CZ277823B6 - Distamycin derivatives and process for preparing thereof - Google Patents
Distamycin derivatives and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277823B6 CZ277823B6 CS865411A CS541186A CZ277823B6 CZ 277823 B6 CZ277823 B6 CZ 277823B6 CS 865411 A CS865411 A CS 865411A CS 541186 A CS541186 A CS 541186A CZ 277823 B6 CZ277823 B6 CZ 277823B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- distamycin
- deformyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Deriváty distamycinu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů distamycinu, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahuji.
Dosavadní stav techniky
Distamycin A je dobře známou sloučeninou následujícího vzorce
Literatura,
Nátuře 203, 1064 týkající se distamycinu A, (1964).
zahrnuje například
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů distamicynu A, které mají následující obecný vzorec I
(I) kde
R znamená a) -NHR3, kde R3 je a') -CON(NO)R4, kde R4 je C1-C4alkyl buď nesubstituovaný, nebo substituovaný halogenem, nebo b') -CO(CH2)^-^5, kde R5 znamená halogen, oxiranyl, methyloxiranyl, aziridinyl nebo cyklopropyl, a m má hodnotu nula, 1 nebo 2, nebo
kde Rg.a R7 jsou stejné a znamenají každýC2-C4 alkyl 2-substituovaný halogenem a každá skupina R^ nezávisle na 'druhé znamená vodík nebo •C1-C4-alkyl.
Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jakož i všech možných isomerů . sloučenin obecného vzorce I, jak samostatných, tak ve směsi.
Jestliže R4 je nesubstituovaný C^-C^alkyl, jsou výhodné methyl a ethyl, zejména methyl. Jestliže R4 znamená C1~C4alkyl substituovaný halogenem, halogenem je výhodně chlor nebo brom, v tomto případě jsou výhodnými významy R4 chlorethyl a fluorethyl.
Jestliže R5 je halogen, je jím výhodně chlor nebo brom.
Jestliže R5 je methyloxiranyl, může to buď být 2-methyloxiranyl ,0χ \ /°\ (—;----r nebo 3-methyloxiranyl (--—), výhodně je to i 3
CH,
3-methyloxiranyl.
Výhodně R5 znamená oxiranyl
1-aziridinyl
cyklopropyl
Rg/R-y C2C4 alkylová skupina 2-substituovaná halogenem je výhodně 2-chlorethyl.
Výhodně každá skupina R-, nezávisle na druhé, je C-L-C^alkyl, zejména methyl a zvláště výhodně všechny skupiny R-^ jsou methyl.
Jak již bylo uvedeno, vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce 1 Solemi jsou sole s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, buď anorganickými jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná a sírová, nebo organickými kyselinami jako je například kyselina citrónová, vinná, maleinová, fumarová, methansulfonová a ethynsulfonová.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I, kde
R je -NHR3, kde R3 je a') -CON(NO)R4, kde R4 je C1~C4alkyl substituovaný halogenem, nebo b') “CO(CH2)m~R5, kde R5 je halogen, oxiranyl, 1-aziridinyl nebo cyklopropyl a m má hodnotu nula, 1 nebo 2, každá ze skupin R-^ znamená, nezávisle na druhých, C1~C4alkyl, a jejich soli s farmaceuticky.přijatelnými kyselinami, zejména s kyselinou chlorovodíkovou.
Ve výše uvedené výhodné skupině C1-C4alkylová skupina ve významu R4 je výhodně methyl nebo ethyl, atom halogenu je výhodně chlor a C^-C^alkylová skupina ve významu Rj. je výhodně methyl.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin v rámci výše uvedené skupiny jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -NHR3, kde R3 je a') skupina vzorce -CON(NO)R4, kde R4 je -CH2-CH2-C1 nebo
b.') skupina vzorce -CO(CH2 )m-R5, kde bud m je 1 nebo 2 a R5 je chlór, nebo m je nula a R5 je oxiranyl, 1-aziridinyl nebo cyklopropyl, každá ze skupina R^ je methyl, a soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, zejména kyselinou chlorovodíkovou.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R znamená skupinu vzorce -N , kde R6 a R? oba znamenají 2-chlórethyl,
každá skupina R^_ je methyl, a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, zejména s kyselinou chlorovodíkovou.
Specifické příklady výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu, zvláště ve formě solí s kyselinou chlorovodíkovou, jsou následující sloučeniny:
N-deformyl-N-/N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosokarbomoyl/-distamycin A, N-deformyl-N-/N'-methyl-N'-nitrosokarbomoyl/-distamycin A, N-deformyl-N-(oxirankarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(cyklopropylkarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(3-methyloxirankarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(2-chlorethylkarbonvl)distamycin A,
N-deformyl-N-/l-(aziridin)karbonyl/distamycin A,
N-deformyl-N/N, N-bis (2-chlorethyl)/distamycin A.
Sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu mohou být připraveny způsoby, které zahrnují
A) reakci sloučeniny obecného vzorce II
H
kde R-^ má shora definovaný význam nebo její- soli, se sloučeninou obecného vzorce III
Z - C - n(no)-r4 (III) kde
R4 má shora definovaný význam a Z je odstěpitelná skupina, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R je -NHR3 a
R3 je -CON(NO)R4, kde R4 má výše definovaný význam nebo
B) reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde Rx má výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce IV
Z'-CO - (CH2)m -R5 (IV) kde
R5 a m mají výše definovaný význam a Z' je odštěpitelná skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -NHR3 a R3 je -CO(CH2)m~R5, kde m a R^ mají shora uvedený význam, nebo
C) reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde R-j_ má shora definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce V
CH
- CH /
0' (V) kde X může být vodík nebo C1-C4alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
kde má shora definovaný význam a každý substituent X má význam, odpovídající významu X ve sloučenině vzorce V, a halogenaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu
kde R6 a R? má význam uvedený výše a je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na svoji sůl nebo se získá volná sloučenina vzorce I ze soli a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělí se směs isomerů sloučenin vzorce I na jednotlivé isomery.
Sůl sloučeniny obecného vzorce II může být stejná jako sůl uvedená dříve u sloučenin obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce III odštěpitelná skupina Z může být například azidoskupina nebo trichlorfenoxy nebo sukcinimido-N-oxyskupina.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III se výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla a výhodné za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce III, například od asi 1,1 do asi 2 mol sloučeniny vzorce III na mol sloučeniny vzorce II. Rozpouštědlem je výhodné inertní organické rozpouštědlo, vybrané ze skupiny, která například zahrnuje dialkylsulfoxidy, například dimethylsulfoxid, dialkylamidy alifatických kyselin, například dimethylformamid nebo dimethylacetamid, triamidkyseliny fosforečné nebo hexamethylfosforamid nebo například, dioxnn nebo dimethoxyethan. Výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid (DMF). Reakční teplota může být v rozmezí od asi -10 °C do asi 25 °C, zejména výhodnou je však teplota 0 °C.
Doba potřebná pro reakci se může měnit v rozmezí od asi 0,5 do asi 6 hodin.
Odštěpitelnou skupinou Z' ve sloučenině vzorce IV může být například atom halogenu, například chloru nebo bromu nebo imidazolylová nebo fenoxyskupina.
Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce IV se výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla a výhodně, za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce IV, například od asi 1,1 do asi 2.mol sloučeniny obecného vzorce IV na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II. Rozpouštědlem je výhodně inertní organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny, která zahrnuje dialkylsulfoxidy, například dimethylsulfoxid, dialkylamidy alifatických kyselin, například dimethylformamid, heterocyklické aminy jako je pyridin, alifatické alkoholy a také vodu. Zvláště výhodným rozpouštědlem je DMF.
Reakční teplota může být v rozmezí od asi -50 ’C do asi 50 °C. Doba potřebná pro reakci se může měnit přibližně v rozmezí od 0,5 do 24 hodin.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce V se výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla a výhodně, za použití přebytku sloučeniny vzorce V, například od asi 25 mol do asi 50 mol sloučeniny vzorce V na 1 mol sloučeniny vzorce II.
Rozpouštědlem může být například voda, alifatický alkohol, například methanol nebo ethanol, alifatická karboxylová kyselina, jako například kyselina octová, dialkylamid alifatické kyseliny, například dimethylformamid nebo dialkylsulfoxid, například dimethylsulfoxid, dioxan nebo dimethoxyethan. Zvláště výhodným rozpouštědlem je methanol.
Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi -20 °C do asi 25 °C.
Doba potřebná pro reakci se může měnit v rozmezí od asi 2 do asi 48 hodin.
Halogenace sloučeniny vzorce VI, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu vzorce
kde R6 a R7 mají shora definovaný význam, může být například provedena reakcemi obvykle používanými v organické chemii, s halogenačním činidlem jako je například halogen, například chlor nebo brom nebo thionylhalogenid, například thionylchlorid.
Také případné převedení sloučeniny vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I, převod sloučeniny vzorce I na sůl a příprava volné sloučeniny ze soli může být provedena známými postupy.
Pro případné dělení směsi isomerů sloučenin obecného vzorce
I na jednotlivé isomery mohou být také použity známé postupy jako je například frakční krystalizace a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce II může být připravena následujícími známými postupy, například postupy analogickými těm, které jsou popsány pro přípravu derivátů distamycinu v Gazz. Chim. Ital. 97, 1110 (1967).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé sloučeniny a mohou být připraveny například podle J. Med. Chem. (1982), 25, 1978 až 182.
Sloučeniny vzorců IV a V jsou také známé sloučeniny nebo mohou být připraveny známými metodami ze známých sloučenin. Zvláště například sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď obchodně dostupné sloučeniny, nebo mohou být připraveny aktivací karboxysloučenin jako výchozích látek, obvyklým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou obchodně dostupné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být použity jako antivirová a protinádorová činidla.
Vykazují například pozoruhodnou účinnost při blokování reproukční aktivity patogenních virů a při ochraně tkání proti virovým infekcím.
Vykazují například aktivitu vůči DNA virům jako je například herpes, například Herpes simplex a Herpes zoster, a adenovirům a proti retrovirům jako například sarkomovým virům, například myšímu sarkomovému viru a leukemickým virům. Tak například herpes, coxsackie a respirační syncytiální viry byly testovány následujícím způsobem v kapalném mediu. Série dvojnásobných ředění sloučenin od 200 do 1,5 μg/ml byla rozdělena ve dvojím' pokusu po 0,1 ml/jamku v 96 jamkové mikrodestičce pro tkáňovou kulturu.
Suspenze buněk (2 x 105 buněk/ml), neinfikované pro kontrolu cytotoxicity nebo infikované přibližně 5x 10-3 TCID50 viru/buňka byly ihned přidány po 0,1 ml/jamka. Po uplynutí 3 až 5 dnů inkubace při 37 °C v 5% C02 byly tkáňové kultury vyhodnoceny mikroskopickým pozorováním a byla stanovena maximální tolerovaná dávka (MxTD) a minimální inhibiční koncentrace (MIC). Maximální tolerovaná dávka je maximální koncentrace sloučeniny, která dovoluje nárůst monolayerů podobný jako na kontrolách v hustotě a morfologii. MIC je minimální koncentrace, která určuje snížení cytopatického účinku ve srovnání s infikovanými kontrolami.
Sloučeniny byly považovány za účinné, když iejich index aktivity, vypočtený poměrem MxTD/MIC byl > 2.
Sloučeniny obecného vzorce IA vyrobené způsobem podle vynálezu vykazují také cytostatické vlastnosti vůči nádorovým buňkám, takže mohou být použity například k zamezení růstu různých nádorů, jako například karcinomů, například karcinomu prsní žlázy, karcinomu plic, karcinomu močového měchýře, karcinomu tlustého střeva, nádorů vaječníků a endometria. Jinými novotvary, u nichž mohou být sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu použity, jsou například sarkomy, například sarkomy měkkých tkání a kostí, a hematologické malignity jako například leukemie.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou podávat obvyklými cestami, například parenterálně, například intravenózní injekcí nebo infuzí, intramuskulárně, subkutánně, topicky nebo orálně.
Dávka závisí na věku, hmotnosti a tělesné kondici pacienta a na způsobu podání.
Například vhodná dávka pro podání dospělým lidem může být v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg na dávku 1 až 4x denně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I jako aktivní složku, ve spojení s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se obvykle připraví následujícími běžnými postupy a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Například roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou jako nosič obsahovat například sterilní vodu nebo výhodně mohou být ve formě sterilních vodných isotonických salinických roztoků.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol a je-li to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu.
Ve formách pro topickou aplikaci, například krémech, lotionech nebo pastách pro použití v dermakologii, může být aktivní složka smísena s obvyklými olejovitými nebo emulgačními přísadami.
Pevné orální formy, například tablety a kapsle, mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, ředidla, například laktozu, dextrozu, sacharozu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborový škorb, lubrikanty například oxid křemičitý, talek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylengylkoly; pojivá například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulozu, karboxymethylcelulozu, polyvinylpyrrolidon, činidla usnadňující rozpad, například škrob, kyselinu alginovou, algináty; šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla, například lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty „a, obecně, netoxické a farmakologicky neaktivní substance používané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceutické prostředky mohou být vyrobeny známým způsobem, například míchání, granulováním, tabletováním, potahováním cukrem nebo povlékáním filmem.
Následující tabulka uvádí hodnoty aktivity některých sloučenin obecného vzorce I, označených kódem, ve srovnání s nejbližší a nejvíce studovanou známou sloučeninou distamycinem A /viz například Měrek Index 9. vyd., str. 450 a ,,Nátuře 203, 1064 (1964)/.
Tabelované sloučeniny byly testovány na cytotoxicitu (která je vyjádřena jako protinádorová aktivita) na buňkách myší leukemie L 1210.
Buňky byly získání z in vivo tumorů a zavedeny do kultury. Buňky byly použity až po desátém pasážování. Cytotoxicita byla stanovena spočtením přežívajících buněk po 4 hodinách po ošetření a 48 hodinách růstu v médiu prostém léčiva. Procenta buněk, rostoucích v ošetřených kulturách byla porovnána s kontrolami. ID50 hodnoty (dávky, inhibující 50 % růstu buněk vzhledem ke kontrole) byly vypočteny ze křivek dávka-odezva. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce a předpokládá se, že jsou zřejmé.
Tabulka
Sloučenina
ID50^g/ml) buňky leukemie L1210 distamycin A180
FCE 2460926
FCE 245611,20
FCE 245592,02
FCE 244661,53
FCE 245731,20
FCE 24609: N-ďeformyl-N-(brommethylkarbonyl)distamycin A.hydrochlorid
FCE 24561: N-deformyl-N-)oxirankarbonyl)distamycin A.hydrochlorid
FCE 24559: N-deformyl-N-/l-(aziridin)karbonyl/distamycin A.hydrochlorid
FCE 24466: N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycin A.hydrochlorid
FCE 24573: N-deformyl-N-/N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosokarbomoyl/distamycin A. hydrochlorid
Příklady provedení vynálezu
Zkratky DMSO, THF a DMF znamenají dimethylsulfoxiu, tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a v žádném případě jej nijak neomezují.
Příklad 1
K míchanému roztoku dihydrochloridu N-deformy-distamycinu
A (2 g) v methanolu (100 ml), ochlazenému na -10 C, se přidá chladný ethylenoxid (20 ml).
Reakční nádoba se uzavře a ponechá vystoupit na teplotu místnosti přes noc.
Přidá se methanol a přebytek ethylenoxidu se odstraní za sníženého tlaku.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu, promyje kyselinou chlorovodíkovou, za použití Směsi chloroform 70/methanol 30 jako elučního činidla se získá 1,32 g
N-deformyl-N-/N,N-bis-(2-hydroxyethyl)/distamycinu A. hydrochloridu.
UV λ max (EtOH 95%)(e): 244 (24,140), 306 (27,142) nm
MS m/e 542 M+ + 1, 524 M+-NH3, 471 M++1-CH2-CH2-C = NH nh2
NMR (DMSO-Dg) 5: 2,63 (2H, t), 3,00 až 3,30 (4H, m),3,3 až 3,7 (6H, m), 4,5 (2H, t), 6,25 až 7,25 (6H, m), 7,20 (1H, t), 7,62 (2H, s), 7,95 (2H, s), 9,62 (1H, s), 9,86 (1H,S).
Příklad 2
Roztok hydrochloridu N-deformyl-N-/N,N-bis(2-hydroxylethyl)/distamycinu (680 mg) v pyridinu (7 ml), ochlazený na 0 až 5 °C se zpracuje s methansulfonylchloridem (0,21 ml) v pyridinu (2 ml), zpracování trvá 1 hodinu.
Po přidání methanolu (7 ml) se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti.
Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform-methanol 75 : 25 jako elučního činidla. Získá se hydrochlorid N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycinu A (310 mg).
UV λ. max (EtOH 95%) (e): 245 (21,139), 309 (21,273) nm.
| MS m/e: 578 M++l, 559 M+-NH4 +, | 505 | M+-CHC1, 452 M++1-2(CH2CH2C1) |
| Μ. H. volná báze = 557 | ||
| NMR (DMSO-dg): δ 2,64 (2H, t), | 3,2 | až 3,8 (10H, m), 6,40 až 7,25 |
| (6H, m), 8,20 | (H, | t), 8,62 (2H, s), 8,90 (2H, |
| s), 9,78 (2H, | s) , | 9,88 (H, s). |
Příklad 3
K ledem chlazenému roztoku hydrochloridu
N-deformyldistamycinu A (0,132 g) ve 2 ml DMF a 78 mg
2,4,5-trichlorfenyl-N-methyl-N-nitrosokarbamátu (připravený podle J. Meď. Chem. 25, 178, (1982)/., se přikape roztok diisopropylethylaminu (0,041 ml) ve 2 ml DMF. Výsledný roztok se míchá 40 při 0 °C. Reakční směs se zahustí za vakua a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, získá se 62 mg hydrochloridu N-deformyl-N-/N'-methyl-N'-nitrosokarbamoyl/distamycinu A.
UV (EtOH 95%) X max ε
| 239 | 21,611 | ||||
| 306-8 | 28,207 | ||||
| IRKBr: cm_1 3 | 500-2 800, 2 500-2 200, 1 | 460, 970, | 660 . | ||
| NMR (DMSO-dg) | : δ 2,63 | (2H, m), 3,17 (3H, | S), 3,48 | (2H, | m) , 3,81 |
| (3H, s), | 3,84 (3H, s), 3,87 | (3H, S), | 6,90 | až 7,27 |
(6H, m), 8,17 (1H, Št), 8,62 (2H, Št), 8,98 (2H, Š), 9,86 (1H, šs), 9,93 (1H, šs), 10,66 (1H, šs) .
Analogickým způsobem se získá následující sloučenina:
hydrochlorid N-deformyl-N-/N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosokarbamoyl/-distamycinu A.
NMR (DMSO-dg): δ 2,61 (2H, t), 3,50 (2H, dt), 3,65 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3·,89 (3H, s), 4,19 (2H, t) , 6,90 až 7,25 (6H, m), 8,18 (1H, t), 8,56 (2H, s), 9,88 (1H, s), 9,93 (1H, s), 10,93 (1H, s) ,
UV (EtOH 95%) : Λ max 240 e = 30,286
Z max 310 e = 42,783.
Příklad 4
K roztoku (2R,3R)-methyloxirankarboxylové kyseliny (153 mg) v suchém THF (4 ml), ochlazeném na -20 °C se přidá N-methylmorfolin (0,165 ml) a potom pivaloylchlorid (0,184 ml). Výsledná suspenze se míchá při -20 °C po 20 minut, potom se přidá k roztoku (chlazenému) N-deformyl-distamycinu A (500 mg) v DMF (10 ml) a NaHCOg (80 mg). Směs se míchá po 30 minut při 0 °C a potom 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu do sucha a zbytek se chromátografuje na SiČ>2 (rozpouštědlo: CHClg 8O/CH3OH 20), získá se 270 mg hydrochloridu
N-deformyl-N-/3-methyl-/2R,3R)oxiran-l-karbonyl/distamycinu A. NMR (DMSO-dg): δ 1,26 (3H, d), 3,3 (1H, m), 3,60 (1H, d) /J4.7 Hz(ciz)/.
Analogickým způsobem byly získány následující sloučeniny: hydrochlorid N-deformyl-N-(2-chlorethylkarbonyl)distamycinu A
t.t. 160 °C (rozkl.), NMR (DMSO-dg): δ 2,67 (2H, št), 2,75 (2H, t), 3,52 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (6H, s), 3,87 (2H, t), 6,85-7,30 (6H, m), 8,22 (1H, št) , 8,74 (2H, Š), 9,04 (2H, š), 9,90 (2H, ds), 10,08 (1H, ŠS); UV (EtOH 95%):
Λ max 241ε=26,283
/.max 307 ε = 33,420 hydrochlorid N-deformyl-N-(3-methyloxirankarbonyl)distamycinu A NMR (DMSO-dg): δ 1,26 (3H, d), 3,3 (1H, m), 3,60 (1H, d), /J4,7 Hz(cis)/;
hydrochlorid N-deformyl-N-(cyklopropylkarbonyl)distamycinu NMR (DMSO-dg): δ 0,75 (4H, m) , 1,76 (1H, m) , 2,65 (2H, t), 3,52 (2H, m), 3,83 (9H, s), 6,8 až 7,3 (6H, m), 8,21 (1H, št), 8,69 (2H, Št), 9,00 (2H, š), 9,88 (2H, ŠS), 10,09 (1H, s),
UV (EtOH 95%) : 1 max 241 e = 28,471
ÍLmax 309 ε = 33,125 hydrochlorid N-deformyl-N-/l-(aziridin)karbonyl/distamycinu A, NMR (DMSO-dg): δ 2,08 (4H, s), 2,65 (2H, t), 3,52 (2H, m) , 3,70 až 3,90 (9H, m) , 6,80 až 7,25 (6H, m) , 8,24 (1H, t), 8,95 (4H, Šs), 9,70 (1H, S), 9,90 (2H, s); UV (EtOH 95%): 2. max ε = 37,757, imax 308 ε = 33,287, hydrochlorid N-deformyl-N-(brommethylkarbonyl)distamycinu A NMR (DMSO-dg): δ 2,63 (2H, št), 3,51 (2H, dt), 3,81 (3H, s), 3,84 (6H, s), 4,20 (2H, s), 6,9 až 7,35 (6H, m) , 8,12 (1H, t), 8,53 (2H, š), 8,94 (2H, š), 9,87 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,28 (1H, s). hydrochlorid N-deformyl-N-(chlormethylkarbonyl)distamycinu A NMR (DMSO-dg) δ: 2,66 (2H, št), 3,6 (2H, m), 3,81 (9H, s), 4,01 (1H, s), 4,22 (1H, s), 6,9 až 7,3 (6H, m), 8,26 (1H, št), 9,05 (4H, št), 9,90 (1H, Šs), 9,97 (1H, šs), 10,54 (1H, šs) , hydrochlorid N-deformyl-N-(oxirankarbonyl)distamycinu A NMR (DMSO-dg δ: 2,64 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,55 (1H, dd), 3,81 (3H, s), 3,84 (6H, s), 6,9 až 7,3 (6H, m), 8,22 (1H, Št), 8,4 až 9,4 (4H, š), 9,9 (3H, š).
Přiklad 5
Plynná kyselina chlorovodíková se probublává v ethanolickém roztoku N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycinu (100 mg), za vnějšího chlazení lázní led-voda. Po půl hodině se sraženina odfiltruje pod dusíkem a získaná pevná látka se suší za vakua, získá se 80 mg hydrochloridu N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycinu A.
UVlmax (EtOH 95%) (e): 245 (21,139), 309 (21,273) nm.
MS m/e: 578 M++l, 559 M+-NM4 +, 505 M+-CHC1,
452 M++l-2(CH2CH2C1)
M.H. volná báze = 577
NMR (DMSO-d6): δ 2,64 (2H, T),'3,2 až 3,8 (10H, m) , 6,40 až 7,25 (6H, m), 8,20 (H, t) , 8,62 (2H, š), 8,90 (2H, s), 9,78 (2H, s), 9,88 (H, s).
Příklad 6
Tablety o hmotnosti 0,250 g, obsahující 50 mg aktivní složky, mohou být připraveny následovně:
Složení pro (10 000 tablet) hydrochlorid N-deformyl-N,N-bis(2-chlorethyl)distamycinu A 500 g laktoza 1 400 g kukuřičný škrob 500 g práškový talek 80 g stearát hořečnatý 20 g
Smísí se hydrochlorid N-deformyl-N,N-bis(2-chlorethyl)distamycinu A, laktoza a polovina kukuřičného škrobu, směs se potom protlačí sítem s velikostí ok 0,5 mm. Kukuřičný škrob (10 g) se suspenduje v teplé vodě (90 ml) a výsledná pasta se použije pro granulaci prášku. Granulát se suší, na sítu rozmělní na prášek (o velikosti 1,4 mm ok síta), potom se přidá zbylý škrob, talek a stearát hořečnatý, pečlivě se promísí a zpracuje do tablet.
Příklad 7
Kapsle, každá o hmotnosti 0,200 g a obsahující 20 mg účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení pro 500 kapslí:
hydrochlorid N-deformyl-N-(N'-methyl-N'-nitrosokarbamoyl/distamycinu A 10 g laktoza 80 g kukuřičný škrob 5 g stearát hořečnatý 5 g
Tato směs může být uzavřena do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí a dávkována po 0,200 g na každou kapsli.
Příklad 8
Intramuskulární injekce 25 mg/ml
Injekční farmaceutický prostředek může být připraven rozpuštěním hydrochloridu N-deformyl-N-(3-methyloxirankarbonyl)distamycinu A (25 g) ve vodě pro injekce 1 000 ml) a uzavřením do ampulí 1-5 ml.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Derivát distamycinu obecného vzorce I ▼ T
H (I) kde
R je a) -NHP3, kde R3 je a') -CO N(NO)R4, ve kterém R4 znamená C1-C4alkyl buď nesubstituovaný, nebo substituovaný halogenem, nebo b') -CO(CH2)m -R5/ ve kterém R5 je halogen, oxiranyl, methyloxiranyl, aziridinyl nebo cyklopropyl, a m je nula, 1 nebo 2, nebo , kde oba R6 a R? jsou stejné a znamenají každý C2-C4alkyl 2-substituovaný halogenem a každá skupina R^ znamená, nezávisle na jiné, vodík nebo
C-1C4alkyl, a její farmaceuticky přijatelné sole.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je -NHR3, kde R3 znamená a') -CON(NO)R4, kde R4 je C1-C4alkyl substituovaný halogenem, nebo b') -CO(CH2)m-R5, kde R5 je halogen, oxiranyl, 1-aziridinyl nebo cyklopropyl, a m má hodnotu nula, 1 nebo 2, každý substituent R-j_ znamená, nezávisle na druhém, C1-C4alkyl, a její farmaceuticky přijatelné sole.
3. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde , kde Rg a Ry jsou stejné a znamenají každý
C2~C4alkylovou skupinu 2-substituovanou halogenem, každá skupina R4 znamená, nezávisle na jiné, C1-C4alkyl a její farmaceuticky přijatelné sole.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnující
N-deformyl-N-/N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosokarbamoyl/-distamycin A,
N-deformyl-N-/N'-methyl-N1-nitrosokarbamoyl/-distamycin A, N-deformyl-N-(oxirankarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(cyklopropylkarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(3-methyloxirankarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(2-chlorethylkarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-/l-(aziridin)karbonyl/distamycin A, N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycin A.
5. Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4 s kyselinou chlorovodíkovou.
6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje
A) reakci sloučeniny obecného vzorce II (II) kde
R1 má význam definovaný v nároku 1 nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce III
O z-c-n(no)-r4 (III) kde
R4 má význam definovaný v nároku 1 a Z znamená odštěpitelnou skupinu, za vzniku, sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -NHR3 a R3 je -COŇ(NO)R4, kde R4 má význam definovaný v nároku 1 nebo
B) reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde R^ má význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV
Z'-CO- (CH2)m-R5 (IV) kde
Rc a m mají význam definovaný v nároku 1 a Z' znamená odštěpitelnou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená -NHR3 a R3 je -CO(CH2)m-R5, kde m a R5 mají význam definovaný v nároku 1 nebo
C) reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde R^ má význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce V,
X -CH X \
O ch2 /
(V) kde X může být vodík, nebo C1~C4alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI kde R-j. význam definovaný v nároku 1 a každý substituent X odpovídá významu X ve sloučenině obecného vzorce
V a halogenaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny , kde Rg a R-? mají R7 význam definovaný v nároku 1 se sloučenina obecného vzorce vzorce I a/nebo, obecného vzorce I sloučenina a/nebo, vzorce I na jednotlivé isomery.
je-li to na své sole nebo je-li to žádoucí, a, je-li to žádoucí, převede I na jinou sloučeninu obecného žádoucí, převede se sloučenina se získá ze soli volná rozdělí se směs isomerů
7. Farmaceutický prostředek mající antivirovou a protinádorovou účinnost, vyznačující se tím, že obsahuje vhodný nosič a/nebo ředidlo a jako účinnou složku, sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 při přípravě farmaceutického prostředku podle nároku 7, majícího antivirovou a protinádorovou účinnost.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517923A GB8517923D0 (en) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | Distamycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS541186A3 CS541186A3 (en) | 1992-09-16 |
| CZ277823B6 true CZ277823B6 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=10582358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865411A CZ277823B6 (en) | 1985-07-16 | 1986-07-16 | Distamycin derivatives and process for preparing thereof |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4738980A (cs) |
| JP (1) | JPH0780842B2 (cs) |
| KR (1) | KR940003495B1 (cs) |
| CN (2) | CN85103908A (cs) |
| AT (1) | AT386822B (cs) |
| AU (1) | AU584723B2 (cs) |
| BE (1) | BE905109A (cs) |
| CA (1) | CA1247627A (cs) |
| CH (1) | CH671958A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ277823B6 (cs) |
| DE (1) | DE3623853C2 (cs) |
| DK (1) | DK335886A (cs) |
| ES (1) | ES2000346A6 (cs) |
| FI (1) | FI82929C (cs) |
| FR (1) | FR2585019B1 (cs) |
| GB (2) | GB8517923D0 (cs) |
| GR (1) | GR861840B (cs) |
| HU (1) | HU198087B (cs) |
| IE (1) | IE59275B1 (cs) |
| IL (1) | IL79401A (cs) |
| IT (1) | IT1213103B (cs) |
| NL (1) | NL8601838A (cs) |
| NO (1) | NO169014C (cs) |
| NZ (1) | NZ216828A (cs) |
| PH (1) | PH23459A (cs) |
| PT (1) | PT82985B (cs) |
| SE (1) | SE468594B (cs) |
| SU (2) | SU1535378A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA865262B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| US5049579A (en) * | 1986-05-20 | 1991-09-17 | Farmitalia Carlo Erba, S.R.L. | Site specific alkylating agents |
| US5310752A (en) * | 1986-05-20 | 1994-05-10 | Farmitalia Carlo Erba Spa | Site specific alkylating agents |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| WO1992013838A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Synphar Laboratories, Inc. | Oligopeptide antiretroviral agents |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| DE4205948C2 (de) * | 1992-02-24 | 1996-10-31 | Mannesmann Ag | Farbbandkassette für ein endloses Farbband |
| US5273991A (en) * | 1992-07-29 | 1993-12-28 | Research Corporation Technologies, Inc. | Imidazole-containing compositions and methods of use thereof analogs of distamycin |
| US5637621A (en) * | 1994-11-14 | 1997-06-10 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating Botrytis infections |
| US5629348A (en) * | 1994-11-14 | 1997-05-13 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating septoria infections |
| EP0792262A2 (en) * | 1994-11-14 | 1997-09-03 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating phytopathogenic fungi infections |
| DE19805431A1 (de) * | 1998-02-11 | 1999-08-12 | Merck Patent Gmbh | Heteroaromatische Oligoamide als Affinitätsliganden |
| US6555693B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-04-29 | Genesoft, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| US7078536B2 (en) * | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| ITTO20010633A1 (it) * | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Univ Ferrara | Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a. |
| DE60326735D1 (de) | 2002-08-02 | 2009-04-30 | Genesoft Pharmaceuticals Inc | Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung |
| US7265129B2 (en) * | 2002-10-25 | 2007-09-04 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| JP2006509027A (ja) | 2002-12-10 | 2006-03-16 | オーシェント ファーマシューティカルズ コーポレーション | （ピロールカルボキサミド）−（ベンズアミド）−（イミダゾールカルボキサミド）モチーフを有する抗菌化合物 |
| US20070269420A1 (en) * | 2003-11-24 | 2007-11-22 | Chunduru Srinivas K | Compounds, Compositions and Methods for Treatment and Prophylaxis of Hepatitis C Viral Infections and Associated Diseases |
| KR102155411B1 (ko) * | 2015-03-30 | 2020-09-11 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 에피루비신 제조방법 및 그의 신규한 제조 중간체 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA557568A (en) * | 1958-05-20 | J. Weiss Martin | Substituted aminopyrrolecarboxylic acids and esters | |
| CA547128A (en) * | 1957-10-08 | W. Waller Coy | Substituted pyrrolecarboxamidopyrroles | |
| FR86210E (cs) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| BE666612A (cs) * | 1963-07-26 | 1965-11-03 | ||
| FR141F (cs) * | 1963-07-26 | |||
| BR6461040D0 (pt) * | 1963-07-26 | 1973-08-02 | Farmaceutici Italia | Processo para preparar novos derivados de pirrol |
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| NL130086C (cs) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
-
1985
- 1985-06-08 CN CN198585103908A patent/CN85103908A/zh active Pending
- 1985-07-16 GB GB858517923A patent/GB8517923D0/en active Pending
- 1985-10-03 US US06/783,508 patent/US4738980A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-11 AT AT0188786A patent/AT386822B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 SE SE8603099A patent/SE468594B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 HU HU862903A patent/HU198087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 ES ES8600291A patent/ES2000346A6/es not_active Expired
- 1986-07-14 AU AU60203/86A patent/AU584723B2/en not_active Ceased
- 1986-07-14 IE IE187486A patent/IE59275B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 IL IL79401A patent/IL79401A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 NL NL8601838A patent/NL8601838A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-07-14 NZ NZ216828A patent/NZ216828A/xx unknown
- 1986-07-15 PT PT82985A patent/PT82985B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 IT IT8621124A patent/IT1213103B/it active
- 1986-07-15 SU SU864027842A patent/SU1535378A3/ru active
- 1986-07-15 CA CA000513756A patent/CA1247627A/en not_active Expired
- 1986-07-15 GR GR861840A patent/GR861840B/el unknown
- 1986-07-15 FR FR868610295A patent/FR2585019B1/fr not_active Expired
- 1986-07-15 ZA ZA865262A patent/ZA865262B/xx unknown
- 1986-07-15 CH CH2821/86A patent/CH671958A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 DK DK335886A patent/DK335886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-15 JP JP61164878A patent/JPH0780842B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 NO NO862861A patent/NO169014C/no unknown
- 1986-07-15 PH PH34013A patent/PH23459A/en unknown
- 1986-07-15 DE DE3623853A patent/DE3623853C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 BE BE0/216923A patent/BE905109A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 KR KR1019860005716A patent/KR940003495B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 CN CN86104774A patent/CN1026984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-16 GB GB8617293A patent/GB2178037B/en not_active Expired
- 1986-07-16 CZ CS865411A patent/CZ277823B6/cs unknown
- 1986-07-16 FI FI862960A patent/FI82929C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-11 SU SU874203631A patent/SU1538893A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ277823B6 (en) | Distamycin derivatives and process for preparing thereof | |
| EP0246868B1 (en) | Site specific alkylating agents | |
| FI95463B (fi) | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2271299A1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP0912509B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| FI83640B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. | |
| US6753316B1 (en) | Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| US5310752A (en) | Site specific alkylating agents | |
| EP1084120B1 (en) | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 |