HU213507B - Process for producing substituted acryloyl-pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing substituted acryloyl-pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU213507B
HU213507B HU902839A HU283990A HU213507B HU 213507 B HU213507 B HU 213507B HU 902839 A HU902839 A HU 902839A HU 283990 A HU283990 A HU 283990A HU 213507 B HU213507 B HU 213507B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
methyl
pyrrole
carboxamido
Prior art date
Application number
HU902839A
Other languages
English (en)
Other versions
HU902839D0 (en
HUT54981A (en
Inventor
Giovanni Biasoli
Laura Capolongo
Nicola Mongelli
Gabriella Pezzoni
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU902839D0 publication Critical patent/HU902839D0/hu
Publication of HUT54981A publication Critical patent/HUT54981A/hu
Publication of HU213507B publication Critical patent/HU213507B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

A találmány tárgya szubsztituáltakriloil-pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
A találmány szerint előállított pirrol-származékok az (A) képletű, ismert disztamicin A származékainak tekinthetők. A disztamicin A az irodalomban megtalálható [például: Natúré, 203, 1064 (1964)].
A találmány szerint az (I) általános képletű szubsztituált-akriloil-pirrol-származékokat állítjuk elő, a képletben n 1-5 egész szám,
Rí és R? azonosak vagy különbözőek, jelentésűk egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy az (a) képletű csoport,
R3 hidrogénatom, vagy halogénatom,
R4 mindegyike 1—4 szénatomos alkilcsoport,
A kötés vagy (b) képletű csoport, és
B (c) csoport vagy egy (g) általános képletű csoport, amelyben m = 1,2 vagy 3 és a két Rj csoport egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képleté vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak, valamint lehetséges izomereinek az előállítása, külön-külön és keverékben.
A fenti (I) általános képletben n előnyösen 3,4 vagy
5; A kötés vagy a (b) képletű csoport, B (c) képletű csoport vagy egy (g) általános képletű csoport, amelyben m előnyösen 1 és mindkét R5 metilcsoport.
Ha Rj és R2 azonosak, akkor előnyösen hidrogénatomok. Ha Rt és R2 különbözőek, akkor R] előnyösen hidrogénatom és R2 előnyösen halogénatom, a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom.
Ha R3 halogénatom, akkor előnyösen klór- vagy brómatom. Mindegyik R4 csoport 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban metilcsoport.
Amint azt már említettük, a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítása is. Ezek a sók a gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képezett sók.
A savak lehetnek szervetlenek, így például sósav, hidrogén-bromid, salétromsav és kénsav vagy szerves savak, így például citromsav, borkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav vagy etánszulfonsav.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n = 3, 4 vagy 5,
A kötés vagy a (b) képletű csoport,
B a (c) képletű csoport vagy -CH2-N(CH3)2·
R, és R2 hidrogénatom,
R3 klór- vagy brómatom, és R4 metilcsoport, elsősorban sók, így hidrokloridok formájában.
A találmány szerint előállított vegyületek specifikus példái - elsősorban sósavval képezett sók formájában a következők:
N-deformil-N-(a-klór-akriloil)-disztamicin A,
B-(N-metil-4-(N-metil-4-(N-metil-4(N-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-propionamidin,
N-deformil-N-(a-bróm-akriloil)-disztamicin A,
B-(N-metil-4-(N-metil4-(N-mctil-4-(N-metil-4(o'-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-propionamidin,
B-(N-metil-4-(N-metil-4-(N-metil-4-(N-metil-4-(N-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido-)-pirrol-2-karboxamido)-propionamidin,
N-deformil-N-(4-(a-bróm-akrilamido)-benzoil)-disztamicin A,
B-(N-metil-4-(N-metil-4(N-metil-4(N-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-propil-dimetil-amin.
Az (I) általános képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő: egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n, Rt és B a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Rt, R2, R3 és A a fenti jelentésűek és X hidroxicsoport vagy kilépő csoport - reagáltatunk, s így egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő vagy ennek sóját.
A (III) általános képletű vegyületben az X kilépő csoport például halogén-, elsősorban klórcsoport vagy más eltávolítható csoport, így például 2, 4, 5-triklór-fenoxi-, 2,4-dinitro-fenoxi-, szukcin-imido-N-oxi-, imidazolil-, pivaloil-oxi-, [(-O-C)=O(-C(CH3)3J vagy etíl-oxi-formiát-(-0-C)=0(-0-Et) vagy izopropil-oxi-formiát-[(-O-C)=O(-O-CH(CH3)2]-csoport.
Egy előállított (I) általános képletű vegyület kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítható.
A reakciót egy (II) általános képletű vegyület és egy olyan (III) általános képletű vegyület között, amelynek képletében X hidrogéncsoport, előnyösen a (II) és (III) általános képletű vegyület 1 : 1-1 : 2 mólarányával végezzük szerves oldószerben, így például dimetil-szulf-oxid-ban, hexametil-foszfor-triamidban, dimetil-acetamidban vagy előnyösen dimetil-formamidban vagy ezek vizes keverékeiben, szerves bázis, így például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin vagy szervetlen bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát és egy kondenzálószer, például N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid vagy előnyösen N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A reakcióhőmérséklet változhat körülbelül -10 °C és 50 °C között, a reakcióidő körülbelül 1-12 óra.
A reakciót egy (II) általános képletű vegyület és egy olyan (III) általános képletű vegyület között, amelynek képletében X kilépő csoport, például 2,4,5-triklór-fenoxi-, szukcinimido-N-oxi- vagy imidazolilcsoport, rendszerint a (II) és (III) általános képletű vegyület 1 : 1-1 : 2 mólarányával végezzük, szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy piridinben, szerves bázis, például diizopropil-etil-amin jelenlétében, körülbelül 0-25 °C hőmérsékleten. A reakcióidő kb. 2-10 óra. Hasonló reakciókörülményeket alkalmazhatunk, ha a (III) általános képletű vegyületben X halogénatom.
HU 213 507 Β
A fenti eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon tisztíthatjuk, így például kovasavgél- vagy alumínium-oxid-oszlopon végzett kromatográfiával és/vagy szerves oldószerekből, például rövidszénláncú alifás alkoholokból vagy dimetil-formamidból végzett átkristályosítással.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal előállíthatok [például: Arcamone és munkatársai: Gazetta Chim. Ital, 97,1097 (7967)].
A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok [J.C.S., 1032 (1947) és J.A.C.S. 62, 3495 (1940)].
Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése (b) képletű csoport, például úgy állítjuk elő, hogy p-amino-benzoesavat a szokásos módon az aktivált akrilsav-származékkal reagáltatunk.
A találmány szerint előállított vegyületek a tumorsejtekre citosztatikus hatást gyakorolnak, s így mint neoplázia elleni szerek használhatók. A vegyületek gátolják például különböző tumorok, így karcinómák, például mellrák, tüdőrák, hólyagrák, végbélrák, petefészek- és méhnyálkahártya-tumor növekedését. Más neopláziák, amelyeknél a találmány szerinti vegyületek alkalmazást találhatnak, például a szarkómák, így a lágy szövetek és a csontok szarkómái és a rosszindulatú hematológiás betegségek, például a leukémiák.
A találmány szerint előállított vegyületek citotoxicitását például egér L1210 leukémiasejteken végeztük a következő eljárással:
a sejtek in vivő tumorokból származtak és ezekből sejttenyészetet létesítettünk. A sejteket a tizedik passzázsig használtuk. A citotoxicitást úgy határoztuk meg, hogy megszámláltuk az élő sejteket 4 órás kezelés után és 48 órás tenyésztés után gyógyszermentes közegben.
A sejtszaporodás százalékos értékét a kezelt tenyészetekben összehasonlítottuk a kontroliokéval. Az ID50-értékeket (az a dózis, amely a sejtek szaporodását a kontrollokhoz hasonlítva 50%-ban gátolja) a dózis/hatás görbékből számítottuk ki.
így például a találmány szerint előállított 3-(N-metil-4(N-metil-4-(N-metil-4-(N-metil-4-(-a-bróm-akril-amido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido) -pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-propionamidin-hidrokloridra a fenti tesztben 0,003 γ/ml ID50értéket találtunk.
A találmány szerint előállított vegyületek a szokásos módon adhatók be, így parenterálisan, például intravénás injekcióban vagy infúzióban, intramuszkulárisan, bőr alá, helyileg vagy szájon át. A dózis a beteg korától, tömegétől, állapotától és a beadás módjától függ. így például egy beadható megfelelő dózis felnőtt embereknek körülbelül 0,05-100 mg/dózis, ΙΜ-szcr naponta.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal keverve.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásos módszerek alkalmazásával állítjuk elő és egy gyógyszerészetileg megfelelő formában adjuk be.
Az intravénás injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmas oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen lehetnek steril vizes izotóniás sóoldatok formájában.
Az intramuszkuláris injekciókhoz alkalmas szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.
Helyi alkalmazásra szolgáló formákban, például krémek, borogatóvizek vagy paszták formájában, dermatológiai kezelésre, a hatóanyag keverve lehet a szokásos olajos vagy emulgeáló kötőanyagokkal.
A szilárd orális formák, például tabletták vagy kapszulák a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, gabona- és burgonyakeményítőt; síkosítóanyagokat, például szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, polivinilpirrolidont; a szétesést elősegítő szereket, például keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgőkeverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerkészítményekben szokásos nem-toxikus és farmakológiásan inaktív anyagokat. Ezeket a gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonat vagy filmbe vonat készítésével.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány tárgyát ezekre korlátoznánk.
1. példa
226 mg a-bróm-akrilsav 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 228 mg N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 20 percig keveqük. Ezt a keveréket 526 mg N-deformil-disztamicin A-dihidroklorid 10 ml dimetil-formamiddal és 84 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal készített oldatához adjuk.
A szuszpenziót szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd megszüljük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A száraz maradékot kovasavgélen, eluensként metilén-diklorid/metanol 80 : 20 arányú keverékével kromatografáljuk. így 310 mg N-deformil-N-(a-bróm-akriloil)-disztamicin A-hidrokloridot kapunk.
Ultraibolya spektroszkópiás vizsgálat:
U.V.A^ (etanol 95°-os) (e): 242(23772), 312(33961)nm;
FD-TS: m/z 586, M+1; 568, M+-NH3; 505, M+-HBr;
MMR (DMSO-d6): δ 2,62 (2H,t); 3,45 (2H,m); 3,81 (3H,s); 3,85 (6H,s); 6,20 (1 H,d); 6,70 (lH,d); 6,9-7,3 (6H,m); 8,18 (lH,t); 8,6 (2H,bs); 8,96 (2H,bs); 9,88 (lH,s); 9,93 (lH,s); 10,29 (lH,s).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: N-deformil-N-(a-klór-akriloil)-disztamicin A-hidroklorid
HU 213 507 Β
U.V. Xmax (EtOH 95%) (ε): 242 (23080), 310 (32972)nm;
FD-TS:m/z: 542, M+1; 505, M+-HC1; 524, M~-NH3;
MMR (DMSO-dó): δ 2,65 (2H,t); 3,50 (2H,m); 3,80 (3H,s); 3,83 (3H,s); 3,84 (3H,s); 5,98 (lH,d); 6,40 (lH,d); 6,90-7,30 (6H,m); 8,20 (lH,t); 8,75 (2H,bs); 9,04 (2H,bs); 9,89 (lH,s); 9,95 (lH,s); 10,32 (lH,s).
B-[N-metil-4-[N-metil-4-[N-metil-4-[N-metil-4-(a-klór-akril-amido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin-hidroklorid
U.V. Xmax (EtOH 95°) (ε): 244 (30.055), 314 (46098) nm;
FAB-TS: m/z: 664, M++l; 602, M+-CH2=CC1-;
MMR(DMSO-d6): δ 2,62 (2H,t); 3,2-4,00 (14H,m); 5,99 (lH,d); 6,39 (1 H,d); 6,90-7,30 (8H,m); 8,20 (lH,t);
8.80 (2H,bs); 9,00 (2H,bs); 9,90 (2H,s); 9,93 (lH,s); 10,30 (lH,s).
B-[N-metil-4-[N-metil-4-[N-metil-4-[N-metil-4-((X-bróm-akril-amido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionamidin-hidroklorid
U.VAmax /EtOH 95°) (ε/: 242 (29876/, 314 (45224) nm;
FAB-TS: m/z: 708, M++l; 628, M+-Br;
MMR (DMSO-dó/: δ 2,63 (2H,t/; 3,50 (2,H,t/; 3,80 (3H,s/; 3,84 (3H,s/; 3,85 (6H,s/; 6,19 (lH,d/; 6,69 (lH,d/; 6,90-7,25 (8H,m/; 8,12 (lH,t/; 8,63 (2H,bs/; 8,89 (2H,bs/;
9.80 (lH,s/; 9,83 (lH,s/; 9,86 (lH,s/; 10,30 (lH,s/.
P-[N-metil-4-[N-metil-4-[N-metil-4-[N-metil-4-(a-klór-akril-amido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propil-dimetil-amin
U.V.Xmax (EtOH 95°); 239 (29707), 313 (43738);
FAB-TS: m/z: 679, M+1; 589, M+-CH2=CC1-CO-;
MMR (DMSO-dó): δ 1,66 (2H,m); 2,17 (6H,s); 2,25 (2H,t); 3,20 (2H,m); 3,80 (3H,s); 3,83 (9H,s); 5,99 (lH,d); 6,37 (lH,d); 6,75-7,30 (8H,m); 8,03 (lH,t); 9,83 (lH,s); 9,90 (lH,s); 9,92 (lH,s); 10,23 (lH,s).
P-[N-metil-4-[N-metil-4-[N-metil-4-[N-metil-4-[N-metil-4-(oc-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-kar-box-amido]-pinOl-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionamidin-hidroklorid
U.V.Xmax (EtOH 95°) (ε): 240 (34947), 312 (53018);
MMR (DMSO-d6): δ 2,61 (2H,t); 3,48 (2H,m); 3,82 (15H,bs); 6,21 (lH,d); 6,80 (lH,d); 6,9-7,3 (10H,m); 8,19 (lH,t); 8,73 (2H,bs); 8,93 (2H,bs); 9,90 (4H,bs); 10,28 (lH,bs).
2. példa
A J.O.C. 26, 755 (1961) szerint előállított 428 mg (E)-B-(p-metoxi-benzoil)-B-bróm-akrilsav 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához 288 mg Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az így kapott oldatot 0 °C-on 20 percig keveijük. A keverékhez 526 mg N-deformil-disztamicin A-dihidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet megszüljük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a száraz maradékot kovasavgélen, eluenskéntmetilén-diklorid/metanol 80 : 20 arányú keverékével kromatografáljuk. így 265 mg N-deformil-N-(E)-B-(p-metoxi-benzoil)-B-bróm-akriloil-disztamicin A-hidrokloridot kapunk.
U. V.Xmax (EtOH 95°) (ε): 225 (33007), 304 (32704) nm
FAB-TS: m/z 720, M++l; 511, 389, 267
MMR (DMSO-d6): δ 2,62 (2H,t); 3,48 (2H,m); 3,71 (3H,s); 3,74 (3H,s); 3,79 (3H,s); 3,81 (3H,s); 6,68 (lH,s); 6,75-7,20 (6H,m; 6,88 (2H,m); 7,25 (2H,m); 8,19 (lH,t); 8,54 (2H,bs); 8,93 (2H,bs); 9,88 (lH,s); 9,90 (lH,s); 10,30 (lH,s).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: N-Deformil-N-[4-(a-bróm-akrilamido)-benzoil]-disztamicin A-hidroklorid
U. ν.λπ,^ (EtOH 95°) (ε): 241 (31387), 311 (48156) nm;
MMR (DMSO-d6): δ 2,62 (2H,t); 3,45 (2H,m); 3,81 (3H,s); 3,85 (3H,s); 3,86 (3H,s); 6,34 (lH,d); 6,84 (lH,d); 6,9-7,4 (6H,m); 7,7-8,1 (4H,m); 8,20 (lH,t); 8,72 (2H,bs); 9,00 (2H,bs); 9,90 (lH,s); 9,96 (lH,s); 10,30 (lH,s); 10,56 (lH,s).
3. példa
245 mg akrilsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -10 °C-ra lehűtött oldatához 0,47 ml trietil-amint és 0,41 ml pivaloil-kloridot adunk. Az így kapott szuszpenziót-10 °C-on 20 percig keverjük, majd 526 mg N-deformil-disztamicin A-dihidroklorid 10 ml dimetil-formamiddal és 84 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal készített, lehűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen, eluensként metilén-diklorid/metanol 80 : 20 arányú keverékével kromatografáljuk. így 290 mg N-deformil-N-akriloil-disztamicin A-hidrokloridot kapunk.
U.V.Xn,» (EtOH 95°) (ε): 242 (23229), 308 (34164)
FD-TS: m/z 508, M++1; 490, M+-NH3; 437.
MMR (DMSO-d6):6 2,63 (2H,t); 3,50 (2H,m); 3,81 (3H,s); 3,85 (3H,s); 3,89 (3H,s); 5,66 (lH,dd); 6,19 (lH,dd); 6,46 (lH,dd); 6,90-7,30 (6H,m); 8,20 (lH,t); 8,60-9,20 (4H,b); 9,88 (lH,s); 9,90 (lH,s); 10,18 (lH,s).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: N-deformil-N-(/Z/-B-klór-akriloil)-disztamicin-A-hidroklorid
U. V.ÍVJEtOH 95°) (ε): 243 (23254), 311 (35288) nm;
FD-TS: m/z 541, M+; 505, M+-HCL; 478;
MMR (DMSO-dó): δ 2,64 (2H,t); 3,50 (2H,m); 3,80 (3H,s); 3,86 (6H,s); 6,52 (lH,d); 6,89 (lH,d); 6,9-7,3 (6H,m); 8,22 (lH,t); 8,85(4H,bt); 9,89 (lH,s); 9,93 (lH,s); 10,28 (lH,s);
N-deformil-N-(/E/-B-klór-akriloil)-disztamicin A-hidro-klorid
U.V.Ájnax (EtOH 95°) (ε): 241 (24584), 312 (35517)nm;
FD-TS: m/z 505, M+-MCL, 478.
MMR (DMSO-dó): δ 2,64 (2H,t); 3,50 (2H,m); 3,80 (3H,s); 3,86 (6H,s); 6,70 (lH,d); 7,30 (lH,d); 6,9-7,3 (6H,m); 8,22 (lH,t); 8,85 (4H,bt); 9,89 (lH,s); 9,93 (lH,s); 10,5 (lH,s).
4. példa
Intramuszkuláris injekció, 20 mg/ml
Injekcióban beadható gyógyszerkészítményt úgy ál4
HU 213 507 Β
Htunk elő, hogy 20 g 6-(N-metil-4-(N-metil-4-(N-metil4-(N-metil-4-(a-bróm-akrilamido(-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido)-propionamidin-hidrokloridot 1000 ml, injekcióhoz megfelelő vízben feloldunk és 1-5 ml-es ampullákba töltjük.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    Rí és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom vagy (a) képletű csoport;
    R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    Rj mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése kötés vagy (b) képletű csoport, és B jelentése(c) képletű csoport vagy (g) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1, 2 vagy 3 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1^4 szénatomos alkilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n, R4 és B a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Rl, R2, R3 és A a fenti jelentésűek, és X hidroxilcsoport vagy lehasadó csoport - reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 3,4 vagy 5;
    A jelentése kötés vagy (b) képletű csoport;
    B jelentése (c) képletű csoport vagy dimetil- amino-metilcsoport;
    Rí és R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése klóratom és
    R4 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület - a képletben n, A, B, Rí, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek- vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU902839A 1989-03-23 1990-03-22 Process for producing substituted acryloyl-pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU213507B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898906709A GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-03-23 Acryloyl substituted pyrrole derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU902839D0 HU902839D0 (en) 1991-03-28
HUT54981A HUT54981A (en) 1991-04-29
HU213507B true HU213507B (en) 1997-07-28

Family

ID=10653895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902839A HU213507B (en) 1989-03-23 1990-03-22 Process for producing substituted acryloyl-pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5175182A (hu)
EP (2) EP0416075A1 (hu)
JP (1) JP2986208B2 (hu)
KR (1) KR0170767B1 (hu)
AT (1) ATE98634T1 (hu)
AU (1) AU635733B2 (hu)
CA (1) CA2030519C (hu)
DE (1) DE69005164T2 (hu)
DK (1) DK0388948T3 (hu)
ES (1) ES2062143T3 (hu)
FI (1) FI95463C (hu)
GB (1) GB8906709D0 (hu)
HK (1) HK1006456A1 (hu)
HU (1) HU213507B (hu)
IE (1) IE64654B1 (hu)
IL (1) IL93816A0 (hu)
MY (1) MY106406A (hu)
NZ (1) NZ233015A (hu)
PT (1) PT93552B (hu)
RU (1) RU2094430C1 (hu)
WO (1) WO1990011277A1 (hu)
ZA (1) ZA902221B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1247878B (it) * 1991-02-15 1995-01-05 Menarini Farma Ind Derivati poli-4-aminopirrol-2-carbossiamidici,processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1262921B (it) * 1992-01-10 1996-07-22 Federico Arcamone Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono
IT1271456B (it) * 1993-03-01 1997-05-28 Menarini Farma Ind Composti pirrol-amidinici, e loro sali farmaceuticamente accettabili, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9416005D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
DE69615814T2 (de) * 1995-09-12 2002-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Uch-15-verbindungen
US6506906B1 (en) 1996-02-26 2003-01-14 California Institute Of Technology Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity
WO1998045284A1 (en) 1996-02-26 1998-10-15 California Institute Of Technology Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove
US6143901A (en) * 1996-07-31 2000-11-07 Genesoft, Inc. Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides
EP0968186A1 (en) 1996-02-26 2000-01-05 California Institute Of Technology Improved polyamides for binding in the minor groove of double stranded dna
US6555692B1 (en) 1996-02-26 2003-04-29 California Institute Of Technology Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity
US6090947A (en) 1996-02-26 2000-07-18 California Institute Of Technology Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support
US6635417B1 (en) 1996-07-31 2003-10-21 California Institute Of Technology Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
US5998140A (en) 1996-07-31 1999-12-07 The Scripps Research Institute Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles
GB9806689D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
US6559125B1 (en) 2000-01-28 2003-05-06 California Institute Of Technology Polyamide-alkylator conjugates and related products and method
GB0011059D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0016447D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
US6576612B1 (en) * 2000-10-02 2003-06-10 Pharmacia Italia S.P.A. Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
GB0029004D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
ITTO20010633A1 (it) * 2001-07-02 2003-01-02 Univ Ferrara Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a.
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy
KR20100068083A (ko) * 2008-12-12 2010-06-22 제일모직주식회사 (메트)아크릴레이트 화합물, 감광성 폴리머, 및 레지스트 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA547128A (en) * 1957-10-08 W. Waller Coy Substituted pyrrolecarboxamidopyrroles
US557568A (en) * 1896-04-07 Charles epros
FR86210E (hu) * 1963-04-04 1966-03-23
FR141F (hu) * 1963-07-26
DE1795539A1 (de) * 1963-07-26 1972-01-13 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
BR6461040D0 (pt) * 1963-07-26 1973-08-02 Farmaceutici Italia Processo para preparar novos derivados de pirrol
NL130086C (hu) * 1964-07-14 1970-06-15
GB8517922D0 (en) * 1985-07-16 1985-08-21 Erba Farmitalia Carboxamido derivatives
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法
SE468642B (sv) * 1985-07-16 1993-02-22 Erba Farmitalia Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition
GB8612218D0 (en) * 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents

Also Published As

Publication number Publication date
HK1006456A1 (en) 1999-02-26
EP0388948A1 (en) 1990-09-26
DK0388948T3 (da) 1994-01-24
PT93552B (pt) 1997-04-30
FI95463B (fi) 1995-10-31
ATE98634T1 (de) 1994-01-15
FI905758A0 (fi) 1990-11-21
MY106406A (en) 1995-05-30
JP2986208B2 (ja) 1999-12-06
ES2062143T3 (es) 1994-12-16
IE64654B1 (en) 1995-08-23
AU635733B2 (en) 1993-04-01
PT93552A (pt) 1990-11-07
WO1990011277A1 (en) 1990-10-04
DE69005164T2 (de) 1994-03-31
KR0170767B1 (ko) 1999-02-01
IE901003L (en) 1990-09-23
HU902839D0 (en) 1991-03-28
RU2094430C1 (ru) 1997-10-27
DE69005164D1 (de) 1994-01-27
US5175182A (en) 1992-12-29
KR920700202A (ko) 1992-02-19
NZ233015A (en) 1991-09-25
FI95463C (fi) 1996-02-12
HUT54981A (en) 1991-04-29
EP0388948B1 (en) 1993-12-15
ZA902221B (en) 1990-12-28
EP0416075A1 (en) 1991-03-13
CA2030519A1 (en) 1990-09-24
GB8906709D0 (en) 1989-05-10
AU5276190A (en) 1990-10-22
IL93816A0 (en) 1990-12-23
JPH03504863A (ja) 1991-10-24
CA2030519C (en) 2000-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213507B (en) Process for producing substituted acryloyl-pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5017599A (en) Site specific alkylating agents
JP3121343B2 (ja) ポリ―４―アミノ―２―カルボキシ―１―メチル化合物の新規ウレイド誘導体
US6153642A (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
EA001863B1 (ru) Акрилоилзамещенные производные дистамицина, способы их получения, применение в качестве противоопухолевых средств и фармкомпозиции
JPH0780842B2 (ja) デイスタマイシン誘導体およびそれらの製造方法
FI83640B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat.
US5049579A (en) Site specific alkylating agents
EP1100778B1 (en) Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
US5310752A (en) Site specific alkylating agents
JPH0834788A (ja) ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法
DD297638A5 (de) Acryloyl-substituierte pyrrolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees