DE19529431C1

DE19529431C1 - Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten

Info

Publication number: DE19529431C1
Application number: DE1995129431
Authority: DE
Inventors: Herbert Hansen; Wilhelm-Gustav Schnell
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1995-08-10
Filing date: 1995-08-10
Publication date: 1996-12-12
Anticipated expiration: 2015-08-11
Also published as: AU6871396A; WO1997006131A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel I

worin
X und Y gleichzeitig oder unterschiedlich voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom, jedoch bevorzugt ein Wasserstoff- und ein Chloratom und besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom;
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₄- Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder iso- Propyl-, iso-Butylgruppe, jedoch bevorzugt ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe und besonders bevorzugt eine Methylgruppe;
R₂ ein Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest oder ein Rest der Formel IA

mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy, jedoch bevorzugt ein Rest der Formel IA mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy und besonders bevorzugt ein Rest der Formel IA mit Z als Wasserstoffatom sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrohalogenid einer Verbindung der allgemeinen Formel II

in der
X und Y sowie R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind,
in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und/oder Ethanol und Wasser in Gegenwart von Eisen reduziert.

In der deutschen Patentschrift 11 69 939 werden verschiedene Verfahren zur Reduktion beschrieben. Zum einen kann die Reaktion durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder durch die Reduktion mit einem Gemisch aus Hydrazinhydrat und Raney-Nickel, beispielsweise in Methanol, durchgeführt werden. Eine weitere Möglichkeit stellt die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, der beispielsweise aus Eisen, Zink oder Zinn und einer Mineralsäure gebildet wird, dar.

Die Methoden der katalytischen Reduktion sind insbesondere aufgrund des Einsatzes von Wasserstoffgas aufgrund dessen hoher Brennbarkeit und der von Wasserstoff ausgehenden Explosionsgefahr für großtechnische Verfahren, bei denen in der Regel mit einem hohen Wasserstoffüberschuß gearbeitet werden muß, nachteilig.

Diejenigen Verfahren, die mit naszierendem Wasserstoff arbeiten, sind aufgrund des Einsatzes der Mineralsäure - in der Regel Salzsäure oder Chlorwasserstoffgas - nachteilhaft, da aufgrund des pH-Bereichs von 2 bis 0 sehr korrosive Bedingungen herrschen. Um trotz dieser korrosiven Bedingungen das großtechnische Verfahren sicher und handhabbar zu gestalten, ist der Einsatz eines besonders korrosionsgeschützten Reaktors, beispielsweise ein mit Emaille ausgekleideter Reaktor, notwendig. Ferner ist es meist unumgänglich, die Mineralsäure oder das Mineralsäuregas in einem Überschuß einzusetzen. Selbst für den Fall, daß die Mineralsäure oder das Mineralsäuregas nur in stöchiometrischen Mengen zugesetzt werden muß bedarf es, gleichfalls wie beim Ensatzes eines Überschusses, einer korrosionsgeschützten Dosiervorrichtung.

Bei den aus dem Stand der Technik bekannten Reduktionen mit naszierendem Wasserstoff fallen in der Regel die Metallsalze der eingesetzten Metalle und Mineralsäuren an. Außerdem ist die Reaktionslösung nach der Reduktion, bedingt durch die Zugabe der Mineralsäure, stark sauer. Daher ist es notwendig, die Reaktionslösung durch Zugabe einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zu neutralisieren. Im Falle der am häufigsten verwendeten Metall-Mineralsäure-Kombination, bei der Eisen und Salzsäure bzw. HCl-Gas eingesetzt wird, fällt bei der Neutralisierung mit einer Base, in der Regel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Eisenhydroxid in Form eines schleimigen Niederschlags an.

Es ist dem Fachmann bekannt, daß Eisenhydroxid-Niederschläge nur schwer von den sie enthaltenden Lösungen durch bekannte Abtrennverfahren, wie beispielsweise Filtrieren, Dekantieren und Zentrifugieren, abgetrennt werden können und die Abtrennung einen hohen technischen und zeitlichen Aufwand erforderlich macht.

Weiterhin fällt bei derartigen Reduktionen unerwünschterweise gemäß des Standes der Technik, insbesondere im Fall der katalytischen Hydrierung, zwischen 1-5% o- Toluidin, eine gemäß Sicherheitsdatenblatt krebserzeugende Substanz, als Nebenprodukt an.

Es ist erfindungsgemäße Aufgabe, die zuvor genannten Probleme zu lösen.

Überraschenderweise wurde ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I gefunden

worin
X und Y gleichzeitig oder unterschiedlich voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom;
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₄- Alkylgruppe;
R₂ ein Isopropylaminbcarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest oder ein Rest der Formel IA

mit Z als Wasserstoffatom oder einer Hydroxygruppe sind,
welches sich dadurch auszeichnet, daß man das Hydrohalogenid einer Verbindung der allgemeinen Formel II

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht mehr notwendig, in entsprechend korrosionsgeschützten - beispielsweise mit Emaille überzogenen - Reaktoren zu arbeiten, da der pH-Bereich der Reaktion zwischen 5 und 2, bevorzugt zwischen 4 und 2, besonders bevorzugt zwischen 3 und 2 liegt. Ferner entfällt aufgrund der Verwendung des Hydrohalogenids - es kann sich hier um das Hydrofluorid, -bromid und -jodid, bevorzugt jedoch um das Hydrochlorid der allgemeinen Formel II handeln - das Problem der Dosierung der Mineralsäure bzw. des Mineralsäuregases, beispielsweise Salzsäure oder HCl-Gas. Das Hydrohalogenid der allgemeinen Formel II kann im Verlauf der Reaktion zugegeben oder zu Beginn der Reaktion vorgelegt werden. Weiterhin ist es möglich, das Metall im Überschuß jedoch bevorzugt in stöchiometrischen Mengen, zuzusetzen. Es ist vorteilhaft, wenn das Eisen eine große Oberfläche aufweist. Diesen Anforderungen werden insbesondere Wollen, Schwämme, Granulate, Schäume und Pulver gerecht. Es ist jedoch gleichfalls möglich, das Eisen in einer Modifikation mit geringer Oberfläche im Verhältnis zur eingesetzten Eisenmenge zu verwenden.

Das Eisen kann im Verlauf der Reaktion zugegeben werden oder zu Beginn der Reaktion vorgelegt werden. Da das Eisen in Form seiner Oxide, bevorzugt seiner pulverförmigen Oxide am Ende der Reaktion vorliegt, läßt es sich sehr gut durch herkömmliche Trennungsverfahren, wie Dekantieren, Filtrieren und Zentrifugieren, von der Reaktionslösung abtrennen. So kann das anfallende Eisenoxid, das bevorzugt als festes Pulver anfällt, im Vergleich zum einen schleimigen Niederschlag bildenden Eisenhydroxid, das durch die im Stand der Technik beschriebene Reduktion mittels Eisen und Mineralsäure und anschließender basischer Aufarbeitung anfällt, durch allgemein bekannte, preiswerte Abtrennverfahren, wie Filtrieren, Dekantieren und bevorzugt durch Zentrifugieren abgetrennt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und/oder Ethanol und Wasser durchgeführt werden. Besonders bevorzugt ist ein Mischungsverhältnis von Wasser, Methanol, Ethanol von (Wasser/Alkohol) 1/5-1/50, bevorzugt 1/10-1/20, besonders bevorzugt 1/15-1/25.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einem Konzentrationsbereich von 0,25 bis 2,5 Mol/l, bevorzugt 0,5 bis 1,5 Mol/l, besonders bevorzugt 0,6 bis 0,8 Mol/Liter, bezogen auf ein Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II pro l Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 10 bis 150°C, bevorzugt von 20 bis 100°C, besonders bevorzugt von 40 bis 90°C sowie beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Reaktionszeit zum Umsetzen von 1 Mol der Verbindung mit der allgemeinen Formel II beträgt im allgemeinen 30 bis 240, bevorzugt 60 bis 120, besonders bevorzugt 70 bis 90 Minuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann als kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Prozeß im Unterdruck und Überdruck, bevorzugt unter Normaldruck durchgeführt werden.

Weiterhin ist überraschend, daß bei erfindungsgemäßen Verfahren kein krebserzeugendes o-Toluidin als Nebenprodukt anfällt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säuresalze, beispielsweise durch Umsetzen einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit der entsprechenden Base - bevorzugt in äquimolaren Mengenverhältnissen -, überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit einem Äquivalent der betreffenden Säure.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie ausgezeichnete sekretolytische Wirksamkeit bei äußerst geringer Toxizität auf.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1 a) N-[2-Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin-hydrochlorid

In einem 1-Liter-Reaktor werden 64,6 g Eisenpulver vorgelegt mit 175 ml Methanol versetzt und unter starkem Rühren am Rückfluß erhitzt. Über einen Zeitraum von 30 bis 45 Minuten wurde eine Lösung aus 100 g N-[2-Nitrobenzyl]-N-methyl- cyclohexylamin-hydrochlorid, 25 ml demineralisiertem Wasser und 375 ml Methanol, die zuvor bei 40 bis 50°C unter Rühren gemischt wurden, bei starkem Rühren und Kochen am Rückfluß zugegeben. Die Reaktion wird über 30 Minuten unter Kochen am Rückfluß fortgesetzt und abschließend auf 20 bis 25°C abgekühlt.

Zu Aufarbeitung wird die entstandene Suspension filtriert und mit 2 × 50 ml Methanol gewaschen. Das Methanol wird von der Lösung im Vakuum (50 bis 100 mbar) bei 50 bis 60°C abgezogen. Der Rückstand wird in 350 ml Isopropanol bei 50 bis 60°C aufgenommen, mit 34,5 bis 35 ml 37%iger Salzsäure versetzt, stark gerührt, auf 0 bis 5°C abgekühlt und über eine Stunde weitergerührt. Die entstandene Suspension wurde gefiltert und mit 50 ml Isopropanol gewaschen.

b) N-[2-Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin

Das so im Rückstand gewonnene N-[2-Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin- hydrochlorid wird mit 450 ml Wasser versetzt und anschließend mit 85 bis 95 g 45%iger Natriumhydroxidlösung bei 25 bis 30°C alkalisiert. Anschließend werden 300 ml tert.Butylmethylether zugegeben, über 10 Minuten stark gerührt und die Phasentrennung abgewartet. Die Phasen werden voneinander getrennt, die wäßrige Phase verworfen und das Lösungsmittel der organischen Phase im Vakuum (50 bis 100 mbar) bei 40 bis 50°C abgezogen, wobei N-[2- Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin als schwach gelbes bis farbloses viskoses Öl gewonnen wurde, das bei Lagerung (40-45°C) zu einem Kristallblock kristallisiert. Ausbeute: 70,8 g, 92,3% d.Th.

Beispiel 2 N-[2-Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin

Das gesamte Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 350 ml Isopropanol 350 ml Ethanol als Lösungsmittel eingesetzt wurden und mit 50 ml Ethanol gewaschen. Die Ausbeute betrug 80% d.Th.

Beispiel 3 N-[2-Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin

Das gesamte Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 350 ml Isopropanol 350 ml Methanol als Lösungsmittel eingesetzt wurden und mit 50 ml Methanol gewaschen. Die Ausbeute betrug 73% d.Th.

Beispiel 4 a) N-[2-Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin-hydrochlorid

In einem 1000-Liter-Reaktor werden 64,6 kg Eisenpulver vorgelegt, mit 175 l Methanol versetzt und unter starkem Rühren am Rückfluß erhitzt. Über einen Zeitraum von 30 bis 45 Minuten wurde eine Lösung aus 100 kg N-[2-Nitrobenzyl]-N- methyl-cyclohexylamin-hydrochlorid, 25 l demineralisiertem Wasser und 375 l Methanol, die zuvor bei 40 bis 50°C unter Rühren gemischt wurden, bei starkem Rühren und Kochen am Rückfluß zugegeben. Die Reaktion wird über 30 Minuten unter Kochen am Rückfluß fortgesetzt und abschließend auf 20 bis 25°C abgekühlt. Zur Aufarbeitung wird die entstandene Suspension filtriert und mit 2 × 50 l Methanol gewaschen. Das Methanol wird von der Lösung im Vakuum (50 bis 100 mbar) bei 50 bis 60°C abgezogen. Der Rückstand wird in 350 l Isopropanol bei 50 bis 60°C aufgenommen, mit 34,5 bis 35 l 37%iger Salzsäure versetzt, stark gerührt, auf 0 bis 5°C abgekühlt und über eine Stunde weitergerührt. Die entstandene Suspension wurde gefiltert und mit 50 l Isopropanol gewaschen.

b) N-[2-Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin

Das so im Rückstand gewonnene N-[2-Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin- hydrochlorid wird mit 450 ml Wasser versetzt und anschließend mit 85 bis 95 kg 45%iger Natriumhydroxidlösung bei 25 bis 30°C alkalisiert. Anschließend werden 300 ml tert. Butylmethylether zugegeben, über 10 Minuten stark gerührt und die Phasentrennung abgewartet. Die Phasen werden voneinander getrennt, die wäßrige Phase verworfen und das Lösungsmittel der organischen Phase im Vakuum (50 bis 100 mbar) bei 40 bis 50°C abgezogen, wobei N-[2- Aminobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin als schwach gelbes bis farbloses viskoses Öl gewonnen wurde, das bei Lagerung (40-45°C) zu einem Kristallblock kristallisiert. Ausbeute: 71,3 kg, 93% d.Th.

Analytik

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel I, worin
X und Y gleichzeitig oder unterschiedlich voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom;
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₄- Alkylgruppe;
R₂ ein Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest oder ein Rest der Formel IA mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy
sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrohalogenid einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der
X und Y sowie R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und/oder Ethanol und Wasser in Gegenwart von Eisen reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Temperaturbereich von 40-90°C reduziert.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man N-[2- Aminobenzyl]-N-methyl-cyclohexylamin herstellt.