CZ277823B6 - Distamycin derivatives and process for preparing thereof - Google Patents
Distamycin derivatives and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277823B6 CZ277823B6 CS865411A CS541186A CZ277823B6 CZ 277823 B6 CZ277823 B6 CZ 277823B6 CS 865411 A CS865411 A CS 865411A CS 541186 A CS541186 A CS 541186A CZ 277823 B6 CZ277823 B6 CZ 277823B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- distamycin
- deformyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- -1 methyloxiranyl Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 claims description 27
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- SFYSJFJQEGCACQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC([NH3+])=N)=C2)=C1 SFYSJFJQEGCACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005655 FCE 24561 Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VSWLTXYUTUABJB-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-1-methyl-4-(oxirane-2-carbonylamino)pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C3OC3)C=2)C)=CN1C VSWLTXYUTUABJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXPPSDMIPGJOD-UHFFFAOYSA-N nitroso-[(2,4,5-trichlorophenyl)methyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(N=O)CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LZXPPSDMIPGJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Deriváty distamycinu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů distamycinu, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahuji.
Dosavadní stav techniky
Distamycin A je dobře známou sloučeninou následujícího vzorce
Literatura,
Nátuře 203, 1064 týkající se distamycinu A, (1964).
zahrnuje například
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů distamicynu A, které mají následující obecný vzorec I
(I) kde
R znamená a) -NHR3, kde R3 je a') -CON(NO)R4, kde R4 je C1-C4alkyl buď nesubstituovaný, nebo substituovaný halogenem, nebo b') -CO(CH2)^-^5, kde R5 znamená halogen, oxiranyl, methyloxiranyl, aziridinyl nebo cyklopropyl, a m má hodnotu nula, 1 nebo 2, nebo
kde Rg.a R7 jsou stejné a znamenají každýC2-C4 alkyl 2-substituovaný halogenem a každá skupina R^ nezávisle na 'druhé znamená vodík nebo •C1-C4-alkyl.
Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jakož i všech možných isomerů . sloučenin obecného vzorce I, jak samostatných, tak ve směsi.
Jestliže R4 je nesubstituovaný C^-C^alkyl, jsou výhodné methyl a ethyl, zejména methyl. Jestliže R4 znamená C1~C4alkyl substituovaný halogenem, halogenem je výhodně chlor nebo brom, v tomto případě jsou výhodnými významy R4 chlorethyl a fluorethyl.
Jestliže R5 je halogen, je jím výhodně chlor nebo brom.
Jestliže R5 je methyloxiranyl, může to buď být 2-methyloxiranyl ,0χ \ /°\ (—;----r nebo 3-methyloxiranyl (--—), výhodně je to i 3
CH,
3-methyloxiranyl.
Výhodně R5 znamená oxiranyl
1-aziridinyl
cyklopropyl
Rg/R-y C2C4 alkylová skupina 2-substituovaná halogenem je výhodně 2-chlorethyl.
Výhodně každá skupina R-, nezávisle na druhé, je C-L-C^alkyl, zejména methyl a zvláště výhodně všechny skupiny R-^ jsou methyl.
Jak již bylo uvedeno, vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce 1 Solemi jsou sole s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, buď anorganickými jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná a sírová, nebo organickými kyselinami jako je například kyselina citrónová, vinná, maleinová, fumarová, methansulfonová a ethynsulfonová.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I, kde
R je -NHR3, kde R3 je a') -CON(NO)R4, kde R4 je C1~C4alkyl substituovaný halogenem, nebo b') “CO(CH2)m~R5, kde R5 je halogen, oxiranyl, 1-aziridinyl nebo cyklopropyl a m má hodnotu nula, 1 nebo 2, každá ze skupin R-^ znamená, nezávisle na druhých, C1~C4alkyl, a jejich soli s farmaceuticky.přijatelnými kyselinami, zejména s kyselinou chlorovodíkovou.
Ve výše uvedené výhodné skupině C1-C4alkylová skupina ve významu R4 je výhodně methyl nebo ethyl, atom halogenu je výhodně chlor a C^-C^alkylová skupina ve významu Rj. je výhodně methyl.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin v rámci výše uvedené skupiny jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -NHR3, kde R3 je a') skupina vzorce -CON(NO)R4, kde R4 je -CH2-CH2-C1 nebo
b.') skupina vzorce -CO(CH2 )m-R5, kde bud m je 1 nebo 2 a R5 je chlór, nebo m je nula a R5 je oxiranyl, 1-aziridinyl nebo cyklopropyl, každá ze skupina R^ je methyl, a soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, zejména kyselinou chlorovodíkovou.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R znamená skupinu vzorce -N , kde R6 a R? oba znamenají 2-chlórethyl,
každá skupina R^_ je methyl, a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, zejména s kyselinou chlorovodíkovou.
Specifické příklady výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu, zvláště ve formě solí s kyselinou chlorovodíkovou, jsou následující sloučeniny:
N-deformyl-N-/N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosokarbomoyl/-distamycin A, N-deformyl-N-/N'-methyl-N'-nitrosokarbomoyl/-distamycin A, N-deformyl-N-(oxirankarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(cyklopropylkarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(3-methyloxirankarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(2-chlorethylkarbonvl)distamycin A,
N-deformyl-N-/l-(aziridin)karbonyl/distamycin A,
N-deformyl-N/N, N-bis (2-chlorethyl)/distamycin A.
Sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu mohou být připraveny způsoby, které zahrnují
A) reakci sloučeniny obecného vzorce II
H
kde R-^ má shora definovaný význam nebo její- soli, se sloučeninou obecného vzorce III
Z - C - n(no)-r4 (III) kde
R4 má shora definovaný význam a Z je odstěpitelná skupina, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R je -NHR3 a
R3 je -CON(NO)R4, kde R4 má výše definovaný význam nebo
B) reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde Rx má výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce IV
Z'-CO - (CH2)m -R5 (IV) kde
R5 a m mají výše definovaný význam a Z' je odštěpitelná skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -NHR3 a R3 je -CO(CH2)m~R5, kde m a R^ mají shora uvedený význam, nebo
C) reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde R-j_ má shora definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce V
CH
- CH /
0' (V) kde X může být vodík nebo C1-C4alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
kde má shora definovaný význam a každý substituent X má význam, odpovídající významu X ve sloučenině vzorce V, a halogenaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu
kde R6 a R? má význam uvedený výše a je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na svoji sůl nebo se získá volná sloučenina vzorce I ze soli a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělí se směs isomerů sloučenin vzorce I na jednotlivé isomery.
Sůl sloučeniny obecného vzorce II může být stejná jako sůl uvedená dříve u sloučenin obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce III odštěpitelná skupina Z může být například azidoskupina nebo trichlorfenoxy nebo sukcinimido-N-oxyskupina.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III se výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla a výhodné za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce III, například od asi 1,1 do asi 2 mol sloučeniny vzorce III na mol sloučeniny vzorce II. Rozpouštědlem je výhodné inertní organické rozpouštědlo, vybrané ze skupiny, která například zahrnuje dialkylsulfoxidy, například dimethylsulfoxid, dialkylamidy alifatických kyselin, například dimethylformamid nebo dimethylacetamid, triamidkyseliny fosforečné nebo hexamethylfosforamid nebo například, dioxnn nebo dimethoxyethan. Výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid (DMF). Reakční teplota může být v rozmezí od asi -10 °C do asi 25 °C, zejména výhodnou je však teplota 0 °C.
Doba potřebná pro reakci se může měnit v rozmezí od asi 0,5 do asi 6 hodin.
Odštěpitelnou skupinou Z' ve sloučenině vzorce IV může být například atom halogenu, například chloru nebo bromu nebo imidazolylová nebo fenoxyskupina.
Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce IV se výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla a výhodně, za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce IV, například od asi 1,1 do asi 2.mol sloučeniny obecného vzorce IV na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II. Rozpouštědlem je výhodně inertní organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny, která zahrnuje dialkylsulfoxidy, například dimethylsulfoxid, dialkylamidy alifatických kyselin, například dimethylformamid, heterocyklické aminy jako je pyridin, alifatické alkoholy a také vodu. Zvláště výhodným rozpouštědlem je DMF.
Reakční teplota může být v rozmezí od asi -50 ’C do asi 50 °C. Doba potřebná pro reakci se může měnit přibližně v rozmezí od 0,5 do 24 hodin.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce V se výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla a výhodně, za použití přebytku sloučeniny vzorce V, například od asi 25 mol do asi 50 mol sloučeniny vzorce V na 1 mol sloučeniny vzorce II.
Rozpouštědlem může být například voda, alifatický alkohol, například methanol nebo ethanol, alifatická karboxylová kyselina, jako například kyselina octová, dialkylamid alifatické kyseliny, například dimethylformamid nebo dialkylsulfoxid, například dimethylsulfoxid, dioxan nebo dimethoxyethan. Zvláště výhodným rozpouštědlem je methanol.
Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi -20 °C do asi 25 °C.
Doba potřebná pro reakci se může měnit v rozmezí od asi 2 do asi 48 hodin.
Halogenace sloučeniny vzorce VI, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu vzorce
kde R6 a R7 mají shora definovaný význam, může být například provedena reakcemi obvykle používanými v organické chemii, s halogenačním činidlem jako je například halogen, například chlor nebo brom nebo thionylhalogenid, například thionylchlorid.
Také případné převedení sloučeniny vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I, převod sloučeniny vzorce I na sůl a příprava volné sloučeniny ze soli může být provedena známými postupy.
Pro případné dělení směsi isomerů sloučenin obecného vzorce
I na jednotlivé isomery mohou být také použity známé postupy jako je například frakční krystalizace a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce II může být připravena následujícími známými postupy, například postupy analogickými těm, které jsou popsány pro přípravu derivátů distamycinu v Gazz. Chim. Ital. 97, 1110 (1967).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé sloučeniny a mohou být připraveny například podle J. Med. Chem. (1982), 25, 1978 až 182.
Sloučeniny vzorců IV a V jsou také známé sloučeniny nebo mohou být připraveny známými metodami ze známých sloučenin. Zvláště například sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď obchodně dostupné sloučeniny, nebo mohou být připraveny aktivací karboxysloučenin jako výchozích látek, obvyklým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou obchodně dostupné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být použity jako antivirová a protinádorová činidla.
Vykazují například pozoruhodnou účinnost při blokování reproukční aktivity patogenních virů a při ochraně tkání proti virovým infekcím.
Vykazují například aktivitu vůči DNA virům jako je například herpes, například Herpes simplex a Herpes zoster, a adenovirům a proti retrovirům jako například sarkomovým virům, například myšímu sarkomovému viru a leukemickým virům. Tak například herpes, coxsackie a respirační syncytiální viry byly testovány následujícím způsobem v kapalném mediu. Série dvojnásobných ředění sloučenin od 200 do 1,5 μg/ml byla rozdělena ve dvojím' pokusu po 0,1 ml/jamku v 96 jamkové mikrodestičce pro tkáňovou kulturu.
Suspenze buněk (2 x 105 buněk/ml), neinfikované pro kontrolu cytotoxicity nebo infikované přibližně 5x 10-3 TCID50 viru/buňka byly ihned přidány po 0,1 ml/jamka. Po uplynutí 3 až 5 dnů inkubace při 37 °C v 5% C02 byly tkáňové kultury vyhodnoceny mikroskopickým pozorováním a byla stanovena maximální tolerovaná dávka (MxTD) a minimální inhibiční koncentrace (MIC). Maximální tolerovaná dávka je maximální koncentrace sloučeniny, která dovoluje nárůst monolayerů podobný jako na kontrolách v hustotě a morfologii. MIC je minimální koncentrace, která určuje snížení cytopatického účinku ve srovnání s infikovanými kontrolami.
Sloučeniny byly považovány za účinné, když iejich index aktivity, vypočtený poměrem MxTD/MIC byl > 2.
Sloučeniny obecného vzorce IA vyrobené způsobem podle vynálezu vykazují také cytostatické vlastnosti vůči nádorovým buňkám, takže mohou být použity například k zamezení růstu různých nádorů, jako například karcinomů, například karcinomu prsní žlázy, karcinomu plic, karcinomu močového měchýře, karcinomu tlustého střeva, nádorů vaječníků a endometria. Jinými novotvary, u nichž mohou být sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu použity, jsou například sarkomy, například sarkomy měkkých tkání a kostí, a hematologické malignity jako například leukemie.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou podávat obvyklými cestami, například parenterálně, například intravenózní injekcí nebo infuzí, intramuskulárně, subkutánně, topicky nebo orálně.
Dávka závisí na věku, hmotnosti a tělesné kondici pacienta a na způsobu podání.
Například vhodná dávka pro podání dospělým lidem může být v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg na dávku 1 až 4x denně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I jako aktivní složku, ve spojení s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se obvykle připraví následujícími běžnými postupy a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Například roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou jako nosič obsahovat například sterilní vodu nebo výhodně mohou být ve formě sterilních vodných isotonických salinických roztoků.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol a je-li to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu.
Ve formách pro topickou aplikaci, například krémech, lotionech nebo pastách pro použití v dermakologii, může být aktivní složka smísena s obvyklými olejovitými nebo emulgačními přísadami.
Pevné orální formy, například tablety a kapsle, mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, ředidla, například laktozu, dextrozu, sacharozu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborový škorb, lubrikanty například oxid křemičitý, talek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylengylkoly; pojivá například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulozu, karboxymethylcelulozu, polyvinylpyrrolidon, činidla usnadňující rozpad, například škrob, kyselinu alginovou, algináty; šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla, například lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty „a, obecně, netoxické a farmakologicky neaktivní substance používané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceutické prostředky mohou být vyrobeny známým způsobem, například míchání, granulováním, tabletováním, potahováním cukrem nebo povlékáním filmem.
Následující tabulka uvádí hodnoty aktivity některých sloučenin obecného vzorce I, označených kódem, ve srovnání s nejbližší a nejvíce studovanou známou sloučeninou distamycinem A /viz například Měrek Index 9. vyd., str. 450 a ,,Nátuře 203, 1064 (1964)/.
Tabelované sloučeniny byly testovány na cytotoxicitu (která je vyjádřena jako protinádorová aktivita) na buňkách myší leukemie L 1210.
Buňky byly získání z in vivo tumorů a zavedeny do kultury. Buňky byly použity až po desátém pasážování. Cytotoxicita byla stanovena spočtením přežívajících buněk po 4 hodinách po ošetření a 48 hodinách růstu v médiu prostém léčiva. Procenta buněk, rostoucích v ošetřených kulturách byla porovnána s kontrolami. ID50 hodnoty (dávky, inhibující 50 % růstu buněk vzhledem ke kontrole) byly vypočteny ze křivek dávka-odezva. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce a předpokládá se, že jsou zřejmé.
Tabulka
Sloučenina
ID50^g/ml) buňky leukemie L1210 distamycin A180
FCE 2460926
FCE 245611,20
FCE 245592,02
FCE 244661,53
FCE 245731,20
FCE 24609: N-ďeformyl-N-(brommethylkarbonyl)distamycin A.hydrochlorid
FCE 24561: N-deformyl-N-)oxirankarbonyl)distamycin A.hydrochlorid
FCE 24559: N-deformyl-N-/l-(aziridin)karbonyl/distamycin A.hydrochlorid
FCE 24466: N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycin A.hydrochlorid
FCE 24573: N-deformyl-N-/N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosokarbomoyl/distamycin A. hydrochlorid
Příklady provedení vynálezu
Zkratky DMSO, THF a DMF znamenají dimethylsulfoxiu, tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a v žádném případě jej nijak neomezují.
Příklad 1
K míchanému roztoku dihydrochloridu N-deformy-distamycinu
A (2 g) v methanolu (100 ml), ochlazenému na -10 C, se přidá chladný ethylenoxid (20 ml).
Reakční nádoba se uzavře a ponechá vystoupit na teplotu místnosti přes noc.
Přidá se methanol a přebytek ethylenoxidu se odstraní za sníženého tlaku.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu, promyje kyselinou chlorovodíkovou, za použití Směsi chloroform 70/methanol 30 jako elučního činidla se získá 1,32 g
N-deformyl-N-/N,N-bis-(2-hydroxyethyl)/distamycinu A. hydrochloridu.
UV λ max (EtOH 95%)(e): 244 (24,140), 306 (27,142) nm
MS m/e 542 M+ + 1, 524 M+-NH3, 471 M++1-CH2-CH2-C = NH nh2
NMR (DMSO-Dg) 5: 2,63 (2H, t), 3,00 až 3,30 (4H, m),3,3 až 3,7 (6H, m), 4,5 (2H, t), 6,25 až 7,25 (6H, m), 7,20 (1H, t), 7,62 (2H, s), 7,95 (2H, s), 9,62 (1H, s), 9,86 (1H,S).
Příklad 2
Roztok hydrochloridu N-deformyl-N-/N,N-bis(2-hydroxylethyl)/distamycinu (680 mg) v pyridinu (7 ml), ochlazený na 0 až 5 °C se zpracuje s methansulfonylchloridem (0,21 ml) v pyridinu (2 ml), zpracování trvá 1 hodinu.
Po přidání methanolu (7 ml) se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti.
Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform-methanol 75 : 25 jako elučního činidla. Získá se hydrochlorid N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycinu A (310 mg).
UV λ. max (EtOH 95%) (e): 245 (21,139), 309 (21,273) nm.
| MS m/e: 578 M++l, 559 M+-NH4 +, | 505 | M+-CHC1, 452 M++1-2(CH2CH2C1) |
| Μ. H. volná báze = 557 | ||
| NMR (DMSO-dg): δ 2,64 (2H, t), | 3,2 | až 3,8 (10H, m), 6,40 až 7,25 |
| (6H, m), 8,20 | (H, | t), 8,62 (2H, s), 8,90 (2H, |
| s), 9,78 (2H, | s) , | 9,88 (H, s). |
Příklad 3
K ledem chlazenému roztoku hydrochloridu
N-deformyldistamycinu A (0,132 g) ve 2 ml DMF a 78 mg
2,4,5-trichlorfenyl-N-methyl-N-nitrosokarbamátu (připravený podle J. Meď. Chem. 25, 178, (1982)/., se přikape roztok diisopropylethylaminu (0,041 ml) ve 2 ml DMF. Výsledný roztok se míchá 40 při 0 °C. Reakční směs se zahustí za vakua a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, získá se 62 mg hydrochloridu N-deformyl-N-/N'-methyl-N'-nitrosokarbamoyl/distamycinu A.
UV (EtOH 95%) X max ε
| 239 | 21,611 | ||||
| 306-8 | 28,207 | ||||
| IRKBr: cm_1 3 | 500-2 800, 2 500-2 200, 1 | 460, 970, | 660 . | ||
| NMR (DMSO-dg) | : δ 2,63 | (2H, m), 3,17 (3H, | S), 3,48 | (2H, | m) , 3,81 |
| (3H, s), | 3,84 (3H, s), 3,87 | (3H, S), | 6,90 | až 7,27 |
(6H, m), 8,17 (1H, Št), 8,62 (2H, Št), 8,98 (2H, Š), 9,86 (1H, šs), 9,93 (1H, šs), 10,66 (1H, šs) .
Analogickým způsobem se získá následující sloučenina:
hydrochlorid N-deformyl-N-/N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosokarbamoyl/-distamycinu A.
NMR (DMSO-dg): δ 2,61 (2H, t), 3,50 (2H, dt), 3,65 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3·,89 (3H, s), 4,19 (2H, t) , 6,90 až 7,25 (6H, m), 8,18 (1H, t), 8,56 (2H, s), 9,88 (1H, s), 9,93 (1H, s), 10,93 (1H, s) ,
UV (EtOH 95%) : Λ max 240 e = 30,286
Z max 310 e = 42,783.
Příklad 4
K roztoku (2R,3R)-methyloxirankarboxylové kyseliny (153 mg) v suchém THF (4 ml), ochlazeném na -20 °C se přidá N-methylmorfolin (0,165 ml) a potom pivaloylchlorid (0,184 ml). Výsledná suspenze se míchá při -20 °C po 20 minut, potom se přidá k roztoku (chlazenému) N-deformyl-distamycinu A (500 mg) v DMF (10 ml) a NaHCOg (80 mg). Směs se míchá po 30 minut při 0 °C a potom 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu do sucha a zbytek se chromátografuje na SiČ>2 (rozpouštědlo: CHClg 8O/CH3OH 20), získá se 270 mg hydrochloridu
N-deformyl-N-/3-methyl-/2R,3R)oxiran-l-karbonyl/distamycinu A. NMR (DMSO-dg): δ 1,26 (3H, d), 3,3 (1H, m), 3,60 (1H, d) /J4.7 Hz(ciz)/.
Analogickým způsobem byly získány následující sloučeniny: hydrochlorid N-deformyl-N-(2-chlorethylkarbonyl)distamycinu A
t.t. 160 °C (rozkl.), NMR (DMSO-dg): δ 2,67 (2H, št), 2,75 (2H, t), 3,52 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (6H, s), 3,87 (2H, t), 6,85-7,30 (6H, m), 8,22 (1H, št) , 8,74 (2H, Š), 9,04 (2H, š), 9,90 (2H, ds), 10,08 (1H, ŠS); UV (EtOH 95%):
Λ max 241ε=26,283
/.max 307 ε = 33,420 hydrochlorid N-deformyl-N-(3-methyloxirankarbonyl)distamycinu A NMR (DMSO-dg): δ 1,26 (3H, d), 3,3 (1H, m), 3,60 (1H, d), /J4,7 Hz(cis)/;
hydrochlorid N-deformyl-N-(cyklopropylkarbonyl)distamycinu NMR (DMSO-dg): δ 0,75 (4H, m) , 1,76 (1H, m) , 2,65 (2H, t), 3,52 (2H, m), 3,83 (9H, s), 6,8 až 7,3 (6H, m), 8,21 (1H, št), 8,69 (2H, Št), 9,00 (2H, š), 9,88 (2H, ŠS), 10,09 (1H, s),
UV (EtOH 95%) : 1 max 241 e = 28,471
ÍLmax 309 ε = 33,125 hydrochlorid N-deformyl-N-/l-(aziridin)karbonyl/distamycinu A, NMR (DMSO-dg): δ 2,08 (4H, s), 2,65 (2H, t), 3,52 (2H, m) , 3,70 až 3,90 (9H, m) , 6,80 až 7,25 (6H, m) , 8,24 (1H, t), 8,95 (4H, Šs), 9,70 (1H, S), 9,90 (2H, s); UV (EtOH 95%): 2. max ε = 37,757, imax 308 ε = 33,287, hydrochlorid N-deformyl-N-(brommethylkarbonyl)distamycinu A NMR (DMSO-dg): δ 2,63 (2H, št), 3,51 (2H, dt), 3,81 (3H, s), 3,84 (6H, s), 4,20 (2H, s), 6,9 až 7,35 (6H, m) , 8,12 (1H, t), 8,53 (2H, š), 8,94 (2H, š), 9,87 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,28 (1H, s). hydrochlorid N-deformyl-N-(chlormethylkarbonyl)distamycinu A NMR (DMSO-dg) δ: 2,66 (2H, št), 3,6 (2H, m), 3,81 (9H, s), 4,01 (1H, s), 4,22 (1H, s), 6,9 až 7,3 (6H, m), 8,26 (1H, št), 9,05 (4H, št), 9,90 (1H, Šs), 9,97 (1H, šs), 10,54 (1H, šs) , hydrochlorid N-deformyl-N-(oxirankarbonyl)distamycinu A NMR (DMSO-dg δ: 2,64 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,55 (1H, dd), 3,81 (3H, s), 3,84 (6H, s), 6,9 až 7,3 (6H, m), 8,22 (1H, Št), 8,4 až 9,4 (4H, š), 9,9 (3H, š).
Přiklad 5
Plynná kyselina chlorovodíková se probublává v ethanolickém roztoku N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycinu (100 mg), za vnějšího chlazení lázní led-voda. Po půl hodině se sraženina odfiltruje pod dusíkem a získaná pevná látka se suší za vakua, získá se 80 mg hydrochloridu N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycinu A.
UVlmax (EtOH 95%) (e): 245 (21,139), 309 (21,273) nm.
MS m/e: 578 M++l, 559 M+-NM4 +, 505 M+-CHC1,
452 M++l-2(CH2CH2C1)
M.H. volná báze = 577
NMR (DMSO-d6): δ 2,64 (2H, T),'3,2 až 3,8 (10H, m) , 6,40 až 7,25 (6H, m), 8,20 (H, t) , 8,62 (2H, š), 8,90 (2H, s), 9,78 (2H, s), 9,88 (H, s).
Příklad 6
Tablety o hmotnosti 0,250 g, obsahující 50 mg aktivní složky, mohou být připraveny následovně:
Složení pro (10 000 tablet) hydrochlorid N-deformyl-N,N-bis(2-chlorethyl)distamycinu A 500 g laktoza 1 400 g kukuřičný škrob 500 g práškový talek 80 g stearát hořečnatý 20 g
Smísí se hydrochlorid N-deformyl-N,N-bis(2-chlorethyl)distamycinu A, laktoza a polovina kukuřičného škrobu, směs se potom protlačí sítem s velikostí ok 0,5 mm. Kukuřičný škrob (10 g) se suspenduje v teplé vodě (90 ml) a výsledná pasta se použije pro granulaci prášku. Granulát se suší, na sítu rozmělní na prášek (o velikosti 1,4 mm ok síta), potom se přidá zbylý škrob, talek a stearát hořečnatý, pečlivě se promísí a zpracuje do tablet.
Příklad 7
Kapsle, každá o hmotnosti 0,200 g a obsahující 20 mg účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení pro 500 kapslí:
hydrochlorid N-deformyl-N-(N'-methyl-N'-nitrosokarbamoyl/distamycinu A 10 g laktoza 80 g kukuřičný škrob 5 g stearát hořečnatý 5 g
Tato směs může být uzavřena do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí a dávkována po 0,200 g na každou kapsli.
Příklad 8
Intramuskulární injekce 25 mg/ml
Injekční farmaceutický prostředek může být připraven rozpuštěním hydrochloridu N-deformyl-N-(3-methyloxirankarbonyl)distamycinu A (25 g) ve vodě pro injekce 1 000 ml) a uzavřením do ampulí 1-5 ml.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Derivát distamycinu obecného vzorce I ▼ T
H (I) kde
R je a) -NHP3, kde R3 je a') -CO N(NO)R4, ve kterém R4 znamená C1-C4alkyl buď nesubstituovaný, nebo substituovaný halogenem, nebo b') -CO(CH2)m -R5/ ve kterém R5 je halogen, oxiranyl, methyloxiranyl, aziridinyl nebo cyklopropyl, a m je nula, 1 nebo 2, nebo , kde oba R6 a R? jsou stejné a znamenají každý C2-C4alkyl 2-substituovaný halogenem a každá skupina R^ znamená, nezávisle na jiné, vodík nebo
C-1C4alkyl, a její farmaceuticky přijatelné sole.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je -NHR3, kde R3 znamená a') -CON(NO)R4, kde R4 je C1-C4alkyl substituovaný halogenem, nebo b') -CO(CH2)m-R5, kde R5 je halogen, oxiranyl, 1-aziridinyl nebo cyklopropyl, a m má hodnotu nula, 1 nebo 2, každý substituent R-j_ znamená, nezávisle na druhém, C1-C4alkyl, a její farmaceuticky přijatelné sole.
3. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde , kde Rg a Ry jsou stejné a znamenají každý
C2~C4alkylovou skupinu 2-substituovanou halogenem, každá skupina R4 znamená, nezávisle na jiné, C1-C4alkyl a její farmaceuticky přijatelné sole.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnující
N-deformyl-N-/N'-(2-chlorethyl)-N'-nitrosokarbamoyl/-distamycin A,
N-deformyl-N-/N'-methyl-N1-nitrosokarbamoyl/-distamycin A, N-deformyl-N-(oxirankarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(cyklopropylkarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(3-methyloxirankarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-(2-chlorethylkarbonyl)distamycin A,
N-deformyl-N-/l-(aziridin)karbonyl/distamycin A, N-deformyl-N-/N,N-bis(2-chlorethyl)/distamycin A.
5. Sůl sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4 s kyselinou chlorovodíkovou.
6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje
A) reakci sloučeniny obecného vzorce II (II) kde
R1 má význam definovaný v nároku 1 nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce III
O z-c-n(no)-r4 (III) kde
R4 má význam definovaný v nároku 1 a Z znamená odštěpitelnou skupinu, za vzniku, sloučeniny obecného vzorce I, kde R je -NHR3 a R3 je -COŇ(NO)R4, kde R4 má význam definovaný v nároku 1 nebo
B) reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde R^ má význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV
Z'-CO- (CH2)m-R5 (IV) kde
Rc a m mají význam definovaný v nároku 1 a Z' znamená odštěpitelnou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená -NHR3 a R3 je -CO(CH2)m-R5, kde m a R5 mají význam definovaný v nároku 1 nebo
C) reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde R^ má význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce V,
X -CH X \
O ch2 /
(V) kde X může být vodík, nebo C1~C4alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI kde R-j. význam definovaný v nároku 1 a každý substituent X odpovídá významu X ve sloučenině obecného vzorce
V a halogenaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny , kde Rg a R-? mají R7 význam definovaný v nároku 1 se sloučenina obecného vzorce vzorce I a/nebo, obecného vzorce I sloučenina a/nebo, vzorce I na jednotlivé isomery.
je-li to na své sole nebo je-li to žádoucí, a, je-li to žádoucí, převede I na jinou sloučeninu obecného žádoucí, převede se sloučenina se získá ze soli volná rozdělí se směs isomerů
7. Farmaceutický prostředek mající antivirovou a protinádorovou účinnost, vyznačující se tím, že obsahuje vhodný nosič a/nebo ředidlo a jako účinnou složku, sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 při přípravě farmaceutického prostředku podle nároku 7, majícího antivirovou a protinádorovou účinnost.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517923A GB8517923D0 (en) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | Distamycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS541186A3 CS541186A3 (en) | 1992-09-16 |
| CZ277823B6 true CZ277823B6 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=10582358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865411A CZ277823B6 (en) | 1985-07-16 | 1986-07-16 | Distamycin derivatives and process for preparing thereof |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4738980A (cs) |
| JP (1) | JPH0780842B2 (cs) |
| KR (1) | KR940003495B1 (cs) |
| CN (2) | CN85103908A (cs) |
| AT (1) | AT386822B (cs) |
| AU (1) | AU584723B2 (cs) |
| BE (1) | BE905109A (cs) |
| CA (1) | CA1247627A (cs) |
| CH (1) | CH671958A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ277823B6 (cs) |
| DE (1) | DE3623853C2 (cs) |
| DK (1) | DK335886A (cs) |
| ES (1) | ES2000346A6 (cs) |
| FI (1) | FI82929C (cs) |
| FR (1) | FR2585019B1 (cs) |
| GB (2) | GB8517923D0 (cs) |
| GR (1) | GR861840B (cs) |
| HU (1) | HU198087B (cs) |
| IE (1) | IE59275B1 (cs) |
| IL (1) | IL79401A (cs) |
| IT (1) | IT1213103B (cs) |
| NL (1) | NL8601838A (cs) |
| NO (1) | NO169014C (cs) |
| NZ (1) | NZ216828A (cs) |
| PH (1) | PH23459A (cs) |
| PT (1) | PT82985B (cs) |
| SE (1) | SE468594B (cs) |
| SU (2) | SU1535378A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA865262B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| US5310752A (en) * | 1986-05-20 | 1994-05-10 | Farmitalia Carlo Erba Spa | Site specific alkylating agents |
| US5049579A (en) * | 1986-05-20 | 1991-09-17 | Farmitalia Carlo Erba, S.R.L. | Site specific alkylating agents |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| WO1992013838A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Synphar Laboratories, Inc. | Oligopeptide antiretroviral agents |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| DE4205948C2 (de) * | 1992-02-24 | 1996-10-31 | Mannesmann Ag | Farbbandkassette für ein endloses Farbband |
| US5273991A (en) * | 1992-07-29 | 1993-12-28 | Research Corporation Technologies, Inc. | Imidazole-containing compositions and methods of use thereof analogs of distamycin |
| US5629348A (en) * | 1994-11-14 | 1997-05-13 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating septoria infections |
| EP0792262A2 (en) * | 1994-11-14 | 1997-09-03 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating phytopathogenic fungi infections |
| US5637621A (en) * | 1994-11-14 | 1997-06-10 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating Botrytis infections |
| DE19805431A1 (de) * | 1998-02-11 | 1999-08-12 | Merck Patent Gmbh | Heteroaromatische Oligoamide als Affinitätsliganden |
| DE60128551D1 (de) * | 2000-03-16 | 2007-07-05 | Genesoft Inc | Geladene verbindungen mit einer nukleinsäure-bindenden einheit sowie deren verwendungen |
| US7078536B2 (en) * | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| ITTO20010633A1 (it) * | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Univ Ferrara | Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a. |
| DE60326735D1 (de) | 2002-08-02 | 2009-04-30 | Genesoft Pharmaceuticals Inc | Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung |
| WO2004039318A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| JP2006509027A (ja) | 2002-12-10 | 2006-03-16 | オーシェント ファーマシューティカルズ コーポレーション | （ピロールカルボキサミド）−（ベンズアミド）−（イミダゾールカルボキサミド）モチーフを有する抗菌化合物 |
| EP1686949A2 (en) * | 2003-11-24 | 2006-08-09 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases |
| US10301343B2 (en) * | 2015-03-30 | 2019-05-28 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Method of producing epirubicin and novel production intermediate thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA547128A (en) * | 1957-10-08 | W. Waller Coy | Substituted pyrrolecarboxamidopyrroles | |
| CA557568A (en) * | 1958-05-20 | J. Weiss Martin | Substituted aminopyrrolecarboxylic acids and esters | |
| FR86210E (cs) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| US3420844A (en) * | 1963-07-26 | 1969-01-07 | Farmaceutici Italia | Pyrrole-2-carboxamido-propionamidines |
| FR141F (cs) * | 1963-07-26 | |||
| BE666612A (cs) * | 1963-07-26 | 1965-11-03 | ||
| NL130086C (cs) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
-
1985
- 1985-06-08 CN CN198585103908A patent/CN85103908A/zh active Pending
- 1985-07-16 GB GB858517923A patent/GB8517923D0/en active Pending
- 1985-10-03 US US06/783,508 patent/US4738980A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-11 SE SE8603099A patent/SE468594B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 AT AT0188786A patent/AT386822B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 ES ES8600291A patent/ES2000346A6/es not_active Expired
- 1986-07-14 NL NL8601838A patent/NL8601838A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-07-14 HU HU862903A patent/HU198087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 IE IE187486A patent/IE59275B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 AU AU60203/86A patent/AU584723B2/en not_active Ceased
- 1986-07-14 IL IL79401A patent/IL79401A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 NZ NZ216828A patent/NZ216828A/xx unknown
- 1986-07-15 DE DE3623853A patent/DE3623853C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 FR FR868610295A patent/FR2585019B1/fr not_active Expired
- 1986-07-15 PT PT82985A patent/PT82985B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 PH PH34013A patent/PH23459A/en unknown
- 1986-07-15 CH CH2821/86A patent/CH671958A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 IT IT8621124A patent/IT1213103B/it active
- 1986-07-15 BE BE0/216923A patent/BE905109A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 ZA ZA865262A patent/ZA865262B/xx unknown
- 1986-07-15 CA CA000513756A patent/CA1247627A/en not_active Expired
- 1986-07-15 SU SU864027842A patent/SU1535378A3/ru active
- 1986-07-15 DK DK335886A patent/DK335886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-15 JP JP61164878A patent/JPH0780842B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 KR KR1019860005716A patent/KR940003495B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 NO NO862861A patent/NO169014C/no unknown
- 1986-07-15 GR GR861840A patent/GR861840B/el unknown
- 1986-07-16 CZ CS865411A patent/CZ277823B6/cs unknown
- 1986-07-16 GB GB8617293A patent/GB2178037B/en not_active Expired
- 1986-07-16 CN CN86104774A patent/CN1026984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-16 FI FI862960A patent/FI82929C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-11 SU SU874203631A patent/SU1538893A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ277823B6 (en) | Distamycin derivatives and process for preparing thereof | |
| EP0246868B1 (en) | Site specific alkylating agents | |
| FI95463B (fi) | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0912509B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| FI83640B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. | |
| US6753316B1 (en) | Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| CN1159183A (zh) | 作为抗癌和抗病毒剂的二-(2-卤代乙基)氨基苯基取代的偏端霉素衍生物 | |
| US5310752A (en) | Site specific alkylating agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 |