PT1113011E - Derivados de aminotetrazole úteis como inibidores da sintase do óxido nítrico - Google Patents

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Donald W Hansen Jr
Sofya Tsymbalov
Ann E Hallinan
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Searle Llc
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Description

ΡΕ1113011 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AMINOTETRAZOLE ÚTEIS COMO INIBIDORES DA SINTASE DO ÓXIDO NÍTRICO" Âmbito da Invenção A presente invenção refere-se a derivados de aminotetrazole e ao seu uso em terapia, em particular ao seu uso como inibidores da óxido nítrico sintase. Técnica Relacionada
Sabe-se, desde o início da década de 80, que o relaxamento vascular provocado pela aceticolina depende da presença do endotélio e esta actividade foi atribuída a um factor humoral lábil designado por factor de relaxamento derivado do endotélio (EDRF). A actividade do óxido nítrico (NO) como vasodilatador é conhecida há bem mais de 100 anos e o NO é o componente activo do amilnitrito, gliceril-trinitrito e outros nitrovasodilatadores. A recente identificação do EDRF como NO coincidiu com a descoberta de uma via bioquímica pela qual o NO é sintetizado a partir do aminoácido L-arginina pela enzima NO sintase. O NO é o estimulador endógeno da guanilato ciclase solúvel e está envolvido em várias acções biológicas para além do relaxamento dependente do endotélio 2 ΡΕ1113011 incluindo a citotoxicidade de células fagociticas e a comunicação de célula para célula no sistema nervoso central (ver Moncada et al, Biochemical Pharmacoloqy, 38, 1709-1715 (1989) e Moncada et al, Pharmacological reviews, 43, 109-142 (1991). Pensa-se, agora, que a produção excessiva de NO pode estar envolvida em várias condições, particularmente condições que envolvam a hipotensão sistémica como o choque tóxico e a terapia com certas citoquinas. A sintese de NO a partir da L-arginina pode ser inibida pelo análogo da L-arginina, L-N-monometil-arginina (L-NMMA) e foi proposto o uso terapêutico de L-NMMA para o tratamento do choque tóxico e de outros tipos de hipotensão sistémica (WO 91/04024 e GB-A-2240041). O uso terapêutico de certos outros inibidores da NO sintase, independentemente do L-NMMA para a mesma finalidade também foi proposto em WO 91/04024 e no pedido de patente europeia EP-A— 04466 99.
Recentemente, chegou-se à conclusão de que existem pelo menos três tipos de NO sintase como segue: (i) uma enzima constitutiva, dependente de Ca++/calmodulina, localizada no endotélio, que liberta NO em resposta a estimulação física ou do receptor. (ii) uma enzima constitutiva, dependente de Ca++/calmodulina, localizada no cérebro, que liberta NO em resposta a estimulação física ou do receptor. 3 ΡΕ1113011 (iii)uma enzima independente de Ca++ que é induzida após activação de: músculo liso vascular, macrófagos, células endoteliais e um número de outras células por endotoxina e citoquinas. Uma vez expressa, esta NO sintase induzivel sintetiza NO durante longos períodos. 0 NO libertado pelas enzimas constitutivas actua como um mecanismo de transdução que é subjacente a várias respostas fisiológicas. 0 NO produzido pela enzima indu-zível é uma molécula citotóxica para células tumorais e microrganismos invasores. Também parece que os efeitos adversos da produção de NO em excesso, em particular a vasodilatação patológica e danos aos tecidos, pode resultar grandemente dos efeitos do NO sintetizado pela NO sintase induzivel. Há também uma evolução da evidência de que o NO pode estar envolvido na degeneração da cartilagem que ocorre em certas condições como a artrite e é também sabido que a síntese de NO é maior na artrite reumatóide. Em conformidade, outras condições em que haja vantagem em inibir a produção de NO a partir de L-arginina incluem as condições auto-imunes e/ou inflamatórias que afectam as articulações, por exemplo, artrite, doença inflamatória intestinal, isquémia cardiovascular, diabetes, hiperalgesia (alodinia), isquémia cerebral (tanto a isquémia focal como a trombose e a isquémia global, secundárias à paragem cardíaca), outras desordens do sistema nervoso central mediadas pelo NO e outras desordens mediadas pelo NO. 4 ΡΕ1113011
Outras condições nas quais há vantagem em inibir a produção de NO a partir de L-arginina incluem a hipotensão sistémica associada ao choque séptico e/ou tóxico induzido por uma vasta variedade de agentes; terapia com citoquinas como TNF, IL-1 e IL-2; e como adjuvante em imunossupressão a curto prazo na terapia de transplante.
Alguns dos inibidores da NO sintase que até hoje foram propostos para uso terapêutico e, em particular, L-NMMA, são não selectivos porque inibem quer a sintase constitutiva quer a sintase induzivel do NO. 0 uso de um inibidor da NO sintase desse tipo não selectivo exige que se tomem grandes cuidados para evitar as consequências potencialmente graves da sobre-inibição da NO sintase constitutivo incluindo a hipertensão e possíveis trombose e danos nos tecidos. Em particular, no caso do uso terapêutico de L-NMMA para o tratamento do choque tóxico recomendou-se que o paciente deveria ser submetido a monitorização contínua da pressão sanguínea durante todo o tratamento. Assim, enquanto os inibidores não selectivos da NO sintase têm utilidade terapêutica desde que se tomem precauções apropriadas, os inibidores da NO sintase que são selectivos no sentido de que inibem a NO sintase induzivel até um ponto consideravelmente maior do que as isoformas constitutivas da NO sintase seriam de muito maior beneficio terapêutico e muito mais fáceis de usar.
Os pedidos de patente W094/12165, WO94/14780, 5 ΡΕ1113011 WO93/13055, ΕΡ0446699Α1 e a Patente U.S. No. 5.132.453 revelam compostos que inibem a síntese do óxido nítrico e, preferencialmente, inibem a isoforma induzível da óxido nítrico sintase.
Sumário da Invenção A traços largos, a presente invenção visa a inibição ou a modulação da síntese do óxido nítrico num sujeito que necessite dessa inibição ou modulação pela administração de um composto que, preferencialmente, iniba ou module a isoforma induzível da óxido nítrico sintase sobre as isoformas constitutivas de óxido nítrico sintase. É também outro objecto da presente invenção baixar os níveis de óxido nítrico num sujeito que necessite dessa diminuição.
Os compostos da presente invenção sao representados pela seguinte fórmula química:
¢1) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; 6 ΡΕ1113011 em que 1 2 ~ R , R sao mdependentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo Ci-Ci0, alquenilo C2-C10 e alquinilo C2-Cio; R3, R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, OR6 onde R6 é hidrogénio, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-Ci0, COR7, ou S02R8, onde R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 e alquinilo C2-C10; X é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0 e alquinilo C2-C10, podendo todos eles ser opcionalmente substituídos por alquilo Ci-C10, alcoxi C1-C10, hidroxi, halogénio, trif luorometilo, nitro, ciano, amino; ou X é seleccionado a partir do grupo da fórmula - (CH2) PQ (CH2) r- onde péla 3, réla3eQé oxigénio, C=0, S (0) t onde t é 0 a 2, ou NR12 onde R12 é hidrogénio ou alquilo C1-C10 que pode ser opcionalmente substituído por alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, amino; ou X é seleccionado a partir do grupo da fórmula - (CH2) SA(CH2) v- onde sé0a2, vé0a2eAéum radical 7 ΡΕ1113011 carbocíclico de 3 a 6 membros que pode ser opcionalmente substituído por alquilo Ci-Cio, alcoxi Ci-Cio, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, em que todos os referidos radicais são opcionalmente substituídos por hidrogénio, halogénio ou alquilo Ci-Cio; ou Y é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo Ci-Ci0, alquenilo C2-Ci0, e alquinilo C2-Ci0 ou Y pode ser NR9R10, em que R9 e R10 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo Ci-Cio, alquenilo C2-Ci0, alquinilo, nitro, amino, arilo ou alc Ci-Ci0-arilo; e B é NR5Rn onde R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo Ci-Cio, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-Cio e arilo, e R11 é seleccionado a partir de um radical heterociclilo de 3 a 8 membros em que pelo menos um membro do anel é carbono e em que 1 a 4 membros são heteroátomos seleccionados independentemente a partir de oxigénio, azoto e enxofre e o referido radical heterociclilo pode ser opcionalmente substituído por hidro-xilo, alcoxi C1-C10, alquilo, halogénio, nitro, carboxilo, S02R13, onde R13 é seleccionado a partir de alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, NR1R2, amino, aciloxi, trif luorometilo, fenilo ou naftilo, que podem seropcionalmente substituídos por halogénio, nitro, alcoxi C1-C10 e alquilo, com a condição de R1 e R2 não serem simultaneamente hidrogénio quando ΡΕ1113011 (i) R3, R4 sao hidrogénio, ou OR6, onde R6 é hidrogénio; (ii) X é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo Ci-io, alquenilo C2-io, e alquinilo C2_io, podendo todos eles ser opcionalmente substituídos por alquilo Ci-io, ou halogéneo; ou X é seleccionado a partir do grupo da fórmula - (CH2) PQ (CH2) r- onde péla 3, réla3eQé oxigénio, C=0, S(0)tf onde t é 0 a 2, ou NR12 onde R12 é hidrogénio ou alquilo Ci-Cio que pode ser opcionalmente substituído por alquilo Ci-Cio, alcoxi Ci-Cio, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, amino; (iii) Y é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo Ci-Cio, alquenilo C2-Cio, e alquinilo C2-Cio ou Y pode ser NR9R10, em que R9 e R10 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo Ci-Cio, nitro e amino; e (iv) B é NR5Rn, em que R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo Ci-Cio, e R11 é seleccionado a partir de um radical heterociclilo de 5 a 6 membros em que pelo menos um membro do anel é carbono e em que 1 a 4 membros são heteroátomos seleccionados independentemente a partir de oxigénio, azoto e enxofre e o 9 ΡΕ1113011 referido radical heterociclilo pode ser fundido com fenilo ou naftilo opcionalmente substituído por hidroxilo. É um objecto da presente invenção produzir compostos que tenham utilidade como inibidores da óxido nítrico sintase. Estes compostos também inibem, preferencialmente, a forma induzível sobre a forma constitutiva pelo menos 3 vezes. É uma vantagem da presente invenção que os compostos sejam mais selectivos do que os que são conhecidos na técnica. É um objecto da presente invenção produzir compostos que também sejam mais selectivos do que os que são conhecidos na técnica. É também uma vantagem pelo facto de os compostos da presente invenção terem propriedades físicas preferidas em comparação com compostos conhecidos na técnica. Por exemplo, o composto revelado no Exemplo 1 é um produto cristalino tal como o são todos os seus intermediários. Em contrapartida, o NIL, que é revelado em WO 93/13055 quando o sal hidrocloreto pode ser isolado como um cristal incolor, mas tem a propriedade de deliquescência. O composto torna-se rapidamente num óleo pegajoso muito viscoso ao ficar exposto à humidade em ambiente normal o que o torna difícil de manejar. 10 ΡΕ1113011 A presente invenção inclui compostos de fórmula (I) na forma de sais, em particular sais de adição de ácido. Entre os sais adequados incluem-se os que são formados com ácidos quer orgânicos quer inorgânicos. Esses sais de adição de ácido serão, normalmente, farmaceuticamente aceitáveis embora os sais de sais farmaceuticamente não aceitáveis possam ser úteis na preparação e purificação do composto em questão. Assim, entre os sais preferidos incluem-se os que se formaram a partir de ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico, citrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, succinico, oxálico, fumá-rico, maleico, oxaloacético, metanossulfónico, etanossulf-ónico, p-toluenossulfónico, benzenossulfónico e isetiónico. Sais dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados reagindo o composto apropriado na forma da base livre com o ácido apropriado.
Enquanto pode ser possivel administrar os compostos de fórmula (I) como o químico em bruto, é possível apresentá-los como uma composição farmacêutica. De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais dos seus suportes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais ingredientes terapêuticos diferentes. 0(s) suporte(s) deve(m) ser "aceitável", ou "aceitáveis", no sentido de que devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não devem ser prejudiciais para quem os recebe. 11 ΡΕ1113011
As formulações incluem as que são adequadas para administração oral, parentérica (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intra-arti-cular), rectal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intra-ocular) embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e da desordem de quem as recebe. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de doses unitárias e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem o passo de associar um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ("ingrediente activo") com o suporte que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas pela associação uniforme e intima do ingrediente activo com suportes líquidos ou suportes sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se necessário, conformar o produto na desejada formulação.
As formulações da presente invenção, adequadas para administração oral, podem ser apresentadas como unidades discretas como cápsulas, saquetas ou comprimidos contendo, cada, uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo. 0 ingrediente activo também pode ser apresentado como um bólus, um electuário ou uma pasta. 12 ΡΕ1113011
Um comprimido pode ser feito por compressão ou por moldação, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados utilizando uma máquina adequada para prensar o ingrediente activo, numa forma livremente fluível tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente de lubrificação, tenso-activo ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos utilizando uma máquina adequada para moldar uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem, opcionalmente, ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de maneira a produzirem a libertação lenta ou controlada do ingrediente activo neles contido.
As formulações para administração parentérica incluem as soluções aquosas e não aquosas para injecção estéril que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacte-riostatos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do paciente que as receber; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em recipientes para doses unitárias ou para doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frasquinhos vedados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelação (liofilizada) sendo apenas necessário adicionar o suporte líquido estéril, por exemplo, salino, água para injecção, imediatamente antes do uso. Podem ser preparadas soluções para injecção e suspensões extemporâneas a partir 13 ΡΕ1113011 de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo anterior-mente descrito.
Formulações para administração rectal podem ser apresentadas como um supositório com os suportes habituais como manteiga de cacau ou polietilenoglicol.
Entre as formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem-se drageias compreendendo o ingrediente activo numa base aromatizada como sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
As formulações de dose unitária preferidas são as que contêm uma dose efectiva, como a seguir descritas, ou uma fracção apropriada da mesma, do ingrediente activo.
Deve compreender-se que além dos ingredientes que foram atrás particularmente indicados, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica relativamente ao tipo de formulação em questão, por exemplo, os que são adequados para administração oral podem incluir agentes de aromatização.
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou por injecção a uma dose entre 0,001 e 2500 mg/kg por dia. A gama das doses para seres humanos adultos é geralmente de 0,005 mg a 10 g/dia. Comprimidos ou outras 14 ΡΕ1113011 formas de apresentação fornecidos em unidades discretas podem, convenientemente, conter uma quantidade do composto da invenção que seja eficaz nessa dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg até 500 mg, usualmente à volta dos 10 mg a 200 mg.
Os compostos de fórmula (I) são, preferivelmente, administrados oralmente or por injecção (intravenosa ou subcutânea). A quantidade exacta de composto administrado a um paciente será da responsabilidade do médico assistente. Contudo, a dose utilizada dependerá de um número de factores, incluindo a idade e o sexo do paciente, da exacta desordem a ser tratada e da sua severidade. Também, a via de administração pode variar dependendo da condição e da sua severidade.
Tal como aqui é utilizado, o termo "alquilo inferior", por si só ou em combinação, significa um radical alquilo acíclico contendo entre 1 e cerca de 10, preferivelmente entre 1 e cerca de 8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo e afins. O termo "alquenilo inferior" refere-se a um radical hidrocarboneto aciclico insaturado desde que contenha pelo menos uma ligação dupla. Esses radicais contêm entre de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, preferi- 15 ΡΕ1113011 velmente de cerca de 2 a cerca de 8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais alquenilo adequados incluem propile-nilo, buten-l-ilo, isobutenilo, pentenilen-l-ilo, 2-2-metilbuten-l-ilo, 3-metilbuten-l-ilo, hexen-l-ilo, hepten-1-ilo, octen-l-ilo, e afins. 0 termo "alquinilo inferior" refere-se a um radical hidrocarboneto aciclico insaturado desde que contenha uma ou mais ligações triplas, contendo esses radicais entre cerca de 2 e cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente tendo entre cerca de 2 a cerca de 8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, tendo 2 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais de alquinilo adequados incluem radicais de etinilo, propinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-l-ilo, pentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-l-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetil-butin-l-ilo e afins. pirrolindinilo, O termo "radical heterociclilo" significa umde 5 a 6 membros no qual pelo menos um membroal hidrocarboneto cíclico com 3 a cerca de 6 átomos de carbono, em que 1 a cerca de 4 átomos de carbono estão substituídos por azoto, oxigénio ou enxofre. 0 "radical heterociclilo" pode ser fundido com um radical hidrocarboneto aromático. Exemplos adequados incluem pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, tri-azolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolindinilo, 1,3-dioxo- 16 ΡΕ1113011 lanilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadia-zolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3, 4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, benzimida-zonilo, quinolinilo e afins. 0 termo "arilo" significa um radical hidro-carboneto aromático de 4 até cerca de 16 átomos de carbono, preferencialmente 6 até cerca de 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 6 até cerca de 10 átomos de carbono. Exemplos de radicais hidrocarboneto aromáticos adequados incluem fenilo, naftilo, e afins.
Os termos "cicloalquilo" ou "cicloalquenilo" significa um radical aliciclico num anel com cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono, e preferencialmente desde 3 até cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais aliciclicos adequados incluem ciclopropilo, ciclopropile-nilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 2-ciclo-hexen-l-ilenilo, ciclo-hexenilo e afins. O termo "alcoxi", por si só ou em combinação, significa um radical de éter de alquilo onde o termo alquilo é como atrás definido e, mais preferivelmente, contém 1 a cerca de 4 átomos de carbono. Entre os exemplos de radicais de éter alquílico adequados incluem-se metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e afins. 17 ΡΕ1113011 0 termo "halogénio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "pró-fármaco" refere-se a um composto que é tornado mais activo in vivo.
Tal como é aqui usada, a referência a "tratamento" de um paciente destina-se a incluir profilaxia. A sequência sintética que se segue é útil para realizar a presente invenção.
Esquema 1
BocNR1
OH +
N-N
BOP, DIPEA, DMF
Pd, Ha, EtOH
l»acetimidQto de metilo, tea, dmf 2. HCl
Sem mais elaboração, crê-se que o especialista na técnica pode, usando a descrição que precede, utilizar a presente invenção em toda a sua extensão. Portanto, os seguintes modelos de realização específicos preferidos devem ser considerados como meramente ilustrativos e não 18 ΡΕ1113011 como limitativos ao resto da revelação, seja de que maneira for.
Todas as experiências foram efectuadas quer sob azoto seco quer árgon. Todos os solventes e reagentes foram usados sem mais purificação salvo indicação em contrário. 0 trabalho de rotina das reacções envolveu a adição da mistura de reacção até uma mistura de soluções aquosas quer neutras, acidicas, ou básicas e solvente orgânico. A camada aquosa foi extraída n vezes (x) com o solvente orgânico indicado. Os extractos orgânicos combinados foram lavados n vezes (x) com as soluções aquosas indicadas, secos sobre Na2S04 anidro, filtrados, concentrados em vácuo, e purificados como indicado. Separações por cromatografia de coluna foram conseguidas com as condições descritas por Still. (Still, W.C.; Kahn, M. ; Mitra, A. Rapid Chroma-tographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution. J. Org. Chem., 1978, 43, 2923-2925.) Os sais hidrocloreto foram preparados a partir de IN HC1, HC1 em etanol (EtOH) , 2 N em MeOH, ou 6 N HC1 em dioxano. Fizeram-se cromatogramas de camada fina sobre placas de 0,25 mm em silica-gel 60 F254 pré-revestidas com EM. Obtiveram-se cromatogramas líquidos de alta resolução (HPLC) a partir de colunas de fase reversa C-8 ou C-18 que foram adquiridas a vários vendedores. Amostras analíticas foram secas num aparelho Abderhalden quer a 56 °C quer a 78 °C. Obtiveram-se espectros de RMN ΤΗ quer de 19 ΡΕ1113011 espectrómetros General Electric QE-300 quer Varian VXR 400 MHz com tetrametilsilano como padrão interno. Obtiveram-se espectros de RMN 13C a partir de um espectrómetro Varian a 125,8 MHz com tetrametilsilano como um padrão interno.
Exemplo 1
2S-amino-6-[ (1-iminoetilo) amino]-N- (lH-tetrazol-5-il) hexanamida, hidrato, di-hidrocloreto IA A uma solução em agitaçao de Boc-L-Lys (Cbz)-OH (5 g, 13,18 mmol), mono-hidrato de 5-aminote-trazole (1,36 g, 13,18 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) (5,1 g, 6,9 mL, 39,54 mmol) em 20 mL de dime-tilformamida (DMF), a temperatura ambiente, adicionou-se hexa-fluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetil-amino)fosfónio (BOP) (6,4 g, 14,49 mmol).
Depois de ser agitada durante 1 hora, a mistura de reacção foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi distribuído entre 60 mL de acetato de etilo (EtOAc) e 50 mL de água. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 50 mL de uma solução de 1M KHS04 e 2 vezes com 50 mL de água. O produto começou a precipitar e a suspensão 20 ΡΕ1113011 foi concentrada em vácuo produzindo 9 g de composto em bruto. Depois de seco, o produto foi purificado por ebulição em cloreto de metileno seguido por filtração, produzingo 3,7 g de IA (62,7%). O composto foi caracte-rizado por RMN ‘ή. 1B IA foram reduzidos (2g, 4,5 mmol) sob condições de hidrogenação catalítica usando negro de Pd a 5 psi numa solução a 50% de EtOH/AcOH durante 12 h, produzing 1,55 g (100%) de 1B. O composto foi caracterizado por RMN ΧΗ.
1C A uma solução agitada de 1B (1,55 g, 4,15 mmol) e hidrocloreto de acetimidato de metilo (0,91 g, 8,31 mmol) em 25 mL de DMF adicionou-se trietilamina (TEA) (1,26 g, 1,74 mL, 12,45 mmol). Depois de ser agitada 16 h a temperatura ambiente, a mistura de reacção foi filtrada a partir de hidrocloreto de trietilamina e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 50% de AcOH e liofilizado. O produto bruto (2 g) foi purificado usando cromatografia de fase reversa sobre uma coluna C-18 produzindo 0,9 g (52,3% de 1C. 0 produto foi caracterizado por RMN 1 1C (0,9 g, 2,17 mmol) foi dissolvido em 30 mL de ácido acético e adicionaram-se 3 mL de 4 N HCl/dioxano. A reacção foi agitada durante 20 min. a temperatura ambiente e, então, adicionaram-se 150 mL de éter etílico. Passadas 2 horas, o precipitado foi filtrado, lavado com éter etílico, e seco produzindo 0,78 g de 1 21 ΡΕ1113011 (96%). Anal. Cale. para CgHisNsO, 2HC1, 1,25H20: C, 30,91; H, 6,48; N, 32,04; Cl, 20,27. Encontrado: C, 31,64; H, 6,43; N, 32,19; Cl, 20,19. DSC pf 144,9°C. O Exemplo 1 é também mais selectivo do que o NIL. O Exemplo 1 é um produto lindamente cristalino tal como o são todos os seus intermediários. Em contrapartida, o NIL é um vidro que se torna difícil de manusear.
Exemplo 2 NH
C^NN^^N H .HC1 2 2S-amino-5-[[amino (nitro-imino) metil]amino]-N- (lH-tetrazol-5-il)pentanamida, hidrocloreto
2A Uma amostra de t-Boc nitroarginina (5,0 g, 15,6 mmol) e N-metilmorfolina (1,6 g, 15,6 mmol) dissolvida numa mistura de cloreto de metileno (CH2CI2, 25 mL) e DMF 22 ΡΕ1113011 (25 mL) foram arrefecidas até -78°C. A esta reacção agitada sob uma atmosfera de azoto (N2) foi adicionado cloroformato de isobutilo (Aldrich, 2,2 g, 15,6 mmol) . Depois de se deixar a reacção aquecer até 0°C, foi mantida a esta temperatura durante 30 min. antes de ser novamente arrefecida até -78°C. Uma amostra de mono-hidrato de 5-aminotetrazole (Aldrich, 1,62 g, 15,8 mmol) foi adicionada à mistura de reacção. Deixou-se que a reacção aquecesse até temperatura ambiente e foi agitada durante 48 h. Todo o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo (EtOAc) e água. A camada aquosa foi libertada de toda a água e o material titulado foi isolado a partir do resíduo de produto bruto (9,3 g) por cromatografia. 2 0 material titulado é preparado a partir de 2A pelo método descrito no Exemplo 1.
Exemplo 3
2S-amino-6-[ (1-iminoetil) amino]-N- (lH-imidazol-2-il)hexanamida, di-hidrocloreto 3 O material titulado foi preparado da mesma maneira como 1 partindo de 2-amino-imidazole. 23 ΡΕ1113011
Exemplo 4
2S-amino-6-[ (1-iminoetil) amino]-N- (1H-1,2,4-triazol-3-il)hexanamida, di-hidrocloreto 4 0 material titulado é preparado da mesma maneira como 1 partindo de 3-aminotriazole.
Exemplo 5
pirimidinil)hexanamida, hidrato, di-hidrocloreto 5 0 material titulado é preparado da mesma maneira que 1 partindo de 5-aminopirimidina.
Exemplo 6
2S-amino-6-[ (1-iminoetil) amino]-N- (lH-pirazol-3-il)hexanamida, hidrato, di-hidrocloreto - 24 - ΡΕ1113011 6 0 material titulado é preparado da mesma maneira que 1 partindo de 3-aminopirazole.
Exemplo 7
2S-amino-6-[ (1-iminoetil) amino]-N- (tiazol-2-il) hexanamida, di-hidrocloreto 7 0 material titulado foi preparado da mesma maneira que 1 partindo de 2-aminotiazole.
Dados biológicos A actividade dos compostos atrás enumerados como inibidores da NO sintase é determinável nos ensaios que se seguem:
Ensaio de Citrulina para a Óxido Nítrico Sintase A actividade da óxido nítrico sintase foi medida monitorizando a conversão de L-[2,3-3H]-arginina até L-[2,3-3H]-citrulina (1,2). A NOS induzível nos seres humanos (NOSih), a NOS constitutiva do endotélio dos seres humanos (NOSceh) e a NOS constitutiva dos neurónios dos seres humanos (NOScnh) foram, cada, clonadas a partir do RNA extraído de tecidos de seres humanos. As enzimas recom- 25 ΡΕ1113011 binantes foram expressas em células de insecto usando um vector de baculovirus. A actividade enzimática foi isolada a partir dos extractos de células e foi parcialmente purificada por cromatografia de DEAE-Sepharose (2). A enzima e os inibidores foram adicionados para produzirem um volume de 50 μΕ em 50 mM de Tris (pH 7,6) e a reacção foi iniciada pela adição de 50 μΕ de uma solução contendo 50 mM de Tris (pH 7,6), 2,0 mg/mL de albumina de soro bovino, 2,0 mM de DTT, 4,0 mM de CaC12, 20 μπι de FAD, 100 μΜ de tetra-hidrobiopterina, 0,4 - 2,0 mM de NADPH e 60 μΜ de L-arginina contendo 0,9 μ(2ί de L-[2,3-3H]-arginina. Para a NOS constitutiva, a calmodulina foi incluída a uma concentração final de 40-100nM. Seguindo-se a incubação a 37°C durante 15 minutos, a reacção foi terminada pela adição de 300 μΕ de tampão frio contendo 10 mM de EGTA, 100 mM de HEPES (pH5,5) e 1,0 mM de L-citrulina. A [3H]— citrulina foi separada por cromatografia sobre uma resina de permuta catiónica Dowex 50W X-8 e a radioactividade foi quantificada com um contador de cintilação do líquido. 1. Bredt, D.S. e Snyder, S.H. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 87, 682-685. 2. Misko, T.P., Moore, W.M., Kasten, T.P., Nickols, G.A., Corbett, J.A., Tilton, R.G., McDaniel, M.L, Williamson, J.R. e Curie, M.G. (1993) Eur. J. Pharm. 233, 119-125.
Quadro 1 26 ΡΕ1113011
Exemplo No. NOSih NOSceh Selectividade (CI5o em μΜ) (CI5o em μΜ) 1 21, 4 2425 113
Lisboa, 20 de Setembro de 2006

Claims (9)

  1. ΡΕ1113011 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto tendo a fórmula:
    (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que R1, R2 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0 e alquinilo C2-Ci0; R3, R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, OR6 onde R6 é hidrogénio, alquilo C1-C10, alquenilo C2-Cio, alquinilo C2-Cio, COR7, ou S02R8, onde R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em alquilo C1-C10, alquenilo C2-Cio e alquinilo C2-Cio; X é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo C1-C10, alquenilo C2-Cio e alquinilo C2-Ci0, podendo todos eles ser opcionalmente substituídos por alquilo C2- 2 ΡΕ1113011 Cio, alcoxi C1-C10, hidroxi, halogénio, trif luorometilo, nitro, ciano, amino; ou X é seleccionado a partir do grupo da fórmula - (CH2) PQ (CH2) r- onde péla 3, réla3eQé oxigénio, C=0, S (0) t onde t é 0 a 2, ou NR12 onde R12 é hidrogénio ou alquilo Ci-Cio que pode ser opcionalmente substituído por alquilo Ci-Ci0, alcoxi Ci-Cio, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, amino; ou X é seleccionado a partir do grupo da fórmula - (CH2) sA(CH2) v- onde sé0a2, vé0a2eAéum radical carbocíclico de 3 a 6 membros que pode ser opcionalmente substituído por alquilo Ci-Cio, alcoxi Ci-Cio, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, em que todos os referidos radicais são opcionalmente substituídos por hidrogénio, halogénio ou alquilo Ci-Cio; ou Y é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo Ci-Ci0, alquenilo C2-Ci0, e alquinilo C2-Ci0 ou Y pode ser NR9R10, em que R9 e R10 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo Ci-Cio, alqueni lo C2-C10, alquinilo, nitro, amino, arilo ou alc Ci-Cio-arilo; e B é NR5Ri:l onde R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C1-C10, alquenilo 3 ΡΕ1113011 C2-C10, alquinilo C2-C10 e arilo, e R11 é seleccionado a partir de um radical heterociclilo de 3 a 8 membros em que pelo menos um membro do anel é carbono e em que 1 a 4 membros são heteroátomos seleccionados independentemente a partir de oxigénio, azoto e enxofre e o referido radical heterociclilo pode ser opcionalmente substituído por hidro-xilo, alcoxi C1-C10, alquilo, halogénio, nitro, carboxilo, SO2R13, onde R13 é seleccionado a partir de alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, NR1R2, amino, aciloxi, trif luorometilo, fenilo ou naftilo, que podem seropcionalmente substituídos por halogénio, nitro, alcoxi C1-C10 e alquilo, com a condição de R1 e R2 não serem simultaneamente hidrogénio quando (i) R3, R4 são hidrogénio, ou OR6, onde R6 é hidrogénio; (ii) X é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo Ci_i0, alquenilo C2-10/ e alquinilo C2-10,· podendo todos eles ser opcionalmente substituídos por alquilo C1-10, ou halogéneo; ou X é seleccionado a partir do grupo da fórmula - (CH2) PQ (CH2) r- onde péla 3, réla3eQé oxigénio, C=0, S (0) t/ onde t é 0 a 2, ou NR12 onde R12 é hidrogénio ou alquilo C1-C10 que pode ser opcionalmente substituído por alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, amino; 4 ΡΕ1113011 (iii) Y é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, e alquinilo C2-C10 ou Y pode ser NR9R10, em que R9 e R10 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C1-C10, nitro e amino; e (iv) B é NR5Rn, em que R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo C1-C10, e R11 é seleccionado a partir de um radical heterociclilo de 5 a 6 membros em que pelo menos um membro do anel é carbono e em que 1 a 4 membros são heteroátomos seleccionados independentemente a partir de oxigénio, azoto e enxofre e o referido radical heterociclilo pode ser fundido com fenilo ou naftilo opcionalmente substituído por hidroxilo.
  2. 2. 0 composto como referido na Reivindicação 1, em que X é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo tendo de um a seis átomos de carbono, alquenilo tendo de dois a seis átomos de carbono e alquinilo tendo de dois a seis átomos de carbono, que podem ser opcionalmente substituídos por alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, amino.
  3. 3. 0 composto como referido na Reivindicação 2, em que 5 ΡΕ1113011 X é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo tendo de um a seis átomos de carbono, alquenilo tendo de dois a seis átomos de carbono e alquinilo tendo de dois a seis átomos de carbono, que podem ser opcionalmente substituídos por alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, amino; ou B é NR5Rn onde R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 e alquinilo C2-C10, e R11 é seleccionado a partir de um radical heterociclilo de 5 a 6 membros em que 1 a 4 heteroátomos são seleccionados independentemente a partir de oxigénio, azoto e enxofre e o referido radical heterociclilo pode ser opcionalmente substituído por alcoxi Ci- C10, alquilo C1-C10, halogénio, nitro, carboxilo, trifluorometilo e amino.
  4. 4. 0 composto como referido na Reivindicação 3, em que B é NR5Ru onde R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 e alquinilo C2-C10, R11 é seleccionado a partir de um radical heterociclilo de 5 a 6 membros em que 1 a 4 heteroátomos são seleccionados independentemente a partir de azoto ou enxofre e o referido radical heterociclilo pode ser opcionalmente substituído por hidroxilo, alcoxi inferior, alquilo C1-C10, halogénio, nitro e carboxilo. 6 ΡΕ1113011
  5. 5. O composto como referido nas Reivindicações 1 a 4, em que R1, R2 são hidrogénio; R3, R4 são hidrogénio; X é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo tendo de um a seis átomos de carbono, alquenilo tendo de dois a seis átomos de carbono e alquinilo tendo de dois a seis átomos de carbono; Y é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo Ci-Cio ou Y pode ser NR9R10, em que R9, R10 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, nitro, amino, ou alquil Ci-Cio-arilo; e B é NR5Ri:l onde R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio ou alquilo C1-C10, R11 é seleccionado a partir de um radical heterociclilo de 5 a 6 membros em que 1 a 4 heteroátomos são azoto ou enxofre.
  6. 6. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de reivindicações 1 a 3 juntamente com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Uso de um composto das reivindicações 1 a 5 7 ΡΕ1113011 para a preparaçao de um medicamento para inibir a síntese do óxido nítrico.
  8. 8. 0 uso da reivindicação 7, em que a referida síntese do óxido nítrico é produzida pela NO sintase induzível sobre o óxido nítrico produzido pelas formas constitutivas da NO sintase.
  9. 9. Uso de um composto das reivindicações 1 a 5 para a preparação de um medicamento destinado a baixar os níveis de óxido nítrico. Lisboa, 20 de Setembro de 2006
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