CN110612125B - 异维a酸和肽的偶联物 - Google Patents

异维a酸和肽的偶联物 Download PDF

Info

Publication number
CN110612125B
CN110612125B CN201880031088.XA CN201880031088A CN110612125B CN 110612125 B CN110612125 B CN 110612125B CN 201880031088 A CN201880031088 A CN 201880031088A CN 110612125 B CN110612125 B CN 110612125B
Authority
CN
China
Prior art keywords
isotretinoin
present
peptide
artificial sequence
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880031088.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110612125A (zh
Inventor
郑镕池
金银美
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Caregen Co Ltd
Original Assignee
Caregen Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Caregen Co Ltd filed Critical Caregen Co Ltd
Publication of CN110612125A publication Critical patent/CN110612125A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110612125B publication Critical patent/CN110612125B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物，以及包含该化合物的抗菌、抗炎或抗氧化药物组合物或化妆品组合物。根据本发明的具有异维A酸与肽通过共价键连接的结构的化合物表现出优异的生理活性，例如抗菌、抗炎或抗氧化作用，并且具有突出的性质，例如在水中的溶解度等，因此在包括医药、化妆品等诸多领域中可发现有用的应用。

Description

异维A酸和肽的偶联物
技术领域
本发明涉及一种具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物以及该化合物的用途。
背景技术
异维A酸(13-顺-维A酸)是一种主要用于治疗痤疮的口服药品，由于异维A酸抑制皮脂分泌、粉刺、痤疮细菌痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)和毛发角化过度中的所有，并且具有抗炎作用，因此异维A酸被认为是用于痤疮，尤其是非常严重的结节囊肿性痤疮的最有效的药物之一(韩国专利待审查公开No.2002-0033751)。此外，异维A酸在少数情况下用于预防或治疗某些皮肤癌，诸如鳞状细胞癌或其它癌症，并且可以用于治疗斑色鱼鳞癣和层状鱼鳞癣，而斑色鱼鳞癣和层状鱼鳞癣是致命的皮肤疾病之一。异维A酸是与维生素A相关的类视色素，其以少量天然存在于体内，并且异维A酸的异构体维A酸也是用于痤疮的治疗剂。
据报道，异维A酸治疗痤疮症状的作用机制是使小毛囊上皮细胞的角质化过程正常化、在降低皮质合成的同时减少皮脂腺细胞的数量、并且减少痤疮丙酸杆菌，该痤疮丙酸杆菌为一种引起痤疮炎症的微生物。因为异维A酸是脂溶性的，所以其在水中的溶解度低，当与食物一起摄取时异维A酸的吸收增加，并且异维A酸的空腹生物利用度为约20％。据报道，口服施用后达到最高血药浓度的时间为约2小时至4小时，并且在施用后6小时时，活性代谢物4-氧-异维A酸的血药浓度高于异维A酸的血药浓度(参见文献“SK Yang et al.,J.Kor.Pharm.Sci.,Vol.37,No.4,255-261,2007”)。
然而，这种异维A酸的使用可能会引起副作用，例如皮肤脱落、皮炎、皮肤干燥、瘙痒和皮肤易损，这会在施用到皮肤上后引起明显的不适，因此具有敏感性皮肤的使用者在使用这种化合物时经常受到伤害。此外，因为异维A酸在水中具有低的溶解度，所以需要添加多种有机溶剂以使异维A酸溶解，这可能会增加包含异维A酸的组合物的不便性。
因此，需要开发新型化合物，该化合物可改善异维A酸的上述问题，特别是在水中的低溶解度，并且该化合物可进一步增强异维A酸的生理功效。
发明内容
[技术问题]
本发明旨在改善常规异维A酸的上述问题，并且本发明的技术目的是提供一种物质，该物质与天然异维A酸单独存在的情况相比，表现出相同或更好的生理活性，同时具有优异的性质，例如在水中的溶解度。
[技术方案]
为了实现上述目的，本发明提供了一种具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物。
根据本发明的实施方案，肽可由2个至30个、优选为5个至20个、更优选为8个至15个、更优选为10个至12个氨基酸的序列组成，但是不限于此。
根据本发明的另一个实施方案，肽优选(但不限于)为水溶性肽。根据本发明的优选实施方案，优选的是，在水溶性肽中具有亲水性侧链的氨基酸的比例高达50％或以上，优选为60％或以上，更优选为70％或以上，更优选为80％或以上，更优选为90％或以上，并且最优选为100％。根据本发明的另一个优选实施方案，在水溶性肽中存在的具有疏水性侧链的氨基酸为5个或以下，优选为4个或以下，更优选为3个或以下，更优选为2个或以下，更优选为1个或以下，并且最优选为不含。
根据本发明的另一个实施方案，肽可为由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽，但是不限于此。
此外，本发明提供了包含上述化合物中任一者的抗菌、抗炎或抗氧化药物组合物。
[有利效果]
根据本发明的具有其中异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物表现出优异的生理活性，例如抗菌、抗炎或抗氧化作用，并且具有突出的性质，例如在水中的溶解度等，因此可以用于诸如医药等的各种领域。
附图说明
图1为示出了根据本发明的化合物和异维A酸在水中的溶解度的照片。
图2A和2B为RT-PCR和蛋白印迹照片，其示出了根据本发明的化合物和异维A酸对在皮脂腺细胞中表达的与皮脂形成信号通路相关的基因表达的影响。
图3A和3B为RT-PCR和油红O染色照片，其示出了根据本发明的化合物和异维A酸对3T3 L1前体脂肪细胞中与脂肪生成相关的基因表达的影响。
图4为RT-PCR电泳照片，其示出了根据本发明的化合物和异维A酸对HaCaT角质形成细胞中与炎症相关的基因表达的影响。
图5为电泳照片和图，其示出了根据本发明的化合物和异维A酸对HaCaT角质形成细胞中的基质金属蛋白酶(MMP)的活性的影响。
图6为示出了根据本发明的化合物和异维A酸对皮脂腺细胞中的细胞内活性氧的含量的影响的图。
图7为示出了根据本发明的化合物和异维A酸对3T3 L1前体脂肪细胞中游离甘油的释放的影响的图。
图8A和8B为RT-PCR和油红O染色照片，其示出了根据本发明的化合物和异维A酸对3T3 L1前体脂肪细胞中与脂解作用相关的基因表达的影响。
具体实施方式
[最佳方式]
为了实现上述目的，本发明提供了一种具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物。
异维A酸表示具有由以下化学式表示的化学结构的13-顺-维A酸：
[化学式]
Figure GDA0004171416930000041
如在本文中使用的，术语“肽”是指氨基酸通过肽键而相互连接形成的线性分子。可根据本领域已知的常规生物或化学合成方法制备肽，特别是固相合成技术(参见文献：“Merrifield,J.Amer.Chem.Soc.,85:2149-54(1963)”；“Stewart et al.,Solid PhasePeptide Synthesis,2nd ed.,Pierce Chem.Co.Rockford,111(1984)”)。
肽优选用于增加异维A酸的水溶性，并且在该方面，肽优选为(但不限于)水溶性肽。根据本发明的一个实施方案，肽可由2个至30个、优选为5个至20个、更优选为8个至15个、更优选为10个至12个氨基酸的序列组成。根据本发明的优选实施方案，优选的是，所述肽中具有亲水性侧链的氨基酸的比例高达50％或以上，优选为60％或以上，更优选为70％或以上，更优选为80％或以上，更优选为90％或以上，并且最优选为100％。另一方面，优选的是，所述肽中具有疏水性侧链的氨基酸的比例低至小于50％，优选为40％或以下，更优选为30％或以下，更优选为20％或以下，更优选为10％或以下，并且最优选为0％。如在本文中使用的术语“具有亲水性侧链的氨基酸”代表(但不限于)精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、半胱氨酸(Cys)、硒代半胱氨酸(Sec)、甘氨酸(Gly)和脯氨酸(Pro)；术语“具有疏水侧链的氨基酸”代表(但不限于)丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)和色氨酸(Trp)；而且，除了如上所述的天然存在的氨基酸以外，还可以使用其变体而没有限制。根据本发明的优选实施方案，所述肽中具有疏水性侧链的氨基酸为5个或以下，优选为4个或以下，更优选为3个或以下，更优选为2个或以下，更优选1个或以下，并且最优选根本没有。根据本发明的一个实施方案，肽优选为(但不限于)由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:4的氨基酸序列组成的肽。
根据本发明的实施方案，本发明的化合物可具有优异的在水中的溶解度(参见图1)，并且还显著地减少了与皮脂形成相关的信号通路基因和蛋白质的表达(参见图2A和2B)。根据本发明的另一个实施方案，本发明的化合物可显著地减少与脂肪生成相关的基因表达，并且还以浓度依赖性方式减少细胞中的脂肪累积(参见图3A和3B)。根据本发明的另一个实施方案，本发明的化合物可显著地减少与炎症相关、与皮肤皱纹形成相关以及与细胞内活性氧的形成相关的基因表达(参见图4至6)。根据本发明的另一个实施方案，证实了除在本领域中已知的异维A酸的痤疮治疗效果以外，本发明的化合物不仅可以显著地增加由于脂解作用引起的甘油的释放和与脂解作用相关的基因的表达，而且还减少了在细胞中的脂肪累积(图7、8A和8B)。
本发明的化合物本身具有优异的稳定性，但是可以通过对构成与该化合物键合的肽的任意氨基酸进行修饰进一步改善稳定性。根据本发明的实施方案，肽的N端可与选自由乙酰基、芴基甲氧基羰基、甲酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂基和聚乙二醇(PEG)组成的组中的保护基团结合，以进一步提高稳定性。根据本发明的另一实施方案，肽可与选自由乙酰基、芴基甲氧基羰基、甲酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂基和聚乙二醇(PEG)组成的组中的保护基团结合，以进一步提高稳定性。
如上所述的氨基酸修饰起到使本发明化合物的稳定性大幅提高的作用。如在本文中使用的，术语“稳定性”的含义不仅包括“体内”稳定性，而且包括“体外”稳定性，例如储存稳定性(例如室温储存稳定性)。此外，上述保护基团起到保护本发明的化合物在体内和体外免受蛋白质裂解酶攻击的作用。
此外，本发明提供了包含所述化合物作为活性成分的抗菌、抗炎或抗氧化组合物。根据本发明的另一个实施方案，本发明提供了一种用于改善皮肤状况的组合物，该组合物包含所述化合物作为活性成分。在本发明中，组合物可为药物组合物的形式，但是不限于此。此外，根据本发明的实施方案，通过本发明的化合物对皮肤状况的改善可为痤疮改善、皱纹改善、皮肤弹性改善、皮肤老化预防、皮肤保湿改善、伤口去除或皮肤再生，但是不限于此。
由于本发明的组合物包含如上文所述的本发明的化合物作为活性成分，所以此处省略了二者之间共同的那些内容，以免本说明书过度复杂化。
根据本发明的优选实施方案，本发明的组合物为药物组合物，该药物组合物包含：(a)药学有效量的上述本发明的化合物；以及(b)药学可接受的载体。
如在本文中使用的术语“药学有效量”是指足以达到上述本发明的化合物的效力或活性的量。
本发明的药物组合物中所含的药学可接受的载体为制剂中常规使用的那些，并且包括(但不限于)乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、金合欢胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。除上述成分以外，本发明的药物组合物还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。合适的药学可接受的载体和试剂的详细描述见《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences(1995年第19版))。
本发明的药物组合物可按照本领域技术人员容易实施的方法通过将本发明的化合物与药学可接受的载体和/或辅料相配而制成单位剂量的形式，或者通过将其加入多剂量容器中来制备。其中，制剂可以为油中或含水介质中的溶液、悬浮液或乳液的形式，或者为提取物、粉剂、颗粒、片剂、胶囊或凝胶(例如，水凝胶)的形式，并且还可包含分散剂和/或稳定剂。
在临床施用时本发明的药物组合物可以口服施用或肠胃外施用，并且可以以一般药物制剂的形式使用。也就是说，在实际临床施用时本发明的药物组合物可以以各种口服制剂和肠胃外制剂的形式施用，并且在配药时采用通常所用的稀释剂或辅料(例如填料、增量剂、结合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂)来制备。用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒、胶囊等，这类固体制剂是通过将至少一种辅料(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶)与草本提取物或草本发酵产物混合而制备的。除了简单的辅料以外，还使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石粉。用于口服施用的液体制剂包括悬浮液、内用溶液、乳液和糖浆等，除了含有常用的简单稀释剂(例如水和液体石蜡)以外，还可包含各种辅料，例如润湿剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等。肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液、非水溶液、悬浮液、乳液、冻干制剂和栓剂。作为非水溶剂和悬浮液溶剂，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、可注射的酯类(例如油酸乙酯)等。作为栓剂的基质，可使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可油酯、月桂酸甘油酯、甘油、明胶等。
剂量单位可以包含(例如)单次剂量的1、2、3或4倍、或者1/2、1/3或1/4倍。单次剂量包含一次施用的活性药物的量，通常对应于全部每日剂量、或者每日剂量的1/2、1/3或1/4倍。
本发明的药物组合物可按照本领域技术人员容易实施的方法通过将本发明的化合物与药学可接受的载体和/或辅料相配而制成单位剂量的形式，或者通过将其加入多剂量容器中来制备。其中，该制剂可以为油中或含水介质中的溶液、悬浮液或乳液的形式，或者为提取物、粉剂、颗粒、片剂、胶囊或凝胶(例如水凝胶)的形式，并且还可以包含分散剂和/或稳定剂。
实施例
在下文中，将通过实施例对本发明进行详细说明。
然而，以下实施例仅用于说明本发明，而本发明的内容不限于以下实施例。
实施例1.本发明的化合物的合成
<1-1>SEQ ID NO:1肽的合成
将700mg氯三苯甲基氯树脂(CTL树脂；Nova biochem公司[0064]货号01-64-0021)置于反应容器中，然后将10ml亚甲基氯(MC)加入其中并搅拌3分钟。除去溶液后，将10ml二甲基甲酰胺(DMF)加入其中并搅拌3分钟，然后再次除去溶剂。将10ml二氯甲烷溶液置于反应器中，随后将200mmol的Fmoc-Met-OH(瑞士Bachem公司)和400mmol二异丙基乙胺(DIEA)加入其中并搅拌至充分溶解，然后在搅拌条件下反应1小时。在反应结束后，进行洗涤，并将甲醇和DIEA(2:1)溶于二氯甲烷(DCM)中，反应10分钟，然后用过量的DCM/DMF(1:1)进行洗涤。然后，除去溶液，将10ml二甲基甲酰胺(DMF)加入其中并搅拌3分钟，然后再次除去溶剂。将10ml脱保护溶液(20％哌啶/DMF)置于反应容器中，并在室温下搅拌10分钟，然后除去溶液。之后，将相同量的脱保护溶液加入其中使反应再维持10分钟，然后除去溶液，分别用DMF洗涤两次、用MC洗涤一次、用DMF洗涤一次，时间为3分钟，制成Met-CTL树脂。
将10ml的DMF溶液置于新的反应器中，并将200mmol Fmoc-Val-OH(Bachem公司，瑞士)、200mmol HoBt和200mmol Bop加入其中，然后搅拌至充分溶解。将400mmol DIEA分两次加入反应器中并搅拌至少5分钟，直到所有的固体都溶解。将溶解的氨基酸混合物溶液置于容纳有脱保护的树脂的反应容器中，在室温下搅拌反应1小时。除去反应溶液，并与DMF溶液一起搅拌三次，每次5分钟，然后除去。取少量反应后的树脂，采用Kaiser检测(茚三酮检测)来检查反应程度。与脱保护溶液按上述方式进行两次脱保护反应，制成Val-Met-CTL树脂。用DMF和MC对该树脂进行充分的洗涤，并再次进行Kaiser检测，以与上述相同的方式进行下面的氨基酸附接实验。
基于所选的氨基酸序列，以Fmoc-Leu、Fmoc-Phe、Fmoc-Asn(Trt)、Fmoc-Ala、Fmoc-Asn(Trt)、Fmoc-Thr(tBu)、Fmoc-Arg(Pbf)、Fmoc-Asp(tBu)、Fmoc-Ile、Fmoc-Leu、Fmoc-Arg(Pbf)和Fmoc-Arg(Pbf)的顺序进行链反应。使Fmoc-保护基团与脱保护溶液反应两次，时间为10分钟，然后充分洗涤并除去。在将乙酸酐、DIEA和HoBt置于其中进行1小时的乙酰化后，分别用DMF、MC和甲醇将制得的肽基树脂洗涤三次，并通过缓慢流动的氮气干燥，然后在P2O5上减压真空完全干燥，将30ml离去溶液(95％的三氟乙酸、2.5％的蒸馏水和2.5％的苯甲硫醚)加入其中，并在室温下偶尔摇动的条件下保持反应2小时。通过过滤将树脂滤出，并且用少量TFA溶液洗涤，然后与母液合并。采用减压蒸馏，使总体积剩下一半，将50ml冷醚加入其中以诱发沉淀，离心收集沉淀物，再用冷醚洗涤两次。除去母液并在氮气气氛下充分干燥后，合成了1.49g的预纯化的肽NRRLIDRTNANFLVM(SEQ ID NO:1)(收率：86.5％)。使用分子量测量仪进行测量，得到分子量为1719.1(理论值：1719.2)。
[表1]
Figure GDA0004171416930000091
<1-2>本发明化合物的合成
将脱保护肽(1mmol)和10ml的二甲基甲酰胺(DMF)置于肽反应器中，然后将270mg(2.0当量)的1-羟基苯并三唑(HOBt)、1.04g(2.0当量)的六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基)三吡咯烷基磷(PyBOP)和277mg(2.0当量)的异维A酸添加到反应器中，并且反应30分钟。将388mg(3当量)的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)添加到反应器中，并且在室温反应2小时至4小时，然后使用10ml(10mmol)的乙醚进行重结晶，并且进行过滤以获得杂合肽。
实验例1.本发明的化合物的溶解度试验
分别将上述实施例<1-2>中制备的异维A酸-肽化合物和异维A酸以10mg/ml的浓度溶解在蒸馏水中。
结果，与异维A酸本身几乎不溶于水形成对比，证实了本发明的异维A酸-肽化合物完全溶于水(图1)。
实验例2.本发明的化合物对皮脂形成信号通路基因的表达的抑制效果
进行RT-PCR分析以确认在实施例<1-2>中合成的本发明的异维A酸-肽化合物对与皮脂形成相关的信号通路基因的表达的影响。具体而言，用100μM的花生四烯酸作为刺激剂处理以对皮脂腺细胞进行刺激，随后用1μM或10μM的本发明的异维A酸-肽化合物或异维A酸处理，并且培养24小时，然后，以下述方式从培养的细胞中分离出RNA，并且使用下表2中描述的引物来确认化合物对参与皮脂形成的信号分子cEBPα、PPARγ和SREBP1c表达的影响。使用RNA提取试剂盒(Qiagen RNeasy试剂盒)提取细胞的总RNA，然后将3μg的RNA、2μg的随机六聚体和经DEPC处理的水添加到其中，并且在65℃反应5分钟，从而由RNA合成单链DNA。将5×第一链缓冲液、0.1M的DTT、10mM的dNTP和逆转录酶置于其中，从而使总量为20ml，并且在42℃反应1小时。在95℃再次加热5分钟后，将20ml的蒸馏水添加到其中，从而制备最终40ml的cDNA。如下表2所示，对于cEBPα、PPARγ、SREBP1c和GAPDH基因，通过将各3μl的cDNA，10pmol的引物、10×Tag缓冲液、10mM的dNTP和i-Tag DNA聚合酶混合，从而进行聚合酶链式反应(PCR)。PCR反应条件为94℃进行30秒、55℃至56℃进行30秒以及72℃进行30秒。在PCR结果可以以指数方式扩增的条件下分析循环数基因。使5ml的获得的PCR产物在1％琼脂糖凝胶上电泳，并且用溴化乙锭染色以确认皮脂形成信号通路基因cEBPα、PPARγ和SREBP1c的mRNA水平。
[表2]
Figure GDA0004171416930000111
此外，用痤疮细菌痤疮丙酸杆菌(100μg/ml)作为刺激剂处理以对皮脂腺细胞进行48小时的刺激，随后用1μM或10μM的本发明的异维A酸-肽化合物或异维A酸处理，并且通过蛋白印迹分析来确认与皮脂形成相关的信号通路蛋白CEBPα和PPARγ的表达。结果证明，与异维A酸相比，根据本发明的具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物即使在低得多的浓度下，也能更显著地降低与皮脂形成相关的信号通路基因和蛋白的表达(图2A和2B)。
实验例3.本发明的化合物对脂肪生成的抑制效果
进行RT-PCR分析以确认在实施例<1-2>中合成的本发明的异维A酸-肽化合物对与脂肪生成相关的基因的表达的影响。具体而言，将3T3 L1前体脂肪细胞以2×104细胞/孔接种到24孔板中并且培养，然后将培养基更换为包含0.5mM的IBMX、0.25μM的地塞米松和1μg/ml的胰岛素的分化培养基，并且用10μM的本发明的异维A酸-肽化合物或异维A酸对细胞进行10天的培养，然后确认该化合物对参与脂肪生成的PPARγ、ACC和aP2基因的表达的影响。为此，以与上述实验例2相同的方式进行RT-PCR，不同之处在于，将下表3所示的引物用作PPARγ、ACC和aP2的特异性引物。
[表3]
Figure GDA0004171416930000121
此外，为了测定本发明的异维A酸-肽化合物对脂肪累积的抑制效果，将3T3-L1细胞以2×104细胞/孔接种到24孔板中并且培养，然后将培养基更换为包含10μg/ml的胰岛素、0.1μM的地塞米松和0.5μM的IBMX的分化培养基，并且用本发明的异维A酸-肽化合物或异维A酸处理细胞。此后，每2天用包含10μg/ml的胰岛素的培养基进行更换，并且在分化诱导的第9天进行油红O染色分析。为此，用PBS洗涤细胞，然后用4％多聚甲醛处理10分钟以进行固定，用蒸馏水洗涤，然后用60％异丙醇孵育5分钟至10分钟。用油红溶液[在异丙醇中的1％油红在dH2O中以6:4的体积比稀释]对固定的细胞进行30分钟的染色，然后再次用PBS洗涤。在光学显微镜下观察染色的细胞，然后用蒸馏水洗涤，在4℃与1ml的100％异丙醇混合，然后第二天在510nm的波长下进行定量。结果确认了与异维A酸相比，根据本发明的具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物显著地降低了与脂肪生成相关的基因的表达(图3A)，并且还降低了依赖于该化合物的细胞内脂肪累积的程度(图3B)。
实验例4.本发明的化合物对炎症的抑制效果
进行RT-PCR分析以确认在实施例<1-2>中合成的本发明的异维A酸-肽化合物对由痤疮细菌诱导的炎症的影响。具体而言，将HaCaT角质形成细胞的300,000个细胞接种到6孔板的各个孔中，然后在37℃和5％ CO2中在包含10％ FBS的DMEM液体培养基(Gibco，USA)中培养24小时。用新鲜培养基进行更换后，用50μg/ml的痤疮细菌(痤疮丙酸杆菌)、50μM的水杨酸和10μM或50μM的CG-Dinfla处理细胞，并且用本发明的异维A酸-肽化合物和用作阳性对照组的异维A酸以1μM或10μM的浓度对经处理的痤疮细菌进行处理，然后在与上述相同的条件下培养24小时，然后确认化合物对参与炎症形成的IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-17A和TNF-α基因的表达的作用。为此，以与上述实验例2相同的方式进行RT-PCR，不同之处在于，将如下表4所示的引物用作对于IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-17A和TNF-α的特异性引物。
[表4]
Figure GDA0004171416930000131
结果确认，与异维A酸相比，根据本发明的具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物，即使在低得多的浓度下，也能更显著地降低与炎症形成相关的基因的表达(图4)。
实验例5.本发明的化合物对MMP活性的抑制效果
确认在实施例<1-2>中合成的本发明的异维A酸-肽化合物对由痤疮细菌诱导的MMP活性的影响。具体而言，培养HaCaT角质形成细胞，然后用1μM或10μM的本发明的异维A酸-肽化合物或异维A酸对细胞进行预处理，30分钟后，用痤疮细菌(痤疮丙酸杆菌)作为刺激剂进行处理。培养48小时后收集液体培养基，并且将该液体培养基和酶谱法缓冲液(Sigma Aldrich公司)以1:1的比例进行反应，然后使20μl的反应溶液在8％十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)(10％明胶)上电泳。此后，将凝胶在0.1％ Triton X-100缓冲液(Sigma Aldrich公司)中洗涤三次，时间为10分钟，在TNCB缓冲液(SigmaAldrich公司)中活化，并且用考马斯蓝(Coomassie blue)染色，然后测定条带的强度。
结果确认，与异维A酸相比，根据本发明的具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物，即使在低得多的浓度下，也能更显著地降低与皮肤皱纹形成相关的MMP-9基因的表达(图5)。
实验例6.本发明的化合物对细胞内活性氧的抑制效果
确认在实施例<1-2>中合成的本发明的异维A酸-肽化合物对由痤疮细菌诱导的细胞内活性氧(ROS)的形成的影响。具体而言，将皮脂腺细胞以1×106细胞/孔接种到6孔板中并且培养过夜。用本发明的异维A酸-肽化合物或异维A酸对细胞进行预处理，30分钟后，用痤疮细菌(痤疮丙酸杆菌)作为刺激剂以100μg/ml的浓度进行处理，并且培养48小时。用DCF-DH处理细胞，并且在30分钟后，使用FACS通过荧光度测定氧化活性。
结果确认，与异维A酸相比，根据本发明的具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物能够更显著地减少由痤疮细菌诱导的细胞内ROS的形成(图6)。
实验例7.本发明的化合物对脂解作用的影响(1)
脂肪细胞以中性脂肪的形式在脂肪滴中储存额外的能量，但是当需要能量时，它们被诸如脂肪甘油三酯脂肪酶、HSL和甘油单酯脂肪酶等酶类分解成脂肪酸和甘油，以产生能量或用于细胞信号传导或脂肪合成。因此，本发明人进行了游离甘油释放和细胞内甘油三酯含量的分析，从而确认在实施例<1-2>中合成的本发明的异维A酸-肽化合物对脂解作用的影响。具体而言，将3T3-L1细胞以2×104细胞/孔接种到24孔板中(DMEM，10％ BCS)并且培养2天。将培养基更换为包含10％ FBS的DMEM培养基，然后将细胞培养2天，并且在包含0.5mM的IBMX、0.25μM的地塞米松和10μg/ml的胰岛素的DMEM(10％ FBS)中进一步培养2天。此后，将细胞在包含1μg/ml的胰岛素的DMEM(10％ FBS)中培养2天，然后再在包含1μg/ml的胰岛素的DMEM(10％ FBS)中培养3天。当用FBS培养基进行更换时，用本发明的异维A酸-肽化合物或异维A酸处理细胞，并且在分化的第8天收集液体培养基，从而使用甘油比色分析试剂盒(Cayman公司)进行甘油分析。
结果确认，与异维A酸相比，根据本发明的具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物显著地增加了由于脂解作用引起的甘油的释放(图7)。
实验例8.本发明的化合物对脂解作用的影响(2)
以与实验例3中描述的相同的方式进行RT-PCR分析和油红O染色，以确认在实施例<1-2>中合成的本发明的异维A酸-肽化合物对与脂解作用相关的基因表达的影响。其中，以CPT1a、Acox、HSL和ATGL作为参与脂解作用的基因，并且使用如下表5所示的引物作为所述基因的特异性引物。在TNF-α用作对照组的情况下，TNF-α的脂解作用是公知的，并且TNF-α具有例如脂解因子HSL磷酸化的作用和增加ATGL表达的作用，因此TNF-α用作对照组以比较本发明的化合物的影响。
[表5]
Figure GDA0004171416930000151
Figure GDA0004171416930000161
结果确认，与异维A酸相比，根据本发明的具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物可以显著地增加与脂解作用相关的基因的表达(图8A)，并且还减少了细胞内脂肪累积(图8B)。
[工业适用性]
根据本发明的具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物表现出优异的生理活性，例如抗菌、抗炎或抗氧化作用，并且具有突出的性质，例如在水中的溶解度等，因此可应用于诸如医药等各种工业领域。
[序列表正文]
SEQ ID NO:1:Arg Arg Leu Ile Asp Arg Thr Asn Ala Asn Phe Leu Val Met
SEQ ID NO:2:tcggtggaca agaacagcaa
SEQ ID NO:3:ccttgaccaa ggagctctca
SEQ ID NO:4:ttcgctgatg cactgcctat
SEQ ID NO:5:acagactcgg cactcaatgg
SEQ ID NO:6:gaccgacatc gaaggtgaag
SEQ ID NO:7:aagagaggag ctcaatgtgg c
SEQ ID NO:8:ggagccaaaa gggtcatcat
SEQ ID NO:9:gtgatggcat ggactgtggt
SEQ ID NO:10:gaatgtttgg ggatatttca g
SEQ ID NO:11:ttctgctatc agtctgtcca g
SEQ ID NO:12:catcagcgta aatggggatt
SEQ ID NO:13:acacattcca ccaccagctt
SEQ ID NO:14:gaggtcaaca acccacaggt
SEQ ID NO:15:gggacaatct cttccccacc
SEQ ID NO:16:ttcgacacat gggataacga
SEQ ID NO:17:tctttcaaca cgcaggacag
SEQ ID NO:18:aaagaggcac tgccagaaaa
SEQ ID NO:19:atctgaggtg cccatgctac
SEQ ID NO:20:ggtcaacctc aaagtcttta actc
SEQ ID NO:21:ttaaaaatgc aagtaagttt gctg
SEQ ID NO:22:aacatccaac cttcccaaac g
SEQ ID NO:23:gaccctaagc ccccaattct c
SEQ ID NO:24:cgtaccaagt agccaaggca
SEQ ID NO:25:caggaacgca cagtctcagt
SEQ ID NO:26:ccgccgagag atcgagaac
SEQ ID NO:27:cagttgcctg gtgaagcaag
SEQ ID NO:28:ggacacacac acacctg
SEQ ID NO:29:ccctttcgca gcaactttag
SEQ ID NO:30:tcgtggatgt tggtggagct
SEQ ID NO:31:tgtggcctca ttcctccta
<110> 凯尔格恩有限公司
<120> 异维A酸和肽的偶联物
<130> 2018OPA1152
<160> 31
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 肽1
<400> 1
Arg Arg Leu Ile Asp Arg Thr Asn Ala Asn Phe Leu Val Met
1 5 10
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> cEBP-α的正向引物
<400> 2
tcggtggaca agaacagcaa 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> cEBP-α的反向引物
<400> 3
ccttgaccaa ggagctctca 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> PPAR-γ的正向引物
<400> 4
ttcgctgatg cactgcctat 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> PPAR-γ的反向引物
<400> 5
acagactcgg cactcaatgg 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> SREBP1c的正向引物
<400> 6
gaccgacatc gaaggtgaag 20
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> SREBP1c的反向引物
<400> 7
aagagaggag ctcaatgtgg c 21
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> GAPDH的正向引物
<400> 8
ggagccaaaa gggtcatcat 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> GAPDH的反向引物
<400> 9
gtgatggcat ggactgtggt 20
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> ACC的正向引物
<400> 10
gaatgtttgg ggatatttca g 21
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> ACC的反向引物
<400> 11
ttctgctatc agtctgtcca g 21
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> aP2的正向引物
<400> 12
catcagcgta aatggggatt 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> aP2的反向引物
<400> 13
acacattcca ccaccagctt 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IFN-γ的正向引物
<400> 14
gaggtcaaca acccacaggt 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IFN-γ的反向引物
<400> 15
gggacaatct cttccccacc 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IL-1β的正向引物
<400> 16
ttcgacacat gggataacga 20
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IL-1β的反向引物
<400> 17
tctttcaaca cgcaggacag 20
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IL-6的正向引物
<400> 18
aaagaggcac tgccagaaaa 20
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IL-6的反向引物
<400> 19
atctgaggtg cccatgctac 20
<210> 20
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IL-17A的正向引物
<400> 20
ggtcaacctc aaagtcttta actc 24
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IL-17A的反向引物
<400> 21
ttaaaaatgc aagtaagttt gctg 24
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> TNF-α的正向引物
<400> 22
aacatccaac cttcccaaac g 21
<210> 23
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> TNF-α的反向引物
<400> 23
gaccctaagc ccccaattct c 21
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CPT1a的正向引物
<400> 24
cgtaccaagt agccaaggca 20
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> CPT1a的反向引物
<400> 25
caggaacgca cagtctcagt 20
<210> 26
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Acox的正向引物
<400> 26
ccgccgagag atcgagaac 19
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Acox的反向引物
<400> 27
cagttgcctg gtgaagcaag 20
<210> 28
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HSL的正向引物
<400> 28
ggacacacac acacctg 17
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HSL的反向引物
<400> 29
ccctttcgca gcaactttag 20
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> ATGL的正向引物
<400> 30
tcgtggatgt tggtggagct 20
<210> 31
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> ATGL的反向引物
<400> 31
tgtggcctca ttcctccta 19

Claims (2)

1.一种化合物，该化合物具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构，其中所述肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.一种抗菌、抗炎或抗氧化药物组合物，包含权利要求1所述的化合物。
CN201880031088.XA 2017-05-11 2018-05-11 异维a酸和肽的偶联物 Active CN110612125B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170058866A KR102093209B1 (ko) 2017-05-11 2017-05-11 이소트레티노인과 펩타이드의 결합체
KR10-2017-0058866 2017-05-11
PCT/KR2018/005447 WO2018208124A2 (ko) 2017-05-11 2018-05-11 이소트레티노인과 펩타이드의 결합체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110612125A CN110612125A (zh) 2019-12-24
CN110612125B true CN110612125B (zh) 2023-06-02

Family

ID=64105520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880031088.XA Active CN110612125B (zh) 2017-05-11 2018-05-11 异维a酸和肽的偶联物

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11351266B2 (zh)
EP (1) EP3613438A4 (zh)
JP (1) JP7016886B2 (zh)
KR (1) KR102093209B1 (zh)
CN (1) CN110612125B (zh)
AU (1) AU2018264739B2 (zh)
BR (1) BR112019023568A2 (zh)
CA (1) CA3063268C (zh)
EA (1) EA201992544A1 (zh)
MX (1) MX2019013467A (zh)
PH (1) PH12019502514A1 (zh)
SA (1) SA519410507B1 (zh)
WO (1) WO2018208124A2 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240069119A (ko) * 2022-11-11 2024-05-20 (주)더마펌 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물
CN118126119B (zh) * 2024-05-10 2024-08-06 荷本世新(北京)生物科技有限公司 维a酸多肽衍生物及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060091829A (ko) * 2005-02-15 2006-08-22 (주)한국스티펠 레티노이드를 유효성분으로 하는 백반증 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR20070091613A (ko) * 2004-11-08 2007-09-11 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 항여드름 화합물 및 항생제 화합물을 함유하는 국소적 제약조성물
CN101048375A (zh) * 2004-07-09 2007-10-03 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物
KR101224809B1 (ko) * 2012-04-24 2013-01-21 주식회사 아이피어리스 레티노산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물
KR20160121802A (ko) * 2016-10-13 2016-10-20 (주)케어젠 성장인자 활성을 나타내는 펩타이드 및 그의 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371673A (en) 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
IN190846B (zh) 1999-07-30 2003-08-23 Ranbaxy Lab Ltd
US6669951B2 (en) 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US7229961B2 (en) * 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
WO2003037385A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
KR20040040792A (ko) 2002-11-08 2004-05-13 주식회사 엘지생활건강 아미노산 또는 펩타이드가 결합된 레티놀 유도체 및 이를포함하는 피부노화 방지용 화장료 조성물
JP2010539245A (ja) * 2007-09-14 2010-12-16 日東電工株式会社 薬物担体
ES2358829B1 (es) * 2009-10-23 2012-06-25 Lipotec, S.A. Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas y/o cabello y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
KR20150130614A (ko) * 2014-05-13 2015-11-24 (주)케어젠 성장인자 활성을 나타내는 펩타이드 및 그의 용도

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101048375A (zh) * 2004-07-09 2007-10-03 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物
KR20070091613A (ko) * 2004-11-08 2007-09-11 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 항여드름 화합물 및 항생제 화합물을 함유하는 국소적 제약조성물
KR20060091829A (ko) * 2005-02-15 2006-08-22 (주)한국스티펠 레티노이드를 유효성분으로 하는 백반증 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR101224809B1 (ko) * 2012-04-24 2013-01-21 주식회사 아이피어리스 레티노산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물
KR20160121802A (ko) * 2016-10-13 2016-10-20 (주)케어젠 성장인자 활성을 나타내는 펩타이드 및 그의 용도

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The use of isotretinoin in acne;Alison Layton;《Dermato-Endocrinology》;20090501;第1卷(第3期);第162-169页 *
异维A酸对痤疮患者的白介素1α的影响;雷兴等;《岭南皮肤性病科杂志》;20050330;第12卷(第1期);第52-53页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3613438A2 (en) 2020-02-26
EP3613438A4 (en) 2020-05-06
US11351266B2 (en) 2022-06-07
WO2018208124A3 (ko) 2019-03-28
JP7016886B2 (ja) 2022-02-07
MX2019013467A (es) 2020-02-12
AU2018264739B2 (en) 2020-08-27
PH12019502514A1 (en) 2020-07-20
KR20180124411A (ko) 2018-11-21
CN110612125A (zh) 2019-12-24
US12005123B2 (en) 2024-06-11
AU2018264739A1 (en) 2019-12-12
KR102093209B1 (ko) 2020-03-25
EA201992544A1 (ru) 2020-03-13
CA3063268C (en) 2022-06-28
SA519410507B1 (ar) 2023-02-19
US20220265840A1 (en) 2022-08-25
US20200246473A1 (en) 2020-08-06
JP2020519622A (ja) 2020-07-02
BR112019023568A2 (pt) 2020-06-02
WO2018208124A2 (ko) 2018-11-15
CA3063268A1 (en) 2018-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101831887B1 (ko) 발모 촉진 활성 및 멜라닌 생성 촉진 활성을 나타내는 펩타이드 및 이의 용도
KR101841748B1 (ko) 멜라닌 생성 촉진 활성을 나타내는 펩타이드 및 이의 용도
KR101713127B1 (ko) 저색소증 개선 및 지방 형성 억제 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR101800877B1 (ko) 발모 촉진 활성 및 멜라닌 생성 촉진 활성을 나타내는 펩타이드 및 이의 용도
US12005123B2 (en) Conjugate of isotretinoin and peptide
KR102160565B1 (ko) 피나스테라이드와 펩타이드의 결합체
US20190192677A1 (en) Conjugate of minoxidil and peptide
KR101885847B1 (ko) 발모 촉진 활성 및 멜라닌 생성 촉진 활성을 나타내는 펩타이드 및 이의 용도
KR102160566B1 (ko) 미녹시딜과 펩타이드의 결합체
JP2021176330A (ja) サリチル酸とペプチドとの結合体
KR101920052B1 (ko) 멜라닌 생성 촉진 활성을 나타내는 펩타이드 및 이의 용도
KR20180125419A (ko) 이소트레티노인과 펩타이드의 결합체
KR102678549B1 (ko) 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물
OA19680A (en) Conjugate of Isotretinoin and Peptide.
KR102016658B1 (ko) 살리실산과 펩타이드의 결합체
EA041637B1 (ru) Конъюгат изотретиноина с пептидом
OA19296A (en) Conjugate of salicylic acid and peptide.
EA041180B1 (ru) Конъюгат салициловой кислоты и пептида

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40014612

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant