DE4106860A1 - Heterozyklische oligopeptide ausgestattet mit antit umoraktivitaet - Google Patents

Heterozyklische oligopeptide ausgestattet mit antit umoraktivitaet

Info

Publication number
DE4106860A1
DE4106860A1 DE4106860A DE4106860A DE4106860A1 DE 4106860 A1 DE4106860 A1 DE 4106860A1 DE 4106860 A DE4106860 A DE 4106860A DE 4106860 A DE4106860 A DE 4106860A DE 4106860 A1 DE4106860 A1 DE 4106860A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
indole
carboxamido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4106860A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Mongelli
Alessio Roberto D
Maria Grandi
Federico Spreafico
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL, Carlo Erba SpA filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of DE4106860A1 publication Critical patent/DE4106860A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft heterozyklische Oligopeptidderivate, die zytostatische Eigenschaften gegenüber Tumorzellen aufweisen, wie auch Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel
dargestellt, in der A folgende Bedeutungen hat: Wasserstoff; -NHCOR₁, wobei R₁ eine in 2-Position durch Halogen substituierte Acrylgruppe, unsubstituiertes Oxiranyl, oder in 2- oder 3-Position durch ein Methyl, Aziridinyl, Cyclopropyl, 4-[N,N-bis-(2-chlorethyl)amino] phenyl, ein alizyklisches alpha,beta-ungesättigtes Keton oder ein Lakton substituiertes Oxiranyl ist;
wobei sowohl R₂ wie auch R₃ die gleiche Bedeutung haben, nämlich eine in 2-Position durch Halogen oder durch eine -OSO₂R₄-Gruppe, in der R₄ C₂-C₄-Alkyl oder Phenylgruppe ist, substituierte C₂-C₄-Alkylgruppe, oder wobei entweder R₂ oder R₃ Wasserstoff ist und der andere Rest die oben angegebene Bedeutung hat;
wobei B folgende Bedeutungen hat: Wasserstoff; -(CH₂)mNHCOR₁, wobei R₁ wie oben angegeben definiert ist und m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
unter der Voraussetzung daß, wenn A Wasserstoff ist, B etwas anderes als Wasserstoff ist, und daß wenn A die anderen oben angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff hat, B nur Wasserstoff ist; sowohl Z wie auch Z′ sind unabhängig voneinander -CH= oder -CH=CH-; sowohl X wie auch X′ sind unabhängig voneinander N, O oder S; und n ist Null oder 1.
Die Substituenten der Verbindungen nach Formel (I) haben folgende bevorzugte Bedeutungen:
R₁ = 2-Bromacrylyl, Oxiranyl, 4-[N,N-bis(2-Chlor-ethyl)amino]phenyl;
m = Null oder 2;
R₂ und R₃ = eine in 2-Position durch Halogen substituierte C₂-C₄-Alkylgruppe, wie 2-Chlorethyl, oder eine in 2-Position durch eine -OSO₂R₄-Gruppe substituierte C₂-C₄-Alkylgruppe, wie -CH₂-CH₂-OSO₂R₄, wobei R₄ vorzugsweise Methyl ist;
Z′ = -CH=;
sowohl X wie auch X′ sind unabhängig voneinander Stickstoff oder Sauerstoff;
n = 1.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), in der
A Wasserstoff ist;
B -(CH₂)mNHCOR₁ ist, wobei R₁ 2-Bromacrylyl, Oxiranyl oder 4-[N,N-bis(2-Chlorethyl)amino]phenyl ist und
m Null oder 2 ist;
Z ist -CH=, wenn X Sauerstoff ist oder -CH=CH-, wenn X Stickstoff ist;
Z′ ist -CH= und X′ ist Stickstoff;
n ist Null oder 1.
Eine weitere bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), in der
A -NHCOR₁ ist, wobei R₁ 2-Bromacrylyl, Oxiranyl, 4-[N,N-bis(2-Chlorethyl)amino]-phenyl ist;
ist, wobei
R₂ und R₃ gleich sind, und, wenn sie in 2-Position durch Halogen substituierte C₂-C₄- Alkylgruppen sind, vorzugsweise 2-Chlorethyl sind;
sowohl Z wie auch Z′ sind -CH=;
sowohl X wie auch X′ sind Stickstoff;
B ist Wasserstoff;
n ist 1.
Spezifische Beispiele von bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:
2′-(alpha-Bromacryloyl)-5-(benzofuran-2-carboxamido)- indol-2-carbohydrazid;
2′-(2,3-Epoxypropionyl)-5-(benzofuran-2-carboxamid)- indol-2-carbohydrazid;
2′-[4-(N,N-bis-2′-chlorethylamino)benzoyl]-5-(benzofuran- 2-carboxamid)indol-2-carbohydrazid;
2′-(alpha-Bromacryloyl)-5-(chinolin-2-carboxamido)- indol-2-carbohydrazid;
2′-(2,3-epoxypropionyl)-5-(chinolin-2-carboxamido)- indol-2-carbohydrazid;
2′-[4-(N,N-bis-2′-chlorethylamino)benzoyl]-5-(chi­ nolin-2-carboxamido)indol-2-carbohydrazid;
5-[5-[4-[N,N-bis(2-Chlorethyl)amino]benzoylamino]- indol-2-carboxamido]-indol-2-carboxamid;
5-[5-(2,3-epoxypropionylamino)indol-2-carboxamido] indol-2-carboxamid;
5-[5-(alpha-Bromacryloylamino)indol-2-carboxamido]- indol-2-carboxamid;
5-[5-[N,N-bis(2-Chlorethyl)amino]indol-2-carbox­ amido]indol-2-carboxamid;
N-[2-[4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]benzoylamino]- ethyl]-5-[benzofuran-2-carboxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-(2,3-Epoxypropionylamino)ethyl]-5-[benzofuran-2- carboxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-(alpha-Bromacryloylamino)ethyl]-5-[benzofuran-2- carboxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-[4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]benzoylamino]-ethyl]- 5-[chinolin-2-carboxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-(2,3-Epoxypropionylamino)ethyl]-5-[chinolin-2-carb­ oxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-(alpha-Bromacryloylamino)ethyl]-5-[chinolin-2- carboxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-[4-[N,N-bis(2-Chlorethyl)amino]benzoylamino]- ethyl]chinolin-2-carboxamid;
N-[2-(2,3-Epoxypropionylamino)ethyl]chinolin-2-carboxamid;
N-[2-(alpha-Bromacryloylamino)ethyl]chinolin-2-carboxamid.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch geeigneten Salze von Verbindungen der Formel (I), wie auch ihre möglichen Isomere, beides getrennt und in Mischung. Der Ausdruck "pharmazeutisch geeignete Salze" umfaßt Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren, entweder anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthylsulfonsäure.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen der Formel (I), bei denen A Wasserstoff und B -(CH₂)mNHCOR₁ ist, wobei R₁ und m wie oben definiert sind, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel:
in der X, X′, Z, Z′, m und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
in der R₁ wie oben definiert ist und L eine Abgangsgruppe wie Halogen, Chlor oder Brom, ein Imidazolyl, eine Pivaloyloxy- oder Isobutyloxycarbonyloxygruppe darstellt, umgesetzt wird. Die Verbindung der Formel (III) kann auch mit einer Verbindung der Formel:
zur Reaktion gebracht werden, wobei X, X′, Z, Z′ und n wie oben angegeben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei B Wasserstoff, A -NHCOR₁ ist und wobei R₁ wie oben angegeben definiert ist und X, X′, Z, Z′ und n wie oben angegeben definiert sind; die Verbindung der Formel (IV) kann auch mit einer Verbindung der Formel:
umgesetzt werden, wobei Y Wasserstoff oder eine C₁-C₂- Alkylgruppe ist, wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, in der X, X′, Z, Z′ und n wie oben angegeben definiert sind, und Y′ die gleiche Bedeutung wie Y hat; diese Verbindung kann in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, wobei B Wasserstoff ist,
wobei R₂ und R₃ wie oben angegeben definiert sind und X, X′, Z, Z′ und n wie oben angegeben ist, definiert sind;
eine Verbindung der Formel (I) kann, falls gewünscht, in eine andere Verbindung derselben Formel umgewandelt werden, und, falls gewünscht, in eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) oder (IV) und einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung nach Formel (III) im Verhältnis von 1,1 bis 2 Mole der Verbindung (III) zu 1 Mol der Verbindung der Formel (II) oder (IV) durchgeführt.
Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus Dialkylsulfoxiden wie Dimethylsulphoxid, aliphatischer Säure, Dialkylamiden wie Dimethylformamid, heterozyklischen Aminen wie Pyridin, aliphatischen Alkoholen oder Wasser. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann sich von ungefähr 20°C bis ungefähr 80°C erstrecken. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann annähernd innerhalb eines Bereiches von 0,5 bis 24 Stunden variieren.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IV) und einer Verbindung der Formel (V) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (V) im Verhältnis von 25 Molen zu 50 Molen der Verbindung (V) zu einem Mol der Verbindung (IV) durchgeführt. Das Lösungsmittel kann Wasser, ein aliphatischer Alkohol wie Methanol oder Ethanol, eine aliphatische Carbonsäure wie Essigsäure, ein aliphatisches Säuredialkylamid wie Dimethylformamid, ein Dialkylsulphoxid wie Dimethylsulphoxid, Dioxan oder Dimethoxyethan sein. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Methanol. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ungefähr -20°C bis ungefähr 25°C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann innerhalb eines Bereiches von ungefähr 2 bis ungefähr 48 Stunden variieren.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (I), in der
ist, wobei R₂ und R₃ wie oben ange­ geben definiert sind, wird mit Hilfe üblicher in der organischen Chemie verwendeten Reaktionen durchgeführt. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (VI) mit einem Halogenierungsmittel wie Chlor, Brom, einem Thionylhalogenid wie Thionylchlorid oder einem Sulfonylhalogenid wie Methansulfonylchlorid umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Auf ähnliche Weise kann eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Sulfonsäure der Formel R₄SO₃H umgesetzt werden, wobei R₄ wie oben angegeben definiert ist oder bevorzugt mit deren reaktivem Derivat wie dem entsprechenden Sulfonylhalogenid wie Sulfonylchlorid oder Anhydrid, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Auch die beliebige Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), die beliebige Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) und die beliebige Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz können gemäß bekannter Methoden durchgeführt werden. Fraktionierte Kristallisation und Chromatographie, die für die Trennung einer Mischung von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomere verwendet werden, werden mittels konventioneller Verfahren durchgeführt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Zwischenprodukte der Formeln (II), (IV) und (VI). Diese Verbindungen sind neu und können unter Verwendung konventioneller Amidierungsverfahren hergestellt werden, wobei entweder von kommerziell erhältlichen Verbindungen oder von Verbindungen, die mit Hilfe bekannter Methoden (J.A.C.S., 1958, 80, 4621) hergestellt worden sind, ausgegangen wird. Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen und sie können durch Aktivierung der Carboxystammverbindungen auf konventionelle Art hergestellt werden und Verbindungen der Formel (V) sind kommerziell erhältliche Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) weisen zytostatische Eigenschaften gegenüber Tumorzellen auf, so daß sie nützlich sein können, um beispielsweise das Wachstum von verschiedenen Tumoren zu inhibieren, wie beispielsweise das von Karzinomen, beispielsweise Mammakarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom; Colonkarzinom, Ovarium und endometranen Tumoren. Andere Gewebeneubildungen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen Verwendung finden könnten, sind beispielsweise Sarkome, beispielsweise Weichgewebe und Knochensarkome und die hämatologischen Malignitäten, wie beispielsweise Leukämien.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen die zytostatischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte gegenüber Tumorzellen.
Antitumoraktivität von 2′-(alpha-Bromacryloyl)-5-(benzofuran-2-carboxamido)indol-2-carbohyd-razid
Tumorzellen
IC₅₀ (gamma/ml)
L 1210
0,188
L 1210/LPAM 0,188
LOVO 0,478
LOVO/D 0,500
Antitumoraktivität von 2′-[4-(N,N-bis-2′-Chlorethylaminobenzoyl]-5-[benzofuran-2-carboxamid-o]-indol-2-carbohydrazid
Tumorzellen
IC₅₀ (gamma/ml)
L 1210
1,45
L 1210/LPAM 1,40
LOVO 42
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Arten verabreicht werden, beispielsweise parenteral, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, örtlich oder oral. Die Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Kondition des Patienten und von der Verabreichungsart ab. Beispielsweise kann eine geeignete Dosis für die Verabreichung an Erwachsene zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 100 mg pro Dosis 1 bis 4mal am Tag liegen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine Verbindung der Formel (I) als aktive Substanz in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Arzneimittelträgern. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden üblicherweise unter Verwendung konventioneller Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. Beispielsweise können Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wäßrigen isotonischen Salzlösungen vorliegen. Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch geeigneten Träger, beispielsweise steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, beispielsweise Propylenglykol und, falls gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten. Bei den Formen für die örtliche Anwendung, beispielsweise Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei der dermatologischen Behandlung, kann der aktive Bestandteil mit üblichen öligen oder emulgierenden Arzneimittelträgern gemischt werden. Die festen oralen Formen, beispielsweise Tabletten und Kapseln, können zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, beispielsweise Kieselerde, Talk, Stearinsäure, Magnesium oder Calziumstearat, und/oder Polyethylenglykole; Bindungsmittel, beispielsweise Stärken, Gummiarabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; desaggregierende Mittel, beispielsweise eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat; schäumende Mischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Benetzungsmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und, im allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die pharmazeutischen Präparationen können auf bekannte Art hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckergieß- oder Filmüberzugsverfahren.
Darüber hinaus stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren bei einem Patienten zur Verfügung, das umfaßt, daß man eine erfindungsgemäße Zusammensetzung dem Patienten verabreicht.
Bei den folgenden Beispielen bedeuten die Ausdrücke DMSO, THF und DMF entsprechend Dimethylsulphoxid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung von 80%iger 2,3-Epoxypropionsäure (132 mg) in DMF (3 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde N,N-Carbonyldiimidazol (194 mg) hinzugefügt, und die Mischung blieb 45 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen und wurde anschließend mit einer Lösung von 5-(Benzofuran-2-carboxamido)indol-2-carbohydrazid (200 mg) in DMF (5 ml) behandelt. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung in Wasser gegossen und der weiße Feststoff gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 190 mg 2′-(2,3-Epoxypropionyl)-5-(benzofuran-2-carboxamido) indol-2-carbohydrazid erhalten wurden,
NMR (DMSO-d₆) delta: 2,7-3,2 (2H, m); 3,53 (1H, dd); 7,21 (1H, bs); 7,25-8,10 (7H, m); 8,13 (1H, bs); 10,38 (3H, s); 11,7 (1H, bs).
Mit Hilfe eines analogen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
2′-(2,3-Epoxypropionyl)-5-(chinolin-2-carboxamido)-indol-2- carbohydrazid,
NMR (DMSO-d₆) delta: 2,70-3,18 (2H, m); 3,52 (1H, dd); 7,10-8,80 (10H, m); 10,15-10,55 (2H, br); 10,65 (1H, s); 11,75 (1H, bs);
5-[5-(2,3-Epoxypropionylamino)indol-2-carboxamido]-indol-2- carboxamid;
NMR (DMSO-d₆) delta: 2,71-3,20 (2H, m); 3,5 (1H, dd); 6,8-8,2 (10H, m); 10,31 (2H, s); 11,55 (1H, bs); 12,09 (1H, bs);
N-[2-(2,3-Epoxypropionylamino)ethyl]-5-[benzofuran-2-carbox­ amido]indol-2-carboxamid;
NMR (DMSO-d₆) delta: 2,6-2,95 (2H, m); 3,0-3,7 (5H, m); 6,9-8,25 (10H, m); 8-8,45 (1H, br); 10,3 (1H, s); 11,5 (1H, bs);
N-[2-(2,3-Epoxypropionylamino)ethyl]-5-[chinolin-2-carbox­ amido]indol-2-carboxamid;
N-[2-(2,3-Epoxypropionylamino)ethyl]chinolin-2-carboxamid.
NMR (DMSO-d₆) delta: 2,6-3,0 (2H, m); 3,05-3,80 (5H, m); 7,4-8,7 (7H, m); 8,95 (1H, bt).
Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung von 5-[5-Aminoindol-2-carboxamido]indol-2-carboxamidhydrochlorid (1 g) in Methanol (150 ml), gekühlt auf -10°, wurde kaltes Ethylenoxid (15 ml) hinzugefügt.
Der Reaktionskolben wurde verschlossen und blieb über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Methanol und der Überschuß an Ethylenoxid wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der Rest wurde mit Ethylacetat gewaschen, wobei 860 mg 5-[5-[N,N-bis(2-Hydroxyethyl)amino]indol-2- carboxamido]indol-2-carboxamid erhalten wurden.
NMR (DMSO-d₆) delta: 2,90-3,80 (8H, m); 6,9-8,2 (10H, m); 10,28 (1H, s); 11,54 (1H, bs); 12,09 (1H, bs).
Beispiel 3
Eine Lösung von 5-[5-[N,N-bis(2-Hydroxyethyl)-amino]indol-2-carboxamido]in­ dol-2-carboxamid (860 mg) in Pyridin (10 ml), gekühlt auf 0 bis 5°C, wurde mit Methansulphonylchlorid (0,34 ml) in Pyridin (3 ml) eine Stunde lang behandelt. Nach Zugabe von Methanol (10 ml) wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rest wurde mit Aceton gewaschen und gesammelt, wobei 470 mg 5-[5-[N,N- bis(2-Chlorethyl) amino]indol-2-carboxamido]indol-2-carboxamid erhalten wurden,
NMR (DMSO-d₆) delta: 3,20-3,70 (8H, m); 6,9-8,25 (10H, m); 10,3 (1H, s); 11,54 (1H, bs); 11,8 (1H, bs).
Beispiel 4
Zu einer gerührten Lösung von 5-(Benzofuran-2-carbox­ amido)indol-2-carbohydrazid (100 mg) in trockenem Pyridin (1 ml) wurde 4-[N,N-bis(2-Chlorethyl)-amino]benzoylchlorid (100 mg) hinzugefügt und die Lösung blieb bei Raumtemperatur 30 Minuten lang stehen. Die Mischung wurde in 2N Salzsäure gegeben und der Rest wurde gesammelt und mit Aceton gewaschen, wobei 2′-[4-N,N-bis-2′-Chlorethyl­ amino)benzoyl]-5-(benzofuran-2-carboxamido)indol-2- carbohydrazid (150 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde,
NMR (DMSO d₆) delta: 3,4-4,1 (8H, m); 6,7-8,2 (13H, m); 10,2 (1H, s); 10,42 (2H, s); 11,7 (1H, s).
Die folgenden Verbindungen wurden mittels eines analogen Verfahrens erhalten:
2′-[4-(N,N-bis-2′-Chlorethylamino)benzoyl]-5-(chinolin-2- carboxamido)indol-2-carbohydrazid;
NMR (DMSO-d₆) delta: 3,6-4,1 (8H, m); 6,7-8,75 (14H, m); 10,2 (1H, bs); 10,35 (1H, bs); 10,65 (1H, s); 11,7 (1H, bs);
5-[5-[4-[N,N-bis(2-Chlorethyl)amino]benzoylamino]-indol- 2-carboxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-[4-[N,N-bis(2-Chlorethyl)amino]benzoylamino]-ethyl] -5-[benzofuran-2-carboxamido]indol-2-carboxamid;
NMR (DMSO-d₆) delta: 3,1-3,55 (4H, m); 3,55-4,0 (8H, m); 6,6-8,7 (15H, m); 10,35 (1H, s); 11,55 (1H, bs);
N-[2-[4-[N,N-bis(2-Chlorethyl)amino]benzoylamino]-ethyl] -5-[chinolin-2-carboxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-[4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]benzoylamino]- ethyl]chinolin-2-carboxamid.
Beispiel 5
Zu einer gerührten Lösung von alpha-Bromacrylsäure (135 mg) und Triethylamin (0,125 ml) in trockenem THF (4 ml) bei -10°C wurde Pivaloylchlorid (0,098 ml) hinzugefügt. 20 Minuten später wurde die Mischung auf Raumtemperatur aufgewärmt, filtriert, um Triethylammoniumchlorid zu entfernen und dann tropfenweise zu einer Lösung von 5(Benzofuran-2-carboxamido)indol-2-carbohydrazid (150 mg) in trockenem DMF (5 ml) hinzugefügt.
Die Mischung blieb 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen und wurde dann in 2N Salzsäure gegeben. Der sich ergebende Rest wurde gesammelt und mit Ethanol gewaschen, wobei 75 mg 2′-(alpha-Bromacryloyl)-5-(benzofuran-2-carboxamido)- indol-2-carbohydrazid erhalten wurden;
NMR (DMSO-d₆) delta: 6,3 (1H, d); 6,77 (1H, d); 7,2 (1H, bs); 7,2-7,9 (7H, m); 8,12 (1H, bs); 10,3-10,6 (3H, br); 11,7 (1H, bs).
Folgende Verbindungen wurden mittels eines analogen Verfahrens erhalten:
2′-(alpha-Bromacryloyl)-5-(chinolin-2-carboxamido)-indol -2-carbohydrazid;
NMR (DMSO-d₆) delta: 6,32 (1H, d); 6,75 (1H, d); 7,10-8,82 (10H, m); 10,12-10,55 (2H, br); 10,6 (1H, s); 11,7 (1H, bs);
5-[5-(alpha-Bromacryloylamino)indol-2-carboxamido]- indol-2-carboxamid;
N-[2-(alpha-Bromacryloylamino)ethyl]-5-[benzofuran-2-car­ boxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-(alpha-Bromacryloylamino)ethyl]-5-[chinolin-2- carboxamido]indol-2-carboxamid;
N-[2-(alpha-Bromacryloylamino)ethyl]chinolin-2-carboxamid;
NMR (DMSO-d₆) delta: 3,0-3,65 (4H, m); 6,15 (1H, d); 6,65 (1H, d); 7,5-8,7 (7H, m); 9,05 (1H, bt).
Beispiel 6
Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden, indem 1 g 2′-(alpha-Bromacryloyl)-5-(benzofuran-2-carboxamido)in­ dol-2-carbohydrazid in für die Injektion geeignetem Wasser (1000 ml) gelöst wird und in Ampullen von 1 bis 5 ml verschlossen wird, um eine intramuskuläre Injektion von 1 mg/ml herzustellen.

Claims (16)

1. Heterozyklische Oligopeptidderivate der Formel in der A folgende Bedeutungen hat: Wasserstoff; -NHCOR₁, wobei R₁ eine in 2-Position durch Halogen substituierte Acrylgruppe, unsubstituiertes Oxiranyl, oder in 2- oder 3-Position durch ein Methyl, Aziridinyl, Cyclopropyl, 4-[N,M-bis-(2-Chlorethyl)amino]phenyl, ein alizyklisches alpha,beta-ungesättigtes Keton oder ein Lacton substituiertes Oxiranyl ist; wobei sowohl R₂ wie auch R₃ die gleiche Bedeutung haben, nämlich eine in 2-Position durch Halogen oder durch eine -OSO₂R₄-Gruppe substituierte C₂-C₄- Alkylgruppe, wobei R₄ C₂-C₄-Alkyl oder eine Phenylgruppe ist, oder wobei entweder R₂ oder R₃ Wasserstoff ist und der andere Rest die oben angegebene Bedeutung hat;
B ist Wasserstoff; -(CH₂)mNHCOR₁, wobei R₁ wie oben angegeben, definiert ist und m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
unter der Voraussetzung daß, wenn A Wasserstoff ist, B etwas anderes als Wasserstoff ist, und daß, wenn A die anderen oben angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff hat, B nur Wasserstoff ist;
sowohl Z wie auch Z′ sind unabhängig voneinander, -CH= oder -CH=CH-;
sowohl X wie auch X′ sind unabhängig voneinander, N, O oder S;
und n ist Null oder 1;
ihre möglichen Isomere sowohl getrennt wie auch in Mischung und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
2. Heterozyklische Oligopeptidderivate nach Anspruch 1, wobei A Wasserstoff ist; B ist -(CH₂)m-NHCOR₁, wobei R₁ 2-Bromacrylyl, Oxiranyl oder 4-[N,N-bis(2- Chlorethyl)amino]phenyl ist und m ist Null oder zwei; Z ist vorzugsweise -CH= wenn X Sauerstoff ist oder -CH=CH- wenn X Stickstoff ist; Z′ ist vorzugsweise -CH= und X′ ist Stickstoff; n ist vorzugsweise Null oder eins; und ihre möglichen Isomere und pharmazeutisch geeigneten Salze.
3. Heterozyklische Oligopeptidderivate nach Anspruch 1, wobei A folgende Bedeutungen hat: -NHCOR₁, wobei R₁ 2-Bromacrylyl, Oxiranyl, 4-[N,N-bis(2-Chlor­ ethyl)amino]-phenyl ist; wobei R₂ und R₃ gleich sind, und wenn sie eine in 2-Position durch Halogen substituierte C₂-C₄- Alkylgruppe sind, sind sie 2-Chlorethyl; Z und Z′ sind beide -CH=; X und X′ sind vorzugsweise beide Stickstoff; B ist Wasserstoff und n ist 1 und ihre möglichen Isomere und pharmazeutisch geeigneten Salze.
4. 2′-(alpha-Bromacryloyl)-5-(benzofuran-2-carboxamido) ondol-2-carbohydrazid.
5. 2′-[4-(N,N-bis-2′-Chlorethylamino-benzoyl]-5-[benzofuran -2-carboxamido]-indol-2-carbohydrazid.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 2 und 4 bis 5, wobei A Wasserstoff ist, B (CH₂)n-NHCOR₁ ist, das darin besteht, daß man in der Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 20 bis 80°C eine Verbindung der Formel: in der X, X′, Z, Z′, m und n wie oben angegeben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel: in der R₁ wie oben definiert ist, und L eine Abgangsgruppe wie Halogen, wie beispielsweise Chlorid oder Brom, eine Imidazolyl-, Pivaloyloxy- oder Isobutyloxycarbonyloxygruppe ist, umsetzt; und, falls gewünscht, in eins ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze umwandelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 3, wobei A -NHCOR₁ und B Wasserstoff ist, das darin besteht, daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 20°C bis 80°C eine Verbindung der Formel: in der X, X′, Z, Z′ und n wie oben angegeben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt; und, falls gewünscht, in eins ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze umwandelt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei B Wasserstoff und ist, wobei R₂ und R₃ wie oben angegeben definiert sind, das darin besteht, daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von -20°C bis 25°C eine Verbindung der Formel in der Y Wasserstoff oder eine C₁-C₂-Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel erhalten wird, in der X, X′, Z, Z′, Y und n wie oben angegeben definiert sind und Y′ die gleiche Bedeutung wie Y hat; und die Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (I) unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie Chlor, Brom, eines Thionylhalogenids wie Thionylchlorid, Sulphonylhalogenid wie Methansulphonylchlorid umwandelt; und beliebig in eins ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze transformiert.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung derselben Formel umwandelt.
10. Zwischenverbindung der Formel II nach Anspruch 6.
11. Zwischenverbindung der Formel IV nach Anspruch 7.
12. Zwischenverbindung der Formel VI nach Anspruch 8.
13. Verfahren nach Ansprüchen 6 und 7, bei denen das verwendete Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
14. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das verwendete Lösungsmittel Methanol ist.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die geeignet sind gegen Tumore von Tieren und Säugern, wie Mammacarzinom, Ovarium und Endometriumtumore, Weichgewebe und Knochensarkome und hämatologische Malignitäten wie Leukämie.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend heterozyklische Oligopeptidderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger.
DE4106860A 1990-03-12 1991-03-04 Heterozyklische oligopeptide ausgestattet mit antit umoraktivitaet Withdrawn DE4106860A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9005529A GB2241950B (en) 1990-03-12 1990-03-12 Heterocyclic oligopeptides endowed with antitumor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4106860A1 true DE4106860A1 (de) 1991-09-19

Family

ID=10672473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4106860A Withdrawn DE4106860A1 (de) 1990-03-12 1991-03-04 Heterozyklische oligopeptide ausgestattet mit antit umoraktivitaet

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPH05148227A (de)
DE (1) DE4106860A1 (de)
GB (1) GB2241950B (de)
IT (1) IT1250411B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060183753A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-17 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2,5-diamidoindoles for the treatment of urological diseases
CA2990161A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 The Scripps Research Institute Treatment of c9ftd/als by targeting rna expanded repeat sequences

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1521471A (en) * 1974-06-05 1978-08-16 Randall & Son Ltd J Token-deposit locks

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI910572A0 (it) 1991-03-05
GB2241950A (en) 1991-09-18
IT1250411B (it) 1995-04-07
GB2241950B (en) 1993-05-12
ITMI910572A1 (it) 1991-09-13
GB9005529D0 (en) 1990-05-09
JPH05148227A (ja) 1993-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69115570T2 (de) Ureidoderivate von poly-4-amino-2-carboxy-1-methylverbindungen
DE3781716T2 (de) Mittel zur ortsspezifischen alkylierung.
DE69005164T2 (de) Acryloylsubstituierte Pyrrol-Derivate.
EP0416499B1 (de) Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
DE3623853C2 (de) Distamycinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE69726593T2 (de) Benzoheterocyclische distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor- und antivirale mittel
WO2002024637A1 (de) Substituierte zimtsäureguanidide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE69203797T2 (de) Amidino-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.
EP0771788A2 (de) Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE69706690T2 (de) Acryloyl-substituierte distamycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor- und antivirale mittel
EP1286957B1 (de) Diphenylmethanderivate
DE3623880A1 (de) Poly-4-aminopyrrol-2-carboxamidoderivate und verfahren zu deren herstellung
EP0748795B1 (de) Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine als Natrium-protonen Antiporter-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE3850308T2 (de) Tetrahydroisochinolin-2-yl-Derivate als Thromboxan A2-Antagonisten.
DE69719511T2 (de) Antivirale 2,4-pyrimidindion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE69908371T2 (de) Thioethergruppen enthaltende distamycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
DE19930075A1 (de) Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel
EP2003119A1 (de) Substituierte Acetamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
DE4106860A1 (de) Heterozyklische oligopeptide ausgestattet mit antit umoraktivitaet
DE10163914A1 (de) Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
EP0387610A2 (de) Substituierte (Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-N,N'-sulfonyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0816359B1 (de) 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DD297638A5 (de) Acryloyl-substituierte pyrrolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0108981B1 (de) Semicarbazide, ihre Herstellung und Verwendung
DE3705149A1 (de) 9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination