JP6512546B2 - ミモシン又はその誘導体を含有するシクロオキシナーゼ阻害剤、nadph−シトクロムp450レダクターゼ阻害剤及びチロシナーゼ阻害剤 - Google Patents
ミモシン又はその誘導体を含有するシクロオキシナーゼ阻害剤、nadph−シトクロムp450レダクターゼ阻害剤及びチロシナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
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Description
、バリン(Val)及びトリプトファン(Trp)よりなる群から選ばれるアミノ酸残基を示
す)
で表されるミモシン誘導体である。
Mi-L-Phe
Mi-D-Phe
Mi-L-Ala
Mi-D-Ala
Mi-L-Pro
Mi-D-Pro
Mi-L-Val
Mi-D-Val
Mi-L-Trp
Mi-D-Trp
ミモシンおよび炭酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、この溶液にFmoc-OSuをジオキサンに溶解した溶液を滴下し、室温で一晩インキュベートする。次いで、炭酸ナトリウム溶液を添加し、攪拌した後、この溶液をろ過し、次いで酢酸エチルで洗浄して、未反応のFmoc-OSuや副産物を除去する。氷浴中で、塩酸を用いて水画分のpHを4程度にまで下げることによって、Fmoc-ミモシンの結晶が析出する。
Fmoc-アミノ酸(L体又はD体)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(HOBt)およびN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を添加したN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)溶液に、ジクロロメタン中で膨張させたWang樹脂を添加し、攪拌する。この樹脂をろ過し、DMF、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、真空条件下で乾燥する。25%ピぺリジンによりFmocの脱保護を行った後、Fmoc-ミモシン、HOBt、HBTUおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の混合溶液を添加し、攪拌してFmoc-ミモシンをアミノ酸に結合させてジペプチドを形成する。95%トリフルオロ酢酸(TFA)で振とうした後、樹脂をろ過し、TFAで洗浄し、得られたろ液から氷冷されたジエチルエーテルで沈殿を生じさせることによって、ミモシンジペプチドが得られる。
ミモシンの調製:
琉球大学農学部周辺で採取したギンネムの葉1.5kgを、5Lの水で10分間煮沸した。抽出液を冷却後、吸引濾過によって濾過し(アズワン社製、 Shaking Baths SB-20)、ろ液にイオン交換樹脂(アンバーライトIR120プラス(H))2kgを添加した。この抽出液・樹脂混合物を30分間撹拌した後一晩放置した。このイオン交換樹脂を蒸留水で5〜6回すすぎ、クロロフィルを取り除くために80%のエタノール5Lを滴下した。この樹脂を2N水酸化アンモニウム6Lで溶出して粗ミモシンを得た。この溶出物を40℃、減圧下で300mLまで濃縮し、pHを6N塩酸で4.5〜5.0に調節し、冷凍庫に一晩置いて結晶化させた。得られた結晶を5N NaOHを用いてpH9.0とした後、これに6N HClを加えてpH4.5〜5.0とすることで再結晶させ、さらに4℃で放置することで精製ミモシンを得た。ミモシンは-20℃で保管した。
ミモシン誘導体の調製(Mi-L-Phe):
Fmoc固相合成法により、ミモシン(Mi)にアミノ酸を結合してジペプチドの合成を行った。ハイペップ研究所から入手したFmoc L-アミノ酸を用いてジペプチドを形成した。より具体的な製法を以下に示す。
2.5gのミモシンおよび2.75gの炭酸ナトリウムを37.5mLの蒸留水に溶解した水溶液に、6.25gのFmoc-Osuを37.5mLのジオキサンに溶解した溶液を滴下した。混合液を室温で20時間撹拌し、次に150mLの炭酸ナトリウム溶液(0.1M)を添加した。25℃で7時間攪拌した後、得られた溶液をろ過し、75mLの酢酸エチルで洗浄してFmoc-OSu及び副産物を除去した。氷浴中で、6N塩酸を用いて水画分のpHを4に下げ、4℃で一夜放置した。結晶を濾過し、蒸留水で洗浄して減圧条件下で乾燥し精製Fmoc-ミモシンを得た。
Fmoc-L-Phe 2.35mmol、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(HOBt)2.35mmol(360mg)およびN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)2.35mmol(365μL)を5mLのDMF中で予め活性化し、この溶液に2mLのジクロロメタン中で30分膨張させたWang樹脂0.5gを添加し、次に500μL DMFに0.235mmol(29mg)のN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)を添加した溶液を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。この操作を2回繰り返した。この樹脂をDMF,ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、減圧条件下で乾燥した。樹脂(5mg)をFmoc基含有量の分析に使用した。室温で45分間浸透し、25%ピぺリジンによりFmocの脱保護を行った後、Fmocミモシン(樹脂のアミノ酸に対し4当量)、HOBt(4当量)、HBTU(3.6当量):N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA;8当量)を含む混合液に、アミノ酸-樹脂のDMF懸濁液を加え、室温で1時間撹拌した。
カラム:Phenomenexカラム(150×14.6mm;4μm)
移動相:溶媒A:水/0.1%TFA、溶媒B:アセトニトリル/0.1%TFA
流量:1mL/分
吸収波長:210nm
ミモシン誘導体の調製(Mi-D-Phe):
結合させるFmocアミノ酸としてFmoc-D-フェニルアラニン(Phe)を用いた以外は製造例1と同様にしてミモシンジペプチド(Mi-D-Phe)を得た(収量48.5mg)。
ミモシン誘導体の調製(Mi-L-Ala):
結合させるFmocアミノ酸としてFmoc-L-アラニン(Ala)を用いた以外は製造例1と同様にしてミモシンジペプチド(Mi-L-Ala)を得た(収量45mg)。得られたミモシンジペプチド(Mi-L-Phe)の1H及び13Cスペクトルを示す。
ミモシン誘導体の調製(Mi-D-Ala):
結合させるFmocアミノ酸としてFmoc-D-アラニン(Ala)を用いた以外は製造例1と同様にしてミモシンジペプチド(Mi-D-Ala)を得た(収量79mg)。
ミモシン誘導体の調製(Mi-L-Pro):
結合させるFmocアミノ酸としてFmoc-L-プロリン(Pro)を用いた以外は製造例1と同様にしてミモシンジペプチド(Mi-L-Pro)を得た(収量105.5mg)。
ミモシン誘導体の調製(Mi-D-Pro):
結合させるFmocアミノ酸としてFmoc-D-プロリン(Pro)を用いた以外は製造例1と同様にしてミモシンジペプチド(Mi-D-Pro)を得た(収量43mg)。
ミモシン誘導体の調製(Mi-L-Val):
結合させるFmocアミノ酸としてFmoc-L-バリン(Val)を用いた以外は製造例1と同様にしてミモシンジペプチド(Mi-L-Val)を得た(収量17mg)。
ミモシン誘導体の調製(Mi-D-Val):
結合させるFmocアミノ酸としてFmoc-D-バリン(Val)を用いた以外は製造例1と同様にしてミモシンジペプチド(Mi-D-Val)を得た(収量25mg)。
ミモシン誘導体の調製(Mi-L-Trp):
結合させるFmocアミノ酸としてFmoc-L-トリプトファン(Trp)を用いた以外は製造例1と同様にしてミモシンジペプチド(Mi-L-Trp)を得た(収量98mg)。得られたミモシンジペプチド(Mi-L-Trp)の1H及び13Cスペクトルを示す。
ミモシン誘導体の調製(Mi-D-Trp):
結合させるFmocアミノ酸としてFmoc-D-トリプトファン(Trp)を用いた以外は製造例1と同様にしてミモシンジペプチド(Mi-D-Trp)を得た(収量71.5mg)。
シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害試験:
実験には、Colorimetric COX (ovine) Inhibitor Screening Assay(cat.760111,Cayman)を用いた。抗ウサギIgG抗体でコートした96ウェルマイクロタイタプレートにAssay Buffer(0.1 M Tris-HCl、pH8.0)を150μL、ヘムを10μL及び酵素(COX-1又はCOX-2)を10μL添加した。直ちに参考例1で得たミモシン又は製造例で調製したミモシンジペプチド試料10μLをinhibitor wellに添加し、100%活性wellとBackground wellには溶媒又は Bufferを10μL添加した。25℃で5分間インキュベートした後、colorimetric substrateを全てのwellに20μLずつ添加し、22mM アラキドン酸を20μLずつ添加した。混合物を振とうした後、さらに25℃で5分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー(ベンチマーク プラス、ビオラッド社、イギリス)を使用し590nmの吸光度を測定した。インドメタシンを陽性コントロールとした。全ての試料と100%活性wellの補正後の吸光度は、back ground wellの吸光度を減じて計算し、下記の式で阻害率を算出した。結果を表1に示す。
阻害(%) =(Ao-As)/Ao×100
Ao:補正後の100%活性の吸光度
As:補正後の試料の吸光度
NADPH-シトクロムP450リダクターゼ阻害試験:
阻害活性はcytochrome c reductase assay kit(Sigmaaldrich,Japan)を使って測定された。分析原理は、NADPHの存在下CPRによるシトクロムcの測定に基づく。分析は、基質としてシトクロムcを使って25℃で行った。すなわち、0.3Mリン酸カリウムバッファ(pH 7.8)、0.1mM EDTA、0.45mg/mLシトクロムcを含有する希釈標準950μLを1mLキュベットに移し、20μLのCPRと試料として参考例1のミモシン又は製造例のミモシンジペプチドを30μL添加した。その後、50mM青酸カリ水溶液20μLを反応液に添加して反応を停止させた。反応は、100μLのNADPH溶液(0.85mg/mL)の添加によって開始された。分光光度計にて550nmの吸光度を測定した。酵素無添加の場合に与えられた値をブランクとした。阻害活性は、1%の水を使用したブランクを100%としてこれに対する割合として測定し、その結果からIC50を求めた。結果を表2に示す。
シトクロムP450触媒反応の律速酵素であるCPRは、ヘムオキシゲナーゼ、スクアレンモノオキシゲナーゼ、シトクロムb5を含む多くのタンパク質や低分子化合物に対する電子供与体として働く。このため、ミモシンが医薬、ステロイド、脂肪酸代謝、ヘム異化作用、ステロール生体合成において新規な役割を持ち得ると考えられる。
チロシナーゼ阻害試験:
まず種々の濃度の試料(20μL)を、96ウェルプレートの各々のウエルに取り、これに20mMリン酸ナトリウムバッファ(pH6.8)120μLおよびバッファに溶解した20μLの500U/mLきのこチロシナーゼ酵素20μLを加え混合した。混合物を25℃で15分間インキュベートし、次に、0.85mM L-チロシン溶液20μLを加えた。マイクロプレートリーダー(ベンチマーク プラス、ビオラッド社、イギリス)を使用し、470nmでの吸光度を記録した。なお陽性コントロールとしてコウジ酸を使用した。
また強い活性を示した試料化合物について、反応速度論的な研究のために、いくつかの阻害剤濃度に対し、一定の基質濃度(L-チロシン)の範囲で反応させた。プレインキュベーションと測定時間は上記と同様にした。酵素の阻害様式はラインウィーバー・バークプロットによって決定した。また阻害定数Kiは阻害剤濃度に対するKm/Vmaxを再プロットして決定した。阻害率を下記式により算出し、これからIC50を求めた。
CE:酵素を含むコントロールの吸光度
CO:酵素を含まないコントロールの吸光度
SE:酵素を含む試料の吸光度
SO:酵素を含まない試料の吸光度
これらの4つのミモシンジペプチドについて反応速度論的検討を行った。基質濃度の逆数1/[S]を横軸に、その時の反応速度の逆数1/vを縦軸にしたラインウィーバー・バークプロットを図2に示す。阻害剤の濃度の増加に伴いKm値が増大したが、Vmaxは変化しなかったことから、競合阻害剤であると考えられた。これらの化合物のKi値を表4に示す。Mi-D-Val(0.021 mM)の阻害定数は,Mi-L-Val、Mi-L-Pro、Mi-D-Trpよりも低く、Mi-D-Valはもっとも強力な効果を有することが示された。
細胞毒性試験:
(B16F10細胞の培養)
B16F10細胞は、温度37℃、CO2濃度5%、飽和湿度の環境下で、10%ウシ胎仔血清(FBS)及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含むダルベッコ変法最小必須培地(DMEM)中で培養した。
B16F10細胞生存率について、文献記載(Tada, H.; Shiho, O.; Kuroshima, K.-I.; Koyama, M.; Tsukamoto, K. An improved colorimetric assay for interleukin 2. J Immunol Methods. 1986, 93, 157-165.)の方法に従って試験を行った。この方法は、黄色のテトラゾリウム化合物である3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT)が酵素により開裂され紫色のホルマザン結晶に変化することに基づく。B16F10細胞を、5×103cells/wellの密度で各ウェルに播種し、24時間培養後、試料化合物を10%FBS及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEMに添加した。B16F10細胞は、温度37℃、CO2濃度5%、飽和湿度の環境下で40時間培養した。その後、各ウェルに0.5mg/mLのMTT溶液20μLを加え、3時間培養した。培地を除去し、ホルマザンを200μLのDMSOに溶解した。プレートを10分間振とうし、マイクロプレートリーダー(ベンチマーク プラス、ビオラッド社、イギリス)を使用し、590nmでの吸収を測定した。ミモシン(100μM)及びコウジ酸(500μM)を陽性コントロールとした。ジメチルスルホキシド(DMSO)をブランクとした。試料及びコントロールの吸光度からブランクの吸光度を減じ、補正後の試料の吸光度を補正後のコントロールの吸光度で割り、100を乗じて細胞生存率の割合を求めた。結果を図3に示す。ほとんどのミモシンジペプチドは200μMの濃度まで細胞毒性を示さなかった。
細胞内チロシナーゼ阻害試験:
B16F10細胞を5×103cells/wellの密度で96ウェルプレートに播種し、24時間培養した後、試料化合物(10-500μM)を添加した。48時間培養後、50mMの氷冷したリン酸バッファ(pH6.8)で2回洗浄し、50mMの1%Triton-X含有リン酸緩衝液(pH6.8)90μLで溶解し、-80℃で30分間冷凍した。解凍、混合後、各ウェルに5%L-DOPA 20μLを添加した。この混合物を37℃で2時間培養後、490nmで吸光度を測定した。ミモシン(100μM)とコウジ酸(500μM)を陽性コントロールとした。結果を図4に示す。
Claims (7)
- Mi-L-Pro、Mi-D-Pro、Mi-L-Val、Mi-D-Val、Mi-L-Trp及びMi-D-Trpよりなる群から選ばれるミモシン誘導体を有効成分として含有するチロシナーゼ阻害剤。
- ミモシン誘導体が、Mi-L-Pro、Mi-L-Val、Mi-D-Val及びMi-D-Trpよりなる群から選ばれるものである請求項3記載のチロシナーゼ阻害剤。
- ミモシン誘導体が、Mi-L-Val又はMi-D-Valである請求項3記載のチロシナーゼ阻害剤。
- ミモシン誘導体が、Mi-D-Valである請求項3記載のチロシナーゼ阻害剤。
- 請求項3〜6のいずれかに記載のチロシナーゼ阻害剤を含有する美白剤。
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