JP2007511574A - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ阻害剤としての6−アルケニルおよび6−フェニルアルキル置換2−キノリノンおよび2−キノキサリノン - Google Patents
ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ阻害剤としての6−アルケニルおよび6−フェニルアルキル置換2−キノリノンおよび2−キノキサリノン Download PDFInfo
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Abstract
Description
抑制する。そのような活性がPARP阻害剤が示す強力な抗炎症効果の基礎になっている。PARPを阻害すると好中球が損傷組織に移動かつ侵入することが防止されることで壊死を軽減することができる。
。PARPが示す酵素活性を抑制すると結果として腫瘍細胞がDNA損傷治療に対して示す感受性が高まるはずである。
(1H−アゾール−1−イルメチル)置換キノリン、キナゾリンもしくはキノキサリン誘導体が特許文献2に開示されている。その記述された化合物はレチノイン酸の血漿消失率を抑制する。より詳細には、化合物である6−[(1H−イミダゾール−1−イル)(4−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号128)、3−エチル−6−(1H−イミダゾール−1−イルフェニルメチル)−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号127)および6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−3−メチル−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号146)が開示されている。
本発明は、式(I)
nは、0、1または2であり、
Xは、NまたはCR7(ここで、R7は、水素であるか、或はR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−で表される二価基を形成していてもよい)であり、
R1は、C1−6アルキルまたはチオフェニルであり、
R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6アルキニルであるか、或はR3と一緒になって=Oを形成していてもよく、
R3は、
−(CH2)s−NR8R9 (a−1)
−O−H (a−2)
−O−R10 (a−3)
−S−R11 (a−4)、または
−C≡N (a−5)
[ここで、
sは、0、1、2または3であり、
R8、R10およびR11は、各々独立して、−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チオフェニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択され、そして
R9は、水素またはC1−6アルキルである]
から選択される基であるか、或は
R3は、式
−(CH2)t−Z (b−1)
[式中、
tは、0、1、2または3であり、
−Zは、
R13は、水素、ピペリジニルまたはアリールである)
から選択される複素環式環系である]
で表される基であり、
R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシまたはアミノC1−6アルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキルから選択されるか、或は
R5とR6が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−O−CH2−O (d−1)
−O−(CH2)2−O− (d−2)
−CH=CH−CH=CH− (d−3)、または
−NH−C(O)−NR14=CH− (d−4)
[ここで、R14は、C1−6アルキルである]
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されているフェニルであるが、但し
nが0であり、XがNであり、R1がC1−6アルキルであり、R2が水素であり、R3が式(b−1)で表される基であり、tが0であり、Zが複素環式環系(c−2)(ここで、前記複素環式環系−Zは窒素原子によって分子の残りと結合している)でありそしてR12が水素またはC1−6アルキルの時には置換基R4、R5またはR6の中の少なくとも1つが水素、ハロ、C1−6アルキルオキシおよびトリハロメチル以外であることを条件とする}
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態に関する。
a)R1がC1−6アルキルであり、
b)R3が(a−1)、(a−2)、(a−3)または(a−5)から選択される基であるか或は式(b−1)で表される基であり、
c)sが0、1または2であり、
d)R8およびR10が各々独立して−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チオフェニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリル
ピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択され、
e)tが0または2であり、
f)Zが(c−1)、(c−2)、(c−4)、(c−6)、(c−8)、(c−9)または(c−11)から選択される複素環式環系であり、
g)R12が水素、C1−6アルキル、アミノカルボニル、
h)R4、R5およびR6が各々独立して水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニルから選択され、そして
i)R5とR6が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式(d−1)または(d−2)で表される二価の基を形成していてもよい。
a)nが0であり、
b)XがCR7(ここで、R7は、水素であるか、或はR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−で表される二価基を形成していてもよい)であり、
c)R1がC1−6アルキルであり、
d)R2が水素であり、
e)R3が(a−1)、(a−2)または(a−3)から選択される基であるか或は式(b−1)で表される基であり、
f)sが0または2であり、
g)R8およびR10が各々独立して−CHO、C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択され、
h)tが0または2であり、
i)Zが(c−1)、(c−2)または(c−6)から選択される複素環式環系であり、j)R12が水素、
k)R13が水素またはアリールであり、
l)R4、R5およびR6が各々独立して水素またはトリハロメチルから選択され、そして
m)R5とR6が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式(d−1)または(d−2)で表される二価の基を形成していてもよい。
アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択され、tが0または2であり、Zが(c−1)、(c−2)または(c−6)から選択される複素環式環系であり、R12が水素、
ルを生じさせる加水分解、アミドから相当するカルボン酸またはアミンを生じさせる加水分解、ニトリルから相当するアミドを生じさせる加水分解であり、本技術分野で公知のジアゾ化反応を用いてイミダゾールまたはフェニルが有するアミノ基を水素と交換した後にジアゾ基を水素と交換することも可能であり、アルコールをエステルおよびエーテルに変化させることも可能であり、第一級アミンを第二級もしくは第三級アミンに変化させることも可能であり、二重結合に水添を受けさせて相当する単結合を生じさせることも可能であり、フェニル基が有するヨード基の所に一酸化炭素を適切なパラジウム触媒の存在下で挿入させることでそれをエステル基に変えることも可能である。
(i)式(I)で表される化合物から式(I)で表される異なる化合物を生じさせる変換、
(ii)式(I)で表される化合物からこれの相当する受け入れられる塩もしくはN−オキサイドを生じさせる変換、
(iii)式(I)で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩もしくはN−オキサイドから式(I)で表される親化合物を生じさせる変換、
(iv)式(I)で表される化合物の立体化学異性体またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはN−オキサイドの調製。
R1、R4、R5、R6、R7およびアリールは、式(I)で表される化合物で定義した通りであり、
Reは、水素であるか、或はRdと一緒になって式
−(CH2)2−NR15−(CH2)2− (e−1)、または
−CH2−NR16−(CH2)3− (e−2)
(ここで、
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1−6アルキル、
で表される二価基を形成していてもよいか、或は
Rdは、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはピペリジニルC1−6アルキルである]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態と呼ぶ}にも関する。
a)R1がC1−6アルキルであり、
b)R15およびR16が各々独立して水素、C1−6アルキル、
c)R4、R5およびR6が各々独立して水素またはハロから選択され、
d)R5とR6が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式(b−2)または(b−4)で表される二価の基を形成していてもよく、そして
e)アリールがフェニルであるか或はハロまたはC1−6アルキルオキシで置換されているフェニルである。
a)R1がC1−6アルキルであり、
b)Reが水素であるか或はRdと一緒になって式(e−1)で表される二価基を形成していてもよく、
c)R15およびR16が各々独立して水素またはアリールC2−6アルケニルから選択され、
d)R4、R5およびR6が各々独立して水素から選択され、
e)R5とR6が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式(b−2)で表される二価の基を形成していてもよく、そして
e)アリールがハロまたはC1−6アルキルオキシで置換されているフェニルである。
(e−1)で表される二価基]を形成しておりそしてR15またはR16(例えばR15)が水素以外である式(VII−a)で表される化合物として定義する式(VII−a−1)で表される化合物の調製は、ReがRdと一緒になって式(e−1)または(e−2)で表される二価基[例えば式(e−1)で表される二価基]を形成しておりそしてR15またはR16(例えばR15)が水素である式(VII−a)で表される化合物[本明細書ではまた式(VII−a−2)で表される化合物とも呼ぶ]とWが適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシなどでありそしてR15またはR16(例えばR15)が水素以外である式(XIX)で表される中間体を反応させることで実施可能である。この反応は反応に不活性な溶媒、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなど中で実施可能である。
nは、0、1または2であり、
Xは、NまたはCR7(ここで、R7は、水素であるか、或はR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−で表される二価基を形成していてもよい)であり、
R1は、C1−6アルキルまたはチオフェニルであり、
R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6アルキニルであるか、或はR3と一緒になって=Oを形成していてもよく、
R3は、
−(CH2)s−NR8R9 (a−1)
−O−H (a−2)
−O−R10 (a−3)
−S−R11 (a−4)、または
−C≡N (a−5)
[ここで、
sは、0、1、2または3であり、
R8、R10およびR11は、各々独立して、−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チオフェニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択され、そして
R9は、水素またはC1−6アルキルである]
から選択される基であるか、或は
R3は、式
−(CH2)t−Z (b−1)
[式中、
tは、0、1、2または3であり、
−Zは、
R13は、水素、ピペリジニルまたはアリールである)
から選択される複素環式環系である]
で表される基であり、
R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシまたはアミノC1−6アルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキルから選択されるか、或は
R5とR6が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−O−CH2−O (d−1)
−O−(CH2)2−O− (d−2)
−CH=CH−CH=CH− (d−3)、または
−NH−C(O)−NR14=CH− (d−4)
[ここで、R14は、C1−6アルキルである]
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されているフェニルである}
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態を用いることも意図する。
nは0であり、
XはNであり、
R1はメチルまたはエチルであり、
R2は水素であり、
R3は式(b−1)で表される基であり、
tは0であり、
−Zは複素環式環系(c−2)(ここで、前記複素環式環系−Zは窒素原子を通して分子の残りと結合している)であり、
R12は水素またはC1−6アルキルであり、そして
R17はハロまたはC1−6アルキルオキシであるか或はR1がエチルの時にはR17は水素であってもよい]
で表される化合物である式(I)で表される化合物、これのN−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態を用いることも意図する。
の病気および/または状態を退行させることが含まれる。
本明細書では以降、「BuLi」をブチル−リチウムとして定義する。「MeOH」をメタノールとして定義する。「DIPE」をジイソプロピルエーテルとして定義する。「DMF」をN,N−ジメチルホルムアミドとして定義する。「DCM」をジクロロメタンとして定義する。「DMSO」をジメチルスルホキサイドとして定義する。「EtOAc」を酢酸エチルとして定義する。「THF」をテトラヒドロフランとして定義する。「MEK」をメチルエチルケトンとして定義する。
A. 中間体化合物の製造
実施例A1
a) 中間体1の製造
濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物(65.65g)をDIPEから結晶化させた。その生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体1の収量は45.92g(70%)であった。
b) 中間体2の製造
c) 中間体3の製造
d) 中間体4の製造
トに通して濾過した後、DCMで抽出した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物(36.43g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 98/2)で精製した。高純度画分を集めた後、蒸発させた。その残留物(4.09g)を2−プロパノンから結晶化させることで融点が264.6℃の中間体4を1.67g(5%)得た。
e) 中間体5の製造
実施例A2
a) 中間体6の製造
b) 中間体7の製造
実施例A3
a) 中間体8の製造
b) 中間体9の製造
c) 中間体10の製造
実施例A4
a) 中間体11の製造
実施例A5
a) 中間体13の製造
b) 中間体14の製造
c) 中間体15の製造
実施例A6
a) 中間体16の製造
b) 中間体17および18の製造
実施例A7
中間体19の製造
実施例A8
a) 中間体20の製造
b) 中間体21の製造
実施例A9
a) 中間体22の製造
b) 中間体23の製造
実施例A10
a) 中間体24の製造
b) 中間体25の製造
液にナトリウムメチラート(0.16モル)を加えた後、この混合物を撹拌しながら5時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで抽出した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させることで中間体25を7g(72%)得た。
c) 中間体26の製造
実施例A11
a) 中間体27の製造
b) 中間体28の製造
c) 中間体29の製造
d) 中間体30の製造
e) 中間体31の製造
実施例A12
a) 中間体32の製造
実施例A13
a) 中間体33の製造
b) 中間体34の製造
実施例A14
a) 中間体35の製造
b) 中間体36の製造
c) 中間体37の製造
d) 中間体38の製造
実施例A15
a) 中間体39の製造
b) 中間体40、41および42の製造
実施例A16
中間体43の製造
a) 中間体44の製造
b) 中間体45の製造
c) 中間体46の製造
d) 中間体47の製造
た。
e) 中間体48の製造
f) 中間体49および50の製造
実施例A18
a) 中間体51の製造
b) 中間体52の製造
c) 中間体53の製造
d) 中間体54の製造
e) 中間体55の製造
実施例A19
a) 中間体56の製造
b) 中間体57の製造
0ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液に塩化メチルスルホニル(0.048モル)をゆっくり加えた。この混合物を4時間かけて室温になるまで温めた。溶媒を乾固まで蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体57を得た。
c) 中間体58の製造
d) 中間体59の製造
e) 中間体60の製造
実施例A20
a) 中間体61の製造
反応(II): 残留物(I)をジクロロベンゼン(65ml)に溶解させた後、その結果として生じた溶液を、塩化アルミニウム(0.188モル)をクロロベンゼン(65ml)に入れることで生じさせた懸濁液を冷却(氷浴)下で撹拌しながらこれに滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その抽出液をNaHCO3溶液そして水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させ、そしてそれに濃縮(真空)を乾固まで受けさせた。その残留物を2−プロパノールから結晶化させ、所望生成物を集めることで融点が83.4℃の中間体61を23.7g得た。
b) 中間体62の製造
c) 中間体63の製造
d) 中間体64の製造
e) 中間体65の製造
g) 中間体67の製造
h) 中間体68の製造
実施例A21
中間体69の製造
実施例A22
中間体70の製造
B. 最終的化合物の製造
実施例B1
化合物1の製造
)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら80℃に6時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ込み、NH4OHで塩基性にした後、DCMで抽出した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(3.9g)をEtOAcから結晶化させることで融点が174.3℃の化合物1を2.47g(27%)得た。
実施例B2
化合物2の製造
実施例B3
化合物3の製造
実施例B4
化合物4の製造
実施例B5
化合物5の製造
実施例B6
化合物6の製造
ボレート(0.028モル)を加えた。酢酸(0.019モル)を10分かけて注意深く加えた後の混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルで抽出した後、3Nの水酸化ナトリウムで洗浄した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、蒸発させた。その残留物を2−プロパノンから再結晶化させることで融点が226.7℃の化合物6を1.6g(76%)得た。
実施例B7
化合物7の製造
実施例B8
化合物8の製造
実施例B9
化合物9の製造
実施例B10
化合物10の製造
実施例B11
化合物11の製造
実施例B12
化合物12の製造
実施例B13
化合物13の製造
れにナトリウムシアノトリヒドロボレート(0.0147モル)を分割して加えた。この混合物を30分かけて室温になるまで温めた後、氷水の中に注ぎ出して、DCMで2回(2x100ml)抽出した。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(5g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.3)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物から結晶を析出させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物をジエチルエーテルと石油エーテルから再結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物13を2.1g(34%)得た。
実施例B14
化合物14および15の製造
実施例B15
化合物16の製造
実施例B16
化合物17の製造
実施例B17
化合物18の製造
実施例B18
化合物19の製造
実施例B19
化合物20の製造
実施例B20
化合物21の製造
実施例B21
化合物22の製造
実施例B22
化合物129および130の製造
実施例B23
化合物131の製造
実施例B24
化合物132の製造
実施例B25
化合物133の製造
実施例B26
化合物144および145の製造
PARP−1阻害活性に関するインビトロシンチレーション近接解析(SPA)
本発明の化合物にSPA技術(Amersham Pharmacia Biotechが独自に開発)が基になったインビトロ解析試験を受けさせた。この解析は、原則として、ビオチニル化標的蛋白質、即ちヒストンのポリ(ADP−リボシル)化を検出するに適した充分に確立されたSPA技術に頼っている。ニックDNAで活性化させたPARP−1酵素および[3H]−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド([3H]−NAD+)をADP−リボシル供与体として用いて前記リボシル化を誘発させる。
本発明の化合物に[32P]−NADをADP−リボシル供与体として用いてPARP−1がヒストンのポリ(ADP−リボシル)化を活性にすることによるそれの活性(ニックDNAの存在が引き金になる)を評価するインビトロ濾過分析試験を受けさせた。放射能を有するリボシル化ヒストンを96穴フィルタープレート中でトリクロロ酢酸(TCA)を用いて沈澱させそして取り込まれた[32P]をシンチレーションカウンターで測定した。
mMで[32P]−NAD+が200μM(0.5μC)でニックDNAが2μg/mlであった。プレートを室温で15分間インキュベートした後、氷冷100%TCAを10μl添加した後に氷冷BSA溶液(H2O中1%)を10μl添加することで反応を停止させた。蛋白質画分を4℃で10分間沈澱させた後、プレートに真空濾過を受けさせた。その後、そのプレートの各穴を1mlの氷冷10%TCA、1mlの氷冷5%TCAおよび1mlの5%TCA(室温)で洗浄した。最終的に各穴にシンチレーション溶液(Microscint 40、Packard)を100μl加えた後、そのプレートをTopCountNXT(商標)(供給業者:Packard)に移してシンチレーション計数を実施して、値を1分当たりのカウント数(cpm)として表した。各実験毎に対照(PARP−1酵素とDMSOを含有させたが化合物を含有させていない)、ブランクインキュベーション(DMSOを含有させたがPARP−1酵素も化合物も含有させていない)およびサンプル(PARP−1酵素と化合物をDMSOに溶解させて入れた)の実験を並行して実施した。試験を受けさせるあらゆる化合物を溶解させた後、最終的にDMSOで更に希釈した。1番目の例として、化合物に試験を10−5Mの濃度で受けさせた。当該化合物が10−5Mの時に活性を示した時には用量反応曲線を作成したが、その場合には前記化合物に試験を10−5Mから10−8Mの範囲の濃度で受けさせた。各試験毎に対照値およびサンプル値の両方からブランク値を差し引いた。対照サンプルが最大PARP−1酵素活性に相当していた。各サンプル毎にcpm量を対照が示した平均cpm値のパーセントとして表した。適宜、50%レベルの直ぐ上および直ぐ下の実験点の間の線形補間を用いてIC50値(PARP−1酵素活性を対照の50%にまで低下させるに要する薬剤濃度)を計算した。本明細書では、試験化合物が示した効果をpIC50(IC50値の負log値)として表す。濾過分析の正当性を立証する目的で4−アミノ−1,8−ナフタルイミドを基準化合物として含めた。試験を受けさせた化合物は10−5Mの初期試験濃度で阻害活性を示した(表2を参照)。
Claims (16)
- 式(I)
nは、0、1または2であり、
Xは、NまたはCR7(ここで、R7は、水素であるか、或はR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−で表される二価基を形成していてもよい)であり、
R1は、C1−6アルキルまたはチオフェニルであり、
R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6アルキニルであるか、或はR3と一緒になって=Oを形成していてもよく、
R3は、
−(CH2)s−NR8R9 (a−1)
−O−H (a−2)
−O−R10 (a−3)
−S−R11 (a−4)、または
−C≡N (a−5)
[ここで、
sは、0、1、2または3であり、
R8、R10およびR11は、各々独立して、−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チオフェニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択され、そして
R9は、水素またはC1−6アルキルである]
から選択される基であるか、或は
R3は、式
−(CH2)t−Z (b−1)
[式中、
tは、0、1、2または3であり、
−Zは、
R13は、水素、ピペリジニルまたはアリールである)
から選択される複素環式環系である]
で表される基であり、
R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシまたはアミノC1−6アルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキルから選択されるか、或は
R5とR6が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−O−CH2−O (d−1)
−O−(CH2)2−O− (d−2)
−CH=CH−CH=CH− (d−3)、または
−NH−C(O)−NR14=CH− (d−4)
[ここで、R14は、C1−6アルキルである]
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されているフェニルであるが、但し
nが0であり、XがNであり、R1がC1−6アルキルであり、R2が水素であり、R3が式(b−1)で表される基であり、tが0であり、−Zが複素環式環系(c−2)(ここで、前記複素環式環系−Zは窒素原子によって分子の残りと結合している)でありそしてR12が水素またはC1−6アルキルの時には置換基R4、R5またはR6の中の少なくとも1つが水素、ハロ、C1−6アルキルオキシおよびトリハロメチル以外であることを条件とする}
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態。 - R1がC1−6アルキルであり、R3が(a−1)、(a−2)、(a−3)または(a−5)から選択される基であるか或は式(b−1)で表される基であり、sが0、1または2であり、R8およびR10が各々独立して−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チオフェニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択され、tが0または2であり、−Zが(c−1)、(c−2)、(c−4)、(c−6)、(c−8)、(c−9)または(c−11)から選択される複素環式環系であり、R12が水素、C1−6アルキル、アミノカルボニル、
請求項1記載の化合物。 - nが0であり、XがCHであり、R1がC1−6アルキルであり、R2が水素であり、R3が式(b−1)で表される基であり、tが2であり、−Zが(c−1)から選択される複素環式環系であり、R12が水素であり、R13が水素であり、そしてR5とR6が隣接して位置していて一緒になって式(d−2)で表される二価の基を形成している請求項1および2記載の化合物。
- 式(VII−a)
R1、R4、R5、R6、R7およびアリールは、請求項1で定義した通りであり、
Reは、水素であるか、或はRdと一緒になって式
−(CH2)2−NR15−(CH2)2− (e−1)、または
−CH2−NR16−(CH2)3− (e−2)
(ここで、
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1−6アルキル、
で表される二価基を形成していてもよいか、或は
Rdは、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはピペリジニルC1−6アルキルである]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、付加塩および立体化学異性体形態。 - 薬剤として用いるための請求項1から5のいずれか記載の化合物。
- 薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ請求項1から5記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
- 請求項7記載の製薬学的組成物の製造方法であって、薬学的に受け入れられる担体と請求項1から5記載の化合物を密に混合する方法。
- PARP媒介疾患治療用薬剤を製造するための、式(I)
nは、0、1または2であり、
Xは、NまたはCR7(ここで、R7は、水素であるか、或はR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−で表される二価基を形成していてもよい)であり、
R1は、C1−6アルキルまたはチオフェニルであり、
R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6アルキニルであるか、或はR3と一緒になって=Oを形成していてもよく、
R3は、
−(CH2)s−NR8R9 (a−1)
−O−H (a−2)
−O−R10 (a−3)
−S−R11 (a−4)、または
−C≡N (a−5)
[ここで、
sは、0、1、2または3であり、
R8、R10およびR11は、各々独立して、−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チオフェニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択され、そして
R9は、水素またはC1−6アルキルである]
から選択される基であるか、或は
R3は、式
−(CH2)t−Z (b−1)
[式中、
tは、0、1、2または3であり、
−Zは、
R13は、水素、ピペリジニルまたはアリールである)
から選択される複素環式環系である]
で表される基であり、
R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシまたはアミノC1−6アルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキルから選択されるか、或は
R5とR6が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−O−CH2−O (d−1)
−O−(CH2)2−O− (d−2)
−CH=CH−CH=CH− (d−3)、または
−NH−C(O)−NR14=CH− (d−4)
[ここで、R14は、C1−6アルキルである]
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されているフェニルである}
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態の使用。 - PARP媒介疾患治療用薬剤を製造するための、請求項5記載の化合物の使用。
- 前記治療が化学増感を伴う請求項9および10記載の使用。
- 前記治療が放射線増感を伴う請求項9および10記載の使用。
- 化学療法薬と、式(I)
nは、0、1または2であり、
Xは、NまたはCR7(ここで、R7は、水素であるか、或はR1と一緒になって式−CH=CH−CH=CH−で表される二価基を形成していてもよい)であり、
R1は、C1−6アルキルまたはチオフェニルであり、
R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6アルキニルであるか、或はR3と一緒になって=Oを形成していてもよく、
R3は、
−(CH2)s−NR8R9 (a−1)
−O−H (a−2)
−O−R10 (a−3)
−S−R11 (a−4)、または
−C≡N (a−5)
[ここで、
sは、0、1、2または3であり、
R8、R10およびR11は、各々独立して、−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、ピペリジニル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チオフェニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルから選択され、そして
R9は、水素またはC1−6アルキルである]
から選択される基であるか、或は
R3は、式
−(CH2)t−Z (b−1)
[式中、
tは、0、1、2または3であり、
−Zは、
R13は、水素、ピペリジニルまたはアリールである)
から選択される複素環式環系である]
で表される基であり、
R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニル、またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシま
たはアミノC1−6アルキルオキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1−6アルキルから選択されるか、或は
R5とR6が隣接して位置する時にはそれらが一緒になって式
−O−CH2−O (d−1)
−O−(CH2)2−O− (d−2)
−CH=CH−CH=CH− (d−3)、または
−NH−C(O)−NR14=CH− (d−4)
[ここで、R14は、C1−6アルキルである]
で表される二価基を形成していてもよく、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されているフェニルである}
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態との組み合わせ物。 - 請求項5記載の化合物と化学療法薬の組み合わせ物。
- 請求項1または請求項5記載の化合物を製造する方法であって、
a)技術公知の方法に従って、式(VIII)で表される中間体を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で適切な反応体、例えば塩化錫、酢酸および塩酸などに提示することで式(VIII)で表される中間体に加水分解を受けさせ、
- 請求項5記載の化合物を製造する方法であって、
a)ReがRdと一緒になって式(e−1)または(e−2)で表される二価基[例えば式(e−1)で表される二価基]を形成しておりそしてR15またはR16(例えばR15)が水素である式(VII−a)で表される化合物[本明細書では式(VII−a−2)で表される化合物と呼ぶ]とWが適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシなどでありそしてR15またはR16(例えばR15)が水素以外である式(XIX)で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で反応させることでReがRdと一緒になって式(e−1)または(e−2)で表される二価基[例えば式(e−1)で表される二価基]を形成しておりそしてR15またはR16(例えばR15)が水素以外である式(VII−a)で表される化合物として定義する式(VII−a−1)で表される化合物を生じさせるか、
b)式(VII−a−2)で表される化合物とRが適切な置換基である式(XX)で表される中間体を2−プロパノールの存在下で反応させることでR15またはR16(例えばR15)がアリールオキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキルである式(VII−a)で表される化合物[本明細書では式(VII−a−3)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせる、
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