KR102678549B1 - 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물 - Google Patents

항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것으로, 상기 펩타이드는 시스테인-트립토판, 이소류신-트립토판, 페닐알라닌-트립토판, 류신-트립토판, 메티오닌-트립토판, 알라닌-트립토판 및 티로신-트립토판 중 어느 하나의 다이펩타이드의 아민 말단에 특정 화합물의 아실기가 결합된 것으로 항균, 항염증 또는 항여드름 효과를 가지므로, 이를 포함하는 화장료 조성물로 활용될 수 있다.

Description

항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물{Peptide for antimicrobial, anti-inflammatory or anti-acne and cosmetic composition for comprising the same}
본 발명은 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
여드름은 아크네(acne)라는 그리스어로, 심상성좌창 및 면포라 하며 모공으로부터 화농반응이 일어나 피부의 구조가 파괴되고 손상되는 만성피지선 염증 질환을 말한다. 피지의 생산에 비해 배출작용이 따르지 못하고 모공에 피지가 남아서 여드름이 되고 모낭의 휴지기인 곳에서만 생기게 되는데 대부분 남성호르몬인 안드로젠 분비가 가장 현저하게 증가하는 사춘기 10대에서 약 80%가 감염되고 피지선이 많이 분포하는 얼굴, 가슴, 등 부분에 흔하게 나타나며, 성인은 20%정도가 여드름 증세가 보이는데 남성보다 여성이 많고, 육식을 하는 서양인들이 동양인에 비해 발생빈도가 높다.
여드름을 일으키는 여러 가지 유발인자로는 내적요인에 피지과잉분비를 대표적으로 들 수 있는데 성호르몬의 불균형으로 안드로겐에 의해 피지분비 촉진과 각질비후 작용을 하며 프로게스테론에 의해 월경 후 여드름이 악화되고 부신피질호르몬 분비 뿐만 아니라 혈당치 상승으로도 분비가 촉진된다. 또한 비타민 등 영양 부족으로도 촉진되어 여드름이 발생한다. 외부자극에 의해서도 여드름 발생하는데 여드름에 가장 무서운 적인 스트레스와 세포분열을 증가시키고 피부 뿐 만 아니라 난포 내 세포가지도 분열을 촉진시키는 태양광선 및 계절, 기후, 화학약품, 다이어트, 약, 월경요소, 임신, 피임약, 화장품, 압력과 마찰, 손으로 쥐어뜯기 등으로 여드름 증상을 악화시키는 요인으로 볼 수 있다.
의학적 측면에서 여드름의 치료는 항생제나 부신피질 호르몬제를 투여하여 우선적으로 염증발생과 진행 그리고 미생물 형성 억제를 기본 방향으로 하지만 이는 항생제에 대한 내성과 소화 장애, 2차 감염, 체중증가, 고혈압 등 부작용이 나타날 수 있다는 문제가 있다.
한편, 미용학적 측면에서는 항염, 항균작용, 세정, 각질제거작용, 피지 조절하는 작용이 있는 성분을 함유한 화장품의 사용으로 여드름 관리를 하고 있다. 그러나 기존의 화장품의 여드름 개선 효과는 크지 않은 실정이며, 피부에 자극을 주지 않으면서도 효과적으로 여드름성 피부를 개선하고 여드름을 예방할 수 있는 화장품에 대한 연구 및 개발이 더 필요한 실정이다.
한국등록특허 제2115668호.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기 펩타이드를 포함하는 항균, 항염증 또는 항여드름용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일실시예는 시스테인-트립토판, 이소류신-트립토판, 페닐알라닌-트립토판, 류신-트립토판, 메티오닌-트립토판, 알라닌-트립토판 및 티로신-트립토판 중 어느 하나의 다이펩타이드를 포함하고, 상기 다이펩타이드의 아민 말단에 하기 화학식1의 아실(acyl) 작용기가 결합된, 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드를 제공한다.
[화학식 1]
여기서, R1은 C1~C14 알킬, C2~C14 알케닐, C2~C14 알키닐이다.
본 발명의 실시예에 있어서 상기 다이펩타이드의 시스테인, 이소류신, 페닐알라닌, 류신, 메티오닌, 알라닌 또는 티로신의 아민 말단에 상기 화학식1의 아실(acyl) 작용기가 결합된 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 다이펩타이드의 아민 말단에 (아이소프로필 메틸페녹시)아세틸기가 결합된 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 다이펩타이드의 시스테인, 이소류신, 페닐알라닌, 류신, 메티오닌, 알라닌 또는 티로신의 아민 말단에 (아이소프로필 메틸페녹시)아세틸기가 결합된 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 균은 프로피오니박테리움 아크네스(propionibacterium acnes)일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 항염증은 NO생성 억제 또는 iNOS 발현 억제에 의한 것일 수 있다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 다른 실시예는 상기 펩타이드를 포함하는 항균, 항염증 또는 항여드름용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 시스테인-트립토판, 이소류신-트립토판 또는 페닐알라닌-트립토판을 포함하는 펩타이드 중 적어도 하나; 및 류신-트립토판, 메티오닌-트립토판, 알라닌-트립토판 또는 티로신-트립토판을 포함하는 펩타이드 중 적어도 하나;일 수 있다.
본 발명은 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것으로, 상기 펩타이드는 시스테인-트립토판, 이소류신-트립토판, 페닐알라닌-트립토판, 류신-트립토판, 메티오닌-트립토판, 알라닌-트립토판 및 티로신-트립토판 중 어느 하나의 다이펩타이드의 아민 말단에 특정 화합물의 아실기가 결합된 것으로 항균, 항염증 또는 항여드름 효과를 가지므로, 이를 포함하는 화장료 조성물로 활용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1 내지 3은 본 발명의 신규 펩타이드의 농도에 따른 여드름균에 대한 항균력을 평가한 것이다.
도 4 내지 7은 본 발명의 신규 펩타이드 중 2IP5MP-Ac-CW, 2IP5MP-Ac-IW, 2IP5MP-Ac-FW 및 2IP5MP-Ac-LW의 HaCat cell(피부세포)에 대한 세포 독성을 확인한 것이다.
도 8 내지 16은 본 발명의 신규 펩타이드 중 2IP5MP-Ac-CW, 2IP5MP-Ac-IW, 2IP5MP-Ac-FW 및 2IP5MP-Ac-LW의 항염증 효과를 확인한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드에 관한 것이다.
본 발명의 펩타이드는 시스테인-트립토판, 이소류신-트립토판, 페닐알라닌-트립토판, 류신-트립토판, 메티오닌-트립토판, 알라닌-트립토판 및 티로신-트립토판 중 어느 하나의 다이펩타이드를 포함한다.
본 발명에서 임의의 펩타이드에 존재하는 아미노산은 L-아미노산 또는 D-아미노산일 수 있다. 바람직하게는 L-아미노산일 수 있다.
상기 다이펩타이드는 아민 말단에 하기 화학식1의 아실(acyl) 작용기(IPMP(Isopropyl methylphenoxy)-R1CO-)가 결합된다.
[화학식 1]
상기 아실 작용기의 R1은 C1~C14 알킬, C2~C14 알케닐, C2~C14 알키닐일 수 있다. 상기 아실 작용기의 R1은 아이소프로필 메틸페놀과 반응하여 아실 작용기를 도입하기 위해 사용되는 화합물의 종류에 따라 다양하게 변경될 수 있다.
예를 들어, 아이소프로필 메틸페놀과 에틸 브로모마세테이트가 반응한다면, 상기 아실 작용기는 2-(아이소프로필 메틸페녹시)아세틸기일 수 있다.
상기 펩타이드는 이에 제한되지 않으나, 예를 들어, 시스테인, 이소류신, 페닐알라닌, 류신, 메티오닌, 알라닌 또는 티로신의 아민 말단에 상기 화학식1의 아실(acyl) 작용기가 결합된 것일 수 있다. 또한, 상기 다이펩타이드의 아민 말단에 (아이소프로필 메틸페녹시)아세틸기가 결합된 것일 수 있다. 또한, 상기 다이펩타이드의 시스테인, 이소류신, 페닐알라닌, 류신, 메티오닌, 알라닌 또는 티로신의 아민 말단에 (아이소프로필 메틸페녹시)아세틸기가 결합된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 펩타이드는 당 분야에 공지된 방법 및 조건으로 공지된 수단을 이용하여 합성될 수 있다. 상기 펩타이드의 합성 방법은 크게 화학적 합성 방법과 생물학적 합성 방법이 있으며, 예를 들어, 상기 펩타이드는 화학적 합성 방법, 보다 구체적인 예를 들면, 고체상 합성 방법(solid phase synthesis method)에 따라 제조될 수 있다. 생물학적 합성 방법은, 유전공학적 기법에 의해, 예컨대 원하는 펩타이드를 코딩하는 염기 서열을 단백질 발현 벡터에 도입하여 박테리아에서 발현을 유도 후 분리하는 방법 등을 포함한다.
본 발명에서 '항균'이란, 미생물, 예컨대 피부질환 관련 세균의 생장을 억제하는 효능을 의미할 수 있다.
상기 균은 예를 들어, 프로피오니박테리움 아크네스(propionibacterium acnes)일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 피부 상재균과 피부오염(질환)을 유발할 가능성이 있는 미생물을 포함할 수 있다.
본 발명에서 '항염증'이란, “염증 억제 또는 개선”과 혼용될 수 있으며, 본 발명의 펩타이드에 의한 항염증은 예를 들어, NO생성 억제 또는 iNOS 발현 억제에 의한 것일 수 있다.
본 발명은 상기 펩타이드를 포함하는 항균, 항염증 또는 항여드름용 화장료 조성물에 관한 것이다.
펩타이드 및 그 효능에 관련된 구체적인 설명은 전술한 바와 같다.
상기 조성물 내에는 복수의 다른 펩타이드가 포함될 수 있다. 예를 들어, 펩타이드는 시스테인-트립토판, 이소류신-트립토판 또는 페닐알라닌-트립토판을 포함하는 펩타이드 중 적어도 하나 및 류신-트립토판, 메티오닌-트립토판, 알라닌-트립토판 또는 티로신-트립토판을 포함하는 펩타이드 중 적어도 하나일 수 있다. 상기 조합으로 한정되는 것은 아니나, 시스테인-트립토판, 이소류신-트립토판 또는 페닐알라닌-트립토판을 포함하는 펩타이드의 낮은 세포 독성 및 우수한 항염증 효과를 고려했을 때, 상기와 같은 조합에서 항균, 항염증 또는 항여드름 효과를 극대화할 수 있다.
상기 조성물은 예를 들어, 상기 펩타이드를 0.1 μM 내지 150 μM 포함하는 것일 수 있고, 바람직하게는 50 μM 내지 100 μM 포함하는 것일 수 있다. 상기 조성물 내에 상기 펩타이드가 너무 적은 양이 포함되는 경우, 전술한 상기 펩타이드에 의한 피부 항균, 항염증, 항여드름 효과를 충분히 갖지 못할 수 있고, 지나치게 과량 포함될 경우, 세포 독성을 가질 수 있으므로, 그 양을 적절히 조절하는 것이 바람직하다.
상기 조성물은 스킨, 로션, 토너제, 미용비누, 바디워시, 세럼, 클렌징로션, 에센스, 영양크림, 팩, 마사지크림 등으로 제형화 될 수 있고, 그 외 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이크림, 아이에센스, 클렌징폼, 클레징 워터, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스, 메이크업 베이스, 파운데이션, 샴푸 또는 린스 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 화장료 조성물로 사용시, 피부 외용제 또는 화장료의 제형에 맞게 물질을 더 첨가할 수 있다. 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니나 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있고, 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있으며, 특히, 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 또한 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되는데, 바람직하게는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루 미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있으며, 제 형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이 트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설 페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아 미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이 용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
제조예
1. 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetic acid의 합성
2-Isopropyl-5-methylphenol 15.0g(0.1mol)과 potassium carbonate 27.6g(0.2mol)을 acetone 330mL에 넣고, 이어서 ethyl bromoacetate 18.4g(0.11mol)을 투입 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 후 여과하였고, 얻어진 여액에 증류수 50mL를 넣은 뒤 50% sodium hydroxide solution 16.0g(0.2mol)을 넣고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 3M HCl을 넣어 중화한 뒤 감압농축하였고, 얻어진 농축액을 EA에 녹인 후 0.1N HCl 수용액으로 씻고 물로 1회 씻어주었다. 유기층을 magnesium sulfate로 건조한 뒤 감압농축하여 17.7g(85%)의 고체화합물을 얻었다.
2. H-Trp(Boc)-CTC resin의 합성
2-Chloro trityl chloride resin 40g(1.25mmo/g)을 반응 용기에 넣고 DCM 300mL를 가하여 30분 동안 교반하였다. 용액을 제거하고 DMF 300mL를 넣어 30분 교반 후 다시 용매를 제거하였다. 반응 용기에 Fmoc-Trp(Boc)-OH 26.3g(0.05mol)과 DMF 300mL, DIPEA 17.4mL(0.1mol)를 넣어 4시간 반응시킨 후 여과 및 DCM 300mL로 세척한 다음 MC:MeOH:DIPEA(17:2:1)의 용액 300mL를 넣어 15분씩 2회 반응(capping)시켰다. 이후 반응 용액을 여과한 다음 20% Piperidine/DMF 용액 300mL를 이용하여 15분씩 2회 탈보호 반응을 하였다. 반응액을 여과하고 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 1회 세척하였다.
3. 2IP5MP-Ac-Cys-Trp-OH의 합성
(a) H-Cys(Trt)-Trp(Boc)-CTC resin
상기 제조예2에서 합성된 H-Trp(Boc)-CTC resin에 Fmoc-Cys(Trt)-OH 43.9g(0.075mol)과 HOBt 11.1g(0.0825mol) 및 DMF 300mL, DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kaiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과해 제거한 다음 20% Piperidine/DMF 용액 300mL를 이용하여 15분씩 2회 탈보호 반응을 하였다. 반응액을 여과하고 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 1회 세척하여 H- Cys(Trt)-Trp(Boc)-CTC resin을 합성하였다.
(b) 2IP5MP-Ac-Cys(Trt)-Trp(Boc)-CTC resin
상기 (a)에서 합성된 H-Cys-Trp(Boc)-CTC resin에 HOBt 11.4g(0.083mol) 및 DMF 300mL를 가한 뒤 제조예 1에서 합성된 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetic acid 13.5g(0.065mol) 및 DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kasiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과 제거한 후 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 3회 세척하였다.
(c) 2IP5MP-Ac-Cys-Trp-OH의 합성
상기 (b)에서 합성된 2IP5MP-Ac-Cys(Trt)-Trp(Boc)-CTC resin에 90% TFA/DCM 350mL, Triisopropyl silane(TIS) 20mL를 가하여 30분 동안 resin으로부터 탈루 반응 및 탈보호 반응을 진행하였다. 2회 반응한 여액을 모아 반응물을 농축한 후 ether에 분산시켜 crude 2IP5MP-Ac-Cys-Trp-OH를 회수하였다. Crude 펩타이드에 증류수를 가하여 녹인 다음 prep-LC(column ID 8cm)를 이용하여 정제 후 동결 건조하여 백색의 분말 13.4g(순도: 97.5%(HPLC), 수율: 53.9%)을 얻었으며 LC-MS에 의한 분자량은 (M+1), (이론값: M = 497.2)로 측정되었다.
[화학식 2]
4. 2IP5MP-Ac-Ile-Trp-OH의 합성
(a) H-Ile-Trp(Boc)-CTC resin
상기 제조예2에서 합성된 H-Trp(Boc)-CTC resin에 Fmoc-Ile-OH 26.5g(0.075mol)과 HOBt 11.1g(0.0825mol) 및 DMF 300mL, DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kaiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과해 제거한 다음 20% Piperidine/DMF 용액 300mL를 이용하여 15분씩 2회 탈보호 반응을 하였다. 반응액을 여과하고 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 1회 세척하여 H- Ile-Trp(Boc)-CTC resin을 합성하였다.
(b) 2IP5MP-Ac-Ile-Trp(Boc)-CTC resin
상기 (a)에서 합성된 H-Ile-Trp(Boc)-CTC resin에 HOBt 11.4g(0.083mol) 및 DMF 300mL를 가한 뒤 제조예 1에서 합성된 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetic acid 13.5g(0.065mol) 및 DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kasiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과 제거한 후 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 3회 세척하였다.
(c) 2IP5MP-Ac-Ile-Trp-OH의 합성
상기 (b)에서 합성된 2IP5MP-Ac-Ile-Trp(Boc)-CTC resin에 50% TFA/DCM 350mL를 가하여 30분 동안 resin으로부터 탈루 반응 및 탈보호 반응을 진행하였다. 2회 반응한 여액을 모아 반응물을 농축한 후 ether에 분산시켜 crude 2IP5MP-Ac-Ile-Trp-OH를 회수하였다. Crude 펩타이드에 증류수를 가하여 녹인 다음 prep-LC(column ID 8cm)를 이용하여 정제 후 동결 건조하여 백색의 분말 15.2g(순도: 96.8%(HPLC), 수율: 59.9%)을 얻었으며 LC-MS에 의한 분자량은 (M+1), (이론값: M =507.3)로 측정되었다.
[화학식 3]
5. 2IP5MP-Ac-Phe-Trp-OH의 합성
(a) H-Phe-Trp(Boc)-CTC resin
상기 제조예2에서 합성된 H-Trp(Boc)-CTC resin에 Fmoc-Phe-OH 29.1g(0.075mol)과 HOBt 11.1g(0.0825mol) 및 DMF 300mL, DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kaiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과해 제거한 다음 20% Piperidine/DMF 용액 300mL를 이용하여 15분씩 2회 탈보호 반응을 하였다. 반응액을 여과하고 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 1회 세척하여 H- Phe-Trp(Boc)-CTC resin을 합성하였다.
(b) 2IP5MP-Ac-Phe-Trp(Boc)-CTC resin
상기 (a)에서 합성된 H-Phe-Trp(Boc)-CTC resin에 HOBt 11.4g(0.083mol) 및 DMF 300mL를 가한 뒤 제조예 1에서 합성된 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetic acid 13.5g(0.065mol) 및 DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kasiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과 제거한 후 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 3회 세척하였다.
(c) 2IP5MP-Ac-Phe-Trp-OH의 합성
상기 (b)에서 합성된 2IP5MP-Ac-Phe-Trp(Boc)-CTC resin에 50% TFA/DCM 350mL를 가하여 30분 동안 resin으로부터 탈루 반응 및 탈보호 반응을 진행하였다. 2회 반응한 여액을 모아 반응물을 농축한 후 ether에 분산시켜 crude 2IP5MP-Ac-Phe-Trp-OH를 회수하였다. Crude 펩타이드에 증류수를 가하여 녹인 다음 prep-LC(column ID 8cm)를 이용하여 정제 후 동결 건조하여 백색의 분말 14.8g(순도: 97.2%(HPLC), 수율: 54.7%)을 얻었으며 LC-MS에 의한 분자량은 (M+1), (이론값: M =541.3)로 측정되었다.
[화학식 4]
6. 2IP5MP-Ac-Leu-Trp-OH의 합성
(a) H-Leu-Trp(Boc)-CTC resin
상기 제조예2에서 합성된 H-Trp(Boc)-CTC resin에 Fmoc-Leu-OH 26.5g(0.075mol)과 HOBt 11.2g(0.083mol) 및 DMF 300mL, DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kaiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과해 제거한 다음 20% Piperidine/DMF 용액 300mL를 이용하여 15분씩 2회 탈보호 반응을 하였다. 반응액을 여과하고 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 1회 세척하여 H- Leu-Trp(Boc)-CTC resin을 합성하였다.
(b) 2IP5MP-Ac-Leu-Trp(Boc)-CTC resin
상기 (a)에서 합성된 H-Leu-Trp(Boc)-CTC resin에 HOBt 11.4g(0.083mol) 및 DMF 300mL를 가한 뒤 제조예 1에서 합성된 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetic acid 13.5g(0.065mol) 및 DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kasiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과 제거한 후 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 3회 세척하였다.
(c) 2IP5MP-Ac-Leu-Trp-OH의 합성
상기 (b)에서 합성된 2IP5MP-Ac-Leu-Trp(Boc)-CTC resin에 50% TFA/DCM 350mL를 가하여 30분 동안 resin으로부터 탈루 반응 및 탈보호 반응을 진행하였다. 2회 반응한 여액을 모아 반응물을 농축한 후 ether에 분산시켜 crude 2IP5MP-Ac-Leu-Trp-OH를 회수하였다. Crude 펩타이드에 증류수를 가하여 녹인 다음 prep-LC(column ID 8cm)를 이용하여 정제 후 동결 건조하여 백색의 분말 15.4g(순도: 97.2%(HPLC), 수율: 60.7%)을 얻었으며 LC-MS에 의한 분자량은 (M+1), (이론값: M = 507.3)로 측정되었다.
[화학식 5]
7. 2IP5MP-Ac-Met-Trp-OH의 합성
(a) H-Met-Trp(Boc)-CTC resin
상기 제조예2에서 합성된 H-Trp(Boc)-CTC resin에 Fmoc-Met-OH 23.8g(0.075mol)과 HOBt 11.3g(0.083mol) 및 DMF 300mL, DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kaiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과해 제거한 다음 20% Piperidine/DMF 용액 300mL를 이용하여 15분씩 2회 탈보호 반응을 하였다. 반응액을 여과하고 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 1회 세척하여 H-Met-Trp(Boc)-CTC resin을 합성하였다.
(b) 2IP5MP-Ac-Met-Trp(Boc)-CTC resin
상기 (a)에서 합성된 H-Met-Trp(Boc)-CTC resin에 HOBt 11.4g(0.083mol) 및 DMF 300mL를 가한 뒤 제조예 1에서 합성된 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetic acid 13.5g(0.065mol) 및 DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kasiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과 제거한 후 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 3회 세척하였다.
(c) 2IP5MP-Ac-Met-Trp-OH의 합성
상기 (b)에서 합성된 2IP5MP-Ac-Met-Trp(Boc)-CTC resin에 50% TFA/DCM 350mL를 가하여 30분 동안 resin으로부터 탈루 반응 및 탈보호 반응을 진행하였다. 2회 반응한 여액을 모아 반응물을 농축한 후 ether에 분산시켜 crude 2IP5MP-Ac-Met-Trp-OH를 회수하였다. Crude 펩타이드에 증류수를 가하여 녹인 다음 prep-LC(column ID 8cm)를 이용하여 정제 후 동결 건조하여 백색의 분말 15.3g(순도: 96.9%(HPLC), 수율: 58.2%)을 얻었으며 LC-MS에 의한 분자량은 (M+1), (이론값: M = 525.2)로 측정되었다.
[화학식 6]
8. 2IP5MP-Ac-Ala-Trp-OH의 합성
(a) H-Ala-Trp(Boc)-CTC resin
상기 제조예2에서 합성된 H-Trp(Boc)-CTC resin에 Fmoc-Ala-OH 23.4g(0.075mol)과 HOBt 11.3g(0.083mol) 및 DMF 300mL, DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kaiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과해 제거한 다음 20% Piperidine/DMF 용액 300mL를 이용하여 15분씩 2회 탈보호 반응을 하였다. 반응액을 여과하고 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 1회 세척하여 H-Ala-Trp(Boc)-CTC resin을 합성하였다.
(b) 2IP5MP-Ac-Ala-Trp(Boc)-CTC resin
상기 (a)에서 합성된 H-Ala-Trp(Boc)-CTC resin에 HOBt 11.4g(0.083mol) 및 DMF 300mL를 가한 뒤 제조예 1에서 합성된 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetic acid 13.5g(0.065mol) 및 DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kasiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과 제거한 후 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 3회 세척하였다.
(c) 2IP5MP-Ac-Ala-Trp-OH의 합성
상기 (b)에서 합성된 2IP5MP-Ac-Ala-Trp(Boc)-CTC resin에 50% TFA/DCM 350mL를 가하여 30분 동안 resin으로부터 탈루 반응 및 탈보호 반응을 진행하였다. 2회 반응한 여액을 모아 반응물을 농축한 후 ether에 분산시켜 crude 2IP5MP-Ac-Ala-Trp-OH를 회수하였다. Crude 펩타이드에 증류수를 가하여 녹인 다음 prep-LC(column ID 8cm)를 이용하여 정제 후 동결 건조하여 백색의 분말 16.4g(순도: 97.9%(HPLC), 수율: 70.4%)을 얻었으며 LC-MS에 의한 분자량은 (M+1), (이론값: M = 465.2)로 측정되었다.
[화학식 7]
9. 2IP5MP-Ac-Tyr-Trp-OH의 합성
(a) H-Tyr(tBu)-Trp(Boc)-CTC resin
상기 제조예2에서 합성된 H-Trp(Boc)-CTC resin에 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 34.5g(0.075mol)과 HOBt 11.2g(0.083mol) 및 DMF 300mL, DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kaiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과해 제거한 다음 20% Piperidine/DMF 용액 300mL를 이용하여 15분씩 2회 탈보호 반응을 하였다. 반응액을 여과하고 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 1회 세척하여 H- Tyr(tBu)-Trp(Boc)-CTC resin을 합성하였다.
(b) 2IP5MP-Ac-Tyr(tBu)-Trp(Boc)-CTC resin
상기 (a)에서 합성된 H-Tyr(tBu)-Trp(Boc)-CTC resin에 HOBt 11.4g(0.083mol) 및 DMF 300mL를 가한 뒤 제조예 1에서 합성된 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetic acid 13.5g(0.065mol) 및 DIC 11.7mL(0.075mol)을 넣어 반응시켰다. 4시간 반응 후 Kasiser test로 반응의 완결을 확인 후 반응 용액을 여과 제거한 후 DMF 300mL로 3회, DCM 300mL로 3회 세척하였다.
(c) 2IP5MP-Ac-Tyr-Trp-OH의 합성
상기 (b)에서 합성된 2IP5MP-Ac-Tyr(tBu)-Trp(Boc)-CTC resin에 90% TFA/DCM 350mL를 가하여 30분 동안 resin으로부터 탈루 반응 및 탈보호 반응을 진행하였다. 2회 반응한 여액을 모아 반응물을 농축한 후 ether에 분산시켜 crude 2IP5MP-Ac-Tyr-Trp-OH를 회수하였다. Crude 펩타이드에 증류수를 가하여 녹인 다음 prep-LC(column ID 8cm)를 이용하여 정제 후 동결 건조하여 백색의 분말 19.5g(순도: 98.4%(HPLC), 수율: 69.9%)을 얻었으며 LC-MS에 의한 분자량은 (M+1), (이론값: M = 557.3)로 측정되었다.
[화학식 8]
실험예
1. 신규 펩타이드의 항균 효능 평가
하기 표 1의 시험물질을 이용하여 P. acnes 에 대한 항균 효능을 평가하였다. 구체적으로, P. acnes는 Reinforced Clostridial Medium (RCM)에서 37℃, 1.5x106 CFU/mL, 96 well plate 72 시간 배양(물질처리 동시진행), anaerobic condition으로 실시하였다. 시험법은 Ryu, AR., Han, CS., Oh, HK. et al. Chlorin e6-mediated photodynamic inactivation with halogen light against microbes and fungus. Toxicol. Environ. Health Sci. 7, 231-238 (2015). https://doi.org/10.1007/s13530-015- 0243-z를 참고하였다.
시험물질 비고
화학식 2 2IP5MP-Ac-CW
(MW: 497.61)
화학식 3 2IP5MP-Ac-IW(MW: 507.63)
화학식 4 2IP5MP-Ac-FW(MW: 541.65)
화학식 5 2IP5MP-Ac-LW(MW: 507.63)
화학식 6 2IP5MP-Ac-MW(MW: 525.66)
화학식 7 2IP5MP-Ac-AW(MW: 465.55)
화학식 8 2IP5MP-Ac-YW(MW: 557.65)
비교군 1 2IP5MP-Ac-RW(MW: 550.66)
비교군 2 2IP5MP-Ac-NW(MW: 508.58)
비교군 3 2IP5MP-Ac-DW(MW: 509.56)
비교군 4 2IP5MP-Ac-EW(MW: 523.59)
비교군 5 2IP5MP-Ac-QW(MW: 522.60)
비교군 6 2IP5MP-Ac-GW(MW: 451.52)
비교군 7 2IP5MP-Ac-HW(MW: 531.61)
비교군 8 2IP5MP-Ac-KW(MW: 522.65)
비교군 9 2IP5MP-Ac-PW(MW: 491.59)
비교군 10 2IP5MP-Ac-SW(MW: 481.55)
비교군 11 2IP5MP-Ac-TW(MW: 495.58)
비교군 12 WW(Di-tryptophan)
Erythromycin(MW 733.93) 양성대조군
여기서, W, C, I, F, L 등은 아미노산 약자이고, 예를 들어, W(트립토판), C(시스테인), I(이소류신) 등이다. IPMP는 (Isopropyl methylphenoxy)acetyl기로, 예를 들어, 2IP5MP-Ac-CW는 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetyl-CW이다. 이하에서는, 2IP5MP-Ac-CW는 CW로 약칭하고, 나머지 펩타이드도 동일하게 적용된다.
시험물질을 62.5 μM, 125 μM 및 250 μM 농도에서 시험하였을 때 결과는 도 1 내지 3과 같다.
62.5 μM에서 IW, FW, LW, CW, MW, YW, AW 순으로 우수한 항균활성을 나타냈으며, 특히, IW, FW, LW, CW는 50% 이상의 항균활성을 보였다(도 1).
125 μM에서 FW, IW, LW, CW, MW, YW, AW 순으로 우수한 항균활성을 나타냈으며, 상기 펩타이드 모두 50% 이상의 항균활성을 보였으며, CW는 60%이상, FW, IW, LW는 70%이상의 항균활성을 보였다(도 2).
250 μM에서는 IW, FW, LW, CW, MW, AW, YW 순으로 60% 이상의 우수한 항균활성을 나타냈으며, 특히, IW, FW, LW, CW, MW는 80~90%의 항균활성을 보였다(도 3).
한편, 양성대조군인 erythromycin은 0.25μM~1μM 농도에서 40~50%의 항균력을 보여(도 4), 보다 저농도에서 항균활성이 있기는 하나, 본 발명의 펩타이드는 60%의 항균력을 보이는 바, 우수한 항균활성을 나타냄을 알 수 있다.
2. 세포독성 및 항염증 효능 평가
(1) 세포 독성 평가
CW, IW, LW, FW(4종의 펩타이드)를 200μM에서 연속 희석한 시험물질을 이용하여 MTT assay를 수행하였다. HaCaT cell (피부각질세포)에 시험물질을 처리하여 세포의 생존율을 확인하였다.
그 결과, CW는 150 μM 이상의 농도에서부터 세포 독성을 보였으며, 세포 독성이 없는 최고농도는 100 μM이었다(도 4).
IW, LW, FW는 100 μM 이상의 농도에서부터 세포 독성을 보였으며, 세포 독성이 없는 최고농도는 75 μM이었다(도 5 내지 7).
이로부터 CW, IW, LW, FW는 약 75 μM~100 μM 농도까지 피부세포에서 세포독성을 보이지 않는 것을 알 수 있었다.
(2) 항염증 효능 평가
RAW 264.7(대식세포 유래) 세포에 LPS로 염증 유도 후 CW, IW, LW, FW(4종의 펩타이드)를 25 μM, 50 μM, 75 μM로 처리하였다.
NO 측정은 Griess reagent 사용법으로 실시하였다.
염증인자 발현 억제는 4종 펩타이드를 세포독성 없는 농도에서 Western transfer로 측정하였고, 1차 항체로 iNOS 항체를 사용하여 iNOS 발현 억제능을 평가하였다.
NO 측정 결과, CW는 농도의존적으로 LPS 유도 NO 생성을 억제하였고, 특히 75 μM 농도에서는 대조군 수준으로 NO 생성을 억제하였다(도 8).
IW는 농도의존적으로 LPS 유도 NO 생성을 억제하였다(도 9).
FW는 75 μM의 고농도에서 LPS 유도 NO 생성을 억제하였다(도 10).
다만, LW는 LPS 유도 NO 생성을 거의 억제하지 못한다는 것을 확인하였다(도 11).
또한, 웨스턴블롯을 통한 iNOS 발현 억제능 평가 결과, CW는 농도의존적으로 iNOS 발현을 강하게 억제하였다(도 12).
IW도 농도의존적으로 iNOS 발현을 억제하였다(도 13).
FW는 75 μM의 고농도에서 iNOS 발현을 억제하였다(도 14).
다만, LW는 iNOS 발현에 영향을 미치지 않는다는 것을 확인하였다(도 15).
즉, NO 생성 억제력과 iNOS 발현 억제력을 종합평가하였을 때, CW는 25 μM ~ 75 μM 농도에서 강력한 항염증 효능을 보였고, IW는 25 μM ~ 75 μM 농도에서 항염증 효능이 있으며, FW는 75 μM 농도에서 항염증 효능을 보인 바, CW는 세포 독성이 적으면서 가장 우수한 항염증 효과를 보이는 것을 확인하였다.
상기 4종 중 3종의 펩타이드(CW, IW, FW)는 다양한 염증기전 중 NO생성과 iNOS발현 억제를 통해 항염증 효능을 나타내는 것으로 판단된다(도 16).

Claims (8)

  1. 시스테인-트립토판, 이소류신-트립토판, 페닐알라닌-트립토판, 류신-트립토판, 메티오닌-트립토판, 알라닌-트립토판 및 티로신-트립토판 중 어느 하나의 다이펩타이드를 포함하는, 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드로서,
    상기 다이펩타이드의 시스테인, 이소류신, 페닐알라닌, 류신, 메티오닌, 알라닌 또는 티로신의 아민 말단에 (아이소프로필 메틸페녹시)아세틸기가 결합되고,
    상기 균은 프로피오니박테리움 아크네스(propionibacterium acnes)인, 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 항염증은 NO생성 억제 또는 iNOS 발현 억제에 의한 것인, 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드.
  7. 청구항 1 의 펩타이드를 포함하는 항균, 항염증 또는 항여드름용 화장료 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 펩타이드는 시스테인-트립토판, 이소류신-트립토판 또는 페닐알라닌-트립토판을 포함하는 펩타이드 중 적어도 하나; 및
    류신-트립토판, 메티오닌-트립토판, 알라닌-트립토판 또는 티로신-트립토판을 포함하는 펩타이드 중 적어도 하나인, 항균, 항염증 또는 항여드름용 화장료 조성물.
KR1020230102651A 2023-08-07 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물 KR102678549B1 (ko)

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KR101080271B1 (ko) 2009-03-31 2011-11-08 주식회사 웰스킨 다이펩타이드를 유효성분으로 포함하는 자외선에 의한 홍반반응 억제용 화장품 조성물

Patent Citations (1)

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