CN101044120A - 用作特异性或选择性α2肾上腺素能激动剂的未取代和取代的4－苄基－1,3－二氢－咪唑－2－硫酮及其使用方法 - Google Patents

用作特异性或选择性α2肾上腺素能激动剂的未取代和取代的4－苄基－1,3－二氢－咪唑－2－硫酮及其使用方法 Download PDF

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Abstract

各变量如说明书中所定义的式I化合物用于激活α2肾上腺素能受体。式(I)的化合物可包括在药物组合物中，用作包括人在内的哺乳动物的药物，用以治疗疾病和/或缓解病症，该疾病和病症对α2肾上腺素能受体激动剂的治疗发生响应。

Description

用作特异性或选择性α2肾上腺素能激动剂的未取代和取代的4-苄基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮及其使用方法
技术领域
本发明涉及将未取代和取代的4-苄基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮用作哺乳动物中的α2肾上腺素能受体的激动剂的方法，并涉及相同通式结构的某些新型化合物。本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物含有具有未取代和取代的4-苄基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮结构、作为调节哺乳动物中的α2肾上腺素能受体的活性成分的一种或多种化合物，更具体而言，利用这些化合物和药物组合物减轻慢性疼痛、异常性疼痛、肌肉痉挛、腹泻、神经性疼痛、内脏痛以及其它疾病和病症。
背景技术
人肾上腺素能受体为整合膜蛋白，分成两大类：α肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体。这两类一旦结合儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，则介导周围交感神经系统的活动。
去甲肾上腺素由肾上腺素能神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓质产生。肾上腺素能受体对这些化合物的亲和力形成一个分类基础：α受体与去甲肾上腺素的结合倾向于较其与肾上腺素的结合更强烈，且较其与合成化合物异丙肾上腺素的结合强烈得多。这些激素对β受体的优选结合亲和力则相反。在许多组织中，通过α受体激活诱导的功能应答例如平滑肌收缩与通过β受体结合诱导的应答相反。
随后，α受体和β受体之间的功能区别通过来自多种动物和组织来源的这些受体的药理学特征被进一步强调和改进。因此，α和β肾上腺素能受体进一步细分成α1、α2、β1和β2亚型。α1和α2受体之间的功能差别已得到认识，并已开发出在这两种亚型之间展现出选择性结合的化合物。因此，在公布的国际专利申请WO 92/0073中，报道了特拉唑嗪的R(+)对映体选择性结合α1亚型肾上腺素能受体的选择能力。这一化合物的α1/α2选择性被公开是有意义的，因为据报道α2受体的激动剂刺激可抑制肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，而据报道α2受体的拮抗作用增加了这些激素的分泌。因此，据报道非选择性α-肾上腺素能阻断剂例如酚苄明和酚妥拉明的使用受限于它们的α2肾上腺素能受体介导诱导血浆儿茶酚胺浓度增加和伴随的生理后遗症(心率增加和平滑肌收缩)。
关于α-肾上腺素能受体进一步的一般背景技术，可以参考Robert R.Ruffolo，Jr.，α-Adrenoreceptors：Molecular Biology，Biochemistry andPharmacology，(Progress in Basic and Clinical Pharmacology series，Karger，1991)，其中探讨了α1/α2亚分类的基础、分子生物学、信号转导、激动剂结构-活性关系，受体功能，和展现出α-肾上腺素能受体亲和力的化合物的治疗应用。
来自动物组织的α受体的亚型的克隆、测序和表达使得将α1肾上腺素受体细分为α1A、α1B和α1D。类似地，α2肾上腺素受体也被分为α2A、α2B和α2C受体。每一种α2受体亚型似乎都展现出其特有的药理学特异性和组织特异性。与α2受体的广谱激动剂(pan-agonist，例如药物可乐定)或广谱拮抗剂(pan-antagonist)相比，对这其中的一种或多种亚型具有一定程度特异性的化合物可能是给定适应症的更为特异的治疗剂。
在其它的适应症例如青光眼、高血压、性功能障碍和抑郁的治疗中，具有α2肾上腺素能受体激动剂活性的某些化合物是已知的镇痛药。然而，在治疗α2肾上腺素能受体调节的疾病时，具有这种活性的许多化合物并不提供所需的活性和特异性。例如，发现在治疗疼痛中为有效药剂的许多化合物通常具有不良副作用，例如全身有效剂量所引起的低血压和镇静作用。需要提供减轻疼痛且不引起这些不良副作用的新药。另外，需要展现出对疼痛尤其慢性疼痛例如慢性神经性疼痛和内脏痛具有活性的药剂。
美国专利No.4,798,843描述了用作多巴胺β羟化酶抑制剂的(苯基)-咪唑-2-硫酮和取代的(苯基)-咪唑-2-硫酮。
2003年12月4日公布的PCT公开文本WO 03/099795描述了4-(取代环烷甲基)咪唑-2-硫酮、4-(取代环链烯甲基)咪唑-2-硫酮和相关化合物及其作为α2B和/或α2C肾上腺素能受体的特异性或选择性激动剂的用途。
2002年5月10日公布的PCT公开文本WO 02/36162公开了作为用于治疗眼内新血管形成的α2B或α2C选择性激动剂的一些环链烯基-甲基-咪唑，缩合环甲基咪唑和具有如下结构的咪唑硫酮：
Figure A20058003272000091
1978年2月1日公布的英国专利1 499 485描述了某些硫脲衍生物；据报道这其中的一些可用于治疗诸如高血压、抑郁或疼痛的疾病。
2001年1月4日公布的PCT公开文本WO 01/00586和1999年6月10日公布的WO 99/28300描述了作为α2B和/或α2C肾上腺素能受体的激动剂的某些咪唑衍生物。美国专利No.6,313,172公开了用于治疗疼痛的苯基甲基-硫脲衍生物。
美国专利No.6,545,182和6,313,172描述了苯甲基-(2-羟基)乙基硫脲，它不具有显著的心血管或镇静作用，可用于减轻慢性疼痛和异常性疼痛。美国专利No.6,534,542描述了环烷基、环链烯基、环烷甲基和环链烯甲基(2-羟基)乙基硫脲，以及它们作为α2B肾上腺素能受体的特异性或选择性激动剂的用途。
作为本发明进一步的背景技术，提及到美国专利No.6,124,330和6,486,187中的化合物。据报道这些化合物具有视黄酸模仿(retinoicmimetic)活性。
发明内容
本发明涉及使用式I
Figure A20058003272000092
                           式1
的化合物激活哺乳动物的α2肾上腺素能受体的方法，
其中n是数值为0-5的整数；
R1独立地选自1-4碳烷基、2-4碳链烯基、2-4碳炔基、(CH2)mOR2、(CH2)mNR3R4、(CH2)mCN、C(O)R5、C(O)OR5、(CH2)mSO2R5、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷基，含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷氧基、N3和NO2，
所述杂芳基具有独立地选自O、N和S中的1-3个杂原子，并且所述芳基和杂芳基基团任选地由选自下列基团的1至3个基团取代：1-4碳烷基、2-4碳链烯基、2-4碳炔基、(CH2)mOR2、(CH2)mNR3R4、(CH2)mCN、C(O)R5、C(O)OR5、(CH2)mSO2R5，含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷基，含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷氧基、N3和NO2，
m是数值为0、1、2或3的整数；
R2是H、1-4碳烷基、C(O)R5和芳基，或者含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，并且所述芳基与杂芳基基团任选地由选自下列基团的1至3个基团取代：1-4碳烷基、2-4碳链烯基、2-4碳炔基、(CH2)mOR2、(CH2)mNR3R4、(CH2)mCN、C(O)R5、C(O)OR5、(CH2)mSO2R5，含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷基，含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷氧基、N3和NO2；
R3和R4独立地选自H、1-4碳烷基、C(O)R5和苄基；
R5独立地为H、1-4碳烷基、芳基，或者含有1-3个独立地选自O、N和S中的杂原子的杂芳基，并且所述芳基与杂芳基任选地由如下1至3个基团取代：1-4碳烷基、2-4碳链烯基、2-4碳炔基、(CH2)mOR2、(CH2)mNR3R4、(CH2)mCN、C(O)R5、C(O)OR5、(CH2)mSO2R5，含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷基，含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷氧基、N3和NO2。
本发明还包括具有下式的新化合物：
Figure A20058003272000101
另一方面，本发明涉及含有一种或多种式I的化合物和或一种或多种以上所示的新化合物作为活性成分的药物组合物，该组合物在哺乳动物包括人中用作药剂，用于治疗疾病和或缓解病症，所述疾病和或病症对由α2肾上腺素能受体的激动剂的治疗发生响应。含有本发明化合物的组合物主要，但不是唯一地用于减轻慢性疼痛和/或异常性疼痛。本发明方法中所使用的一些化合物具有可证明的有利特征，即它们优先对α2B和/或α2C肾上腺素能受体而非α2A肾上腺素能受体具有特异性或选择性，且一些化合物不具有或者仅有最小的心血管和/或镇静活性。
具体实施方式
参照式1，在本发明申请的发明内容部分提供了在本发明方法中所使用的化合物的一般说明。对于本领域的技术人员来说，显而易见的是，式I中所述的一些化合物可以反式(E)和顺式(Z)同分异构体形式存在。此外，本发明的一些化合物可含有一个或更多个不对称中心，以便该化合物可以以对映体和非对映体形式存在。除非另有说明，本发明的范围包括所有反式(E)和顺式(Z)异构体、对映体、非对映体和外消旋混合物。本发明化合物中的一些可与可药用的酸或碱形成盐，且使用式I化合物的这种可药用的盐的方法也在本发明的范围内。
本发明的咪唑-2-硫酮化合物可进行互变异构转化，且可通过以下所示的互变异构式描述。式I的所有互变异构体在本发明的范围内。
Figure A20058003272000111
一般来说，并参考式I，在本发明的治疗方法中优选使用的化合物中，
变量R1优选在桥的邻和或间位处优选为卤素，甚至更优选F、Cl、Br、-CH3、CH2CH3、-CF3、-CH2OH；
n优选1或2；
m优选为1；
R2优选为H；
R3和R4优选为H或Me，和
R5优选H或Me。
在本发明的治疗方法中目前最优选使用的化合物是新化合物1-5。
获得本发明化合物的通用方法
反应流程图A-B示出了获得4-(苄基-1，3-二氢)-咪唑-2-硫酮)的通用方法。
反应流程图A使用式2的α-卤代酮，所述式2的α-卤代酮可通过商业来源获得，或者根据化学科学和专利文献中已知的工序或者通过对于实践合成有机化学家而言显而易见的已知工序的这种改进来制备。变量R1和n定义同式1。式2的化合物与甲酰胺反应，提供式3的咪唑化合物。在碳酸氢钠和水存在下，式3的咪唑与氯硫羰甲酸苯酯(phenylchlorothionoformate)反应，随后用碱例如三乙胺处理，产生式1的4-((苄基-1，3-二氢)-咪唑-2-硫酮)。
                    反应流程图A
反应流程图B利用式4的醛作为原料，该原料可通过商业来源获得，或者根据化学科学和专利文献中已知的工序或者通过对于实践合成有机化学家而言显而易见的已知工序的这种改进来制备。式4的醛与甲苯磺酰基甲基异氰(TosMIC)和氰化钠反应，之后在过量氨水存在下加热，产生式3的咪唑化合物。式3的咪唑与上述氯硫羰甲酸苯酯反应，获得式1的化合物。
                  反应流程图B
Figure A20058003272000131
反应流程图C提供制备式1化合物的通用方法。在反应流程图C中的变量以与式1中的相同方式定义。式5的醛是原料，它可通过商业来源获得，或者根据化学科学和专利文献中已知的工序或者通过对于实际合成有机化学家而言显而易见的已知工序的这种改进来制备。式5的醛与格氏试剂4-碘-1-三苯基甲基-1H-咪唑反应，提供式6的三苯基甲基(三苯甲基)保护的羟基咪唑化合物。桥连羟基部分的脱氧通过几种方法完成，例如用三乙硅烷(Et3SiH)中的三氟乙酸(TFA)处理，接着酸去保护三苯甲基，产生式3的咪唑。在碳酸氢钠和水存在下，式3的咪唑与氯硫羰甲酸苯酯反应，随后用碱例如三乙胺处理，产生式1的4-苄基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮。式1的化合物在本发明的范围内。
                    反应流程图C
Figure A20058003272000132
在本申请的实验部分中描述了本发明新化合物的合成。
                 生物活性、给药模式
本发明式1的咪唑-2-硫酮化合物和新化合物1-5用作α2肾上腺素能受体的激动剂。式1的一些化合物优先为α2B和/或α2C肾上腺素能受体而非α2A肾上腺素能受体的特异性或选择性激动剂。与2A和2C肾上腺素能受体相比，新化合物3、4和5是α2B激动剂而非α2A和α2C肾上腺素能受体的特异性激动剂。可在称为受体选择和扩增技术(RSAT)分析的分析中测试通式1的化合物和本发明新化合物的特异性或选择活性，所述技术描述于出版物Messier et.al.，1995，Pharmacol.Toxicol.76，pp.308-311中(在此通过参考将其引入)，且还在以下描述。涉及这一分析的另一篇参考文献是Conklin et al.(1993)Nature 363：274-6，ReceptorSelection and Amplification Technology(RSAT)assay，同样在此通过参考将其引入。
RSAT分析测量受体介导的接触抑制的丢失，所述接触抑制的丢失导致汇合细胞的混合群内含有受体的细胞的选择增殖。细胞数量的增加由合适的转染标记基因例如β-半乳糖苷酶估算，该酶的活性容易在96孔板中测量。激活G蛋白质Gq的受体激发这一应答。α2受体通常与Gi偶联，它在与含Gi受体识别结构域的、被称为Gq/i5的杂合Gq蛋白共表达时激活RSAT应答。
在15cm的平皿内，以2×106个细胞的密度接种NIH-3T3细胞，并在补充有10％小牛血清的Dulbecco’s modified Eagle’s medium维持。1天之后，通过磷酸钙沉淀法将编码p-SV-β-半乳糖苷酶(5-10μg)、受体(1-2μg)和G蛋白(1-2μg)的哺乳动物表达质粒共转染该细胞。40μg鲑精DNA也可包括在转染混合物内。在第二天和此后1-2天添加新鲜培养基，收集细胞并将其等分为50份冷冻。解冻上述细胞，并将100微升该细胞加入96孔平皿中的100微升等分不同浓度的药物，设三个平行。在37℃下继续培养72-96小时。在用磷酸盐缓冲盐水洗涤之后，通过添加200微升显色底物(由溶于磷酸盐缓冲盐水中的3.5mM邻硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷和0.5％nonidet组成)，在30℃下孵育过夜，并在420nm测量光密度，从而测定β-半乳糖苷酶的活性。吸光度是酶活性的量度，它取决于细胞数量并反映受体介导的细胞增殖。效力或内在活性计算为针对每种受体亚型，药物的最大效应与标准全激动剂的最大效应的比值。溴莫尼定，也称为UK14304，其化学结构如下所示，用作α2A、α2B和α2C受体的标准激动剂。
Figure A20058003272000151
                       溴莫尼定
下表1中示出了本发明的新化合物的RSAT分析结果。
生物数据：内在活性
生物学数据：内在活性
Figure A20058003272000152
Figure A20058003272000153
NA代表在小于10微摩尔的浓度下“没有活性”。
可由本发明(一般而言由式1的化合物，更具体而言，新化合物1至5)治疗的疾病包括但不限于下述病症的神经变性方面：
黄斑病变/视网膜变性  非渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管形成、糖尿病视网膜病、中心性浆液性脉络膜视网膜病、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、近视性视网膜变性，
葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎/其它炎性疾病  急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病、贝切特氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(BirdshotRetinochoroidopathy)、感染(梅毒、莱姆病、结核、弓形体病)、中间葡萄膜炎(扁平部睫状体炎)、多病灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(Multiple Evanescent White Dot Syndrome，MEWDS)、眼部结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎(serpiginous choroiditis)、视网膜下纤维变性和葡萄膜炎综合征、伏格特-小柳-原田三氏综合征、点状内层视网膜病变、急性后极多发性鳞状色素上皮病变、急性视网膜色素上皮炎、急性黄斑神经视网膜病变
血管疾病/渗出性疾病  糖尿病性视网膜病、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉血管闭塞、弥散性血管内凝血、视网膜静脉分枝闭塞、高血压性眼底变化、眼部缺血综合征、视网膜微动脉瘤(Retinal ArterialMicroaneurysm)、渗出性视网膜炎、旁中心凹毛细管扩张(ParafovealTelangiectasis)、单侧视网膜血管闭塞(Hemi-Retinal Vein Occlusion)、视神经盘炎(Papillophlebitis)、视网膜中央动脉闭塞、视网膜动脉分枝闭塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞性视网膜病变和其它血红蛋白病、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、伊尔斯病
外伤性/手术性/环境性  交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜病、视网膜脱离、创伤、激光、PDT、光凝固、手术期间灌注不足、辐射视网膜病变、骨髓移植性视网膜病变
增殖性疾病  增殖性玻璃体视网膜病变(Proliferative VitrealRetinopathy)及视网膜外层膜(Epiretinal Membrane)
传染性疾病  眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼假组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染有关的视网膜疾病、与HIV感染有关的脉络膜病、与HIV感染有关的葡萄膜疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、渐进性外周视网膜坏死(Progressive Outer RetinalNecrosis)、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎(Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis)、蝇蛆病
遗传性疾病  视网膜色素变性、与视网膜营养不良有关的全身疾病、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯塔加特病和黄点状眼底、Best’s疾病、图形样视网膜色素上皮营养不良(Pattern Dystrophy of the RetinalPigmented Epithelium)、X-连锁染色体视网膜劈裂症、Sorsby’s眼底营养不良、良性集中性黄斑病变(Benign Concentric Maculopathy)、Bietti’s晶状体营养不良(Bietti′s Crystalline Dystrophy)、弹性纤维性假黄瘤
视网膜撕裂/裂孔  视网膜脱离、黄斑裂孔、巨大视网膜撕裂
肿瘤  与肿瘤有关的视网膜疾病、RPE先天性肥大、后葡萄膜黑素瘤(Posterior Uveal Melanoma)、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮细胞的组合错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生瘤(Vasoproliferative Tumors of the Ocular Fundus)、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤。
一般而言，α2激动剂可缓解通常与应激时期相关的交感神经致敏病症。这包括以下神经学病变：1)对刺激如颅内压、光和噪声的敏感性增加，其特征在于偏头痛和其它头痛；2)对结肠刺激的敏感性增加，其特征在于肠易激综合征及其它GI障碍如机能性消化不良；3)银屑病和其它皮肤学病症相关的瘙痒感；4)肌紧缩及肌痉挛状态；5)对通常无害的刺激如轻抚和自发性疼痛的敏感性，其特征在于诸如纤维肌痛的病症；6)包括高血压、心动过速、心肌缺血和外周血管收缩的多种心血管疾病；7)包括肥胖症和胰岛素抵抗在内的代谢性疾病；8)诸如药物和酒精依赖、强迫症、图雷特综合征(Tourette′s syndrome)、注意力缺陷障碍、焦虑和抑郁的行为失常；9)有所改变的免疫系统功能如包括红斑狼疮和干眼症在内的自身免疫疾病；10)诸如克隆氏病(Crohn’s disease)和胃炎的慢性炎性疾病；11)出汗(多汗症)及战栗；以及12)性功能障碍。
α2激动剂(包括α2B/2C激动剂)也可用于治疗青光眼、眼内压升高、包括阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、精神分裂症在内的神经变性疾病、诸如中风或脊柱损伤的缺血性神经损伤和在如下病症中出现的视网膜损伤：青光眼、黄斑变性、糖尿病性视网膜病、视网膜变性、Lebers视神经病变、其它视神经病变、通常与多发性硬化相关的视神经炎、视网膜血管闭塞，并且，视网膜损伤还出现在操作例如光动力学疗法和LASIX之后。还包括慢性疼痛病症例如癌症疼痛、术后疼痛、异常性疼痛、神经性疼痛、CRPS或灼性神经痛、内脏痛。
如果化合物对α2B或α2C受体的活性比对α2A受体大，优选大至少十(10)倍，则认为该化合物优先为α2B和/或α2C肾上腺素能受体而非α2A受体的选择性激动剂。从这些表可看出，本发明的许多化合物是上述定义内的α2B和/或α2C肾上腺素能受体的选择性激动剂，且事实上，对α2A受体不具有激动剂样活性或者仅仅具有不显著的激动剂样活性。因此，本发明的咪唑-2-硫酮化合物可用于治疗病症和疾病，所述病症和疾病对α2(其中包括α2B和/或α2C肾上腺素激动剂)的治疗具有响应。这种病症和疾病包括但不限于疼痛包括慢性疼痛(可为但不限于内脏来源、炎症来源、牵涉性来源或神经变性来源)、神经性疼痛、角膜疼痛；青光眼；降低眼内压升高；缺血性神经病变和其它神经变性疾病；腹泻和鼻充血。慢性疼痛可由包括但不限于如下的病症引起或与之相伴：关节炎(包括类风湿关节炎)、脊椎炎、痛风性关节炎、骨性关节炎、幼年性关节炎和自身免疫疾病包括但不限于红斑狼疮。内脏痛包括但不限于因癌症或者伴随癌症的治疗例如化疗或放疗而引起的疼痛。另外，本发明的化合物可用于治疗包括机能亢进性尿频、多尿、戒断综合征在内的肌痉挛状态；包括视神经病变、脊柱缺血和中风、记忆和认知缺陷、注意力缺陷障碍在内的神经变性疾病以及包括狂躁症、焦虑、抑郁在内的精神病；高血压；充血性心力衰竭；心肌缺血和鼻充血；慢性肠胃炎；克隆氏病；胃炎；肠易激综合征(IBD)；机能性消化不良和溃疡性结肠炎。本发明的α2B/2C特异性或选择性化合物的活性是高度有利的，这是因为将这些化合物给予哺乳动物不会引起镇静作用或者显著的心血管作用(例如血压或心率变化)。
本发明的化合物可用作尤其在慢性疼痛模型中高度有效的镇痛药，且不良副作用如镇静或心血管压力下降最小，这些副作用在采用α2受体的其它激动剂时通常可观察到。
本发明式1的化合物(包括新化合物1-5)可以以药学有效剂量给药。这一剂量通常是获得所需治疗效果必需的最小剂量；在治疗慢性疼痛中，该量大致为将因疼痛引起的不适降低至耐受水平所必需的量。一般地，这一剂量范围为1-1000mg/天；更优选范围为10-500mg/天。然而，在任何指定情况下，待给药化合物的实际量将由医生在考虑到相关情况后确定，所述相关情况包括例如疼痛的严重程度、患者的年龄与体重，患者的总体身体状况、疼痛的原因和给药途径。
本发明的化合物可用于治疗哺乳动物尤其人的疼痛。优选地，通过口服诸如片剂、液体、胶囊、粉剂等任何可接受形式向患者给予化合物。然而，若患者感到恶心，其它途径也可是所需的或必需的。所述其它途径包括但不限于经皮、肠胃外、皮下、鼻内、鞘膜内、肌内、静脉内和直肠内给药模式。另外，可将该制剂设计为在给定的时间内延缓活性化合物的释放，或者精细控制治疗期间在给定的时间内释放的药物量。
本发明另一方面涉及治疗组合物，它含有包括新化合物1-5在内的式1化合物和这些化合物可药用盐以及可药用赋形剂。这种赋形剂可以是载体或稀释剂；它通常与活性化合物混合，或者可稀释或者包裹活性化合物。若为稀释剂，则载体可能是用作活性化合物的赋形剂或载体的固体、半固体或液体材料。该制剂还可包括润湿剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂和/或芳香剂。若以眼用或者输注形式使用，则该制剂通常还含有一种或多种盐以影响制剂的渗透压。
已知慢性疼痛(例如癌症、关节炎和许多神经变性损伤引起的疼痛)和急性疼痛(例如由诸如组织切伤、夹伤、刺伤或压伤的直接机械性刺激产生的疼痛)是不同的神经学现象，所述神经学现象在很大程度上是由不同神经纤维和神经受体或通过上述神经受慢性刺激后的重排或机能改变介导。急性疼痛的感知主要通过称为C纤维的传入神经纤维快速传输，所述C纤维通常对机械、热和化学刺激具有较高阈值。尽管慢性疼痛的机理尚未完全被理解，但急性组织损伤可在初始刺激之后的数分钟或数小时内产生继发症状，所述继发症状包括引起疼痛应答所必需的刺激强度的局部降低。这种现象通常出现在发源于(但是大于)初始刺激位点的区域，被称为痛觉过敏。继发应答可引起对机械或热刺激的敏感性明显增加。
可在比C纤维低的阈值下刺激A传入纤维(A和A*纤维)，且A传入纤维似乎参与到慢性疼痛的感知中。例如，在正常情况下，对这些纤维低阈值的刺激(例如轻微摩擦或撩痒)是不疼痛的。然而，在某些情况下例如在神经损伤之后或者在被称为带状疱疹的疱疹病毒介导的病症中，即便是衣服的轻微摩擦或撩动也可能非常疼。上述状况被称为异常性疼痛，并且似乎至少部分由A传入神经介导。C纤维还参与到慢性疼痛的感知中，但若这样的话，似乎显然的是，神经元在一段时间内持续刺激(firing)将会引起导致感知慢性疼痛的某些变化。
“急性疼痛”是指直接的、通常阈值较高的疼痛，该疼痛由损伤例如切伤、压伤、烧伤引起，或由化学刺激如暴露于辣椒素(辣椒内的活性成分)所经历的那些刺激引起。
“慢性疼痛”是指不同于急性疼痛的疼痛，例如但不限于神经性疼痛、内脏痛(包括由克隆氏病和肠易激综合征(IBS)引起的疼痛)和牵涉性疼痛。
可使用下述体内分析以证明本发明化合物的生物活性。
镇静活性
为了测试镇静作用，通过腹膜内注射(i.p.)给予6只雄性Sprague-Dawley大鼠溶于盐水或DMSO载体内的高达3mg/kg的试验化合物。给药后30分钟，按照如下描述监测运动技能，以对镇静作用进行分级。
对Sprague-Dawley大鼠进行称重并通过腹膜内注射1ml/kg体重的适当浓度(即对于3mg/kg的最终剂量来说，为3mg/ml)的药物溶液。一般地，在约10-50％DMSO内配制该试验化合物。将该结果与用1ml/kg盐水或者10-50％DMSO注射的对照进行比较。然后，在药物溶液注射之后30分钟测定大鼠活动情况。将大鼠置于避光的封闭容器中，并用数字通讯分析仪(Omnitech Electronic)对其在5分钟内的探究行为进行定量。每一次大鼠打断在X和Y方向的32光电束矩阵时，该机器将进行记录。
对心血管系统的影响
为了测试本发明化合物对心血管系统的影响，一般通过静脉内注射(i.v.)给予6只食蟹猴(cynomolgus monkey)500μg/kg的试验化合物或者通过3mg/kg口服管饲给药。在给药之后的30分钟到6小时，测量本发明化合物对动物血压和心率的影响。使用为在猴子上使用而改良的压脉带氏血压计记录距给药前30分钟测量的基线的峰值变化。
具体而言，将猴称重(约4kg)，并将合适体积(0.1ml/kg)的在10-50％DMSO内配制的5mg/ml试验化合物溶液注射至动物手臂的头静脉内。采用BP 100S自动化血压计(Nippon Colin，日本)，在0.5、1、2、4和6小时处进行心血管测量。
预计这一试验的结果可表明本发明的化合物对心血管系统没有影响或者仅仅具有最小的可检测的影响。
急性疼痛的缓解
测量对急性疼痛敏感性的模型一般涉及热刺激的短期使用；这种刺激引起程序性逃避机制，以使受影响区域远离刺激。认为合适的刺激涉及高阈值温度感受器和将疼痛信号传递至脊髓的C纤维背根神经节神经元的激活。
逃避反应可以仅仅通过脊柱神经元“线控(wired)”发生，所述脊柱神经元接受来自受刺激的神经受体的输入信号并引起“逃避性”神经肌肉应答，或者可在神经索上——即在脑水平下进行。测量伤害反射常用的方法涉及计量热刺激之后啮齿动物爪的缩回或舔舐。参见See Dirig，D.M.等人，J.Neurosci.Methods 76：183-191(1997)和Hargreaves，K.et al.，Pain 32：77-88(1988)，在此通过参考将其引入。
在后一模型的变化形式中，通过将雄性Sprague-Dawley大鼠置于根据Hargreaves等人的描述所构造的可商购的热刺激装置上对其进行测试。该装置由含玻璃板的盒子组成。伤害刺激由聚光投影灯泡提供，该投影灯泡是可移动的，允许将刺激施加至被测试动物的一只或两只后爪的脚后跟。用光源驱动计时器，并通过使用可断开计时器和光的光电二极管运动传感器芯片，记录反应潜伏期(定义为在施加刺激和后爪突然收缩之间的时间间隔)。刺激强度可受控于对光源的电流调控。加热在20秒之后自动结束以防止组织损害。
一般地，对每组四只试验动物称重(约0.3kg)，并用在10-50％二甲亚砜(DMSO)载体内配制的1ml/kg的试验化合物腹膜内(i.p.)注射。动物一般接受0.1mg/kg和1mg/kg剂量的这三种化合物。在测试之前，将大鼠置于测试盒中适应约15分钟。给药后30、60和120分钟测量爪缩回的潜伏期。左右爪的测试间隔1分钟进行，并取每只爪的反应潜伏期的平均值。刺激强度足以为每只老鼠的后爪提供45-50℃的温度。
预计本试验的结果可表明本发明的化合物在此急性疼痛的生物分析中没有提供镇痛效果。
慢性疼痛的减轻
根据Kim and Chung 1992，Pain 150，pp 355-363的慢性疼痛(尤其是外周神经病变)模型(Chung模型)涉及手术结扎实验动物一侧上的L5(并且任选L6)脊柱神经。从手术中恢复的大鼠体重增加，并显示出与正常大鼠相似的总体活性水平。然而，这些老鼠逐渐表现出足异常，其中后爪中度外翻并且趾合在一起。更加重要的是，在术后约一周内，受手术影响的该侧后爪似乎对低阈值机械刺激例如对人触摸的微弱感知的机械刺激产生的疼痛变得敏感。这种对正常的非疼痛性触摸的敏感被称为“触觉异常性疼痛”，持续至少2个月。该反应包括举起受影响的后爪，以逃离该刺激，舔舐该爪并保持在空中数秒。在对照组中通常看不到任何这些应答。
在手术之前麻醉大鼠。将手术位点剃毛并用聚维酮碘或Novacaine预处理。从胸椎XIII向下切割到骶骨。肌肉组织自L4-S2水平的脊椎(左侧)分离。固定L6脊椎并用小骨钳仔细地除去横突以暴露L4-L6脊柱神经。分离L5和L6脊柱神经并用6-0丝线紧紧地结扎。在右侧上进行同样的操作作为对照，所不同的是没有进行脊柱神经的结扎。
确认完全止血之后，缝合伤口。将少量抗生素施加至切割区域上，并将大鼠转移至调热-温度灯下的恢复塑料笼中。在实验第一天，即术后至少7天，一般地，通过腹膜内(i.p.)注射或口腔管饲给予每个测试组的六只大鼠测试药物。对于i.p.注射来说，该化合物配制于dH2O中，并使用通过食管缓慢插入胃中的18号、3英寸注射针给药(体积为1ml/kg体重)。
给药前及给药后30分钟使用弗雷氏毛(von Frey hairs)测量触觉异常性疼痛，该弗雷氏毛是一系列在硬度上差异逐渐增加的细毛。将大鼠置于具有金属丝网底的塑料盒中并使其适应约30分钟。通过所述网用足以引起轻微屈曲的力向大鼠后爪的跖肌中区垂直施加弗雷氏毛并持续6-8秒。计算得到所施用的力介于0.41至15.1克之间。若爪快速缩回，则认为是阳性反应。正常动物不会对该范围内的刺激发生反应，但是通过外科手术结扎的爪会对1-2克毛产生反应而缩回。使用Dixon，W.J.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20：441-462(1980)(通过援引纳入本文)的方法测量50％爪缩回阈值。将给药后阈值与给药前阈值相比较，并以正常阈值15.1克为基础计算触感敏感性的逆转百分率。
小鼠硫前列酮模型(Mouse Sulprostone Model)是另一种模型，其中可通过用在50％DMSO的200ng硫前列酮(前列腺素E2受体激动剂)(体积为5微升)鞘膜内处理动物，从而在小鼠体内诱导慢性疼痛、异常性疼痛。在该模型中，对由漆刷轻抚胁腹所作出的疼痛反应在最后一次给予硫前列酮后15分钟开始的35分钟内进行8次评分。Minami et al，57Pain 217-223(1994)，通过援引纳入本文。仅用硫前列酮处理在16级分级标准中得到12-13级。
在这一模型的变化形式中，可使用腹膜内注射300μg/kg磺前列酮或30μg/kg去氧肾上腺素，诱导异常性疼痛。或者，可通过鞘膜内注射dH2O内配制的100ng N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)或30ng去氧肾上腺素(PE)(体积为例如5微升)，诱导异常性疼痛。
在任何一种模型中，在dH2O内配制该化合物，并对于腹膜内(IP)给药来说，以1ml/kg体重的体积给药。
这些试验结果有望说明，包括新化合物1至5在内的式1化合物显著缓解异常性疼痛，并且基于这些试验和/或这些化合物优先激活α2B和/或α2C肾上腺素能受体而非α2A肾上腺素能受体的能力，预计本发明的化合物可用作镇痛药且没有显著副作用。
实施例
                     实施例A
方法A：制备4-(2，6-二氯-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮的工序(化合物1)
Figure A20058003272000231
用KOH(30g)处理在乙醇(40mL)和水(50mL)内的(2，6-二氯-苯基)-乙腈(中间体A1)(商购于Aldrich)(18.6g，100mmol)溶液，并将该混合物加热至80℃，维持20h。用HCl猝灭该混合物，直到pH为3。用氯仿(5×50mL)萃取该产物。合并该萃取物，用MgSO4干燥、过滤并蒸干。产物为(2，6-二氯-苯基)-乙酸，17g(83％)。溶于苯(200mL)内的(2，6-二氯-苯基)-乙酸(10g，49mmol)溶液用草酰氯(32mL，2M，溶于二氯甲烷)处理，然后用几滴二甲基甲酰胺处理。使该混合物在室温下搅拌3.5小时。真空除去溶剂，得到～11.5g(2，6-二氯-苯基)-乙酰氯(中间体A2)。
在0℃下用移液管将酰基氯中间体A2(6g，26.8mmol)加至溶于乙醚(30mmol)的重氮甲烷溶液(由Diazald通过标准的Aldrich重氮甲烷试剂盒生成)中。在35分钟之后，在0℃下添加HBr(浓缩液)(10mL)。使之反应35分钟。除去乙醚，并用碳酸氢钠溶液中和该混合物。除去有机层并用硫酸镁干燥。过滤该混合物，并减压浓缩，得到1-溴-3-(2，6-二氯-苯基)-丙-2-酮(中间体A3)(～5g，66％)。
将1-溴-3-(2，6-二氯-苯基)-丙-2-酮(中间体A3)(～2.5g)在甲酰胺中180℃下加热2小时，然后在150℃下再加热1小时。添加水(50mL)并用氯仿(4×50mL)萃取该混合物。用盐水(1×30mL)洗涤该溶液，用硫酸镁干燥、过滤并蒸干。通过色谱法在硅胶上用5％NH3-MeOH:CH2Cl2纯化该残留物，得到产物5-(2，6-二氯-苄基)-1H-咪唑(中间体A4)400mg。
在室温下用NaHCO3(1.2g)处理5-(2，6-二氯-苄基)-1H-咪唑(中间体A4)(0.34g，1.5mmol)在THF(6mL)和水(6mL)内的溶液10分钟。添加氯硫羰甲酸苯酯(0.60mL，～4.3mmol)，并继续搅拌3小时。用水(10mL)稀释混合物并用乙醚(4×15mL)萃取。合并该有机部分，用硫酸镁干燥、过滤并使之不含溶剂。将该残留物溶解在MeOH(6mL)内，用NEt3(0.6mL)处理18小时。真空除去溶剂，并在玻璃釉料中用CH2Cl2洗涤，得到白色固体4-(2，6-二氯-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物1)，产率为～50％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.50(d，J＝5.1Hz，2H)，7.35(t，J＝6.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.98(s，2H).
                     实施例B
方法B：制备4-(3-氯-2-氟-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮的工序(化合物2)
Figure A20058003272000241
将在乙醚(7mL)和己烷(7mL)内的3-氯-2-氟苯基乙腈(中间体B1)(商购于Matrix Scientific)(340mg，2.0mmol)冷却至0℃并用二异丁基氢化铝(DIBAL，3.0mL，3.0M，溶于己烷)处理。几分钟后用1M HCl稀释该混合物并继续搅拌15分钟。分离水层并用乙醚萃取。用硫酸镁干燥有机层、过滤并蒸干。残留物(3-氯-2-氟-苯基)-乙醛(中间体B2)用于下一步骤中，无须进一步纯化。
按照Horne等人Heterocycles，1994，39，139(在此通过参考将其引入)的工序制备中间体B3。用甲苯基甲基异氰(TosMIC)(0.33mg，7.18mmol)和NaCN(～10mg，催化剂)处理在EtOH(7mL)内的(3-氯-2-氟-苯基)-乙醛(中间体B2)(0.30g，4.57mmol)溶液。在室温下搅拌所得混合物20分钟。真空除去溶剂，并将残留物溶解在MeOH(35mL)中的～7M NH3中，并转移到可再密封的试管内。在90-100℃下将在可再密封的试管内的该混合物加热12小时。之后浓缩该混合物，并通过色谱法在SiO2上使用5％MeOH(饱和质量/NH3):CH2Cl2纯化，得到琥珀色油状物5-(3-氯-2-氟-苄基)-1H-咪唑0.4g(31％)。在甲醇和四氢呋喃中形成后一化合物的甲酸盐。除去溶剂，并将该盐在甲醇:四氢呋喃中再溶剂化，并用20％乙醚-己烷滴定。在玻璃釉料上收集该固体并真空干燥。
在室温下，用NaHCO3(0.12g)处理5-(3-氯-2-氟-苄基)-1H-咪唑的甲酸盐(中间体B3)(0.24mmol)在THF(3mL)和水(3mL)内的溶液10分钟。添加氯硫羰甲酸苯酯(0.11mL，0.6mmol)，并继续搅拌3小时。用水(10mL)稀释该混合物并用乙醚(3×15mL)萃取。合并有机部分，用硫酸镁干燥、过滤并使之不含溶剂。将残留物溶解在MeOH(5mL)内，并用NEt3(0.3mL)处理16小时。真空除去溶剂，并在玻璃釉料上用CH2Cl2洗涤该产物，得到白色固体4-(3-氯-2-氟-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物2)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)：δ7.38-7.34(m，1H)，7.16(t，J＝3.9Hz，1H)，7.11(t，J＝4.8Hz，1H)6.53(s，1H)，3.87(s，2H).
                     实施例C
方法C：制备4-(2-氟-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮的工序(化合物3)
Figure A20058003272000261
在硅藻土(10g)存在下，通过氯铬酸吡啶鎓盐(pyridiniumchlorochromate)：PCC(5g，23mmol)的作用将在-10℃下溶于CH2Cl2的2-氟苯乙醇(中间体C1)(商购于Aldrich)(2.8g，20mmol)混合物在-10℃下氧化1小时，然后在室温下氧化数小时。通过硅胶过滤混合物，并在真空下除去溶剂，得到(2-氟-苯基)-乙醛(中间体C2)2.8g(99％)。
在方法B的合适的工艺步骤中使用(2-氟-苯基)-乙醛(中间体C2)(备注：没有形成富马酸盐)，得到白色固体4-(2-氟-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物3)160mg。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.30-7.14(m，4H)，6.49(s，1H)，3.73(s，2H).
                      实施例C-1
在方法C的合适工艺步骤中，使用(4-氟-苯基)-乙醛(商购于Aldrich)得到白色固体4-(4-氟-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物4)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，7.30-7.10(m，4H)，6.54(s，1H)，3.68(s，2H).
                      实施例C-2
在方法C中(其中使用商购于Lancaster的Dess-Martin periodinane试剂而不是PCC氧化剂-根据Dess et al.J.Am.Chem.Soc.1991，113，7277的工序，在此通过参考将其引入)使用2-(2，4-二氯-苯基)-乙醇(商购于Aldrich)产生白色固体4-(2，4-二氯-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物5)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.0(s，1H)，11.8(s，1H)，7.59(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)，6.47(s，1H)，3.77(s，2H).
                       实施例D
方法D：制备2′-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基甲基)-二苯基-4-腈的工序(化合物6)
Figure A20058003272000271
将在CH2Cl2(35mL)内的4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(2.5g，5.8mmol)(商购于Synchem)冷却到0℃，并用溴化乙基镁(1.9mL，3.0M，溶于乙醚)处理。在几分钟之后除去冷却浴。然后再将混合物搅拌1小时。然后，在0℃下逐滴添加2′-甲酰基-二苯基-4-腈(商购于Oakwood)(中间体D1)在CH2Cl2(15mL)内的溶液。温热烧瓶到室温，并搅拌过夜。用H2O(50mL)猝灭混合物，然后用NH4Cl(饱和水溶液)(50mL)处理。用CH2Cl2(2×50mL)萃取该产物。合并该萃取物，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干。通过硅胶垫用5％NH3-MeOH:CH2Cl2过滤残留物，得到白色固体2.5g 2′-[羟基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-二苯基-4-腈(中间体D2)并原样使用。
将溶于CH2Cl2(100mL)内的2′-[羟基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-二苯基-4-腈(中间体D2)(2.4g，4.6mmol)冷却到0℃，并用三乙基硅烷Et3SiH(7.4mL，46mmol)(商购于Aldrich)处理，接着逐滴添加三氟乙酸TFA(10.7mL，140mmol)。在几分钟之后，除去冷却浴，并在室温下将该混合物再搅拌12小时。用固体NaHCO3猝灭反应，接着进行水性处理(aqueous workup)。分离各层，并合并有机层，用硫酸钠干燥。过滤混合物并浓缩至干。通过色谱法在硅胶上用3％NH3-MeOH:CH2Cl2纯化残留物，得到产物2′-(1H-咪唑-4-基甲基)-二苯基-4-腈(中间体D3)0.74mg，产率为62％。
在室温下，用NaHCO3(1.2g)处理2′-(1H-咪唑-4-基甲基)-二苯基-4-腈(中间体D3)(0.36g，1.4mmol)在THF(11mL)和水(10mL)内的溶液5分钟。添加氯硫羰甲酸苯酯(0.95mL，7.0mmol)，并继续搅拌16小时。用水(10mL)稀释混合物，并用乙醚(4×15mL)萃取。合并有机部分，并用MgSO4干燥，过滤并使之不含溶剂。将残留物溶解在MeOH(15mL)内，并用NEt3(2.0mL)处理18小时。真空除去溶剂，并在玻璃釉料上用CH2Cl2和戊烷洗涤产物，得到固体2′-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基甲基)-二苯基-4-腈(化合物6)，产率为40％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.8(s，1H)，11.6(s，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.44-7.19(m，4H)，6.14(s，1H)，3.63(s，2H)。

Claims (22)

1.一种方法，包括给予哺乳动物含治疗有效剂量的化合物的药物组合物，用以治疗慢性疼痛、内脏痛、神经性疼痛、角膜疼痛、青光眼、眼内压升高、缺血性神经病变、神经变性疾病、腹泻、鼻充血、肌痉挛状态、多尿、戒断综合症、神经变性疾病、视神经病变、脊柱缺血、中风、记忆和认知缺陷、注意力缺陷障碍、精神病、狂躁病、焦虑、抑郁、高血压、充血性心力衰竭、心肌缺血、关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、骨性关节炎、幼年性关节炎、自身免疫疾病、红斑狼疮、慢性肠胃炎症、克隆氏病、胃炎、肠易激综合征(IBS)、机能性消化不良、溃疡性结肠炎或其组合；
所述化合物的结构为：
Figure A2005800327200002C1
                         式1
其中n是数值为0至5的整数；
R1独立地选自1至4碳烷基、2至4碳链烯基、2至4碳炔基、(CH2)mOR2、(CH2)mNR3R4、(CH2)mCN、C(O)R5、C(O)OR5、(CH2)mSO2R5、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、含有1至4个碳原子和1至9个氟原子的氟烷基、含有1至4个碳原子和1至9个氟原子的氟烷氧基、N3和NO2，
所述杂芳基具有独立地选自O、N和S的1至3个杂原子，并且所述芳基和杂芳基基团任选地由选自下列基团的1至3个基团取代：1至4碳烷基、2至4碳链烯基、2至4碳炔基、(CH2)mOR2、(CH2)mNR3R4、(CH2)mCN、C(O)R5、C(O)OR5、(CH2)mSO2R5、含有1至4个碳原子和1至9个氟原子的氟烷基、含有1至4个碳原子和1至9个氟原子的氟烷氧基、N3和NO2，
m是数值为0、1、2或3的整数；
R2是H、1至4碳烷基、C(O)R5和芳基、或者含有1至3个独立地选自O、N和S杂原子的杂芳基，并且所述芳基与杂芳基基团任选地由选自下列基团的1至3个基团取代：1至4碳烷基、2至4碳链烯基、2至4碳炔基、(CH2)mOR2、(CH2)mNR3R4、(CH2)mCN、C(O)R5、C(O)OR5、(CH2)mSO2R5、含有1至4个碳原子和1至9个氟原子的氟烷基，含有1至4个碳原子和1至9个氟原子的氟烷氧基、N3和NO2；
R3和R4独立地选自H、1至4碳烷基、C(O)R5和苄基；
R5独立地为H、1-4碳烷基、芳基，或者含有1-3个独立地选自O、N和S中的杂原子的杂芳基，并且所述芳基与杂芳基任选地由选自下列基团的1至3个基团取代：1-4碳烷基、2-4碳链烯基、2-4碳炔基、(CH2)mOR2、(CH2)mNR3R4、(CH2)mCN、C(O)R5、C(O)OR5、(CH2)mSO2R5，含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷基，含有1-4个碳原子和1-9个氟原子的氟烷氧基、N3和NO2。
2.权利要求1的方法，其中将所述药物组合物给予哺乳动物以治疗疼痛。
3.权利要求1的方法，其中将所述药物组合物给予哺乳动物以治疗神经性疼痛。
4.权利要求1的方法，其中将所述药物组合物给予哺乳动物以治疗内脏痛。
5.权利要求1的方法，其中所述药物组合物口服给药。
6.权利要求1的方法，其中所述药物组合物腹膜内给药。
7.权利要求1的方法，其中化合物选自以下结构式所示的化合物1-6：
Figure A2005800327200003C1
8.权利要求7的方法，其中该化合物的化学式为：
Figure A2005800327200004C1
9.权利要求7的方法，其中该化合物的化学式为：
Figure A2005800327200004C2
10.权利要求7的方法，其中该化合物的化学式为：
Figure A2005800327200004C3
11.权利要求1的方法，其中在该化合物的化学式中，R1独立地选自F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3和CH2OH。
12.权利要求1的方法，其中在该化合物的化学式中，n为1或2。
13.权利要求1的方法，其中在该化合物的化学式中，m为1。
14.权利要求1的方法，其中在该化合物的化学式中，R2为H。
15.权利要求1的方法，其中在该化合物的化学式中，R3和R4独立地选自H和CH3。
16.权利要求1的方法，其中在该化合物的化学式中，R5是H或CH3。
17.选自由以下结构式所示的化合物1-6中的化合物：
Figure A2005800327200005C1
18.权利要求23的化合物，其化学式为：
Figure A2005800327200005C2
19.权利要求23的化合物，其化学式为：
Figure A2005800327200005C3
20.权利要求23的化合物，其化学式为：
Figure A2005800327200005C4
21.权利要求23的化合物，其化学式为：
Figure A2005800327200006C1
22.权利要求23的化合物，其化学式为：
Figure A2005800327200006C2
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