PT93552B

PT93552B - Processo para a preparacao de derivados de pirrol acriloil-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93552B
Application number: PT93552A
Authority: PT
Inventors: Nicola Mongelli; Giovanni Biasoli; Laura Capolongo; Gabriella Pezzoni
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1990-03-22
Publication date: 1997-04-30
Also published as: HK1006456A1; EP0388948A1; DK0388948T3; FI95463B; ATE98634T1; FI905758A0; MY106406A; JP2986208B2; ES2062143T3; IE64654B1; AU635733B2; PT93552A; WO1990011277A1; DE69005164T2; KR0170767B1; IE901003L; HU902839D0; RU2094430C1; DE69005164D1; US5175182A

Description

Processo para a preparação de derivados de pirrol acriloil-substituidos e de composições farmacêuticas que os contêm

A presente invenção refere-se a um processo pa ra a preparação de derivados de pirrol acriloíl substituídos.

Os derivados de pirrol da presente invenção po dem ser considerados como derivados da distamicina A que ê um composto conhecido e de fórmula seguinte:

NH-C-yC^-C /NH₂

MH

A literatura que refere a distamicina A inclui por exemplo Nature 203, 1064 (1964).

Os derivados de pirrol acriloíl substituídos proporcionados pela presente invenção são os compostos de fórmula geral I na qual

CH- B

CNH,/ »i t0

- n (I) n representa um número inteiro de 1 a 5;

e R_2> iguais ou diferentes, representam, cada um, um áto mo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -CN, -N0_2>alquilo ou

Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -CN ou -N0₂;

cada símbolo R^ representa,independentemente, um átomo de hj_ drogénio ou um grupo alquilo C₁

A representa uma ligação, um grupo -NH· ou um grupo de fórmula geral -NH-Het-CO-, na qual Het representa um núcleo heteromonocíclico pentatómico ou hexatómico eventualmente saturado; e

NH

B representa um grupo -C

-C

NNH,

NH.

-C ou -C

NH^-1 ou um grupo de

NH' fórmula geral (CH_)_m2 m na qual

m representa um número inteiro de 1 a 3 e cada um dos símbolos Rg representa, independentemente, um grupo a_l quilo C₁_₄A presente invenção inclui ainda os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula ge_ ral (I) assim como os seus possíveis isómeros que são abrangidos por essa fórmula quer individualmente quer sob a forma de uma mis_ tura. Na fórmula (I) citada antes n representa de preferência 3,4 ou 5; A representa de preferência uma ligação ou um grupo —CO - ou um grupo de fórmula geral -NH-Het-CO-;

^NH

B representa de preferência um grupo - C , ou \ nh₂

de fórmula geral preferência representa o ta um grupo metilo.

n^e 1 e cada um na qual m de dos símbolos R$ represenQuando A representa um grupo de fórmula geral

-NH-Het-CO- na qual Het representa um núcleo heteromonocíc1ico

como definido anteriormente, este é, de preferência, um núcleo heteromonocíclico pentatómico ou hexatómico insaturado contendo pelo menos um, de preferência um ou dois, heteroátomos escolhidos entre oxigénio enxofre e azoto.

Exemplos dos referidos heteromonocíclicos são os grupos tiofeno,tiazol, piridina, isoxazol, furano, triazol e imidazol.

Quando e são iguais, estes representam de preferência um átomo de hidrogénio.

Quando R₁ e R^ são diferentes, R₁ representa de preferência um átomo de hidrogénio e R₂ um átomo de halogéneo; o átomo de halogéneo é, de preferência, um átomo de cloro ou de bromo.

Quando Rg representa um átomo de halogéneo, es_ te é, de preferência, um átomo de cloro ou de bromo.

De preferência cada grupo representado pelo sím bolo R₄, independentemente, representa um grupo alquilo em particular um grupo metil e, de grande preferência, todos os grupos R^ representam cada um, um grupo metilo.

Como já citado anteriormente a presente invenção abrange ainda os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutj_ co derivados dos compostos de fórmula geral I.

Estes sais são os sais com ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, quer ácidos inorgânicos como por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido nítrico e o ácido sulf£ rico ou ácidos orgânicos como por exemplo o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido meta nossulfónico e o ácido etanossulfónico.

A classe preferida dos compostos da presente invenção é representada pelos compostos de fórmula geral (I) na qual n representa um número 3,4 ou 5;

A representa uma ligação ou grupo de fórmula geral - NH Όmu - r i

B representa um grupo - C

C0NH

NH,

CH.

ou

-ch₂-n

CH.

R} e-R₂-representam cada um, um átomo de hidrogénio;

R2 representa um átomo de cloro ou de bromo e R^ representa um grupo metil, especialmente sob a forma de sais com ácido clorídrico.

Exemplos específicos dos compostos preferidos da presente invenção são especialmente os compostos sob a forma de cloridratos seguintes:

N-deformi 1-N-(<χ -cloroacri loi 1 )-distamicina A; β-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(d -cloro-acrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carbox amido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion amidina;

N-deformi 1-N-(o^-bromoacriloi1)-distamicina A:

P-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-metil-4-(N-meti1 -4- (<X - bromoacri1 amido)-pirrolo-2-carboxamido )-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo -2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido-propionamidina;

N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionamidina;

N-deformi1-N-(4-(£% -bromoacrilamido)-benzoil)-distamicina A;

3-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(¢/ - cloroacrij_ amido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)pirrolo-2-carboxamido)-propi1-dimeti lamina .

Os compostos de fórmula geral (I) preparam-se por um processo que consiste:

(A) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (II)

N

I

R n

(II) na qual

R^. B e n têm os significados definidos antes,

-7ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (III)

II

C-C-A-X (III) na qual

R^, R^, Rg e A têm os significados definidos antes, e X representa um grupo hidroxi ou um grupo eliminãvel, para se obter um composto de fórmula geral I ou um seu sal; ou

B) fazer-se reagir um composto de fórmula geral IV

(IV) na qual

Z representa um grupo H^N C0- ou

H₂N-Het-C0-, e n, R^, B e Het têm os significados definidos antes

ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (V)

c-c-x (V) na qual

Rp R^, Rg e X têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo -NH-ç Λ-C - ou -NH-het-C -, ou um seu sal.

H n o o

Nos compostos de fórmula geral (III) e (V) o grupo representado pelo símbolo X e eliminável, pode ser, por exem pio, um átomo de halogéneo, em especial um átomo de cloro ou outro grupo eliminável tal como por exemplo, um grupo 2,4,5-tric1orofenoxi, 2,4, dinitrofenoxi ,succinimido -N-oxi, imidazolilo, pivalo_£ loxi, Z* (-0-^-C-(CHg J ou etiloxi formato (-Ci-C-O-Et) ou isoprc) ⁰ Q θ piloxi formato C -O-C-O-CH(CH^)₂ J·

Um composto de fórmula geral I pode converter-se, se apropriado, num seu sal aceitável do ponto de vista farrn^ cêut i co.

A reacção entre um composto de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (III) em que X representa um grupo -OH realiza-se de preferência com uma relação molar do com posto de fórmula geral II para o composto de fórmula geral III entre 1:1 e 1:2 no seio de um dissolvente orgânico, como por exem pio, o dimetilsulfóxido, a hexametilfosfotriamida, a dimeti1acet£ mida ou, de preferência, a dimetilformamida ou as suas misturas aquosas, na presença de uma base orgânica como por exemplo, a tr_i_ etilamina ou a diisopropil etilamina ou de uma base inorgânica c£ mo por exemplo o carbonato de hidrogénio e sódio e de um agente de condensação como por exemplo, a N-eti1-N⁴-(3-dimetilaminopropi 1 )-carbodi imida ou, de preferência, a N, N¹ -diciclo-hexicarbod_i_ imida. A temperatura da reacção pode estar compreendida entre ce_r ca de -10°C e cerca de 50°C e o seu tempo entre cerca de 1 e cerca de 12 horas.

A reacção entre um composto de fórmula geral (II) e o composto de fórmula geral (III) na qual X representa um grupo elimináve.1, por exemplo o grupo 2,4,5-triclorofenoxi ou o grupo succinimido -N-oxi ou imidazolilo, realiza-se habitualmente numa relação molar de (II) para (III) de 1:1 a 1:2 no seio de um dissolvente orgânico como por exemplo a dimetilformamida ou a piridina, na presença de uma base orgânica, como por exemplo, a diisopropil eti1amina, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 25°C durante cerca de duas horas e cerca de dez horas. Podem utilizar-se condições reaccionais idênticas quando

num composto de fórmula geral (III) X representa um átomo de hal£ géneo.

A reacção entre um composto de fórmula geral (IV) e um composto de fórmula geral (V) pode realizar-se sob co£ dições análogas às referidas anteriormente para a reacção entre os compostos de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (III) em que X tem os significados correspondentes.

Os compostos de fórmula geral (I) preparados de acordo com os processos descritos anteriormente podem purificar-se mediante aplicação de métodos convencionais como seja por exemplo a cromatografia numa coluna de gel de sílica ou numa col£ na de alumina e/ou por recristalização com dissolventes orgânicos como por exemplo os álcoois alifáticos inferiores ou na dimetilformamida.

Os compostos de fórmula geral II são compostos conhecidos ou podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos a partir de compostos igualmente conhecidos: consultar, por exemplo, Arcamone et al. Gazzetta Chim. Ital.97 1097 ( 1967 ).

Os compostos de fórmula geral (IV) podem preparar-se seguindo métodos conhecidos da química orgânica correntes. Em particular os compostos de fórmula geral (IV) na qual Z repre senta um grupo de fórmula NH C0- podem preparar-se mediar^ /i te reacção do composto de fórmula geral II com o cloreto de p-nitrobenzoílo e redução do composto nitro obtido mediante aplicação de métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula geral III são compostos conhecidos ou podem preparar-se de acordo com métodos convencionais, como por exemplo os métodos descritos por J.C.S. 1032-(1947) e JACS 62, 3495 (1940).

)

Por exemplo os compostos de fórmula geral (III) na qual A representa um grupo -NH Ό -C0- podem preparar-se por reacção do ácido p-aminobenzóico com um derivado do ácido acrílico activado de acordo com um método convencional.

Os compostos da presente invenção exibem propriedades citostáticas para as células de tumores portanto podem aplicar-se como agentes antineoplásicos, por exemplo para inibir i o desenvolvimento de diversos tumores, como por exemplo, carcin£ mas, como o carcinoma mamário, o carcinoma do pulmão, o carcinoma da bexiga, o carcinoma do cólon, e tumores do ovário e do endonré trio. Outras neoplasias nas quais os compostos da presente invenção podem encontrar aplicação são por exemplo os sarcomas, por exemplo sarcoma do tecido mole e do osso, malignâncias hematológicas como por exemplo as leucemias.

A citotoxicidade dos compostos da presente in-

venção foi avaliada, por exemplo em células de leucemia murina L1210 de acordo com o método seguinte. As células eram provenieii tes de tumores in vivo e estabelecidas em cultura celular. UtiΠ zaram-se as células até à 10^s passagem.

Determinou-se a citotoxicidade por contagem das células sobreviventes após 4 horas de tratamento e 48 horas de desenvolvimento em meio isento de fârmaco.

A percentagem de células desenvolvidas nas culturas tratadas comparou-se com a das células que constituíam as testemunhas. Os valores da DI_cn (doses inibidoras em 50% do desen o U — volvimento celular relativamente às testemunhas) foi calculado de acordo com as curvas dose-resposta.

Assim, por exemplo, para o composto da presente invenção^ - (N-met i 1 - 4- (N-met i l-4-(N-metil-4-( N-met i 1 - 4- ( -bronw acrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo -2-carboxamido)-pirro1o-2-carboxamido)-propionamidina, sob a forma de cloridrato, o valor da DI^_Q encontrado foi de 0,003 /ml de acordo com o método de teste citado anteriormente.

Os compostos da presente invenção podem admini_s trar-se pelas vias habituais, por exemplo, por via parentérica, por injecção endovenosa ou por perfusão endovenosa, por via intr£ muscular, subcutânea ou tópica ou por via oral.

As dosagens dependem da idade, do peso e das condições do doente e da via de administração. Por exemplo, uma dose apropriada para administrar a seres humanos adultos pode variar entre cerca de 0,05 e cerca de 100 mg por dose entre 1 a 4 vezes ao dia.,.

As composições farmacêuticas da presente inveji ção contêm um composto de fórmula geral (I) como componente acti_ vo em associação com um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

As composições farmacêuticas desta invenção preparam-se habitualmente de acordo com métodos convencionais e são administrados sob uma forma farmacêutica apropriada.

Por exemplo, as soluções para injecção endovenosa ou para perfusão endovenosa podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou, de preferência, podem ser utilizadas sob a forma de soluções de cloreto de sódio aquoso isotónico estéri1.

As suspensões ou soluções para injecções intr£ musculares podem conter, conjuntamente com o componente activo, um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, como por exemplo a água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo propilenoglicol e se apropriado, uma quantidade apropria

w da de cloridrato de lidocaína, todos estéreis.

Na forma de aplicação tópica, por exemplo na forma de cremes, loções ou pastas para o tratamento dermatológico, o componente activo pode misturar-se com excipientes oleosos ou emulsificantes convencionais.

As formas orais sólidas, são por exemplo os com primidos ou as cápsulas e podem conter conjuntamente com o componente activo, agentes diluentes, como por, exemplo, a lactose, a dextrose, a sacarose, a celulose, o amido de milho e o amido de batata; agentes lubrificantes, como por exemplo a sílica, o taj_ co, o ácido esteárico, o estearato de magnésio ou o estearato de cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes de ligação, como por exemplo amidos, goma arábica, gelatina, meti 1 celu 1 ose, carboxime^ tilcelulose, polivinilpirrolidona; agentes de desagregação, como por exemplo um amido, o ácido algínico, os alginatos, o glicola) to de amido e sódio; misturas efervescentes; agentes corantes, agentes apaladantes; agentes humidificantes, como por exemplo a lecitina, os polissorbatos e os 1auri1su1 fatos ; e, de um modo ge_ ral, substâncias não tóxicas, inactivas do ponto de vista farmacológico e que são utilizadas para composições farmacêuticas. As referidas composições farmacêuticas podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos, como por exemplo por mistura, granulação, compressão, revestimento com açúcar ou processos de film-coating.

Além disso, de acordo com a presente invenção proporciona-se um método para tratamento das infecções virais e de tumores em doentes necessitados desse tratamento o qual consB te na administração ao referido doente de uma composição de acordo com a presente invenção.

Os exemplos que seguem ilustram mas não limitam esta invenção.

As abreviaturas DMF e THF, representam respect_i_ vamente, a dimetilformamida e o tetra-hidrofurano.

Exemplo 1

A uma solução de (226 mg) de ácido c< -bromoacrílico em (5ml) de dimeti lformamida anidra adicionaram-se (228 mg) de N, N¹-dicic1o-hexi1carbodiimida e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 20 minutos.

Adicionou-se esta mistura a uma solução de (526 mg) de dicloridrato de N-deformil distamicina A em (10 ml) de DMF e (84 mg) de carbonato de hidrogénio e sódio. Agitou-se a su_s pensão â temperatura ambiente durante 4 horas, depois filtrou-se e evaporou-se o dissolvente sobre o vácuo até à secura. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica com cloreto de meti leno :metanol 80:20 como eluente, obtendo-se (310 mg) do cloridrato de N-deformi1-N-(ck-bromoacriΙοί 1)-distamicina A.

U.V. \ max (EtOH 95°) (£.): 242 (23772), 312 (33961) nm;

FD-M.S.: m/z 586, M⁺+1; 568, M⁺ -NHgí 505, M⁺ -HBr;

N.M.R. (DMSO-d₆): k 2,62(2H,t);3,45 (2H,m); 3,81 (3H , s );3,85(6H,s);

6,20 (1H,d); 6,70 (1H,d); 6,9-7,3 (6H,m); 8,18 (1H,t); 8,6 (2H,bs); 8,96 (2H,bs); 9,88 (1H,s); 9,93 (1H,s); 10,29 (1H,s).

Por métodos análogos pode obter-se os compostos seguintes :

cloridrato de N-deformi1-N-(^-cloroacrilol1)-distamicina A,

U.V. λ max (EtOH 95%) (£): 242 (23080), 310 (32972) nm:

FD-MS: m/z: 542, M⁺+1; 505, M⁺ -HC1; 524, M⁺ -NHg ;

N.M.R. (DMSO-dg): δ 2,65 (2H,t); 3,50 (2H,m); 3,80 (3H,s);3,83 (3H,s)

3,84 (3H,s);5,98 (1H,d);6,40 (1H,d);6,90-7,30 (6H,m)

8,20 (1H,t); 8,75 (2H,bs); 9,04 (2H,bs); 9,89 (1H,s);

9,95 (1H,s); 10,32 (1H,s).

cloridrato de β- (N-meti1 -4- (N-meti 1 -4- (N-met i 1 -4- (N-meti 1 -4- (-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionamidina,

U.V.X max (EtOH) 95° ) (£): 244 (30.055), 314 (46098) nm;

FAB-MS: m/z: 664, M⁺ +1; 602, M⁺ -CH₂=CC1-;

N.M.R. (DMSO-dg):í 2,62 (2H,t); 3,2-4,00 (14H,m); 5,99 (1H,d); 6,39 (1H,d);

6,90-7,30 (8H,m); 8,20 (1H,t); 8,80 (2H,bs); 9,00 (2H,bs);

9,90 (2H,s); 9,93 (1H,s); 10,30 (1H,s);

cloridrato de (3-(N-metil-4-(N-metil-4-(N-metil-4-(N-metil-4-( O( -bromoaerilamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionamida

U.V.A max (EtOH 95°) (£): 242 (29876), 314 (45224) nm;

FAB-MS: m/z: 708, M⁺1; 628, M⁺ -Br;

N.M.R. (DMSO-dg): í 2,63 (2H,t); 3,50 (2H,t); 3,80 (3H,s); 3,84 (3H,s);

3,85 (6H,s); 6,19 (1H,d); 6,69 (1H,d); 6,90-7,25 (8H,m);

8,12 (1H,t); 8,63 (2H,bs); 8,89 (2H,bs); 9,80 (1H,s);

9,83 (1H,s); 9,86 (1H,s); 10,30 (1H,s).

3-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-( o( -cloroacrilamido)-pirrolo -2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pi£ rolo-2-carboxamido)-propil-dimeti 1amina.

U.V.X max (EtOH 95°): 239 (29707, 313 (43738),

FAB-MS: m/z; 679, M+1; 589, M⁺ -CH₂ = CC1 -C0-;

N.M.R. (DMSO-d₆): 8 1,66 (2H,m); 2,17 (6H,s); 2,25 (2H,t); 3,20 (2H,m);

3,80 (3H,s); 3,83 (9H,s); 5,99 (1H,d); 6,37 (1H,d);

6,75-7,30 (8H,m); 8,03 (1H,t); 9,83 (1H,s); 9,90 (1H,s);

9,92 (1H,S); 10,23 (1H,s).

cloridrato de β -(N-meti1-4-(N-meti1-4- (N-met i 1-4-( N-met i 1 - 4- ( N-meti 1 -4-( (X -bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionamidina

U.V.Xmax (EtOH 95°) (£): 240 (34947 ), 312 (53018);

N.M.R. (DMSO-dg): S 2,61 (2H,t); 3,48 (2H,m); 3,82 (15H,bs);6,21 (1H,d);

6,80 (1H,d); 6,9-7,3 (10H,m); 8,19 (1H,t); 8,73 (2H,bs);

8,93 (2H,bs); 9,90 (4H,bs); 10,28 (1H,bs).

Exemplo 2

A uma solução de (428 mg) do ácido (E)-P~(p-me toxibenzoí1)-^-bromo-acrí 1 ico, preparado de acordo com o método descrito em J.0.C.26 755 ( 1961 ), em (10 ml) de dimeti lformamida, arrefecida à temperatura de 0°C, adicionaram-se (288 mg) de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida e agitou-se a solução resultante à temperatura de 0°C durante 20 minutos.

Adicionaram-se (526 mg) de dicloridrato de N-de formi1-distamicina A e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 0°C e em seguida durante 4 horas à temperatura am biente. Após filtração, evaporou-se o dissolvente até à secura sobre o vácuo e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente o cloreto de meti leno:metanol 80:20 para se obterem (265 mg) do cloridrato de N-deformil-N-(E)-β-(p-metoxibenzoí1)-β -bromoacriΙοί 1)-distamicina A,

U.V.A max (EtOH 95°) (£.): 225 (33007), 304 (32704) nm

FAB-MS: m/z 720, M⁺ +1; 511,389,267

N.M.R. (DMS0-d_c):^ 2,62 (2H,t); 3,48 (2H,m); 3,71 (3H,s); 3,74 (3H,s);

3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s); 6,68 (1H,s); 6,75-7,20 (6H,m);

6,88 (2H,m); 7,25 (2H,m); 8,19 (1H,t); 8,54 (2H,bs);

8,93 (2H,bs); 9,88 (1H,s); 9,90 (1H,s); 10,30 (1H,s);

Por método análogo obteve-se o composto seguinte:

cloridrato de N-deformi 1-N-(4-( cX -bromoacri 1 amido)-benzoí 1 )-di_s tamicina A,

U.V. > max (EtOH 95°) (£): 241 (31387), 311 (48156) nm;

N.M.R. (DMSO-d, ): Γ 2,62 (2H,t); 3,45 (2H,m); 3,81 (3H,s); 3,85 (3H,s);

3,86 (3H,s); 6,34 (1H,d); 6,84 (1H,d); 6,9-7,4 (6H,m);

7,7-8,1 (4H,m); 8,20 (1H,t); 8,72 (2H,bs); 9,00 (2H,bs);

9,90 (1H,s); 9,96 (1H,s); 10,30 (1H,s); 10,56 (1H,s).

Exemplo 3

A uma solução de (245 mg) de ácido acrílico em (10 ml) de THF, arrefecida à temperatura de -10°C, adicionou-se (0,47 ml) de trietilamina e em seguida (0,41 ml) de cloreto de piraloílo.

Agitou-se a suspensão resultante à temperatura de -10°C durante 20 minutos e em seguida transferiu-se este conjunto para uma solução arrefecida de (526 mg) de dicloridrato de N-deformil distamicina A em (10 ml) de DMF e (84 mg) de carbonato de hidrogénio e sódio. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 0°C e em seguida durante 4 horas à temperatura ambiente.

Evaporou-se o dissolvente até à secura sobre uo. vácuo e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente, cloreto de metilenormetanol 80:20 para

V se obterem (290 mg) do cloridrato de N-def ormi 1-N-acri loí ldi stamj_ cina A,

U.V. λ max (EtOH 95°) (£): 242 (23229), 308 (34164)

FD-MS: m/z 508, M⁺ +1; 490, M⁺ -NH₃; 437.

N.M.R. (DMSO-d_&):5 2,63 (2H,t); 3,50 (2H,m); 3,81 (3H,s); 3,85 (3H,s);

3,89 (3H,s), 5,66 (1H,dd); 6,19 (1H,d d); 6,46 (1H,d d); 6,90-7,30 (6H,m); 8,20 (1H,t); 8,60-9,2O (4H,b); 9,88 (1H,s); 9,90 (1H,s); 10,18 (1H,s).

Por método análogo obtiveram-se os compostos seguintes: cloridrato de N-deformi1-N-((Z)-β-cloroacriloíl)-distamicina A,

U.V. λ max (EtOH 95°) (6): 243 (23254), 31 1 (35288)nm;

FD-MS: m/z 541,M⁺; 505, M⁺ -HC1; 478;

N.M.R. (DMSO-dg):^ 2,64 (2H,t); 3,50 (2H,m); 3,80 (3H,s);

3,86 (6H,s); 6,52 (1H,d); 6,89 (1H,d);

6,9-7,3 (6H,m); 8,22 (1H,t); 8,85 (4H,b t);

9,89 (1H,s); 9,93 (1H,s); 10,28 (1H,s).

cloridrato de N-deformi1-N-(CE)-β -c1oroacri1 oí1)-distamicina A,

U.V. X max (EtOH 95°) (^ ): 241 (24584), 312 (35517) nm;

FD-MS: m/z 505, M⁺ -HC1, 478.

N.M.R. (DMS0-d₆)2,64 (2H,t), 3,50 (2H,m); 3,80 (3H,s);3,86(6H,s);

6,70 (1H,d); 7,30 (1H,d); 6,9-7,3 (6H,m); 8,22 (1H,t); 8,85 (4H,bt); 9,89 (1H,s); 9,93 (1H,s); 10,5 (1H,s).

Exemplo 4

A uma solução homogénea de (2,5 g) de dicloridrato de N-deformil distamicina A em (30 ml) de âgua e (40 ml) de dioxano, adicionaram-se cuidadosamente (2 g) de carbonato de hidrogénio e sódio.

Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 5°C e em seguida adicionou-se uma solução de (2,5 g) de cloreto de p-nitrobenzoílo em (25 ml) de dioxano, durante 1 hora, sob agitação vigorosa.

Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, acidificou-se com ácido-clorídrico 2N até pH de 4 e em seguida evaporou-se até à secura sobre o vácuo. Tratou-se o resíduo com (200 ml) de acetona, agitou-se durante 1 hora e filtrou-se, obteji do-se (2,6 g) de cloridrato de N-deformi1-N-(p-nitrobenzoí1)-distamicina A.

Exemplo 5

Dissolveram-se (2,6 g) do composto designado por cloridrato de N-deformi1-N-(p-nitrobenzoí1)-distamicina. A uma mistura de (150 ml) de metanol e (10 ml) de ácido clorídrico 2N e reduziu-se com paládio sobre carvão a 10% e hidrogénio à pre_s são de (50 p.s.i.) durante 4 horas.

Filtrou-se o catalisador e concentrou-se a sol£ ção resultante até à secura sobre o vácuo.

Tratou-se o resíduo com (10 ml) de etanol, agitou-se durante 1 hora e filtrou-se, para se obterem (2g) do diclo ridrato de N-deformi1-N-(p-aminobenzoí1)-distamicina A,

N.M.R. (DMSO-dg):^ 2,62 (2H,t); 3,45 (2H,m) ;3,81 (3H,s); 3,85 (3H,s);

3,86 (3H,s); 6,90-7,40 (6H,m); 7,10-7,70 (4H,m);8,20 (1H,t); 8,52 (3H,bs); 8,72 (2H,bs); 9,00 (2H,bs); 9,90 (1H,s); 9,96 (1H,s); 10,30 (1H,s).

Exemplo 6

Injecção intramuscular a 20 mg/ml

Pode preparar-se uma composição farmacêutica ijn jectável por dissolução de 20 g de cloridrato de β -(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-(N-meti1-4-((X - bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pir rolo-2-carboxamido)-propionamidina em (1000 ml) de água para injectáveis e acondicionar-se em ampolas de 1 a 5 ml fechadas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

- V \C.C-Í-A-NH /*3

LJLe»»^Z^c«_; f I) B

L. R.

na qual n representa um número inteiro de 1 a 5,

I<1 e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -CN, -N0₂, alquilo ou CH-j-O- -C- ;

representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -CN ou -NO^ i cada símbolo R^ representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄,

A representa uma ligação, um grupo -NH-/ X-C—/ II 0 ou um grupo de fórmula geral NH-Het-CO- , na qual

Het representa um núcleo heteromonocíclico pentatõmico ou hexatómico eventualmente saturado; e

N·

B representa um grupo

-C

-C

-C

NH

OU —C

NH·

N·

NH,

NHou um grupo de fórmula geral -(CH^^-N na qual m representa um número inteiro de 1 a 3 e cada um dos símbolos R^ representa, independentemente, um grupo alquilo 0_χ_₄ , e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, racterizado pelo facto:

(A) de se fazer reagir um composto de fórmula geral ca/ -25ν· (II) ‘Ν

I

Η

CONH na qual

R^, Β e η têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral

C-C-A-X (III) na qual

R^, R₂, R^ e A têm os significados definidos antes, e X representa um grupo hidroxi ou um grupo eliminãvel, para se obter um composto de fórmula geral I ou um seu sal;

ou de se fazer reagir um composto de fórmula geral (B)

Z-NH.

JL CNH X ^CH ^{X (1V)} na qual

Z representa um grupo

H₂ll-Het-CO- , e n, R^, Be Het têm os significados definidos antes ou um seu sal, com um composto de fórmula geral

R ⁰

X 11 · c = c-c-x (V) na qual

R^, R^, Rj e X têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo -NH-Z< x\-C- ou -NH-Het-C- , ou um seu

II II

0 0 sal.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de compostos de fõrmulageral I na qual n representa o ou

B representa um grupo -C número inteiro 3,4 ou 5, A representa uma ligação ou o grupo ^NH NH_

-C0R. e R_ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de cloro ou de bromo e R^ representa um grupo metilo, e dos seus sais derivados de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente

-27substituídos.
3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de neoplasias, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva, compreendida entre 0,05 mg e 400 mg, de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, ou de um seu sal, com um veículo e/ou um diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,