HU198087B - Process for producing distamycin derivatives or poly-pyrrole-2-carboxamido derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds - Google Patents
Process for producing distamycin derivatives or poly-pyrrole-2-carboxamido derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU198087B HU198087B HU862903A HU290386A HU198087B HU 198087 B HU198087 B HU 198087B HU 862903 A HU862903 A HU 862903A HU 290386 A HU290386 A HU 290386A HU 198087 B HU198087 B HU 198087B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- meaning
- group
- singlet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány disztamicin-vegyületek, illetőleg polipirrol-2-karboxamido-származékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A disztamicin A egy jól ismert, (Λ) képletö vegyület, a disztamicin Λ-ra vonatkozó irodalom például a következő: Natúré 203, 1064 (1964).
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű disztamicin A származékok előállítására, a képletben R jelentése a) —NHRj általános képletű csoport, a képletben
R3 jelentése a') -C0N(N0)R4 általános képletö csoport, a képletben
R4 jelentése 1—4 szénatomszámú szubsztituálatlan, vagy véghelyzetben halogénaíommal szubsztituált
1-4 szénatomos alkilcsoport;
' vagy b') -CO(CH2)m-R5 általános képletű csoport, a képletben ni érléke 1--4 és
1<5 jelentése haiogémitom, vagy m értéke 0 és Rs oxiraiiilcsoport, mctil-oxiranil-csoport, aziridinilcsoport, ciklopropilcsoport; vagy /Re
R jelentése b) —N általános képletű
R7 csoport, a képletben
R6 és R7 jelentése azonos és mindegyikük eíiiesoport, amely 2-es helyzetben halogénaíommal helyettesített;
minden R, jelentése metilcsoport.
A találmány kiterjed az (I) általános kcpletű vegyületek gyógyászaii szempontból elfogadható sav addíciós sóinak előállítására is.
Ha az R4 csoport jelentése szubsztituálatlan 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, akkor a metilcsoport és etilesoport előnyös, a metilcsoport a legelőnyösebb. Ha R4 jelentése halogénezett alkilcsoport, akkor a klóratom és brómatom előnyös, ebben az esetben a legelőnyösebb R4 csoport a klór-etil és Huor-etil-csoport.
Ha R5 jelentése halogénatom, akkor a klóratom vagy brómatom előnyös. Ha Rs jelentése metil-oxiranil-csoport, akkor ez lehet (VII) képletű 2-metiloxiranil-csoport, vagy (VI !í) képletű 3-metil-oxiranil-csoport, a 3-metil-oxiranil-csopcrt előnyös.
Előnyös m értéke a 0, 1 vagy 2.
Az R6/R7 2-es helyzetben halogénezett etilesoport előnyösen 2-klór-etil-csoporí.
Mint már említettük, a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sóinak előállítására is. A sók gyógyászati szempontból megfelelő, szervetlen savakkal — pl. sósav, hidrogén-bromid, salétromsav cs kénsav — vagy szerves savakkal — pl. citromsav, borkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav és etánszulfonsav - alkotott sók.
Λ jelen találmány tárgyát képező eljárással előállítható (1) általános képletű előnyös vegyületekre példák az alábbiak, különösen sósavas só formájában: 2
N-defomiU-N-ÍN'-(2-klór-etil)-N'-nitro/.okarbamoil j-disztamicin A;
N-deformil-N-lN'-nÍtrozo-karbamoil]dísztamicin Λ;
N-defonnil-N-(oxirát) karbonil)-disz.tamicin A; N-deformil-N-(ciklopropil-karbonil)disztamicin A;
N-deformi!-N-(3-metil-oxirán-karbonil)disz.(amiéin A;
N-deformil-N-(2-klór-etil-karboni!)-disztamicin A; N-defomiii-N-[ 1 -(aziridin)-karboml]-disztamicin A;
N-deformil-N-ÍN,N-bisz(2-klór-etil)]-disztamiein A. A találmány szerinti vegyületeket az alábbiakkal jellemezhető eljárásokkal állítjuk elő:
A) (II) általános képletű vegyületet, a képletben Ri jelentése a fentiekben megadott.
(Ili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
| r4 | jelentése a fentiekben megadott, és |
| z | jelentése egy kilépő csoport, |
| az. így kapott | (I) általános képletű vegyületben |
| R | jelentése -NIÍR., általános képleifí csopor t, és |
| r3 | jelentése -CON(NO)R4 általános képletű csoport, a képletben |
| r4 | jelentése a fentiekben megadott; vagy |
| B) | (11) általános képletű vegyület, a képletben |
| Rí | jelentése a fentiekben megadott. |
| (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletben | |
| Rs és m | jelentése a fentiekben megadott, |
| Z' | jelentése egy kilépőcsoport, |
| az így kapott | (!) általános képletű vegyületben |
| R | jelentése -NíiRj általános képletű csoport, és a képletben |
| r3 | jelentése — C0(€H2)m—Rs általános képletű csoport, a képletben |
| Rs | jelentése a fentiekben megadott; vagy |
| C) | (II) általános képletű vegyületet, a képletben |
| Rr | jelentése a fentiekben megadott, |
| (V) képletű | ve gy úle t tel re agá itatunk; |
| az így kapott | (VI) általános képletű vegyületet, a képletben |
| Rr | jelentése a fentiekben megadott, |
átalakítunk olyan (!) általános képletei vegyületté, amelynek képletében /Re
R jelentése -N, általános képletű
R7 csoport, a képletben
R6ésR7 jelentése a fentiekben megadott; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savval sóvá alakítunk.
- A (III) általános képletben a Z kilépőcsoport lehet például egy azidocsoport vagy egy triklór-fenoxicsoport vagy szukeinimido-N-oxi-csoport.
(II) általános képiéül vegyidet (111) általános képletű vegyülettel történő reakcióját előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen (III) általános
198 087 képletű vegyület feleslegét alkalmazva, például kb.
1.1- 2 mól (III) általános képletű vegyület (1 mól) (II) általános képletű vegyület arányát alkalmazva. Az oldószer előnyösen egy inért szerves oldószer, amelyet például a következők közül választhatunk; dialkilszulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, alifás savak diaíkil-amidjai, például dimetil-formamid vagy dimetilacetamid, foszforsav-triamid vagy hexametil-foszforamid, vagy például dioxán vagy dimetoxi-etán. A dimetil-formamid (DMF) különösen előnyös oldószer.
A reakció hőmérséklete kb. -10°C — kb. 25 °C között változhat, a 0 °C különösen előnyös hőmérséklet.
A kívánt reakcióidő kb. 0,5 óra — kb. 6 óra intervallumban változhat.
A (IV) általános képletben Z' kilépőcsoport lehet például halogénatom, például klóratom vagy brómatom, vagy imidazolilcsoport vagy fenoxiesoport, (II) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyülettel történő reakcióját előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen (IV) általános képletű vegyület feleslegét alkalmazva, például
1.1— 2 mól (IV) általános képletű vegyület 1 mól (II) általánosképletű vegyület arányát alkalmazva.
Az oldószer előnyösen egy inért szerves oldószer, amelyet a következők közül választjuk; dialkil-szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, alifás savak dialkilamidjai, például dimetil-formamid, heterociklusos aminok, például piridin, alifás alkoholok és víz. A DMF különösen előnyös oldószer.
A reakció hőmérséklete körülbelül —50 °C — kb. 50 °C közötti tartományban változhat. A szükséges reakcióidő körülbelül 0,5 óra — 24 óra közötti intervallumban változhat.
Ha (V) általános képletben X jelentése egy halogénezett alkilcsoport, akkor az előnyösen klór-metilcsoport vagy bróm-metil-csoport.
(II) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyülettel történő reakcióját előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen (V) általános képletű vegyület feleslegét alkalmazva, például kb. 25 mól — kb. 50 mól (V) általános képletű vegyület (1 mól) (II) általános képletű vegyülarányt alkalmazva.
Az alkalmazott oldószer lehet például víz, egy alifás alkohol, például metanol vagy etanol, egy alifás karbonsav, például ecetsav, egy alifás sav díalkilamidja, például dimetil-formamid, vagy egy dialkilszulfoxid, például dimetil-szulfoxid, dioxán vagy dimetoxi-etán. A metanol különösen előnyös oldószer. A reakció hőmérséklete kb. —20 °C — kb. 25 °C közötti intervallumban változhat.
A szükséges reakcióidő kb. 2 óra — kb. 48 óra közötti tartományban változhat.
(VI) általános képletű vegyület (1) általános képletű vegyületté — a képletben
R jelentése -N általános képletű
Rr csoport, a képletben
R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott — történő átalakítása a szerves kémiában általában használt reakciókkal lehetséges.
így például egy (VI) általános képletű vegyületet reagáltathatunk halogénező ágensekkel, például halogénekkel, például klórral vagy brómina! vagy tionilhalcgcnldckkcl, például tionil-kloriddal, amely reakció (1) íltalános képletű vegyületet eredményez, a képletben
R jelentése —N általános képletű
R7 csoport, a képletben
F 6 ás R7 jelentése a 2-cs helyzetben halogénatommal, például klóratommal vagy brómatommal szubsztituált etilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sóvá történő átalakítása ismert eljárásokkal történhet.
A (II) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal, például azokkal állíthatjuk elő, amelyeket disz'amicin-származékok előállítására írtak le a következe irodalomban: Gazz. Chim. Ital. 97, 1110 (1967).
A (III) általános képletű vegyületek ismert vegyületek és például a következő irodalomnak megfelelő eljárással állíthatók elő: J. Med. Chem. (1982), 25, 178 -182.
fi (IV) és (V) általános kcpletű vegyületek szinten ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal állíthatók elő. Különösen például a (IV) által ínos képletű vegyületek vág)' kereskedelmi forgató nban hozzáférhető vegyülclek vagy konvencionális úton, a karboxi-anya-vcgyiiletek aktiválásán keretztül állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban hozzáférhető vegyületek.
A találmány tárgyát képező eljárással előállítható (IA) általános képletű vegyületek vírusellenes és daganatellenes szerekként használhatók.
Figyelemreméltó hatásosságot mutatnak abban, hogy beavatkoznak a patogén vírusok szaporodási aktivitásába és megvédik a szöveti sejteket a vírusfertőzésektől.
Például aktivitást mutatnak DNS-vírusokkal szemben, mint például a herpeszvírusokkal — például herpes simplex és herpes zoster —, adenovírusokkal és retrcvírusokkal szemben, mint például sarcomavírusok, például egér sarcoma-vírus, illetve leukémiavírusok, például Friend leukémia-vírusok.
így például a herpeszvírusok, Coxsackie-vírusokat, és légzési syneytjális vírusokat a következő folyékony közegben teszteltük. A vegyületek 200—1,5 mcg/ml közötti koncentrációjú kétszeres sorozat-hígításait két példányban, 0,1 ml/üreg mennyiségben 96 üregen szétosztottuk mikrotányérokon, szövettenyésztés céljából. Rögtön hozzáadtunk 0,1 ml/üreg mennyiségben sejt-szuszpenziókat, (2X105 db sejt/ml) amelyek vagy fertőzésmentesek voltak citotoxicitás-kontroll céljából vagy körülbelül 5X10“ 3 TCIDSO vírus/sejt mértékben fertőzöttek voltak. 3—5 napon át 37 °C hőmérsíkleten, 5% koncentrációjú CO2-ben való inkubálás után a sejtkultúrákat mikroszkópos megfigyeléssel é téke(tük ki, meghatároztuk a Maximális Eltűrt Dóziit (MxTD) és a Minimális Gátló Koncentrációt (MIC) is. A MXTD érték a vegyület azon maximális koncentrációja, amely sűrűségi és morfológiai szempontból a monomolekuláris rétegek ugyanolyan növeltedé tét teszi lehetővé, mint amit akontrollok esetében 3
198 087 tapasztalhatunk. Λ MIC érték minimális koncentráció, amely meghatározza a cítopatikus hatás egy csökkenését, összehasonlítva a fertőzött kontrollokkal.
A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha az aktivitás-indexük, amelyet az MxTD/MIC aránnyal számítunk, nagyobb vagy egyenlő mint 2.
A találmány tárgyát képező eljárással előállítható (IA) általános képletű vegyületek tumoros sejtekkel szemben citosztatikus hatást mutatnak, így alkalmazhatók például különböző tumorok fejlődésének — például rákos daganatok, például emlőrák, tüdőrák, hólyagrák, vastagbélrák, petefészek- és méhnyálkahártyarák - gátlásában. Egyéb daganatképződések, amelyekre a találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek szintén alkalmazhatók lehetnek, a következők: szarkómák, például lágyszövet - és csont-szarkómák, és hematologikus rosszindulatú betegségek, például leukémiák.
A találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a szokásos módokon adhatók be, például parenterálisan, például intravénás injekció vagy infúzió formájában, vagy intramuszkulárisan, szubkután módon, helyileg vagy orálisan. Az alkalmazott dózis a beteg korától, súlyától és állapotától, valamint a beadás módjától függ.
Például cgv, felnőtt emberek kezelésére alkalmas adag körülbelül 0,1 — kb. 100 mg dózisonként, 1—4 alkalommal naponta, a fenti tartományban változhat.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények aktív komponensei (I) általános képletű vegyületek, ezenkívül tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészeti szempontból megfelelő kötőanyagot is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket általában szokásos eljárásokat követve állítjuk elő és gyógyszerészeti szempontból megfelelő fonnában adjuk be.
Például az intravénás injekciók, illetve infúziók esetében alkalmazott oldatok hordozóanyagként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen steril, vizes, izotóniás sóoidat. formájában lehetnek.
Az intramuszkuláris injekció esetében a szuszpenziók vagy oldatok tartalmazhatnak az aktív komponenssel együtt egy gyógyszerészeti szempontból megfelelő hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glíkolokat, pciddul propilénglikolt, és kívánt esetben, Jidokain-hidroklorid egy alkalmas mennyiségét.
A helyi alkalmazás céljára szolgáló készítményekben, például bőrgyógyászati kezelésre használt krémekben, lemosószerekben vagy kenőcsökben az aktív komponenst szokásos olajos vagy emulgeáló anyagokkal keverhetjük.
A szilárd, orális alkalmazás céljára szolgáló gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák az aktív komponenssel együtt tartalmazhatnak töltőanyagokat, például laktózt, dextrózt, szaccharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményitót; sikosítóanyagokat, például kovasavat, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kálcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt.polivinil-pirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-kemény itő-glikolátot; cffcrvescens keverékeket; színezékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítő anyagokat; például lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfátokat; és általánosságban olyan nem-toxikus és farmakológiai szempontból inaktív anyagokat, amelyek a gyógyszcrformulázásban használatosak. Az ismertetett gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, például keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonat-készítési vagy filmbevonat-készítési eljárások segítségével. Továbbá, a találmánynak megfelelően egy módszert biztosítunk vírusos fertőzések és daganatos megbetegedések kezelésére rászoruló betegek számára, amelynek alkalmazása során az említett betegeket a találmány szerinti kompozíciókkal kezeljük.
Az alkalmazott DMSO, THF és DMF jelölések a dimetil-szulfoxid-, tetrahidrofurán és dimetil-formamid rövidítésére szolgálnak.
A következő példák illisztrálják, de nem korlátozzák a találmány szerinti eljárást.
1. példa g N-deformil-disztanricin A-dihidroklorid 100 ml metanollal készült és —10 °C hőmérsékletre hűtött kevert oldatához 20 mi etilénoxidot adunk. A reakció lombikot lezárjuk, cs az éjszaka folyamán hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni.
A metanolt és az etilén-oxid felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot sósavval mosott szüikagélen kromatografálva, chicnskéiil kloroform/metanol 70/30 arányú elegyét alkalmazva l,32g (hozam: 60 %) N-deformil-N-lN,N-bisz(2-hidroxi-etil]disztamicin A-hidrokloridot kapunk.
UV adatok: Xmax(5%-os EtOH), (e): 244 (24140), 306 (27142) nm.
MS adatok: m/e (f.d.): 542 M++l, 524 M+—NII3, 471 M++lNH
-CH2-CH2-C nh2
NMR adatok (DMS0-d6) delta: 2,63 (2H, triplett), 3,00-3,30 (411, multiplett), 3,3 3,7 (611, multiplett), 4,6 (2H, triplett), 6,257,26 (6H, multiplett). 7,20 (1H, triplett), 7,62 (2H szingulett), 7,95 (2H, (szingulett), 9,62 (1H szingulett), 9,86 (III, szingulett)
2. példa
680 mg N-defonnil-N-[N,N-bjsz(2-hidroxi-etiI]disz.tamicin A-hidroklorid 7 ml piridinnel készült oldalát 0—5 °C hőmérsékletre hűljük, majd 0,21 ml metánszulfonil-klorid 2 ml piridinnel készült oldatával 1 órán keresztül reagáltatjuk.
Miután 7 ml metanolt adunk az elegyhez, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük.
Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografálva, eluensként
198 087 kloroform/metanol 75 :25 arányú elegyét alkalmazva 310 mg (hozam: 43 %) N-deformil-N-[N,N-bisz(2-klóretil)]-disztamicin A-hidrokloridot kapunk.
UV adatok: λπιικ (95 %-os EtOlI), (e); 245 (21139), 309 (21273) nm.
MS adatok: m/e (f.d.): 578 M++l, 559 M+-NHÍ,
505 M+—CHC1, 452 M++ + 1-2(CH2CH2C1).
A szabad bázis molekulasúlya = 557.
NMR adatok (DMSO-d6) delta: 2,64 (2ΙΪ, triplctt),
3,2-3,8 (10H, multiplett), 6,40-7,25 (6H, multiplett), 8,20 (H, triplett), 8,62 (2H, szingulett), 8,90 (2H, szingulett), 9,78 (2H, szingulett), 9,88 (H, szingulett).
3. példa
0,132 g N-deformil-disztamicin A-hidroklorid 2 ml
DMF-fcl és 78 mg 2,4,5-triklór-rcnil-N-metil-N-nitrozo-karbamáttal [amelyet a J. Med. Chem. 25, 178 (1982) közleménynek megfelelően állítunk elő] készült jéggel hűtött oldatához hozzácsepegtetjük 0,041 ml diizopropil-etil-amin 2 ml DMF-fe! készült oldatát.
A kapott keveréket 40 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva 62 mg (hozam: 42%), N-deformil-N-[N'metil-N'-nitrozo-karbamoilj-disztamicin A-hidrokloridot kapunk.
UV adatok: (95%-osEtOH) ληιίκ e 239 21611
306-8 28207
IR adatok (KBr): v [cm-1] 3500-2800,2500-2200, 1460, 970,660.
NMR adatok (DMSO-dő) delta: 2,63 (2H, multiplett),
3.17 (3H, szingulett), 3,48 (2H, multiplett), 3,81 (3H, szingulett), 3,84 (3H. szingulett), 3,87 (3H, szingulett),
6.90- 7,27 (6H, multiplett),
8.17 (IH, széles triplett), 8,62 (2H, széles triplett), 8,98 (211, br), 9,86 (IH, széles, szingulett), 9,93 (111, széles, szingulett), 10,66 (IH, széles, szingulett).
Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületet:
N- deformil -N-[N'-(2- klór - etil) -N'-nitrozo-karbamoil ]disztamicin-A-hidroklorid.
NMR adatok (DMSO-d6) delta: 2,61 (2H, triplett), 3,50 (2H, dublett triplett), 3,65 (2H, triplett), 3,81 (3H, szingulett), 3,86 (3H, szingulett), 3,89 (3H, szingulett), 4,19 (2H, triplett),
6.90- 7,25 <611, múltiplctt),
8.18 (III, triplctt), 8,56 (2H, szingulett), 8,94 (2H, szingulett), 9,88 (IH, szingulett), 9,93 (IH, szingulett), 10,93 (IH, szingulett).
UV adatok (95%-os EtOlI): λ,„ΙΚ240 e = 30286 Amnx310 6 = 42783
4. példa
153 mg (2R,3R)-3-nietil-oxiráu-kaibonsav 4 ml száraz TllF-fcl készült és —10 °C hőmérsékletre hűtött oldatához hozzáadunk 0,165 ml N-metil-morfolint, majd 0,184 ml pivaloil-kloridot. A kapott szuszpenziót —20 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd az egész keveréket hozzáadjuk 500 mg N-deformil-disztamicin A 10 ml DMF-fel, és 80 mg NallCOj-tal készült hűtött oldatához.. A keveréket 30 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítva a keveréket szárazra párolva, majd a maradékot SiO2-n kromatografálva (oldószer C11C1., 80/CIl2OII 20) 280 mg (hozam 5l%)N-dcformil-N-l3-melil-(2R,3R)oxirán-l-karbonil]-disztamicin A-hidrokloridot kapunk.
NMR adatok (DMSO-d6) delta: 1,26 (3H dublett), 3,3 (IH, multiplett), 3,60 (IH, dublett), IJ 4,7 Hz (cisz)].
Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
N-dcforinii-N-(2-klór-etíl-karboniJ)-disztamicin A hidroklorid, op.: 160 °C (bomlik).
NMR adatok (DMS0-d6) delta: 2,67 (2H széles triplett), 2,75 (211 triplett), 3,52 (211. multiplett), 3,81 (311, szingulett), 3,84 (611, szingulett), 3,87 (2H, triplett), 6,85-7,30 (6H. multiplett), 8,22 (IH. széles triplett), 8,74 (2H br), 9,04 (2H, br), 9,90 (2H, ds), 10,08 (111, széles, szingulett).
UV adatok (95 %-os EtOlI): λ„,.κ241 e = 26283 λ1ηηχ307 6 = 33420
N-defonnil-N-(ciklopropil-karbonil)-disztainicin
A-hidroklorid.
NMR adatok (DMSO-dö) delta: 0,75 (4H multiplett).
1,76 (lll, multiplett), 2,65 (2H, triplctt), 3,52 (211 multiplett), 3,83 (9H, szingulett), 6,8-7,3 (6H, multiplett), 8,21 (IH, széles, triplett), 8,69 (2H széles triplett), 9,00 (2H, br), 9,88 (2H, széles,szingulett), 10,09 (III, szingulett).
UV adatok (95%-os EtOlI): AmiK241 e = 28471 Ámax309 6 = 33125
N-deformil-N-[l-(aziridin)-karbonil]-disztamicin
A-hidroklorid.
NMR adatok (DMSO-d(,) delta: 2,08 (411. szingulett), 2,65 (211, triplctt), 3,52 (2H, multiplett), 3,70-3,90
198 087 (9Κ, multiplett), 6,80-7,25 (6Η, multiplett), 8,24 (IH triplett), 8,95 (411, széles, szingulett), 9,70 (IH. szingulett), 9,90 (2H. szingulett).
UV adatok (95 %-os EtOH): Amfflc242 e = 27757 AmtK308 e = 33287
N-Deformil-N-(bróm-metil-karbonil)-disztamicín
A-hidroklorid.
NMR adatok (DMSO-d6) delta: 2,63 (2H, széles, triplett), 3,51 (2H. dublett triplettje), 3,81 (3H, szingulett), 3,84 (6H, szingulett), 4,20 (2H, szingulett), 6,97,35 (6H, multiplett), 8,12 (IH, triplett), 8,53 (2H, br), 8,94 (2H, br), 9,87 (IH szingulett), 9,90 (IH, szingulett), 10,28 (IH, szingulett).
N-deformil-N-(kíór-metil-karbonil)-disztamicin
A-hidroklorid.
NMR adatok (DMS0-d6) delta: 2,66 (211, széles, triplett), 3,6 (2H, multiplett), 3,81 (9H, szingulett), 4,01 (IH, szingulett), 4,22 (IH szingulett), 6,9-7,3 (6H, multiplett), 8,26 (IH,széles, triplett), 9,05 (4H, széles, triplett), 9,90 (IH, széles, szingulett), 9,97 (IH, széles, szingulett), 10,54 (III, széles, szingulett).
N-deformil-N-(oxirán-karboníl)-dísztamicin A-hidroklorid.
NMR adatok (DMSO-d6) delta: 2,64 (2H. multiplett), 2,89 (2H, multiplett), 3,50 (2H, multiplett), 3,55 (IH, dublettje), 3,81 (3H, szingulett), 3,84 (6H, szingulett),
6,9-7,3 (6H, multiplett), 8,22 (IH, széles, triplett), 8,4-9,4 (4H, br), 9,9 (3H, br).
5. példa
200 mg N-dcforinil-N-(3-nietiI-oxirán-l-karbonil)disztamicin etanolos oldatán hidrogén-klorid gázt buborékoltattunk át, jégfürdőn való belső hűtés mellett. Fél óra múlva a csapadékot leszűrtük nitrogén atmoszféra alatt és a kapott szilárd anyagot vákuumban szárítottuk; így 180 mg N-deformil-N(3-metil-oxírán-l-karbonil)-disztamicin A-hidrokloridot kaptunk.
NMR (DMS0-d6): 1,26 (3H, d); 3,3 (IH, m); 3,60 (lH,d); [J4.7Hz(cisz)j.
6. példa
Egyenként 0,250 g súlyú és 50 mg aktív anyagot tartalmazó tabletták az alábbiak szerint állíthatók elő: 6 összetétel (10 000 tablettára) N-deformil-N,N-bisz(2-klór-etil)-disztamicin
A-hidroklorid 500 g
Laktóz 1400 g
Kukoricakeményítő 500 g
Talkum por 80 g
Magnézium-sztearát 20 g összekeveijük az N-deformil-N,N-bisz(2-klór-ctil)disztamicin-A-lúdrokloridot, a laktózt, valamint a kukoricakeményítő-mennyiség felét; ezután a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán kényszerítjük át. 10 g kukoricakeményítőt 90 ml meleg vízben szuszpendálunk, a kapott pépet használjuk a por granulálására. A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szitán daraboljuk, hozzáadjuk a kukoricakeményítő eddig fel nem hasznait mennyiségét, a talkumot és a magnézium-sztearátot, óvatosan összekeveijük, majd tablettákká feldolgozzuk.
7. példa
Egyenként 0,200 g súlyú és 20 mg aktív anyagot tartalmazó kapszulákat az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
összetétel (500 kapszulára):
N-defomiil-N-lN'-inetil-N'-nitrozo-karbainoilJdisztainicin A-hidroklorid 10 g
Laktóz 80 g
Kukoricakeményítő 5 g
Magnézium-sztearát 5 g
Ez a készítmény kétrészes kemény zselatinkapszulákba kapszulázható, a dózis 0,200 g kapszulánként.
8. példa
Intramuszkuláris injekció 25 mg/ml
Egy injekció-formában beadható gyógyszerkészítmény úgy állítható elő, hogy 25 g N-deformil-N(3-metil-oxirán-karbonil)-disztamicin A-hidrokloridot 1000 ml injekció előállítására alkalmas vízben feloldunk, majd 1—5 ml mennyiségeket ampullákba zárunk.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a kép-
letben R jelentése —NIIR3 általános képletű Ra jelentése csoport, a képletben -C0N(N0)R4 általános R4 jelentése képletű csoport, a képletben 1—4 szénatomszámú szub- sztituálatlan. vagy véghely zctbcn liidogéiiíitoiiinial szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy-6li198 087R.r jelentése —C0(CHí)m~Rs általános képletű csoport, a képletben m értéke 1-4 és Rs jelentése halogénatom, vagy in érté- ke 0 és R5 jelentése oxiranilcsoport, metil-oxiranilcsoport, aziridinilcsoport, vagy ciklopropilcsoport, vagyR jelentése —EL általános képletű R6 és R7 csoport, a képletben jelentése azonos, éspedig 2-es hely- minden R! zetben halogénatommal szubsztituált etilcsoport, és jelentése metilcsoport —, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból el- fogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jelle- mezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, a Rr képletben jelentése a fentiekben megadott. (Ili) általános valamely képletű vegyülettel reagáltatunk a r4 képletben jelentése a fentiekben megadott, Z jelentése egy kilépő csoport, az így kapott (I) általános képletű vegyületben R jelentése —NHRj általános képletű Ra csoport, a képletben jelentése — C0N(N0)R4 általános r4 képletű csoport, a képletben jelentése a fentiekben megadott; b) valamely vagy (II) általános képletű vegyületet, a Rr képletben jelentése a fentiekben megadott, valamely (IV) általános képletű képletben vegyülettel reagáltatunk, aR5 és m jelentése a fentiekben megadott, Z' jelentése egy kilépő csoport. a< így kapóit (1) általános képletű vegyületben E jelentése —NllRj általános képletű csoport, a képletben r3 jelentése -C0(CH2)m-Rs általános képletű csoport, a képlet- ben m és Rs jelentése a fentiekben megadott; vagy ;) valamely (II) általános kepletű vegyületet, a képletben Rr jelentése a fentiekben megadott, valamely (V) képletű vegyülettel reagáltatunk, az így kapott (VI) általános képletű vegyületet, a képletben Rr jelentése a lentiekben megadott. átalakítunk olyan (1) általános képletű vegyületté, amelynek képletébenR jelentése -Νχ általános képletűR7 csoport, a képletbenR6 és R7 jclcnlése a lentiekben megadott; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval sóvá alakítunk. - 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képietű vegyületet - a képletbenRésRj jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászati szempontból megfelelő sóját, gyógyászati szempontból megfelelő hordozóval és/vagy hígítószerrel összekeverjük és gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517923A GB8517923D0 (en) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | Distamycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41814A HUT41814A (en) | 1987-05-28 |
| HU198087B true HU198087B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=10582358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862903A HU198087B (en) | 1985-07-16 | 1986-07-14 | Process for producing distamycin derivatives or poly-pyrrole-2-carboxamido derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4738980A (hu) |
| JP (1) | JPH0780842B2 (hu) |
| KR (1) | KR940003495B1 (hu) |
| CN (2) | CN85103908A (hu) |
| AT (1) | AT386822B (hu) |
| AU (1) | AU584723B2 (hu) |
| BE (1) | BE905109A (hu) |
| CA (1) | CA1247627A (hu) |
| CH (1) | CH671958A5 (hu) |
| CZ (1) | CZ277823B6 (hu) |
| DE (1) | DE3623853C2 (hu) |
| DK (1) | DK335886A (hu) |
| ES (1) | ES2000346A6 (hu) |
| FI (1) | FI82929C (hu) |
| FR (1) | FR2585019B1 (hu) |
| GB (2) | GB8517923D0 (hu) |
| GR (1) | GR861840B (hu) |
| HU (1) | HU198087B (hu) |
| IE (1) | IE59275B1 (hu) |
| IL (1) | IL79401A (hu) |
| IT (1) | IT1213103B (hu) |
| NL (1) | NL8601838A (hu) |
| NO (1) | NO169014C (hu) |
| NZ (1) | NZ216828A (hu) |
| PH (1) | PH23459A (hu) |
| PT (1) | PT82985B (hu) |
| SE (1) | SE468594B (hu) |
| SU (2) | SU1535378A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA865262B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| US5049579A (en) * | 1986-05-20 | 1991-09-17 | Farmitalia Carlo Erba, S.R.L. | Site specific alkylating agents |
| US5310752A (en) * | 1986-05-20 | 1994-05-10 | Farmitalia Carlo Erba Spa | Site specific alkylating agents |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| WO1992013838A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Synphar Laboratories, Inc. | Oligopeptide antiretroviral agents |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| DE4205948C2 (de) * | 1992-02-24 | 1996-10-31 | Mannesmann Ag | Farbbandkassette für ein endloses Farbband |
| US5273991A (en) * | 1992-07-29 | 1993-12-28 | Research Corporation Technologies, Inc. | Imidazole-containing compositions and methods of use thereof analogs of distamycin |
| US5637621A (en) * | 1994-11-14 | 1997-06-10 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating Botrytis infections |
| US5629348A (en) * | 1994-11-14 | 1997-05-13 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating septoria infections |
| EP0792262A2 (en) * | 1994-11-14 | 1997-09-03 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating phytopathogenic fungi infections |
| DE19805431A1 (de) * | 1998-02-11 | 1999-08-12 | Merck Patent Gmbh | Heteroaromatische Oligoamide als Affinitätsliganden |
| US6555693B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-04-29 | Genesoft, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| US7078536B2 (en) * | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| ITTO20010633A1 (it) * | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Univ Ferrara | Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a. |
| DE60326735D1 (de) | 2002-08-02 | 2009-04-30 | Genesoft Pharmaceuticals Inc | Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung |
| US7265129B2 (en) * | 2002-10-25 | 2007-09-04 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| JP2006509027A (ja) | 2002-12-10 | 2006-03-16 | オーシェント ファーマシューティカルズ コーポレーション | （ピロールカルボキサミド）−（ベンズアミド）−（イミダゾールカルボキサミド）モチーフを有する抗菌化合物 |
| US20070269420A1 (en) * | 2003-11-24 | 2007-11-22 | Chunduru Srinivas K | Compounds, Compositions and Methods for Treatment and Prophylaxis of Hepatitis C Viral Infections and Associated Diseases |
| KR102155411B1 (ko) * | 2015-03-30 | 2020-09-11 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 에피루비신 제조방법 및 그의 신규한 제조 중간체 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA557568A (en) * | 1958-05-20 | J. Weiss Martin | Substituted aminopyrrolecarboxylic acids and esters | |
| CA547128A (en) * | 1957-10-08 | W. Waller Coy | Substituted pyrrolecarboxamidopyrroles | |
| FR86210E (hu) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| BE666612A (hu) * | 1963-07-26 | 1965-11-03 | ||
| FR141F (hu) * | 1963-07-26 | |||
| BR6461040D0 (pt) * | 1963-07-26 | 1973-08-02 | Farmaceutici Italia | Processo para preparar novos derivados de pirrol |
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| NL130086C (hu) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
-
1985
- 1985-06-08 CN CN198585103908A patent/CN85103908A/zh active Pending
- 1985-07-16 GB GB858517923A patent/GB8517923D0/en active Pending
- 1985-10-03 US US06/783,508 patent/US4738980A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-11 AT AT0188786A patent/AT386822B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 SE SE8603099A patent/SE468594B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 HU HU862903A patent/HU198087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 ES ES8600291A patent/ES2000346A6/es not_active Expired
- 1986-07-14 AU AU60203/86A patent/AU584723B2/en not_active Ceased
- 1986-07-14 IE IE187486A patent/IE59275B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 IL IL79401A patent/IL79401A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 NL NL8601838A patent/NL8601838A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-07-14 NZ NZ216828A patent/NZ216828A/xx unknown
- 1986-07-15 PT PT82985A patent/PT82985B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 IT IT8621124A patent/IT1213103B/it active
- 1986-07-15 SU SU864027842A patent/SU1535378A3/ru active
- 1986-07-15 CA CA000513756A patent/CA1247627A/en not_active Expired
- 1986-07-15 GR GR861840A patent/GR861840B/el unknown
- 1986-07-15 FR FR868610295A patent/FR2585019B1/fr not_active Expired
- 1986-07-15 ZA ZA865262A patent/ZA865262B/xx unknown
- 1986-07-15 CH CH2821/86A patent/CH671958A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 DK DK335886A patent/DK335886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-15 JP JP61164878A patent/JPH0780842B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 NO NO862861A patent/NO169014C/no unknown
- 1986-07-15 PH PH34013A patent/PH23459A/en unknown
- 1986-07-15 DE DE3623853A patent/DE3623853C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 BE BE0/216923A patent/BE905109A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 KR KR1019860005716A patent/KR940003495B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 CN CN86104774A patent/CN1026984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-16 GB GB8617293A patent/GB2178037B/en not_active Expired
- 1986-07-16 CZ CS865411A patent/CZ277823B6/cs unknown
- 1986-07-16 FI FI862960A patent/FI82929C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-11 SU SU874203631A patent/SU1538893A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198087B (en) | Process for producing distamycin derivatives or poly-pyrrole-2-carboxamido derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
| EP0246868B1 (en) | Site specific alkylating agents | |
| FI95463B (fi) | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2271299A1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| CA2244139C (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| FI83640B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. | |
| JP4312264B2 (ja) | アクリロイル置換ジスタマイシン誘導体、その製造法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用 | |
| EP0912509B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| US5310752A (en) | Site specific alkylating agents | |
| EP0290558B1 (en) | Antifolate agents | |
| US4607034A (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| EP1242374A1 (en) | Acryloyl peptidic derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 | |
| EP0614887B1 (en) | Indole-sulfonamides as antitumor agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |