ES2670349T3 - 2-Quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-alquenilo y 6-fenilalquilo como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa - Google Patents

2-Quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-alquenilo y 6-fenilalquilo como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa Download PDF

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Jacobus Alphonsus Josephus Van Dun
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** una forma de N-óxido, una sal por adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde n es 0, 1 o 2;**Fórmula** X es N o CR7, en donde R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical bivalente de fórmula -CH>=CH-CH>=CH-; R1 es alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquinilo C3-6 o tomado junto con R3 puede formar >=O; R3 es un radical seleccionado de -(CH2)S-NR8R9 (a-1), o -C≡N (a-5), en donde s es 1 o 2; R8 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de -CHO, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo(C1-6), di(alquil C1- 6)amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-carbonilamino-alquilo(C1-6), piperidinil-alquilo(C1-6), piperidinil-alquil(C1-6)- aminocarbonilo, alquiloxi C1-6, tiofenil-alquilo(C1-6), pirrolil-alquilo(C1-6), aril-alquil(C1-6)piperidinilo, arilcarbonilalquilo( C1-6), arilcarbonilpiperidinil-alquilo(C1-6), haloindozolilpiperidinil-alquilo(C1-6) o aril-alquil(C1-6)-(alquil C1-6)- amino-alquilo(C1-6); y R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R3 es un grupo de fórmula -(CH2)t-Z (b-1), en la que t es 2; -Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado de**Fórmula** en el que R12 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, aminocarbonilo, alquiloxi(C1-6)-alquil(C1-6)- amino, di(fenil-alquenilo(C2-6)), piperidinil-alquilo(C1-6), cicloalquilo C3-10, cicloalquil(C3-10)-alquilo(C1-6), haloindazolilo o aril-alquenilo(C2-6); y R13 es hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, di(alquil C1-6)-amino, di(alquil C1-6)amino-alquiloxi(C1-6) o alquiloxi(C1-6)-carbonilo; o cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O (d-1) o -O-(CH2)2-O- (d-2), arilo es fenilo, fenilo sustituido con halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; con la condición de que se excluya la 6-benzoil-3-metil-2(1H)-quinoxalinona.

Description

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Los compuestos de fórmula (I), en la que R3 es hidroxi, denominados en la presente compuestos de fórmula (I-c), se pueden preparar al convertir el resto cetónico de los compuestos de fórmula (I-a) en un grupo hidroxi, con un reductor apropiado, p. ej., borohidruro sódico en un disolvente adecuado, p. ej. metanol y tetrahidrofurano.
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Los compuestos de fórmula (I-a) se pueden preparar al convertir compuestos de fórmula (I-c), en la que R2 es hidrógeno, denominados en la presente compuestos de fórmula (I-c-1), en presencia de un oxidante adecuado tal como trióxido de cromo y un. ácido tal como ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado tal como 2-propanona.
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10 Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es hidrógeno y R3 es un radical de fórmula (c-1), denominados en la presente un compuesto de fórmula (I-f), se pueden preparar al hacer reaccionar compuestos de fórmula (I) en la que R2 es hidrógeno y R3 es un radical de fórmula (c-8), denominados en la presente compuestos de fórmula (I-d), con una amina de fórmula (III), en la que Ra es un radical apropiado, en presencia de un disolvente adecuado tal como metanol y un reactivo adecuado tal como cianoborohidruro sódico.
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Los productos intermedios de fórmula (IV), en la que W es un grupo de salida apropiado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I-c-1) al tratar dichos compuestos con un reactivo adecuado, p. ej. cloruro de metanosulfoniloxi o cloruro de bencenosulfoniloxi o un reactivo halogenante tal como, p. ej., POCl3 o SOCl2.
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Los compuestos de fórmula (I), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que Rb es como se define en R8 y Rc es como se define en R9 o Rb y Rc tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo heterocíclico apropiado según se define en Z, denominados en la presente compuestos de fórmula (I-h), se pueden preparar al hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V). La
25 reacción se pueden realizar en un disolvente inerte a la reacción tal como dimetilformamida o acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico o trietilamina.
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b) Preparación del producto intermedio 36
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Se añadió lentamente a -78°C bajo flujo de N2 nBuLi 1,6 M en hexano (0,09 mol) a una solución de 6-bromo-3-etil-2
5 metoxiquinolina (0,075 mol) en THF (200 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. Una mezcla del producto intermedio 35 (0,075 mol) en THF (100ml) se añadió gota a gota a -78°C. La mezcla se agitó a -30°C durante 2 horas, se vertió en agua y cloruro amónico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (37,1 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,15). Las fracciones deseadas se
10 recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, dando 0,8 g del producto intermedio 36, punto de fusión 114°C.
c) Preparación del producto intermedio 37
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Una mezcla del producto intermedio 36 (0,0504 mol) en ácido clorhídrico 3 N (400ml) y THF (200ml) se agitó y se
15 sometió a reflujo durante 12 horas, a continuación se vertió en agua de hielo, se basificó con hidróxido amónico y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, dando 7,45 g (37%) del producto intermedio 37, punto de fusión 249°C.
20 d) Preparación del producto intermedio 38
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Una mezcla del producto intermedio 37 (0,015 mol) en MeOH (100 ml) se hidrogenó a 50°C bajo 20 bar de presión durante 15 horas con Pd/C al 10% (1,3 g) como un catalizador. Después de la captación de H2, el catalizador se separó por filtración. La hidrogenación se continuó. Después de la captación de H2, el catalizador se separó por
25 filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo (5,4 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, dando 3,5 g (54%) del producto intermedio 38.
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Una mezcla del producto intermedio 42 (0,0046 mol) y Pd/C (0,1 g) en THF (40 ml) se hidrogenó a temperatura
5 ambiente durante 18 horas bajo presión atmosférica, a continuación se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó. El residuo (2,5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó, dando 1,6 g de F1 y 0,5 g de F2. F1 se separó en dos enantiómeros mediante cromatografía quiral (Chiralpak AD: eluyente: MeOH 100; 20 µm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó, dando 0,56 g de F3 y 0,38 g de F4. F3 se cristalizó en 2
10 propanona/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, dando 0,43 g (21%) del compuesto 144 (punto de fusión 159°C) (enantiómero A). F4 se cristalizó en 2-propanona/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, dando 0,33 g (16%) del compuesto 145 (punto de fusión 172°C) (enantiómero B).
La Tabla 1 lista los compuestos que se preparaban según uno de los Ejemplos anteriores. Se usaron las siguientes
15 abreviaturas en las tablas: Co. Nº indica Compuesto Número, Ej. [Bn°] se refería al mismo método que se describe en loa ejemplos Bn°. La Tabla 1 también podría contener ejemplos ilustrativos.
Tabla 1:
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Co. Nº 1; Ex. [B1]; p. f. 174,3°C
Co. Nº 2; Ex. [B2]; p. f. 255°C
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Co. Nº 3; Ex. [B3]; p. f. 168,2°C
Co. Nº 4; Ex. [B4]; p. f. 227,5°C
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Co. Nº 5; Ex. [B5]; p. f. 254,2°C
Co. Nº 6; Ex. [B6]; p. f. 226,7°C
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H2O (1:1);Co. Nº 7; Ex. [B7]
Co. Nº 8; Ex. [B8]; p. f. 206,2°C
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Co. Nº 9; Ex. [B9]; p. f. 207,3°C
.H2O (1:1); Co. Nº 10; Ex. [B10]; p. f. 240°C
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Co. Nº 11; Ex. [B11]; p. f. 116°C
Co. Nº 12; Ex. [B12]; p. f. 211°C
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Co. Nº 13; Ex. [B13]
Co. Nº 14; Ex. [B14]; p. f. 107°C
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.H2O (1:1) .(E,E); Co. Nº 15 ; Ex. [B14]; p. f. 198°C
Co. Nº16; Ex. [B15]; p. f. 181°C
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Co. Nº17; Ex. [B16]; p. f. 220,1°C
Co. Nº 18; Ex. [B17]; p. f. >260°C
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Co. Nº 19; Ex. [B18]; p. f. 204°C
Co. Nº 20; Ex. [B19]; p. f. 270°C
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Co. Nº 21; Ex. [B20]; p. f. 194°C
Co. Nº 22; Ex. [B21]; p. f. 188°C
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Co. Nº 23; Ex. [B11]; p. f. 140,7°C
Co. Nº 24; Ex. [B11]; p. f. 135°C
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Co. Nº 25; Ex. [B11]; p. f. 177,3°C
Co. Nº 26; Ex. [B11]; p. f. 131,2°C
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Co. Nº 27; Ex. [B11]; p. f. 183,2°C
Co. Nº 28; Ex. [B11]; p. f. 117,1°C
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Co. Nº 29; Ex. [B11]; p. f. 170,6°C
Co. Nº 30; Ex. [B11]; p. f. 192°C
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.C2H2O4 (2:5); Co. Nº 31; Ex. [B11]; p. f. 140°C
.C2H2O4 (2:5) .H2O (1:1); Co. Nº 32; Ex. [B11]; p. f. 122°C
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Co. Nº 33; Ex. [B11]; p. f. 108°C
Co. Nº 34; Ex. [B11]; p. f. 142°C
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Co. Nº 35; Ex. [B11]; p. f. 110°C
.H2O (1:1); Co. Nº 36; Ex. [B11]; p. f. 88°C
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Co. Nº 37; Ex. [B11]; p. f. 182°C
Co. Nº 38; Ex. [B11]
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Co. Nº 39; Ex. [B11]
. C2H2O4 (1:3); Co. Nº 40; Ex. [B11]; p. f. 130°C
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.C2H2O4 (2:3); Co. Nº 41; Ex. [B11]; p. f. 125°C
.H2O (1:1); Co. Nº 42; Ex. [B11]; p. f. 158°C
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.C2H2O4 (2:5).H2O (1:1); Co. Nº 43; Ex. [B11]; p. f. 138°C
Co. Nº 44; Ex. [B11]; p. f. 104°C
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Co. Nº 45; Ex. [B11]; p. f. 240°C
Co. Nº 46; Ex. [B11]; p. f. 180°C
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Co. Nº 47; Ex. [B11]; p. f. 200°C
Co. Nº 48; Ex. [B11]; p. f. 188°C
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.C2H2O4 (1:2); Co. Nº 49; Ex. [B11]; p. f. 120°C
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.C2H2O4 (2:5) .H2O (1:1); Co. Nº 50; Ex. [B11]; p. f. 130°C
.C2H2O4 (2:5) .H2O (1:1); Co. Nº 51; Ex. [B11]; p. f. 114°C
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.C2H2O4 (1:2) .H2O (1:1); Co. Nº 52; Ex. [B11]; p. f. 130°C
.C2H2O4 (2:5) .H2O (1:1); Co. Nº 53; Ex. [B11]; p. f. 150°C
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Co. Nº 54; Ex. [B11]; p. f. 157°C
.C2H2O4 (2:3); Co. Nº 55; Ex. [B11]; p. f. 134°C
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.C2H2O4 (1:2) .H2O (1:1); Co. Nº 56; Ex. [B11]; p. f. 130°C
.C2H2O4 (1:2) .H2O (1:1); Co. Nº 57; Ex. [B11]; p. f. 132°C
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.C2H2O4 (1:2) .H2O (1:1); Co. Nº 58; Ex. [B11]; p. f. 150°C
Co. Nº 59; Ex. [B11]; p. f. 172°C
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Co. Nº 60; Ex. [B11]; p. f. 122°C
.H2O (1:1); Co. Nº 61; Ex. [B11]; p. f. 122°C
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Co. Nº 62; Ex. [B11]; p. f. 156°C
Co. Nº 63; Ex. [B11]; p. f. 148°C
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.H2O (1:1); Co. Nº 64; Ex. [B11]; p. f. 100°C
.H2O (1:1);Co. Nº 65; Ex. [B11]; p. f. 110°C
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Co. Nº 66; Ex. [B11]; p. f. 110°C
Co. Nº 67; Ex. [B11]; p. f. 138°C
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Co. Nº 68; Ex. [B11]; p. f. 96°C
Co. Nº 69; Ex. [B11]; p. f. 108°C
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Co. Nº 70; Ex. [B11]; p. f. 112°C
Co. Nº 71; Ex. [B11]; p. f. 144°C
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Co. Nº 72; Ex. [B11]; p. f. >260°C
Co. Nº 73; Ex. [B11]; p. f. 114°C
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Co. Nº 74; Ex. [B11]; p. f. 102°C
Co. Nº 75; Ex. [B11]; p. f. 126°C
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Co. Nº 76; Ex. [B11]; p. f. 118°C
Co. Nº 77; Ex. [B11]
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Co. Nº 78; Ex. [B11]; p. f. 165°C
.C2H2O4 (1:1); Co. Nº 79; Ex. [B11]; p. f. 105°C
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51
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Co. Nº 80; Ex. [B11]; p. f. 157°C
Co. Nº 81; Ex. [B11]
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Co. Nº 82; Ex. [B11]; p. f. 144°C
Co. Nº 83; Ex. [B11]; p. f. 172°C
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Co. Nº 84; Ex. [B11]; p. f. 189°C
Co. Nº 85; Ex. [B12]; p. f. 178°C
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Co. Nº 86; Ex. [B13]
Co. Nº 87; Ex. [B13]; p. f. 174-178°C.
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Co. Nº 88; Ex. [B15]
Co. Nº 89; Ex. [B15]
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Co. Nº 90; Ex. [B15]; p. f. 150°C
.C2H2O4 (1:1); Co. Nº 91; Ex. [B15]; p. f. 197°C
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Co. Nº 92; Ex. [B15]; p. f. 136°C
Co. Nº 93; Ex. [B16]; p. f. 206,5°C
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52
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Co. Nº 94; Ex. [B16]; p. f. 221,9°C
Co. Nº 95; Ex. [B16]; p. f. 215,1°C
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Co. Nº 96; Ex. [B17]; p. f. >260°C
Co. Nº 97 Ex. [B17]; p. f. >260°C
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Co. Nº 98; Ex. [B17]; p. f. 258,6°C
Co. Nº 99; Ex. [B17]; p. f. 267,5°C
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Co. Nº 100; Ex. [B17]; p. f. 221,6°C
Co. Nº 101; Ex. [B17]; p. f. 223,6°C
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Co. Nº 102; Ex. [B17]; p. f. 257,9°C
Co. Nº 103; Ex. [B17]; p. f. 217°C
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Co. Nº 104; Ex. [B17]; p. f. 258°C
Co. Nº 105; Ex. [B17]; p. f. 259,7°C
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Co. Nº 106; Ex. [B17]; p. f. 268,7°C
Co. Nº 107; Ex. [B18]; p. f. 226,8°C
53
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Co. Nº 108; Ex. [B18]; p. f. 194°C
Co. Nº 109; Ex. [B18]; p. f. 242,2°C
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Co. Nº 110; Ex. [B18]; p. f. 235,7°C
Co. Nº 111; Ex. [B18]; p. f. 240,1°C
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Co. Nº 112; Ex. [B18]; p. f. 233,1°C
Co. Nº 113; Ex. [B19]; p. f. 236°C
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Co. Nº 114; Ex. [B19]; p. f. 192°C
Co. Nº 115; Ex. [B19]; p. f. 255,4°C
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Co. Nº 116; Ex. [B20]; p. f. 201°C
Co. Nº 117; Ex. [B20]; p. f. 216°C
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Co. Nº 118; Ex. [B20]; p. f. 102°C
Co. Nº 119; Ex. [B20]; p. f. 224°C
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54
Co. Nº 120; Ex. [B20]
Co. Nº 121; Ex. [B20]
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Co. Nº 122; Ex. [B21]; p. f. 260°C
Co. Nº 123; Ex. [B21]; p. f. 251°C
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Co. Nº 124; Ex. [B21]; p. f. 212°C
Co. Nº 125; Ex. [B21]; p. f. 247,7°C
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Co. Nº 126; Ex. [B21]; p. f. 203,8°C
Co. Nº 127; EP0371564; p. f. 262°C
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Co. Nº 128; EP0371564
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(Z);Co. Nº 129; Ex. [B22]; p. f. 252°C
(E); Co. Nº 130; Ex. [B22]; p. f. 170°C
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Co. Nº 131; Ex. [B23]; p. f. 249°C
Co. Nº 132; Ex. [B24]; p. f. 203°C
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55
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Co. Nº 133; Ex. [B25]; p. f. 219°C
Co. Nº 134; Ex. [B22], p. f. 205°C
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Co. Nº 135; Ex. [B22]; p. f. >250°C
Co. Nº 136; Ex. [B22]; p. f. 187°C
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(E); Co. Nº 137; Ex. [B22]; p. f. 214°C
(Z); Co. Nº 138; Ex. [B22]; p. f. 180°C
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(E); Co. Nº 139; Ex. [B22]; p. f. 173°C
(Z); Co. Nº 140; Ex. [B22]; p. f. 170°C
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Co. Nº 141; Ex. [B24]; p. f. 118°C
(E); Co. Nº 142; Ex. [B24]; p. f. 190°C
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Co. Nº 143; Ex. [B25]; p. f. 200°C
enantiomer A; Co. Nº 144; Ex. [B25]; p. f. 159°C
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Co. Nº
SPA in vitro pIC50 Ensayo de filtración in vitro pIC50
14
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29
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30
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59
Co. Nº
SPA in vitro pIC50 Ensayo de filtración in vitro pIC50
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88
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89
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90
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91
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92
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60
Co. Nº
SPA in vitro pIC50 Ensayo de filtración in vitro pIC50
93
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94
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98
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99
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100
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101
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106
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107
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108
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109
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110
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115
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116
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117
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118
6,061 imagen274
119
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120
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130
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Claims (1)

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ES04819601.8T 2003-11-20 2004-11-18 2-Quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-alquenilo y 6-fenilalquilo como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa Active ES2670349T3 (es)

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EP03078860 2003-12-05
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