamykano. Owrzodzenie powstajace po 3—5 dniach w blonie sluzowej w miejscu zaaplikowania leczy sie wciagu 3 tygodni dzieki domieszkowywaniu badanej substancji w dawkach 50—100 mg/kg do karmy (6 zwierzat — dawka). Zwierzeta sprawdzianowe otrzy¬ mywaly tylko karme sproszkowana.
Po trzytygodniowym leczeniu zwierzeta usmiercano, wyjmowano zoladek i okreslano wrzody mierzac dlugosc i szerokosc wrzodu. Dzialanie substancji okreslano w porównaniu ze sprawdzianem (100%).
Przy dawkowaniu substancji A w ilosci 50 mg/kg doustnie stwierdzono redukcje owrzodzenia o 52%, a przy dawkowaniu 100 mg/kg doustnie stwierdzono zredukowanie owrzodzenia o 79% wobec sprawdzianu. 3. Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc badanych substancji orientacyjnie okreslano na grupach po 5 bialych myszy po jednokrotnym podaniu dawki 1000 lub 2000 mg/kg doustnie Wyniki podano nizej w tablicy III.
Tablica III Substancja Ostra toksycznosc A >2000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) B >1000 mg/kg doustnie {zadne z 5 zwierzat nie padlo) C >1000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) D >1000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) E >1000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) F ~ 1000 mg/kg doustnie (2 zwierzeta z 5 padly) G >1000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo)4 89 811 Nowe zwiazki o ogólnym wzorze I mozna w celu zastosowania farmaceutycznego przetwarzac do znanych postaci preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki, ampulki i roztwory, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi. Dawkr jednostkowe wynosza przy tym 1—100 mg, korzystnie 4—60 mg, a dawki dzienne wynosza 2-300 mg, korzystnie 4—200 mg. W przypadku zwiazków 0 dzialaniu sekretolitycznym dawka jednostkowa wynosi 1—20 mg, korzystnie 4—15 mg a w przypadku dziala* nia przeciwwrzodowego dawka ta wynosi 25—100 mg, korzystnie 30—60 mg.
Przyklad I. 2-amino-3-bromo-NfN-dwumetylo-5-fluorobenzyloamina. ' ,5 g alkoholu 2-8mino-3-bromo-5-fluorobenzylowego rozpuszcza sie w 150 ml chloroformu. Mieszajac i chlodzac w lodzie, do calosci dodaje sie kroplami 7,13 g (4,35 ml) chlorku tfonylu, przy czym wytraca sie zólto zabarwiony osad. Zawiesine te pozostawia sie w temperaturze pokojowej wciagu nocy, po czym zateza pod próznia w temperaturze pokojowej do sucha w wyparce obrotowej. Tak otrzymany surowy chlorek benzylu rozprowadza sie w postaci zawiesiny w chloroformie. Do zawiesiny tej, mieszajac i chlodzac w lodzie, dodaje sie ml dwumetyloaminy, przy czym otrzymuje sie Warowny roztwór. Roztwór pozostawia sie chlodzac w lodzie wciagu 30 rninut i nastepnie ekstrahuje dwukrotnie nasyconym roztworem weglanu potasowego. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia do sucha. Pozostalos rozpuszcza sie w absolutnym etanolu i zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego do odczynu o wartosci pH = 3, Wytracony chlorowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza w absolutnym etanolu. Po dodaniu wegla aktywowanego roztwór ogrzewa sie do temperatury wrzenia. Po odsaczeniu wegla aktywowanego i po dodaniu eteru otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 241—243 C.
Przyklad II. 2-acetyloamino-N,N-dwuetylo-3-metylobenzyloamina. 22 g bromku 2-acety!oamino-3-metylobenzylu i 1,6 litra czterochlorku wegla zadaje sie 20 g dwuetyloami- ny i ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór reakcyjny zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w1 litrze 2n kwasu solnego, dwukrotnie wytrzasa z chloroformem, warstwe kwasowa alkalizuje sie stezonym amoniakiem i trzykrotnie ekstrahuje eterem. Warstwe organiczna zateza sie, a pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu aceton — metanol (9 :1).
Otrzymany, surowy produkt rozpuszcza sie w etanolu, zakwasza etanolowym roztworem kwasu winowego 1 dodatkiem eteru doprowadza do krystalizacji 2-acetyloamino-N,N-dwuetylo-3-metylobenzy1oaminy w postaci winianu, o temperaturze topnienia 134—136°C.
Przyklad III. 2-acetyloamino-5-bromo-N,N-dwuetylo-3-dwuetyloaminometylo-benzyloamina. 16,5 g bromku 2-acetyioamino 5-biomo-3 bromometylo-benzylu w 1,6 litra czterochlorku wegla zadaje sie 24 g dwuetyloaminy i ogrzewa wciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór reakcyjny nastepnie zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w 0,7 litra 2n kwasu solnego, dwukrotnie wytrzasa z chloroformem, warstwe w kwasie solnym alkalizuje sie stezonym amoniakiem i trzykrotnie ekstrahuje chloro¬ formem. Warstwe organiczna suszy sie za pomoca siarczanu sodowego i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc rozdziela sie na drodze chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu octan etylowy - metanol (1 :1), odpowiednie frakcje laczy sie, zateza do sucha i po przekrystaiizowaniu z eteru naftowego otrzymuje sie 2-acetylo-amino-5-bromo-N,N-dwuetylo-3-dwuetylbaminometylo-benzyloaminne o tem¬ peraturze topnienia 91,5—93°C.
Przyklad IV. 2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylo-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloamina* g bromku 2-acetyloamino-5-bromo-4-1ll-rz.butylobenzy1u w 1,5 litra czterochlorku wegla ogrzewa sie z 23 g N-metylocykloheksyloaminy w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi, wytracony bromowodorek N-metylo-cykloheksyioaminy odsacza sie, a przesacz zateza. Pozostalosc zadaje sie 2n kwasem solnym i ekstrahuje dwukrotnie benzenem. Warstwe kwasowa alkalizuje sie stezonym amoniakiem, trzykrotnie wytrzasa z chloroformem, warstwe organiczna suszy sie i zateza. Pozostalosc oczyszcza sie na 'drodze chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu octan etylowy — chloroform (1 :1) i z ukladu etanol — eter straca sie etanolowym roztworem kwasu solnego chlorowodorek 2-acetyloaminó-5 -bromo-4-lll-rz.-butylo-N-cykloheksylo-N-metylo-benzyloaminy. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z ukladu etanol-eter, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 231—234°C.
Pr y k l a d V. 2-acetyloamino-4-IM-rz.-butylo-5-chloro-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloamina. 29 g bromku 2-acety1oamino-4-lll-rz.-butylo-5-chlorobenzylu w 1r5 litra czterochlorku wegla ogrzewa sie z26g N-metylo-cykloheksyloaminy wciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi, bromowodorek N-metylocykloheksylo-aminy odsacza, a przesacz zateza. Pozostalosc ekstrahuje sie w 2n kwasie octowym, wytrzasa z chloroformem, warstwe kwasowa alkalizuje sie stezonym amoniakiem, trzykrotnie wytrzasa z chloroformem i zateza warstwe organiczna. Po kolumnowym oczyszczaniu chromatograficznym na89911 6 zelu krzemionkowym ze pomoce ukladu octan etylowy — chloroform (1 :1) wykrystalizowuje z absolutnego etanolu 2-acetyloam!no-4-lll-rz.-butylo-5'Chioro-N-cykloheksyloN-metylob8nzyloaminal która przekrystalizo¬ wuje sie z etanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 174—175,5°C.
Przyklad VI* 2-acetyloamino-5-UI-rz.-butylo-N'Cykloheksylo-N-metylobenzyloamina. 23 g bromku 2-acetyloamino-5-lli*rz.-butylobenzylu w 1,6 litra czterochlorku wegla ogrzewa sie z 24 g N-metylocykloheksyloaminy w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie bromowodorek N-metylocykloheksyloaminy, przesacz zateza sie, a surowy produkt oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym za pomoca octanu etylowego. Odpowiednie frakcje zateza sie, a 2-acetyloamino-5-HI*rz.-butylo-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloamine krystalizuje z eteru naftowe¬ go, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 11T—112,5°C.
P r z y k l a d VII. 4-acetyloamino-3-MI-rz.-butylo-N-cyk1oheksylo-N-metyiobenzyloamina. 56 g bromku 4-acetyloamino-3-!ll-rz.-butylobenzylu w 500 ml chloroformu ogrzewa sie z 48 g N-metylocy¬ kloheksyloaminy wciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie trzykrotnie wytrzasa sie z woda i warstwe organiczna zateza. Pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumno¬ wej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu chloroform — metanol (5 : 1) a chlorowodorek 4-acetyloamino-3- -IM-rz.-butylo-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloaminy krystalizuje sie z ukladu absolutny etanol — -eter wobec dodatku absolutnego etanolowego roztworu kwasu solnego, otrzymujac produkt o temperaturze 240—243 C Przyklad VIII. 5-acetylo-2-acetyloamino-N,N-dwumetylobenzyloamina. 21 g bromku 5-acetylo-2-acetyloamino-benzylu w 500 ml chloroformu zadaje sie 8,1 g dwumetyloamtny I miesza wciagu 30 minut. Wraz z rozpoczynajaca sie reakcja egzotermiczna substancja rozpuszcza sie. Nastepnie mieszanine reakcyjna wytrzasa sie trzykrotnie woda i dwukrotnie 2n kwasem solnym. Warstwe w kwasie solnym ekstrahuje sie chloroformem, alkalizuje 2n amoniakiem i dwukrotnie wytrzasa z chloroformem. Warstwe organiczna zateza sie, pozostalosc oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, odpowiednie frakcje laczy sie i zateza do sucha, przy czym otrzymuje sie krystaliczna 5-acetylo-2-acetyloamino- N,N»dwumety1obenzyloamine o temperaturze topnienia 68—72°C.
Przyklad IX. 2-amino-3-bromo-5-karba?T)ylo-N,N dwuetylobenzyloamina. 11 g 2-amino-3-bromo-5-cyjano-N,N-dwuetylobenzyloaminy ogrzewa sie w 70 ml etanolu i 100 ml 5n lugu sodowego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu rozciencza sie 100 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym, zateza i pozostalosc przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 2-amino-3*bromo-5-karbamoilo-N,N-dwuetylo-benzyloamtne 0 temperaturze topnienia 140—142'C.
Przyklad X. 2-acetyloamino-5-karboetoksy-N,N-dwuety(obenzyloamina. g bromku 2-acetyloamfno-5-karboetoksybenzylu rozpuszcza sie w 400 ml chloroformu i 100 ml etanolu i ogrzewa z22g dwuetyloaminy wciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc chlodzi sie, zateza pod próznia, pozostalosc rozprowadza w warstwach rozcienczonego amoniaku i chloroformu, roztwór chloroformowy suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym (eluent: octan etylowy). Otrzymana 2-acetyloamino-5-karboeto- ksy-N,N-dwuetylo-benzyloarnine przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac produkt, o temperaturze topnienia 57-59°C.
Przyklad XI. 2-amino-N-cykloheksylo-N-metylo-3-trójfluorometylo-benzyloamina. g alkoholu 2-amino-3-trójfluorometylo-benzylowego rozpuszcza sie w 200 ml chloroformu i mieszajac zadaje w ciagu 10 minut kroplami 15,9 ml chlorku tionylu. Nastepnie calosc ogrzewa sie nadal w ciagu 90 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc chlodzi sie i pod próznia odpedza starannie wszystkie czesci lotne. Tak otrzymana pozostalosc chlorku benzylowego rozpuszcza sie w 200 ml chloroformu. Mieszajac mechanicznie i chlodzac w lodzie dodaje sie do calosci wciagu 10 minut 38,1 g N-metylocyklobeksyloaminy (pozostawia nastepnie wciagu 18 godzin w temperaturze okolo 20°C. Calosc przemywa sie nasyconym roztworem weglanu potasowego, suszy i odpedza rozpuszczalnik pod próznia. Oleista pozostalosc po odparowa¬ niu oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (eluent: uklad chloroform — - metanol = 9:1). Otrzymana, ponownie oleista pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w mieszaninie eteru 1 octanu etylowego (1:1). Po dodaniu izopropanolowego roztworu kwasu solnego wytraca sie krystaliczny chlorowodorek 2-amino-N-cykloheksylo-N-metylO'3-trójfluorometylo-benzyloaminy. Po dwukrotnym przekrysta- llzowaniu z izopropanolu otrzymany produkt wykazuje temperature topnienia 203—206 C.
Przyklad XII. 2-amino-5-karbamylo-N,N-dwuetylo-benzyloamina. g 2-acetyloamino-5-cyjano-N,N-dwuetylo-benzyloaminy ogrzewa sie wciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna ze 100 ml 5n lugu sodowego i 70 ml etanolu. Calosc chlodzi sie, rozciencza 200 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 250 ml chloroformu. Roztór chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 2-amino-5-karbamylo-N,N-dwuetylo-benzyloamine, o temperaturze topnienia 129-131 °C6 89 911 Przyklad XIII. 2-acetyloamino-N-l1l-rz.-butylo-5-karboetoksy-benzyloamine, o temperaturze topnie¬ nia 138—139°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-karboetoksy-benzylu i 11 l-rz.-butyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X, Przyklad XIV. 2-ac8tyloamino-5karbo«toksy-N-cYkloheksylo-N-metylobenzyloamine, o temperaturze topnienia 71-74°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-karboetoksy-benzylu i N-metylo-cykloheksyloami- ny, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad XV. 2-acetyloamino-N-etylo-5 karboetoksy-N-cykloheksylo-benzyloamine, o temperaturze topnienia 92—96°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-karboetoksy-benzylu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad XVI. N-(2-acetyloamino-5 karboetoksy-benzylol-szesciometyloamine, o temperaturze top¬ nienia 100—102°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-karboetoksy-benzylu i szesciometylenoaminy, analo¬ gicznie jak w przykladzie X.
Przyklad XVII. 2 amino-N-lll-rz.-butylo-5-karbamylo-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 120-130°C, wytwarza sie na drodze zmydlenia 2-acetyloamino-N-l II-rz.-butylo-5-cyjano- benzyloaminy w lugu sodowym, analogicznie jak w przykladzie XII.
Przyklad XVIII. 2-amino-3 bromo N-lll-rz.-butylo-5-karbamylo-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 160-170°C, wytwarza sie na drodze zmydlenia 2-amino-3-bromo-N-l1l-rz.-buty- lo-5-cyjanobenzyloaminy w lugu sodowym, analogicznie jak w przykladzie IX.
P r z y k lad XIX. 2-amino 5-karbamylo-N-cykloheksylo-N-metylo-benzyloamine, o temperaturze topnie¬ nia 142—143°C wytwarza sie na drodze zmydlania 2-amino-5-cyjano-N-cykloheksylo-N-metylo-benzyloaminy w lugu sodowym, analogocznie jak w przykladzie IX.
Przyklad XX. 2-amino-3-bromo-5-karbamy1o-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloamine, o temperaturze topnienia 150—152°C wytwarza sie na drodze zmydlenia 2-amino-3-bromo-5-cyjano-N-cykloheksylo-N-metylobe- nzyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IX.
Przyklad XXI. N-etylo-2-amino-5-karbamylo-N-cykloheksylo-N-benzyloamine, o temperaturze topnie¬ nia 136—138°C wytwarza sie na drodze zmydlania N-etylo-2«acetyloamino-5-cyjano-N-cykloheksylo-benzyloa- miny w lugu sodowym, analogicznie jak w przykladzie XII.
Przyklad XXII. N-etylo-2-amino-3-bromo-5-karbamylo-N-cykloheksylo-benzyloamine, o temperaturze topnienia 144—146° C wytwarza sie na drodze zmydlenia N-etylo-2-amino-3-bromo-5-cyjano-N-cykloheksylo-ben- zyloaminy w lugu sodowym, analogicznie jak w przykladzie IX.
Przyklad XXIII. N-(2-amrno-5-karbamylobenzy!o|-szesciometylenoamine, o temperaturze topnienia 115—118°C wytwarza sie na drodze zmydlania N-(2-amino-5-cyjanobenzylo)-szesciometylenoaminy w lugu sodowym, analogicznie jak w przykladzie IX.
Przyklad XXIV. N-(2-amino-3-bromo-5-karbamylobenzylo)-szesciometylenoamine, o temperaturze topnienia 155—157°C wytwarza sie ha drodze zmydlania N-(2-amino-3-bromo-5-cyjanobenzylo)-sltfS€iometyleno- aminy w lugu sodowym, analogicznie jak w przykladzie IX.
Przyklad XXV. 2-acetyloamino-5-cyjano-N,N-dwumetylobenzyloamlne, której chlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 244-245° C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-cyjanobenzylu i dwumetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie XX.
Przyklad XXVI, 2-acetyloamino-5-cyjano-N,N-dwuetylobenzyloamine, o temperaturze topnienia 80-82°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-cyjanobenzylu i dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie X.
Przklad XXVII. 2-acetyloamino-5-cyjano-N,N-dwupropylobenzyloamine, o temperaturze topnienia 80-82°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-cyjanobenzylu i dwupropyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przy klad XXVIII. 2-acetyloamino-N-lll-rz.-butylo-5-cyjano-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 260-265°C, wytwarza sie z bromku 2-acetYloamino-5-cyjanbbenzylu i ll-rz.- butyloaminy, analogicznie Jak w przykladzie X.
Przyklad XXIX. 2-acetyloamino-5-cyjano-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloamine, o temperaturze topnienia 116—118 C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-cyjanobenzylu i N-metylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad )^XX. 2-acetyloamino-N-etylo-5-cyjano-N-cykloheksylo-benzyloamine, o terr raturze top-OT811 7 nlenia 85—88°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-cy)anobenzylu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicz¬ nie jak w przykladzie X.
Przyklad XXXI. 2-acetyloaminoN etylo-N-benzylo-5-cyjanobenzyloamine, o temperaturze topnienia 112—113 C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-cyjanobenzylu i N-etylobenzyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad XXXII. 2-acetyloamlno-N-benzylo-5-cyjano-N-propylobenzyloamine, o temperaturze topnie¬ nia 109—111°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-cyjanobenzylu i N-propylobenzyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad XXXIII. 2-acetyloamino-N-benzylo-N-butylo-5-cyjano-benzyloamine, o temperaturze top¬ nienia 65—66°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5 cyjanobenzylu i N-butylobenzyloaminy, analogicznie Jak w przykladzie X.
Przyklad XXXIV. N-(2-acetyloamino-5-cyjanobenzylo)-szesciometylenoamine, o temperaturze topnie¬ nia 108—110° wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-cyjanobenzylu i szesciometylenoaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad XXXV. 2-amino-3-bromo-N,N,5-trójmetylo-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 216-217°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino 3-bromo-5-metylobenzylowego, chlorku tlonylu i dwumetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad XXXVI. 2 amino-N-etylo 3-bromo N,5-dwumetylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 199—200°C, wytwarza sie z alkoholu 2 amino-3-bromo-5-metylo-benzy1owego, chlorku tionylu i N-metylo-etyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad XXXVII. 2-acetyloamino-N,N-dwuetylo-5-metylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazOje temperature topnienia 184—186°C, wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-6-metylobenzylu i dwuety- loaminy, analogicznie jak w przykladzie VI.
Przyklad XXXVIII. 2-amino-3 bromo-N,N dwuetylo-5-metylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 205-207°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-metylobenzylowego, chlorku tionylu I dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad XXXIX. 2-acetyloamino-N-cykloheksylo-N,5-dwumetylobenzyloamine, której chlorowodo¬ rek wykazuje temperature topnienia 222-223°C, wytwarza $'e z bromku 2-acetyloamino-5-metylobenzylu i N-metylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie VI.
Przyklad XL. 2-amino-3-bromo-N-cykloheksylo-N,5-dwumetylo-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 223-224°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-metylobenzylowego, chlorku tionylu 1 N-metylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad XLI. 2amino-3-bromo-N,5-dwumetylo-N-(cis-3 hydroksycykloheksylol-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 198* C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-mety- lobenzylowego, chlorku tionylu i N-metylo-cis 3-hydroksycykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad XLII. 2-acetyloamino-N-etylo-N-cykloheksylo-5-metylobenzyloaminef której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 224—225°C, wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-metylobenzylu i N-etylo¬ cykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie VI.
Przyklad XLIII. 2-amino-N-etylo-3 bromo-N-cykloheksylo 5 metylobenzyloamine, której chlorowo¬ dorek wykazuje temperature topnienia 186°C, wytwarza sie z plkoholu 2-amino-3-bromo-5-metylobenzylowego, chlorku tionylu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad XLIV. 2-amino 3-bromo-N,5-dwumetylo-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 212°Cr wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-mety- lobenzylowego, chlorku tionylu i N-metylo-trans-4-hydroksycykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie I.
Przyklad XLV. 2-amino-N-benzylo-3 bromo-N,5-dwumetylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 220—222°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-metylo-benzylowego, chlorku tionylu i N-metylobenzyloaminy, analogicznie jakw przykladzie I.
Przyklad XLVI. N-(2-amino-3-bromo-5-metylobenzylo)-psrolidyne, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 179-181°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-metylobenzylowego, chlorku tionylu i plroHdyny, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad XLVII. N-(2-amino-3-bromo-5-metylobenzylo)-piperydyne, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 238—239°Cr wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-metylobenzylowego, chlorku tionylu i piperydyny, analogicznie jak w przykladzie I.8 89 811 Przyklad XLVIII. N (2-amino-3 bromo-5-metylobenzylo)-morfoline, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 243-244°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo 5-metyio-benzylowego, chlorku tionylu i morfoliny, analogicznie jak w przykladzie f.
Przyklad XLIX. N-(2-acetyloamino-5 metylobenzylol-szesciometylenoamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 164-165°C, wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-metylobenzylu i szescio- metylenoaminy, analogicznie jak w przykladzie VI.
Przyklad L. N (2 amino 3-bromo-5-metylobenzylo)-szesciometylenoamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 193—194°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-metylobenzylowego, chlorku tionylu i szesciometylenoaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad LI. 2-amino-N,N-dwumetylo-5-metoksybenzyloamine wytwarza sie z alkoholu 2-amino-5- metoksybenzylowego, chlorku tionylu i dwumetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie L Strukture produktu potwierdza analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, przy czym widmo w podczerwieni (chlorek metylenu) wykazuje: 3280 cm ' NH2, 3420 cm ' NH2, 2780 cm"1 N(CH3)2, 2830cm~' OCH.,, oraz 1600 cm ' C=C.
Przyklad LII. 2-amino-N,N-dwuetylo-5-metoksybenzyloamine wytwarza sie z alkoholu 2-amino-5-me- toksybenzylowego, chlorku tionylu i dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I. Strukture produktu potwierdza analiza widma w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, przy czym widmo w podczerwieni (chlorek metylenu) wykazuje: 3260 cm ' NH2, 3410 cm"' NH2, 2830 cm-1 OCH3, 2800 cm ' Nety lo, 1510 cm ' C=C, oraz 1600 cm"' C=C.
Przyklad LIII. N-(2-amino-5 metoksybenzylo)-morfoline wytwarza sie z alkoholu 2-amino-5-metoksy- benzylowego, chlorku tionylu i morfoliny, analogicznie jak w przykladzie I. Strukture produktu potwierdza analiza widm w podczerwieni i nadfiolecie, przy czym widmo w podczerwieni (chlorek metylenu) wykazuje: 3280 cm ' NH2r 3410cm ' NH2, 2830 cm ' OCH/, 2800 cm"' N-alkilo, 1500 cm"' C=C i 1600 cm"' C«C.
Przyklad LIV. 2-amino-N-cyk1obeksylo-5-metoksy-N-metylobenzyloamine wytwarza sie z alkoholu 2-amino-5-metoksy-benzylowego, chlorku tionylu i N IM metylocykloheksyioaminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie I. Strukture produktu potwierdza analiza widm w podczerwieni i nadfiolecie, przy czym widmo w podczer¬ wieni (chlorek metylenu) wykazuje: 3240 cm ' NH2, 3400 cm ' NH2, 2780cm"' N metylo, 2830cm~l OCH,, 2850 cm ' alifatyczny weglowodór, 2930 cm"1 alifatyczny weglowodór, 1500 cm"' C =C i 1510cm_l C-C.
Przyklad LV. N etylo-2-amino-N-cykloheksylo-5-metoksybenzyloamine wytwarza sie z alkoholu 2-amino-5-metoksybenzylowego, chlorku tionylu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Strukture produktu potwierdza analiza widm w podczerwieni i w nadfiolecie, przy czym widmo w podczerwieni (chlorek metylenu) wykazuje: 3250 cm"' NH2, 3400 cm"1 NH2, 2830 cm"' OCH,, 2800 cm"1 N-etylo- (wystep), 2850 cm ' alifatyczny weglowodór, 2930 cm ' alifatyczny weglowodór, 1500 cm"1 C*C i 1600 cm ' C=C.
Przyklad LVI. N-(2-amino-5-metoksybenzylo)-piperydyne wytwarza sie z alkoholu 2-amino-5-meto- ksybenzylowego, chlorku tionylu i piperydyny, analogicznie jak w przykladzie I. Strukture produktu potwierdza analiza widm w podczerwieni i w nadfiolecie, przy czym widmo w podczerwieni (chlorek metylenu) wykazuje: 3260cm"' NH2,3410cm~' NH2,2830cm"' OCH,, 2800 cm"' N-alkilo, 1510 cm"' C=C i 1600 cm"1 C=C.
Przyklad LVII. 2 amino-3-bromo-N,N-dwuetylo-5-fluorobenzyloamine> której chlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 182—184°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-fluoro-benzylowegor chlor¬ ku tionylu i dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad LVIII. N-etylo-2-amino-3-bromo-N-cykloheksylo-5-fluorobenzyloamine wytwarza sie z alko¬ holu 2-amino-3-bromo-benzylowego, chlorku tionylu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie I. Temperatura topnienia chlorowodorku: 176—178°C.
Przyklad LIX. N-etylo-2-amino-3-bromo-5-fluorobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje tem¬ perature topnienia 210-212°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzylowego, chlorku tionylu i etyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad LX. 2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylo-5-fluorobenzyloamine, której chlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 241-243°C, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzylowego, chlor¬ ku tionylu i dwumetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad LXI. 2-amino-3-bromo-N-cykloheksylo-5-fluorobenzyloamine, której chlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 250—252°C (z rozkladem), wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzy- lowego, chlorku tionylu i cykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.89 811 9 Przykl,ad LXII. 2-amino-3-bromo-5-fluoro-N-metylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 215—217°C(z rozkladem), wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzylowe- go, chlorku tionylu i metytoaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad LXIII. 2-acetyloamino-5-bromo-N-cykloheksylo-N-metylo-3-(N-metylo-cyklohek8yloamino- metylo)- benzyloamine, o temperaturze topnienia 194—199°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo- 3-bromometylo-benzylu i N-metylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie III.
P r z y k l,a d LXIV. 2-acetyloamino-5-bromo-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-N'metylo-3-|N-metylo-(- trans- 4-hydroksy-cykloheksylo-amino)-metylo]-benzyloamine, o temperaturze topnienia 208-209°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5*bromo-3-bromometylo-benzylu i trans-4-metyloamino-cykloheksanolu, analogicz¬ nie jak w przykladzie III.
Przyklad LXV. 2-acetyloamino-N,Nr3-trójmetylo-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje tem¬ perature topnienia 162—164°C, wytwarza sie z bromku 2-acetylamino-3-metylobenzylu i dwumetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXVI. 2-acetyloamino-N-etylo-N,3-dwumetylobenzyloamine, której chlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 168— 170°C, wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-3-metylobenzylu i N-metylo-ety- loaminyr analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXVII. 2-acetyloamino-N,N-dwupropylo-3-metylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 156—159°C, wytwarza sie z bromku 2 acetyloamino-3-metylobenzylu i dwupro- pyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXVIII. 2-acetyloamino-5-bromo-N,N,3-trójmetylobenzyloamine, o temperaturze topnienia 114—116°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylu i dwumetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXIX. 2-acetyloamino-N-etylo-5-bromo-N,3-dwumetylobenzyloamine, o temperaturze top¬ nienia 81—83°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylu i N-metylo-etyloaminy, analo¬ gicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXX. 2-acetyloamino-5-bromo-N,N-dwuetylo-3-metylo-benzyfoamine, której chlorowodo¬ rek wykazuje temperature topnienia 192,5—194°C, wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metylo- benzylu i dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXI. N-(2-acetyloamino-5 -bromo-3-metylobenzylo)-pirolidyne, o temperaturze topnie¬ nia 123—127°C, wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metyIobenzylu i pirolidyny, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXII. N-(2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylo)-piperydyne, o temperaturze topnienia 119—124 C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino 5 bromo-3-metylobenzylu i piperydyny, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXIII. N (2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylo)-szesciometylenoamine, o temperatu¬ rze topnienia 129—132°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzy1u i szesciometyleno- amine, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXI V. N-(2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylo)-morfoline, o temperaturze topnienia 105-110°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylu i morfoliny, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXV. 2-acetyloamino-5-bromo-N-cykloheksylo-N,3-dwumetylo-benzyloamine, o tempera¬ turze topnienia 102—104°C wytwarza sie z bromku 2 acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylu i N-metylo-cyklo- heksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXVI. 2-acetyloamino-5-bromo-Nr3dwumetylo-N-(cis-3-hydroksycykloheksylo)-benzyloa- mine, o temperaturze topnienia 144 —146°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylu i cis-3-metyloamino-cykloheksanolu, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXVII. 2-acetyloamino-5-bromo-N,3-dwumetylo-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-benzy- loamine, o temperaturze topnienia 136,5— 138°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-mety1oben- zylu i trans-4-metyloamino-cykloheksanolu, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXVIII. 2-acetyloamino-N-etylo-5-bromo-N-cykloheksylo-3-metylobenzyloamine, o tem¬ peraturze topnienia 115—119°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylu i N-etylocy- kloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXIX. 2-acetyloamino-N-etylo-5-bromo-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-3-metylobenzy- loamine, o temperaturze topnienia 168-170°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylu- i trans-4-etyloamino-cykloheksanolu, analogicznie jak w przykladzie II.10 89 811 Przyklad LXXX. 2-acetYloamino-N-benzylo-5-bromo-N,3-dwumetYlo-benzvloaminer o temperaturze topnienia 97—99°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-3-metylobenzylu i N-metylo-benzyloamlny, oialogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXXI. N-(2-acetyloamino-5-bromO'3-metylobenzylo)-N'-metyloptperazynef której dwu- chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 256-257°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-acetylo- amino-5-bromo-3-metylobenzylu i N-metylopiperazyny, analogicznie jak w przykladzie II.
Przyklad LXXXII. 2-acetyloamino-4-lll-rz.-butylo-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloamlne, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 231-234°C, wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-4-lll-rz.-bu- tylobenzylu i N-metylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad LXXXIII. 2 acetyloamino-5-bromo-4-IM-rz.-butylo-NfN-dwumetylo-benzyloamine, o tempe¬ raturze topnienia 111 —113°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylobenzylu i dwume- tyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad LXXXI V. 2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylo N,N-dwuetylo-benzyfoamine, o tempera¬ turze topnienia 88—91°C wytwarza sie z bromku 2 ac.etyloamino-5-bromo-4-HI-rz.-butylobenzylu i dwuetyloaml- ny, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad LXXXV. 2-acetyloamino-5 bromo 4-lll-rz.-butylo-N-(hydroksy-HI-rz,-butylo)-benzyloami- ne, o temperaturze topnienia 125—127°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylobenzy- lu i hydroksy-IU-rz.-butyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad LXXXVI. N-(2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylobenzylo)-pirolidyne, o temperaturze topnienia 103—107°C wytwarza sie z bromku 2 acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylobenzylu i pirolidyny, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad LXXXVII. N (2-acetyloamino 5-bromo 4-lll-rz.-butylobenzylo)-piperydyne, o temperaturze topnienia 132—134°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-4*III-rz.-butylobenzylu i piperydyny, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad LXXXVIII. N-(2-acetyloamino 5-bromo-4-lll-rz.-butylobenzylo)-morfolme, o temperaturze topnienia 136—139'C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylobenzylu i morfoliny, ana¬ logicznie jak w przykladzie IV.
Przy kk lad LXXXI X. 2 acetyloamino 5-bromo-4-l II-rz.-butylo-N-(cis-3-hydroksycykloheksylo(-N-mety- lobenzyloamine, o temperaturze topnienia 167-172° C wytwarza sie z bromku 2-acetylo-amino-5-bromo-4-lll- rz.-butylobenzylu i cis-3-metyloamino-cykloheksanolu, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad XC. 2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylo-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-N-metyloben- zyloamine, o temperaturze topnienia 174-176°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-bu- tylobenzylu i trans-4-metyloamino-cykloheksanolu, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad XCI. 2-acetyloamino"N-etylo-5-bromo-4-ll-rz.-butylo-N-cykloheksylo-benzyloamine, o tem¬ peraturze topnienia 102-105°C wytwarza sie z bromku 2-acety!oamino-5-bromo-4-IH-rz.-butylobenzy!u i N-eto- ksycykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad XCII. N-(2-acetyloamino-5-bromo 4 l1l-rz.-butylo-benzylo)-N'-metylopiperazyne, której dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnienia od 250°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-acetylo- amino-5-bromo-4-lll-rz.-butylobenzylu i N-metylo-piperazyny, analogicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad XCIII. N-(2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylobenzylo)-kamfidyne o temperaturze top¬ nienia 133-138°C wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rz.-butylo-benzylu i kamfidyny, analo¬ gicznie jak w przykladzie IV.
Przyklad XCIV. 5-acetylo-2-acetyloamino-N,N-dwuetylobenzyloamie, o temperaturze topnienia 102-103°C wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2-acetyloamino*benzylu i dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie VIII.
Przyklad XCV. 5-acetylo 2-acetyloamino-N,N-dwupropylobenzyloamine, o temperaturze topnienia 80-82 C wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2-acetyloamino-benzylu i dwupropyloaminy, analogicznie jak w przykladzie VIII.
Przyklad XCVI. 5-acetylo-2-acetyloamino-N,N-dwubutylo-benzyloamine, o temperaturze topnienia 40—42 C wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2-acetyloamino-benzylu i dwubutyloamrny, analogicznie, jak w przykladzie VIII.
Przyklad XCVII. N-(5-acetylo-2-acetyloamino-benzylo)-pirolidyne, o temperaturze topnienia 88-90°C wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2-acetyloamino-benzylu i pirolidyne, analogicznie jak w przykla¬ dzie VIII.
Przyklad XCVIII. N-(5-acetylo-2-acetyloamino-benzylo)-piperydyne, której chlorowodorek wykazuje89811 11 temperature topnienia 210—212°C, wytwarza sie z bromku 5-acety!o-2-acetyloamino-benzylu l piperydyny, analogicznie jak w przykladzie VIII.
Przyklad XCIX. N-(5-acetylo-2-acetyloamino-benzylo)-szesciometyloamrne, o temperaturze topnienia 112~114°C wytwarza sie z bromku 5 acetylo-2 acetyloamino-benzylu i szesciometylenoaminy, analogicznie jak w przykladzie VIII.
Przyklad C. N-{5-acetylo-2-acetyloamino-benzylo)-morfo1ine, o temperaturze topnienia 100—102°C wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2-acetyloamino-benzylu i morfoliny, analogicznie jak w przykladzie VIII.
Przyklad Cl. 5-acetylo-2-acetyloamino-N-cykloheksylo N-metylobehzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 210—211 C wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2-acetyloamino-benzylu i N-mety- lo-cykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie VIII.
Przyklad CII. 5-acetylo-2 acetyloamino-N-etylo-N-cykloheksylo-benzyloamine, o temperaturze top¬ nienia 98—100' C wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2-acetyloamino-benzylu i N-etylo-cykloheksyloaminy. analo¬ gicznie jak w przykladzie VIII.
Przyklad CIII. 5-acetylo-2-acetyloamino-N-cykloheksylo-N-izopropy1o-benzyloamine, o temperaturze topnienia 108—110 C wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2-acety1oamino-benzylu i N-izopropylo-cykloheksyloami- ny, analogicznie jak w przykladzie VIII.
Przyklad CIV. N-(5-acetyIo-2-acetyloamino-benzylo)-N'-metylopiperazyne, której dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnienia od 275° C (z rozkladem)/wytwarza sie z bromku 5 acetylo-2-acetyloamino-ben- zylu i N-metylopiperazyny, analogicznie jak w przykladzie VIII.
Przyklad CV. 2-amino-N-izopropylo-3-trójfluorometylo-benzyloamine, której chlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 188—189°Cf wytwarza sie z chlorku 2-amino-3-trójfluorobenzyfu i lzopropyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad CVI. 2-amino-N,N-dwuetylo-3-trójfluorometylo-benzyloamine, której chlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 194—196°C, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorku 2-amino-3-trój- fluorometylo-benzylu i dwuetyloaminy.
Przyklad CVII. N-l2-amino-3-trójfluorometylo-benzylo)-szesciometylenoamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 208—209* C,, wytwarza sie z chlorku 2-amino-3-trójfluorometylo-benzylu i szes¬ ciometylenoaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad CVIII. N etylo-2-amino-N-cykioheksylo-3-trójfluorometylo-benzyloamine, której chlorowo¬ dorek wykazuje temperature topnienia 189—191 °C, wytwarza sie z chlorku 2-amino-3-trójfluorometylo-benzylu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad CIX. 2-amino-N-metylo-N-(morfolinokarbonylo-metylo)-3-trójfluorometylo-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 200—203°C (z rozkladem), wytwarza sie z chlorku 2-amino-3-trójfluorometylo-bf^nzylu i morfolidu sarkozyny, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad CX. N-(2-amino-3-bromo-5-fluorobenzylo)-pirolidyne, której dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnienia 173—175° C (z rozkladem), wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzylowe- go, chlorku tionylu i pirolidyny, analogicznie jak w przykladzie I.
Przyklad CXI. 2-amino-3-bromo-5-fluoro-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 237—239°C (z rozkladem) wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3- bromo-5-fluorobenzylowego, chlorku tionylu i trans-4-hydroksycykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie I.
Przyklad CXIl. 2-acetyloamino-5-karbometoksy-N,N-dwuetylo-benzyloamina. 3.4 g bromku 2-acetyloamino-5-karbometoksy-benzylu rozpuszcza sie w 125 ml chloroformu i po dodaniu ml dwuetyloaminy pozostawia sie wciagu 15 minut. Calosc zateza sie pod próznia do sucha, rozpuszcza pozostalosc w chloroformie, roztwór chloroformy wytrzasa aie z rozcienczonym kwasem solnym, alkalizuje warstwe wodna amoniakiem i ponownie wytrzasa z chloroformem. Ekstrakt chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc stanowi 2-acetyloamino-5-karbometoksy-N,N-dwuetylo- benzyloamine, o temperaturze topnienia 77—80°C, która za pomoca metanolowego roztworu kwasu solnego przeprowadza w chlorowodorek, o temperaturze topnienia 213—214°C.
Przyklad CXIII. 2-amino-5-bromo-N,N-dwumetylo-3-fluorobenzyloamina. .5 g alkoholu 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzylowego rozpuszcza sie w 150 ml chloroformu. Mieszajac i chlodzac w lodzie dodaje sie kroplami 7,13 g (4,35 ml) chlorku tionylu, przy czym straca sie zólty osad.
Zawiesine pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy i nastepnie w temperaturze pokojowej zateza w wyparce obrotowej do sucha. Z tak otrzymanego, surowego chlorku benzylowego sporzadza sie zawiesine w 150 ml chloroformu. Mieszajac i chlodzac w lodzie dodaje sie do niej 20 ml dwumetyloaminy, przy czym12 89 811 otrzymuje sie klarowny roztwór. Chlodzac lodem pozostawia sie roztwór w ciagu 30 minut, po czym ekstrahuje sie dwukrotnie nasyconym roztworem weglanu potasowego. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym I zateza pod próznia do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym etanolu i zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego do odczynu o wartosci pH = 3. Wytracony chlorowodorek odsacza sie i rozpuszcza w absolutnym etanolu. Po dodaniu wegla aktywowanego roztwór ogrzewa sie do temperatury wrzenia. Po odsaczeniu wegla aktywnego i dodaniu eteru otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 263-265°C (z rozkladem).
Przyklad CXIV. 2-amino-5-bromo-Kl-cykloheksylo-3-fluoro-N-metylobenzyloamine, której chlorowo¬ dorek wykazuje temperature topnienia 226—228° C (z rozkladem), wytwarza sie z alkoholu 2-amino-5-bromo-3- fluorobenzylowego, chlorku tionylu i N-metylo-cykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie-0X111'.
Przyklad CXV. 2-amino-5-bromo N-(trans-4'hydroksy-cyMoheksylo)-3-fluorobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 231—¦233°C, wytwarza sie z alkoholu 2~amino-5-bromo-3-fluoro- benzylowego, chlorku tionylu i trans-4-hydroksy cykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie CXMI.
Przyklad CXVL N-etylo-2-amino-5-bromo-N-cykloheksylo-3-fluorobenzyloamine, której chlorowodo¬ rek wykazuje temperature topnienia 193— 195°C, wytwarza sie z 2*amino 5-bromo-3-fluorobenzyloaminy, chlorku tionylu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie CXIII.
Przyk lad CXVII. 2-acetyloamino-5-bromo-N,N-dwumetylo-3-dwumetyloamino-metylobenzyloamina. 12 g 4 bromo-2,6-dwumetyloacetanilidu rozpuszcza sie w 1,9 litra czterochlorku wegla i ogrzewa w tempe¬ raturze wrzenia. Roztwór naswietla sie promieniami nadfioletowymi i wkrapla do niego w ciagu 50 minut 15,8g bromu. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej, do calosci dodaje sie 60 ml dwumety Ioaminy l pozostawia wciagu nocy. Nastepnie wytrzasa sie dwukrotnie z woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, a roztwór zakwasza sie etanolowym roztworem kwasu solnego, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek 2-acetyloamino-5-bromo-N,N-dwumetylo-3-dwumetyloamino-mety- lobenzyloaminy, o temperaturze topnienia 291' C (z rozkladem).
Przyklad CXVUl. 4 bromo-2,6-bis-(pirolidynometylo|-acetanilidf którego dwuchlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 319° C (z rozkladem), wytwarza sie 4-bromo-2,6-dwumetyro-acetanllidu, bromu i pirolidyny, analogicznie jak w przykladzie CXVII.
Przyklad CXIX. A bromo-2,6 bis-(piperydynometylo(-acetanilid, którego dwuchlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 308-312°C (z rozkladem), wytwarza sie z 4 bromo-2,6-dwumetyloacetanllidu, brorru i piperydyny, analogicznie jak w przykladzie CXVII.
Przyklad CXX. 4-bromo 2,6-bis-(morfolinometylo)-acetanilid, którego dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnienia 283-284°C (z rozkladem), wytwarza sie z 4 bromo-2,6-dwumetyloacetaniHdu, bromu i morfoliny, analogicznie jak w przykladzie CXVII.
Przyklad CXXI. 5-acetylo-2-amino-3-bromo-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 214-216°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2- amino-3-bromobenzylu i trans-4-hydroksycykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie 0X11.
Przyklad CXXII. 5 acetylo-2-amino-3-chloro-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 192—194°C (z rozkladem) wytwarza sie z bromku 4-acetylo- amino-2-amino-3-chlorobenzylu i trans-4-hydroksycykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie CXM.
Przyklad CXXIIa. 2 amino-N) 1,3-dwuhydroksy-2-metylo-propylo-(2)|-3-trójfluorometylo- benzylo- amine, o temperaturze topnienia 110-112°C, wytwarza sie z chlorku 2-amino-3-trójfluoro-metylo-benzylu i 2-amrno-2-metylopropandiolu 1,3, analogicznie jak w przykladzie CXII.
Przyklad CXXIII. 2-amino-N-(cis-3-hydroksycykloheksylo)"3-trójfluorometylo-benzyloaminer której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 196-200°C, wytwarza sie z chlorku 2-amino-3-trójfluoromety- lo-benzylu i cis-3-hydroksycykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie 0X11.
Przyklad CXXIV. 2-amino N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-3-trójfluorometylo-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 228-230° C (z rozkladem), wytwarza sie z chlorku 2-amino~3-trójfluorometylo-benzylu i trans-4-hydroksycykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie 0X11.
Przyklad CXXV. 2-amino-N'(hydroksy-IH-rz.-butylo)-3-trójfluorometylo-benzyloamine, o temperatu¬ rze topnienia 110—112°C wytwarza sie z chlorku 2-amino-3-trójfluorometylo-benzylu i hydroksy-lll-rz.-butylo- aminy, analogicznie jak w przykladzie 0X11.
Przyklad CXXVI. N-(2-acetyloamino-5-karboetoksy-benzylo)-pirolidyne w postaci jednorodnego chromatograficznie oleju, wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5-karboetoksy-benzylu i ptrolidyny, analogicz¬ nie jak w przykladzie 0X11.
P r z y k,l a d CXXVII. 2-acetyloamino-N-benzylo-5-karboetoksy-N-lll-rz.-butylobenzyloamine, której89811 13 chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 208° C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino-5- -karboetoksy-benzylu i N-IH-rz.-butylobenzyloaminy, analogicznie jak w przykladzie CXM.
Przyklad CXXVIM. 2-acetyloamino-N-benzylo-5,N-dwumetylobenzyloamine, o postaci oleju i budo¬ wie potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie z bromku 2-acetyloamino 5-metylobenzylu i N-metylobenzyfoaminy, analogicznie jak w przykladzie CXM.
Przyklad CXXIX. 2-amino 3-bromo N-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-5-metoksybenzyloamine, o amorficznej postaci i budowie potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie z alkoholu 2-amino-3-bromo-5-metoksybenzylowego, chlorku tionylu i trans- 4-hydroksycykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie CXW.
Przyklad CXXX. N-etylo-2-amino 3-bromo-5-metylo benzyloamina. 4,4 g alkoholu 2-amino-3-bromo-5-metylobenzylowego ogrzewa sie z1f5g kwasu propionowego i3g N-etylocykloheksyloaminy w ciagu 5 godzin w temperaturze 165°C. Calosc zateza sie pod próznia do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, wytrzasa dwukrotnie z woda, suszy, zateza pod próznia do sucha i pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym (eluent: uklad chloroform : octan etylowy - 6 : 1). Eluat zateza sie, rozpuszcza w izopropanolu i doprowadza za pomoca chlorowodoru do wykrystalizowania chlorowodorku, o temperaturze topnienia 184—186°C.
Przyklad CXXXI. N-etylo 2-amino 3-bromo-5-karboksy-N-cykloheksylo-benzyloamina. 1 g alkoholu 2-amino-3-bromo-5-karboksybenzylowego ogrzewa sie z 3g N-etylocykloheksyloaminy i 1,5 g kwasu maslowego w temperaturze 140°C wciagu 5 godzin. Calosc zateza sie pod próznia, a pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym za pomoca metanolu jako eluentu. Z eluatu otrzymuje sie za pomoca kwasu solnego chlorowodorek, o temperaturze topnienia 227—229°C (z rozkladem).
Przyklad CXXXII. 2-amino-3-bromo 5 karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzyloamina. 2,7 g alkoholu 2-amino 3-bromo-5-karboetoksy benzylowego ogrzewa sie z 3 g dwuetyloaminy i 2 g kwasu maskowego w autoklawie w temperaturze 150 C w ciagu 5 godzin. Calosc zateza sie pod próznia, a pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu toluen/aceton = 4:1 jako eluentu. Z eluatu otrzymuje sie za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego chlorowodorek o temperaturze topnienia 165-168°C.
Przyklad CXXXIII. N-etylo 2-amino 3-bromo 5 karboksy-N-cykloheksylo-benzyloamina. 2.4 g alkoholu 2-amino-3-bromo 5-karboksybenzylowego ogrzewa sie z 3,3 g N-etylocykloheksyloaminy i 0,1 g tlenku magnezu w temperaturze 150°C wciagu 5 godzin, po czym otrzymany produkt rozprowadza sie w warstwach chloroformu i wody, a warstwe chloroformowa suszy sie i zateza do sucha. Po rozpuszczeniu pozostalosci w etanolu i dodaniu eterowego roztworu kwasu solnego doprowadza sie do krystalizacji chlorowo¬ dorku, o temperaturze topnienia 227 -229 C (z rozkladem).
Przyklad CXXXIV. 2 amino-3-bromo 5-karboetoksy-N,N dwuetylo-benzyloamina. 2,7 g alkoholu 2-amino-3-bromo-5 karboetoksy benzylowego ogrzewa sie z 2,4 g dwuetyloaminy i 0,2 g tlenku magnezu w autoklawie w temperaturze 150-160C wciagu 5 godzin. Calosc zateza sie pod próznia, a pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu toluen : aceton = 4 : 1. Z eluatu za pomoca ukladu etanol/kwas solny otrzymuje sie chlorowodorek, o temperaturze topnienia 165—168°C.
Przyklad CXXXV. N elylo-2 amino-3-bromo-5-karboksy-N-cykloheksylo-benzyloamina. 2.5 g alkoholu 2-amino-3-bromo-5-karboksy-benzylowego ogrzewa sie z4g N-etylocykloheksyloaminy i 0,1 kwasu siarkowego wciagu 5 godzin w temperaturze 150'C. Nadmiar N-etylocykloheksyloaminy oddestylo- wuje sie pod próznia, a pozostalosc rozdziela sie w warstwach chloroformu i rozcienczonego amoniaku. Roztwór chloroformowy suszy sie i zateza pod próznia do sucha, pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym za pomoca metanolu, a z eluatu po dodaniu eterowego roztworu kwasu solnego doprowadza sie do krystalizacji chlorowodorku, o temperaturze topnienia 227~229°C (z rozkladem).
Przyklad CXXXVI. 2-amino-3-bromo-5 karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzyloamina. 2,7 g alkoholu 2-amino-3 bromo 5 karboetoksy-benzylowego ogrzewa sie z 2,4 g dwuetyloaminy i 0,1 g kwasu siarkowego w autoklawie w temperaturze 150— 160°C wciagu 5 godzin. Calosc zateza sie pod próznia, pozostalosc rozdziela sie w warstwach chloroformu i rozcienczonego amoniaku, roztwór chloroformowy zateza sie, a pozostalosc oczyszcza na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu toluen : ace¬ ton = 4:1 jako eluentu. Z pozostalosci po odparowaniu eluatu otrzymuje sie za pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego chlorowodorek o temperaturze topnienia 165—168 C: Przyklad CXXXVII. N-etylo-2-amino-3 bromo-5-karboksy-N-cykloheksylo-benzyloamina. 2,9 g alkoholu 2-acetyloamino-3-bromo-5-karboksybenzylowego miesza sie z 1,5 g N-etylocykloheksylo¬ aminy w 20 ml czterowodoronaftalenu w temperaturze 175°C w ciagu 4 godzin. Roztwór zateza sie pod próznia14 89 811 do sucha, pozostalosc rozdziela sie w warstwach chloroformu i wody, warstwe chloroformowa zateza. sie do sucha, a pozostalosc chrómatografuje na zelu krzemionkowym za pomoca metanolu. Z eluatu po dodaniu eterowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek, o temperaturze topnienia 227—229°C (z rozkladem).
Przyklad CXXXVIIL2 amino 3-bromo-5-karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzyloamina. 3.1 g alkoholu 2-acetyloamino-3-bromo-5-karboetoksybenzylowego ogrzewa sie z 2,4 g dwuetyloaminy . w autoklawie w temperaturze 150—170° C w ciagu 5 godzin. Calosc zateza sie, a pozostalosc chrómatografuje na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu toluen — aceton (4 : 1) jako eluentu. Z eluatu za pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek/o temperaturze topnienia 165-168°C.
Przyklad CXXXIX. 2 amino 3-bromo 5-karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzyloamina. 1 g 3-acetoksymetylo-4-amino-5-bromobenzoesanu etylowego ogrzewa sie w autoklawie wciagu 2 godzin z 5 ml dwuetyloaminy w temperaturze 120°C. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia do sucha, a pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym (Eluent: uklad toluen : aceton = 4 : 1). Z eluatu za pomoca chlorowodoru otrzymuje sie chlorowodorek, o temperaturze topnienia 165-168°C.
Przyklad CXL. N-etylo-2-amino-3-bromo-5-karboksy-N-cykloheksylo-benzyloamiha. 2,8 g kwasu 3-acetoksymetylo-4-amino-5-bromobenzoesowego ogrzewa sie z 5 g N-etylocykloheksyloaminy w temperaturze 120-130° C w ciagu 5 godzin. Calosc zateza sie pod próznia do sucha, a pozostalosc oczyszcza na drodze chromatografi na zelu krzemionkowym za pomoca metanolu jako eluentu. Z eluatu za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek, o temperaturze topnienia 227—229°C (z rozkladem).
Przyklad CXLI. 2-amino 3 bromo-5-karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzyloamina. 2,7 g alkoholu 2-amino-3-bromo-5 karboetoksy-benzylowego i 0,5 g wodorku sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 100 ml absolutnego eteru i 50 ml absolutnego czterowodorofuranu wciagu 6 godzin.
Calosc chlodzi sie do temperatury -70°C, powoli dodaje sie 1,7 g chlorku toluenosulfonylu w 30 ml eteru, przy czym mieszanina podczas mieszania ogrzewa sie do temperatury -30°C, ponownie chlodzi sie ja do temperatury -70°C i dodaje 1,4 g dwuetyloaminy. Nastepnie laznie chlodzaca odstawia sie, a mieszanine miesza sie az osiagnie ona temperature pokojowa. Calosc wytrzasa sie z woda, oddziela warstwe organiczna, zateza pod próznia, a pozostalosc chrómatografuje na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu toluen/aceton (4:1).
Z eluatu za pomoca kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 165-168°C.
Przyklad CXLII. N etylo 2-amino-3-bromo-5-karboksy-N-cyklobeksylo-benzyloamina. 3.2 g eteru (2-amino-3-bromo-5-karboksy benzylowo)-etylowego i 13,7 g N-etylocykloheksyloaminy ogrze¬ wa sie w obecnosci kwasnego tlenku glinu wciagu 5 godzin w temperaturze 200 C. Meiszanlne reakcyjna rozdziela sie nastepnie w warstwach wody i chloroformu, warstwe chloroformowa przemywa woda, suszy i zateza. Pozostalosc chrómatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca metanolu. Z eluatu za pomoca kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek, o temperaturze topnienia 227-229°C (z rozkladem).
Przyklad CXLIII. 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy;N,N-dwu«tylo-benzyloamina. 3,5 g eteru (2-amino-3-bromo-5-karboetoksybenzylowo)-fenylowego i 6 ml dwuetyloaminy ogrzewa sie w autoklawie w obecnosci kwasnego tlenku glinu wciagu 5 godzin w temperaturze 180—200°C. Calosc zateza sie, pozostalosc rozdziela sie w warstwach chloroformu i wody, warstwe chloroformowa suszy sie i zateza, a pozostalosc chrómatografuje na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu toluen/aceton (4:1). Z eluatu za pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek, o temperaturze topnienia 165-168°C.
Przyklad CXLIV. N-etylo 2-amlno-3-bromo-5-karboksy-N-cykloheksy!o-benzyloamina. 4,7 g jodku N(2-amino-3 bromo-5-karboksybenzylo)-N,N-dwuetylp metyloamoniowego ogrzewa sie z 10 g N-etylocykloheksyloaminy wciagu 1 godziny w temperaturze 150'C. Nadmiar N-etylocykloheksyloaminy od- destylowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozdziela sie w warstwach chloroformu i rozcienczonego amoniaku.
Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, zateza, a pozostalosc na drodze rozpuszczenia w etanolu i dodaniu eterowego roztworu kwasu solnego przeprowadza w chlorowodorek, o temperaturze topnienia 227-229°C (z rozkladem).
Przyklad CXLV.2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzylbamina. 4,4 g jodku N-(2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-benzylo)-trójmetyloamoniowego ogrzewa sie z 10 g dwu¬ etyloaminy w autoklawie wciagu 1 godziny w temperaturze 150-170°C Calosc zateza sie pod próznia,, pozostalosc rozdziela w warstwach chloroformu i wody, roztwór chloroformowy zateza sie* a pozostalosc chrómatografuje na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu toluen — aceton (4 : 1), jako eluantu. Zeluatu za89 811 16 pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek, o temperaturze topnienia 165-t68°C.
Przyklad CXLVI. N-(2-amino-5-karboksybenzylo)-szefciometylenoamine, której dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnienia od 121°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-amino-5-karboksybenzylu I szesciometylenoaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CXLVII. 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloaminer której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 212—215°C, wytwarza sie z bromku 2-amino-3-bromo-5-karbo- etoksy-benzytu i N-metylocykloheksyloamlny, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CXLVIII. 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N-(trans-4-hydroksycyklohek5ylo)-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 137°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-amino-3- bromo-6-karboetoksy -benzylu i trans-4-hydroksy-cykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Pr z y k l ad CXLIX. N-(2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-benzylo)-szesclometylenoamine, której chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 219-221°C, wytwarza sie z bromku 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy- benzylu I szesciometylenoaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CL. N-etylo-2-amino-N-cykloheksylo-5-metylo-benzyloamine, której chlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 189-191°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-amino-5-metylobenzylu I N-etylocyklobeksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
P r z y k lad CLI. 2-amino-3-bromo 5-cyjano-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloamlne, której chlorowodo¬ rek wykazuje temperature topnienia 236-240°C, wytwarza sie z bromku 2-amino-3-bromo-5-cyjanobenzylu I N-metylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLII. 2-amino-3 bromo-5-karbamylo-N,N-dwuetylobenzyloamine, o temperaturze topnienia 140—142°C wytwarza sie z bromku 2-amino 3-bromo-5-karbamylo-benzylu i dwuetyloaminy analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLIII. 2-amino-5-bromo N,N-dwuetylo-3-trójfluorometylobenzyloamine, której chlorowo¬ dorek wykazuje temperature topnienia 198-200'C, wytwarza sie z bromku 2-amino-5 bromo-3-trójfluoromety- lo-benzylu i dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLIV. 2-amino-5-bromoN,N-dwuetylo-3-metylo-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 177-179°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-amino-5 brorao-3-metylo- benzylu i dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLV. N-etylo-2-emino-5-bromo N cykloheksylo-3-metylobenzyloamine, której dwuchloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 183-187°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-amino-5-bromo- 3-metylobenzylu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLVI. N-(2*amino-5-bromo 3-metylobenzylo)-szesciometylenoamine, której dwuchlorowo¬ dorek wykazuje temperature topnienia 159-164°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-amino-5-bromo-3- metylobenzylu i szesciometylenoaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLVII. 2-amino-5-bromo-4-lll-rz.butylo-N-cykloheksylo-N-metylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 202—202,5°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-amino-5- -bromo-4-lll-rz.-butylobenzylu i N-metylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLVIII.N-(2amino-5-bromo-4-lll-rz. butylo-benzylol-morfoline, której dwuchlorowodorek wykazuje temperature topnienia 194-198 C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 2-amino-5-bromo-4-lll-rz.- butylobenzylu i morfoliny, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLI X. 2-amino-5-bromo-N (trans-4 hydroksy cykioheksylo)-N-metylo-3-| N-metylo-(trans-4- hydroksyoykloheksyloamino)-metylo|*bonzylo amine, o temperaturze topnienia 179-180°C wytwarza sie z alko¬ holu 2-amino-5-bromo-3-hydroksymetylo-benzylowego, chlorku tionylu i N-metylo-trans-4-hydroksycykloheksy- loaminy, analogicznie jak w przykladzie I.
P r z,y k l a d CLX. 2-amino-3-bromoN,N-dwumetylo-5-metoksy-benzyloamine, o postaci oleju i budowie potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie z bromku 2-amino-3-bromo-5-metoksybenzylu i dwumetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
P r z y k lad CLXI. N-(5-acetylo-2-aminobenzylo)-szesciometylenoamine, której chlorowodorek wyka¬ zuje temperature topnienia 205-207° C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2»aminobenzylu I szesciometylenoaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLXII. 5-acetylo-2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylo-benzyloamine, o temperaturze topnienie 92—95°C wytwarza sie z bromku 5-acetylo-2amino-3-bromobenzylu i dwumetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLXI'II. 5-acetylo-2-amino-N,N-dwumetylo-benzyloamine, której chlorowodorek wykazuje16 89 811 temperature topnienia 209-215°C (z rozkladem), wytwarza sie z bromku 5 ecetylo-2 aminobenzylu i dwumety- loaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Prz y klad CLXIV. N etyio 2-amino'3bromo-N-cykJohek*ylo-5-(1-hydroksyetyio)-benzyioamine, o temperaturze topnienia 117—121°C wytwarza sie z bromku 2 amino 3-bromo 5(1-hydroksyetylo)-benzylu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLXV. 2 amino 3 broow 5 karboetoksy N,Ndwuetylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 165-168°C, wytwarza sie z bromku 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-benzylo-p» - rydyniow^ i i dwuetyloaminy, analogicznie jak w przykladzie CXLV, Przyklad CLXVI. N etylo 2 amino 3 karboksy N cyklobeksylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 193- 197'C, wytwarza sie z bromku 2-amino-3-karboksybenzylu i N-etylocyklo¬ heksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
Przyklad CLXVII. N-etylo-2-amino-5 bromo-3 karboksyN-cyklobeksylo-benzyloamine, której chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 130- 140°C wytwarza sie z bromku 2amino-5-bromo-3-karboksyben- zylu i N-etylocyklohek$yloaminy, analogicznie jak w przykladzie X.
P r z y k lad CLXVIIi. 2 acetyloamino 3 bromo N,N dwuetylo 5 metylobenzyloamina. 1,53 g chlorowodorku 2 amino-3-hromo-N,N dwuetylo 5metylobenzyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnika octowego w temperaturze 75°C. Calosc odparowuje sie pod próznie do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymany chlorowodorek 2 acetyloamino 3bromo*N,N-dwuetylo-5-metylobenzy- loaminy wykazuje temperature topnienia 170~172°C.
Przyklad CLXIX. 2 acetyloamino 3 bromo N,5 dwumetyloN(trens-4-hydroksycykloheksylo)-benzyle amina. 2,2 g 2-amino 3 bromo N,5dwumetylo IM (trans 4 hydroksycykloheksylol-benzyloaminy rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia. W ciagu 2 godzin dodaje sie 72 ml bezwodnika octowego i oddestylowuje przy tym powstajacy octan metylowy/Calosc zateza sie pod próznia, do sucha i powtarza sie odparowanie po dodaniu dalszych ilosci metanolu. Otrzymana, pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i przeprowa¬ dza za pomoca, etanolowego roztworu kwasu solnego w chlorowodorek 2 acetyloamino-3-bromo-N,5-dwumetyio- -N(tranv4 hydroksycykloheksylo) benzyloaminy, o tem|K?raturze topnienia 246-248'C.
Przyklad CLXX. 3 bromo 2 lnityryloamino-5-karboetoksyN,N-dwuetylo-benzyloamina. 3 g 2 amino 3 bromo 5 karboetoksy N,Ndwuetylo benzyloaminy rozpuszcza sie w 30 ml benzenu (ogrze¬ wa w temperaturze 50 C z 3 ml chlorku butyrylu wciagu 30 minut. Calosc zateza sie pod próznia, do sucha, a pozostalosc oczyszcza na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym (eluent: uklad benzen; octan etylowy = 6:1), otrzymujac 3 bromo 2 butyryloamino 5 karboetoksy-N,N-dwuetylo- benzyloamine, która prze- prowadza sie za pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego w chlorowodorek o temperaturze topnienia 134°C.
Przyklad CLXXI. 2 acetyloamino 3 bromo 5 karboetoksy N cykloheksylo N metylobenzyloamine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 220-223"C, wytwarza sie z 2 amino 3-lHomo-5'karboeto- kiy^N-cykloheksylo-Nmetylobenzyloaminy i chlorku acetylu, analogicznie jak w przykladzie CLXX.

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 1. §pQ$6b wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym R| oznacza atom wodoru, grupe aSeiyloWa; kib butyrylowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, Ri oznacza atom fluoru, grupe meiyteWe;, trójfluorometylowa lub karboksylowa, przy czym grupa al koksy Iowa moze zawierac 1 -3 atomów we/file lu& fjfrup$ eminometylowa o wzorze 4. przy czym R6 i R7 oznacza grupe metylowa lub razem z atomem izeiy oznaczaja pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 l R« sa takie same lub rózne i fóHifóaja atomy wodoru, grupe metylowy, etylowa, cykloheksylowa, hydroksycykloheksylowa, benzylowa lub fiipi^ifidha tjfrupf alkowa o 4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi lub f§i§ffi i Hornem a7GtM oznaczaja pierscien pirolidynowy, piperydynowy, heksametylenoemlnowy lub morfolino- MrVi- i fl I ffi i 0 n fi y t y m, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, i R, maja wyzej podane znaczenie, a fi-j)' ©ifiaJia grupe M?H*-X lub ma znaczenie wyzej podane dla R,, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji t gmina o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek ówzófzs ogólnym 1, w którym R» oznacza atom wodoru, a R*, Rll# R« i fl* z wyjatkiem grupy zawierajacej reaktywny atom WodóruV maja wyzej podane znaczenie ewentualnie acylu|e sie i/lub otrzymany zwiazek óWi^fzi ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.89 811 17
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym R| oznacza alifatyczna lub ewentualnie podstawiona, aromatyczna grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe acetylowa lub butyrylowa, R9 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, grupe nitrylowa, karboksylowa, metoksylowa, acetylowa, 1 -hydroksyetylowa oraz grupe aminoetylowa o wzorze 4, przy czym R6 I R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa zawierajaca co najmniej 2 atomy wegla, grupe cykloaikilowa lub hydroksycykloalkilowa, R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3 lub & atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1—2 grupami hydroksylowymi, grupe cykloaikilowa 0 6 lub 7 atomach wegla, grupe morfolino-karbometylowa lub razem z atomem azotu oznaczaja grupe N-metylo-piperezynowa lub kamfidynowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 maja wzej podane znaczenie, a R',, ma znaczenie takie jak R3, X oznacza grupe hydroksylowa, acyloksylowa, suifonyloksylowa, alkoksylowa, aryloksyIowa lub arai koksyIowa, trójalkiloamoniowa lub pirydy- niowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnyrn 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie 1 otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe nitrylowa ewentualnie przeprowadza przez czesciowa hydrolize w odpowiedni zwiazek karbamylowy o wzorze ogólnym 1 i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R, oznacza atom wodoru, a R2, R.i, R4 i R5 z wyjatekim grup zawierajacych reaktywny atom wodoru maja wyzej podane znaczenie ewentualnie acyluje sie i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
4. Sposób wedlug zastrz. 3r znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —70° do 200°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 3 albo 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od -70* do+5
7. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasowego katalizatora, w temperaturze 0-200°C, w przypadku, gdy X w zwiazku o wzorze 2 oznacza grupe acyloksylowa, alkoksylowa, aryloksylowa lub aralkoksylowa.
8. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasowego lub alkalicznego katalizatora w temperaturze 120—180°C, w przypadku, gdy X w zwiazku o wzorze 2 oznacza grupe hydroksylowa.
9. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie stosujac nadmiar aminy 0 wzorze ogólnym 3, w temperaturze 120-180* C, w przypadku gdy X w zwiazku o wzorze 2 oznacza grupe trójalkiloamoniowa lub pirydyniowa.
10. Sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym R, oznacza alifatyczna lub ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe acetylowa lub butyrylo¬ wa, R.i oznacza grupe karboetoksyiowa, R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3 lub 6 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, grupe cykloaikilowa o 6 lub 7 atomach wegla, grupe morfolinokarbometylowa lub razem z atomem azotu oznaczaja grupe N^metylopiperazynowa lub kamfidynowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, W którym R| I R2 maja wyzej podane znaczenie, R'j oznacza grupe -CH2-X lub ma znaczenie podane wyzej dla Rj, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R4 1 Rn maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R| oznacza atom wodoru, a R3, R4 i Rj z wyjatekim grupy zawierajacej reaktywny atom wodoru, maja znaczenie podane wyzej, ewentualnie acyluje sie l/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
HSposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, w temperaturze 0-150°C.89 811 R, ch2-n: r; >o -R. R. K U WZdR 1 R' 3 ¦CH2-X R, 4 /H N WZÓR 2 H-N' M *R, WZÓR 3 R. -ch2-n; *r. WZÓR 4 fV,u:. Pnligtct. UP PM I.. naklod 120' 'H CoriH 10 /l
PL1974170327A 1973-04-13 1974-04-12 PL89811B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732318636 DE2318636B2 (de) 1973-04-13 1973-04-13 Neue benzylamine, sie enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19742402989 DE2402989C3 (de) 1974-01-23 1974-01-23 Neue Benzylamine, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19742405322 DE2405322A1 (de) 1974-02-05 1974-02-05 Neue verfahren zur herstellung von benzylaminen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL89811B1 true PL89811B1 (pl) 1976-12-31

Family

ID=27185183

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974181429A PL102867B1 (pl) 1973-04-13 1974-04-12 Sposob wytwarzania nowych benzyloamin
PL1974170327A PL89811B1 (pl) 1973-04-13 1974-04-12

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974181429A PL102867B1 (pl) 1973-04-13 1974-04-12 Sposob wytwarzania nowych benzyloamin

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS5634582B2 (pl)
AT (1) AT332375B (pl)
BG (1) BG25787A3 (pl)
CA (1) CA1011748A (pl)
CH (2) CH609041A5 (pl)
CS (1) CS188920B2 (pl)
DD (1) DD113748A5 (pl)
ES (1) ES424432A1 (pl)
FR (1) FR2225165B1 (pl)
GB (1) GB1469187A (pl)
HU (1) HU167971B (pl)
IE (1) IE40146B1 (pl)
IL (1) IL44623A (pl)
NL (1) NL7404965A (pl)
NO (1) NO138250C (pl)
PL (2) PL102867B1 (pl)
RO (3) RO69152A (pl)
SE (1) SE411749B (pl)
SU (2) SU517250A3 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT327876B (de) * 1974-01-19 1976-02-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von halogenierten 2-amino-benzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
DE2926472A1 (de) * 1979-06-30 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue benzoylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
JPS60146849A (ja) * 1984-01-09 1985-08-02 Mitsui Toatsu Chem Inc アミノベンジルアミンの製造方法
JPH0365264A (ja) * 1989-08-03 1991-03-20 Sanko Denki Seisakusho:Kk 霧化装置
DE19529431C1 (de) * 1995-08-10 1996-12-12 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten
CN112279774B (zh) * 2019-07-24 2023-05-30 成都施贝康生物医药科技有限公司 二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
DD113748A5 (pl) 1975-06-20
CH609041A5 (en) 1979-02-15
SE411749B (sv) 1980-02-04
IL44623A0 (en) 1974-06-30
NL7404965A (pl) 1974-10-15
GB1469187A (en) 1977-03-30
RO70260A (ro) 1980-03-15
CA1011748A (en) 1977-06-07
HU167971B (en) 1976-01-28
AT332375B (de) 1976-09-27
CH609327A5 (en) 1979-02-28
RO69152A (ro) 1981-01-30
NO138250C (no) 1978-08-02
IL44623A (en) 1978-01-31
NO741350L (no) 1974-10-15
BG25787A3 (en) 1978-12-12
IE40146B1 (en) 1979-03-28
RO69291B (ro) 1983-04-30
CS188920B2 (en) 1979-03-30
SU517250A3 (ru) 1976-06-05
FR2225165A1 (pl) 1974-11-08
ATA202374A (de) 1976-01-15
RO69291A (ro) 1983-04-29
IE40146L (en) 1974-10-13
JPS5012030A (pl) 1975-02-07
FR2225165B1 (pl) 1977-09-09
NO138250B (no) 1978-04-24
ES424432A1 (es) 1976-06-01
JPS5634582B2 (pl) 1981-08-11
PL102867B1 (pl) 1979-04-30
SU521836A3 (ru) 1976-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU643337B2 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
GB2027018A (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8903143A (nl) Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
PL89811B1 (pl)
PL96888B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych benzyloamin
US6593356B2 (en) Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
Hardtmann et al. Synthesis and biological evaluation of some 10-substituted 2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H)-ones, a new class of bronchodilators
US4278796A (en) Piperazines
DE69703242T2 (de) Indolin-derivate verwendbar als 5-ht-2c rezeptor-antagonisten
PL93127B1 (pl)
PL97040B1 (pl) Sposob wytwarzania 3-fluorobenzodwuazepin-2-onow
CA1103673A (en) 7-azabenzimidazoles with basic side chains
US4603130A (en) 1-substituted-2-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzimidazole compounds and pharmaceutical composition
PL170622B1 (pl) Srodek chwastobójczy PL PL PL
NZ260255A (en) Aminoalkylamino thioxanthenone derivatives and antitumour medicaments
GB1561375A (en) Tricyclic quinazolines process for producing them and compositions containing them
US2669564A (en) Tertiary-aminoalkyl 4-amino-2-alkoxy-thiolbenzoates and their preparation
USRE28939E (en) 3-Aminoindazole derivatives
PL65976B1 (pl)
USRE29628E (en) Aminobenzyl-amines and salts thereof
US3647877A (en) Aminopropionanilides
US4528294A (en) Benzoyl-phenyl-piperidine derivatives
GB2166136A (en) Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
EP0107261B1 (en) (2-((nitropyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and salts, their use in medicine, pharmaceutical compositions containing them and their use in the preparation of (2-((aminopyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and pyrido(1,4)benzodiazepines
CH681300A5 (pl)