JP2006056842A - キナゾリノン化合物の安定化方法 - Google Patents
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Abstract
(式中、環A1はベンゼン環等を、R1、R2は水素原子等を、Xは酸素原子等を、Yはアルキル基等を表わす。Z’は下記式
(式中、Wは炭素数1〜6のアルキレン基を、R3、R4は水素原子等を表わす。)
で示される基等を表わす。)
で示されるキナゾリノンのN−オキシド体の生成を抑制し、式(1)
(式中、環A1、R1、R2、XおよびYは上記と同一の意味を表わし、Zは下記式
(式中、W、R3およびR4は上記と同一の意味を表わす。)
で示される基または下記式
(式中、環A2およびR5は上記と同一の意味を表わす。)
で示される基を表わす。)
で示されるキナゾリノン化合物を安定化する方法を提供すること。
【解決手段】式(1)で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることを特徴とする式(1)で示されるキナゾリノン化合物の安定化方法。
【選択図】なし
Description
(式中、環A1はベンゼン環、5〜6員環のヘテロ芳香環、5〜10員環のシクロアルケン環または5〜10員環のシクロアルカン環を表わす。R1およびR2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Xは酸素原子または硫黄原子を表わす。Yはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Zは下記式
(式中、Wは炭素数1〜6のアルキレン基を表わし、R3およびR4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。)
で示される基または下記式
(式中、環A2は窒素原子を構成原子として含む4〜8員環の飽和ヘテロ環を表わし、R5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。)
で示される基を表わす。)
で示されるキナゾリノン化合物は、例えば虚血性心疾患予防薬または治療薬、尿失禁治療薬、頻尿治療薬等の医薬品として有用な化合物である(例えば特許文献1および2参照。)。かかる式(1)で示されるキナゾリノン化合物は、溶液中では比較的不安定であり、下記式(2)
(式中、環A1、R1、R2、XおよびYは上記と同一の意味を表わし、Z’は下記式
(式中、W、R3およびR4は上記と同一の意味を表わす。)
で示される基または下記式
(式中、環A2およびR5は上記と同一の意味を表わす。)
で示される基を表わす。)
で示されるキナゾリノンのN−オキシド体が微量ではあるが、副生していた。医薬用途という観点からは、できる限り副生成物の生成を避けることが望ましく、かかる前記式(2)で示されるキナゾリノンのN−オキシド体の生成をより低く抑え、式(1)で示されるキナゾリノン化合物を安定化する方法が重要であった。
(式中、環A1はベンゼン環、5〜6員環のヘテロ芳香環、5〜10員環のシクロアルケン環または5〜10員環のシクロアルカン環を表わす。R1およびR2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Xは酸素原子または硫黄原子を表わす。Yはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Zは下記式
(式中、Wは炭素数1〜6のアルキレン基を表わし、R3およびR4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。)
で示される基または下記式
(式中、環A2は窒素原子を構成原子として含む4〜8員環の飽和ヘテロ環を表わし、R5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。)
で示される基を表わす。)
で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることを特徴とする式(1)で示されるキナゾリノン化合物の安定化方法を提供するものである。
で示されるキナゾリノン化合物(以下、キナゾリノン化合物(1)と略記する。)の式中、環A1はベンゼン環、5〜6員環のヘテロ芳香環、5〜10員環のシクロアルケン環または5〜10員環のシクロアルカン環を表わす。5〜6員環のヘテロ芳香環としては、環構成原子として、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を有する5〜6員環のヘテロ芳香環が挙げられ、例えば下記
で示されるヘテロ芳香環等が挙げられ、下記
で示されるヘテロ芳香環が好ましい。
(式中、Wは炭素数1〜6のアルキレン基を表わし、R3およびR4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。)
で示される基または下記式
(式中、環A2は窒素原子を構成原子として含む4〜8員環の飽和ヘテロ環を表わし、R5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。)
で示される基を表わす。
で示される飽和へテロ環等が挙げられる。アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基および置換されていてもよいヘテロアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。また、置換されていてもよいヘテロアラルキル基としては、前記置換されていてもよいヘテロアリール基と前記アルキル基とから構成されるもの、例えば2−フリルメチル基、3−フリルメチル基、2−チエニルメチル基、3−チエニルメチル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、(6−メチル−2−ピリジニル)メチル基、2−ピロリルメチル基、1−メチル−2−ピロリルメチル基、2−イミダゾリルメチル基等が挙げられる。
(式中、環A1、R1、R2、XおよびYは上記と同一の意味を表わし、Z’は下記式
(式中、W、R3およびR4は上記と同一の意味を表わす。)
で示される基または下記式
(式中、環A2およびR5は上記と同一の意味を表わす。)
で示される基を表わす。)
で示されるキナゾリノン化合物のN−オキシド体の副生を抑え、キナゾリノン化合物(1)をより安定化することができる。共存させる酸化防止剤としては、例えば2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−エチルフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール等のフェノール系酸化防止剤、例えばリン酸トリエチル、リン酸トリフェニル等のリン酸エステル系酸化防止剤、例えば亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸エステル系酸化防止剤等が挙げられ、フェノール系酸化防止剤が好ましい。かかる酸化防止剤の使用量は、キナゾリノン化合物(1)に対して、通常0.1〜10重量%、好ましくは0.2〜5重量%である。
(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノン7.8gを含むトルエン溶液135gに、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール78mgを加えた後、濃縮処理し、(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンを含む濃縮液32gを得た。該濃縮液を内温50℃で8時間保持した。保持後の(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンのN−オキシド体の含量は、0.07%であった。
前記実施例1で得た(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンを含む濃縮液32g(内温50℃で8時間保持したもの)に、イソプロパノールを加え、濃縮処理して、溶媒置換を行い、(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンを含む濃縮液60gを得、該濃縮液を内温50℃で8時間保持した。保持後の(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンのN−オキシド体の含量は、0.08%であった。
前記実施例2で得た(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンを含む濃縮液60g(内温50℃で8時間保持したもの)を、還流条件下で8時間保持した。保持後の(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンのN−オキシド体の含量は、0.10%であった。
実施例1において、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール78mgを用いない以外は実施例1と同様に実施したところ、保持後の(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンのN−オキシド体の含量は、0.26%であった。
実施例2において、実施例1で得た(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンを含む濃縮液に代えて、前記比較例1で得た(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンを含む濃縮液を用いた以外は実施例2と同様に実施した。保持後の(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンのN−オキシド体の含量は、0.18%であった。
実施例3において、実施例2で得た(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンを含む濃縮液に代えて、前記比較例2で得た(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンを含む濃縮液を用いた以外は実施例3と同様に実施した。保持後の(4S)−3−[1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キナゾリノンのN−オキシド体の含量は、0.57%であった。
Claims (5)
- 式(1)
(式中、環A1はベンゼン環、5〜6員環のヘテロ芳香環、5〜10員環のシクロアルケン環または5〜10員環のシクロアルカン環を表わす。R1およびR2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Xは酸素原子または硫黄原子を表わす。Yはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Zは下記式
(式中、Wは炭素数1〜6のアルキレン基を表わし、R3およびR4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。)
で示される基または下記式
(式中、環A2は窒素原子を構成原子として含む4〜8員環の飽和ヘテロ環を表わし、R5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。)
で示される基を表わす。)
で示されるキナゾリノン化合物が溶解した溶液中に、酸化防止剤を共存せしめることを特徴とする式(1)で示されるキナゾリノン化合物の安定化方法。 - 酸化防止剤が、フェノール系酸化防止剤である請求項1に記載のキナゾリノン化合物の安定化方法。
- フェノール系酸化防止剤が、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールである請求項2に記載のキナゾリノン化合物の安定化方法。
- 酸化防止剤の使用量が、式(1)で示されるキナゾリノン化合物に対して、0.1〜10重量%である請求項1に記載のキナゾリノン化合物の安定化方法。
- 酸化防止剤を含んでなることを特徴とする安定化されたキナゾリノン化合物溶液。
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JPH11124370A (ja) * | 1997-08-21 | 1999-05-11 | Shiseido Co Ltd | キナゾリノン誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤 |
WO2000023436A1 (fr) * | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de quinazolinone |
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