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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- Fluor- 2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin- - 2-one der allgemeinen Formel
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worin R1 H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 C-Ato- men,
R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und
R3 F, Cl, Br oder N02 bedeuten, und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Ähnliche Verbindungen, die in der 3-Stellung nicht durch ein Fluoratom substituiert sind, sind bekannt, z. B. das 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Diazepam) und das 3-Chlor- diazepam.
DerErfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung vonArznei- mitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Es wurde gefunden, dass diese Substanzen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Vor allem zeigen sie zentral de- pressiveWirkungen. Im einzelnen treten insbesondere muskelrelaxierende, antikonvulsive und anxiolytische Wirkungen auf. Die muskelrelaxierende Wirkung lässt sich z. B. nachweisen an Ratten im MuskelrelaxationsPaartest [Methode vgl. H. Müller-Calgan et al., beschrieben in H. P. Zippel (Ed.), Memory andTransfer
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achtungszeit bereits in 14fach geringerer Dosis die gleiche antikonvulsive Wirkung wie das bekannte 3-Chlordiazepam. Weiter treten narkosepotenzierende Eigenschaften auf, die z. B. an Mäusen oder Ratten in Anlehnung an die Methode von Janssen et al.
(Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Band 1, 1959, Seiten 281-297) nachgewiesen werden können, sowie auch narkoseverlängernde Wirkungen. Weiterhin wirken die Substanzen auf Spontanaktivität und Drohverhalten von Rhesusaffen tranquillierend Methode vgl. H. Müller-Calgan, Activ. nerv. sup. (Praha), Band 16, Seiten 62-64 (1974)].
Die Substanzen zeichnen sich ferner im Vergleich zu den analogen bekannten 3-Chlorverbindungen wie 3-Chlordiazepam durch geringere Solvolyse-Empfindlichkeit und erhöhte Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aus.
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Beispielsweise können sie durch saure Hydrolyse in die entsprechenden3-Hydroxyverbindungen umgewandelt werden, die ihrerseits wertvolle pharmakologische, z. B. tranquillierende Eigenschaften haben, wie z. B. das 3-Hydroxydiazepam (Temazepam).
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) und ihrer physiologisch unbedenklichenSäureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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einem alkylierenden Mittel, beispielsweise einem Halogenid der Formel R*-Hai (worin EI und Hal die angegebene Bedeutung haben) eine Alkyl- oder fluorierte Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder eine
Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 C-Atomen einführt und/oder eine erhaltene Base der Formel (1) durch Be- handeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu. den Verbindungen der Formel (1) umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, lassen sie sich jedoch nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Ausgangsstoffen herstellen.
Als Reduktion smittel eingnen sich z.B. SOCL2, PCl3 oder andere Phosphor (III)-Verbindungen die Trialkyl- phosphite, Triarylphosphite oder Triarylphosphine wie Triphenylphosphin. Auch Behandlung der Oxyde mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators ist möglich. Als Lösungsmittel verwendet man bei der Reduktion die üblichen, beispielsweise Koblenwasserstoffe wie Benzol, Äther wie THF oder Dioxan, oder auch einen Überschuss desReduktionsmittels selbst. Die Temperaturen bei der Reduktion liegen vorzugsweise zwischen 0 und 120, insbesondere zwischen 60 und 110 C.
Gewünschtenfalls kann man in eine erhaltene Verbindung der Formel (I) (R = H) mittels bekannter Al- kylierungsmethoden einen andern Rest R einführen. Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise die entsprechenden Halogenide der Formel EI-Hal wie Methylchlorid,-bromid oder-jodid, Äthylchlorid, - bromid oder-jodid, 2,2, 2-Trifluoräthylchlorid, -bromid oder -jodid oder Cyclopropylmethylchlorid, -bro- mid oder-jodid, sowie die entsprechenden Sulfate oder Sulfonate wie Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfon- säuremethylester.
Man setzt zweckmässig eine Base hinzu, beispielsweise ein Alkalimetallalkoholat wie Na- triummethylat oder -äthylat, Kalium-tert. butylat, ein Alkalimetallhydrid wie Natrium- oder Lithiumhydrid, ein Alkalimetallhydroxyd wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ein Alkalimetallamid wie Lithium-, Natriumoder Kaliumamid oder eine Organometallverbindung wie Butyl- oder Phenyllithium oder Phenylmagnesiumbromid. Als Lösungsmittel für die Alkylierung eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol oder Xylol, Äther wie Diäthyläther, Diglyme oder THF, Amide wie DMF, HMPT, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon. Die Alkylierung gelingt zweckmässig bei Temperaturen zwischen 0 und 100, vorzugsweise zwischen 20 und 800C.
Eine Base der Formel (1) kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono-und-disulfonsäuren.
Die freien Basen der Formel (1) können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxy, Natrium- oder Kaliumcarbonat, in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (1) besitzen ein Asymmetriezentrum. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktivon Trennmittel Diastereomeren gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Trägermaterialien für die Chromatographie, z. B. Polyester, Polyamide, modifizierte Cellu-
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säuren, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigenArzneimittelträgern als Arzneimittel in der Humanoder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische
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ApplikationVerbindungen nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Diese Zube-
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reitungen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen wie Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netz- mitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischenDruckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/öder
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halten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0, 1 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 20 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,002 und 1 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.
In den nachfolgenden Beispielen bedeute "übliche Aufsrbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Beispiel 1 : Man kocht 3, 19 g 3-Fluordiazepam-N-oxyd [erhältlich aus 2- (a !-Fluor-a !-jod-N-methyl- acetamido)-5-chlorbenzophenon-oxim und Pyridin] mit einem Gemisch aus 40 ml absolutem Benzol und 20 ml
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ter Zugabe von Benzol. Der Rückstand wird in DMF aufgenommen und bei OOC in Sodalösung eingerührt. Man saugt ab, wäscht mit Sodalösung, Wasser, Isopropanol und Äther und erhält 3-Fluordiazepam, Fp. 152 bis 1540C. 65%..
Beispiel 2 : Man kocht 3,19 g 3-Fluor dia zepam-N-oxyd mit 16 ml Triäthylphosphit in 100 ml Dioxan 2 h, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluordiazepam, Fp. 152 bis 1540C. 97%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Fluorbenzodiazepinen der allgemeinen Formel
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worin R1 H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oderCycloalkylalkyl mit 4 bis 8 C-Ato- men, R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und R3 F, Cl, Br oder N02 bedeuten, und von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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