NO341795B1 - Antibakterielle kinolinderivater - Google Patents

Antibakterielle kinolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO341795B1
NO341795B1 NO20081008A NO20081008A NO341795B1 NO 341795 B1 NO341795 B1 NO 341795B1 NO 20081008 A NO20081008 A NO 20081008A NO 20081008 A NO20081008 A NO 20081008A NO 341795 B1 NO341795 B1 NO 341795B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
mol
alkyl
benzyl
phenylmethyl
Prior art date
Application number
NO20081008A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20081008L (no
Inventor
Jérôme Emile Georges Guillemont
David Francis Alain Lancois
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Elisabeth Thérèse Jeanne Pasquier
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20081008L publication Critical patent/NO20081008L/no
Publication of NO341795B1 publication Critical patent/NO341795B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte kinolinderivater ifølge den generelle formel (Ia) eller formel (Ib): eller: de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav og N-oksidformene derav. De krevede forbindelser er nyttige for behandling av en bakteriell sykdom iberegnet en mykobakteriell sykdom, spesielt sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberkulosis, M. bovis, M. avium og M. marinum. Også krevet er en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av de krevede forbindelser, anvendelsen av de krevede forbindelser eller sammensetninger for fremstilling av et medikament for behandling av bakterielle sykdommer og en fremgangsmåte for å fremstille de krevede forbindelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte kinolinderivater av formel (Ia) og (Ib) som angitt i krav 1, som er nyttige for behandling av bakterielle sykdommer, iberegnet sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium and M. marinum.
BAKGRUNNEN FOR OPPFINNELSEN
Mycobacterium tuberculosis er årsaken til tuberkulose (TB), en alvorlig og potensielt dødelig infeksjon med en verdensomspennende utbredelse. Beregninger fra Verdens Helseorganisasjon antyder at mer enn 8 millioner mennesker blir smittet av TB hvert år, og 2 millioner mennesker dør av tuberkulose årlig. I det siste decennium har TB-tilfeller vokst 20% over hele verden, og den høyeste belastning er i de mest utarmede samfunn. Hvis disse trender fortsetter, vil TB-utbredelsen øke med 41% i de neste tyve år. Femti år etter innføringen av effektiv kjemoterapi forblir TB etter AIDS den ledende infeksjonsårsak til dødelighet blant voksne mennesker i verden. Kompliserende for TB-epidemien er den stigende tendens til multimedisinresistente stammer, og den dødelige symbiose med HIV. Mennesker som er HIV-positive og infisert med TB, har 30 ganger større sannsynlighet for å utvikle aktiv TB enn mennesker som er HIV-negative, og TB er ansvarlig for døden i en av tre mennesker med HIV/AIDS over hele verden.
Eksisterende muligheter for behandling av tuberkulose innebærer alle kombinasjoner av flere midler. For eksempel er kuren anbefalt av the U.S. Public Health Service en kombinasjon av isoniazid, rifampicin og pyrazinamid i to måneder, etterfulgt av isoniazid og rifampicin alene i ytterligere fire måneder. Disse medisiner videreføres i ytterligere syv måneder i pasienter infisert med HIV. For pasienter infisert med multimedisinresistente stammer av M. tuberkulose tilføyes midler så som ethambutol, streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, etionamid, cycloserin, ciprofoxacin og ofloxacin til kombinasjonsterapiene. Det foreligger intet enkelt middel som er effektivt i den kliniske behandling av tuberkulose, heller ikke noen kombinasjon av midler som gir mulighet for terapi av mindre enn seks måneders varighet.
Det fins et stort medisinsk behov for nye medisiner som forbedrer nåværende behandling ved å muliggjøre kurer som tilrettelegger overensstemmelsen mellom pasient og leverandør. Kortere kurer og kurer som krever mindre tilsyn er den beste måte å oppnå dette på. Mesteparten av fordelen ved behandling kommer i de første 2 måneder, under den intensive, eller baktericide, fase når fire medisiner gis sammen; den bakterielle belastning reduseres sterkt, og pasientene blir ikkesmittebærende. Den 4 til 6 måneder lange fortsettelses-, eller steriliserings-, fase er nødvendig for å eliminere standhaftige basiller og for å minimere risikoen for tilbakefall. En kraftig steriliserende medisin som forkorter behandlingen til 2 måneder eller mindre, ville være ytterst velgjørende. Medisiner som underletter overensstemmelse ved å kreve mindre intensiv overoppsyn er også nødvendig. Åpenbart vil en forbindelse som reduserer både den totale lengde av behandlingen og hyppigheten av medisinadministrasjonen, kunne gi den største fordel.
Kompliserende for TB-epidemien er den økende forekomst av multimedisinresistente stammer eller MDR-TB. Opp til fire prosent av alle tilfeller over hele verden anses å være MDR-TB – de som er resistente mot de mest effektive medisiner av firemedisinstandarden, isoniazid og rifampin. MDR-TB er dødelig når den ikke behandles og kan ikke behandles på passende måte ved standardterapi, slik at behandlingen krever opp til 2 år av "andre linjens" medisiner. Disse medisiner er ofte toksiske, dyre og marginalt effektive. I fravær av en effektiv terapi fortsetter smittebærende MDR-TB-pasienter å spre sykdommen og fremkaller nye infeksjoner med MDR-TB-stammer. Det fins et stort medisinsk behov for en ny medisin med en ny virkningsmekanisme, som sannsynligvis vil oppvise aktivitet mot medisinresistente stammer, spesielt MDR-stammer.
Uttrykket “medisinresistent” som er brukt ovenfor og i det følgende, er et uttrykk som er lett forståelig for en person med utdannelse i mikrobiologi. En medisinresistent mykobakterie er en mykobakterie som ikke lenger er mottagelig overfor minst én tidligere effektiv medisin; hvilken bakterie har utviklet evnen til å motstå antibiotiske angrep av minst én tidligere effektiv medisin. En medisinresistent stamme kan overføre denne motstandsevne til sitt avkom. Nevnte motstand kan skyldes tilfeldige genetiske mutasjoner i bakteriecellen som endrer dens følsomhet overfor en enkelt medisin eller forskjellige medisiner.
MDR-tuberkulose er en spesifikk form av medisinresistent tuberkulose på grunn av en bakterie som er resistent overfor minst isoniazid og rifampicin (med eller uten motstand mot andre medisiner), som for tiden er de to kraftigste anti-TB-medisiner. Således, når uttrykket er brukt ovenfor eller i det følgende, omfatter “medisinresistent” multi-medisinresistent.
En annen faktor i kontrollen av TB-epidemien er problemet med latent TB. Til tross for decennier med tuberkulose(TB)-kontrollprogrammer er omkring 2 milliarder mennesker infisert med M. tuberculosis, skjønt asymptomatisk. Omkring 10% av disse individer risikerer å utvikle aktiv TB i løpet av sin livstid. Den globale epidemi av TB fyres opp under av infeksjon av HIV-pasienter med TB og stigningen av multimedisinresistente TB-stammer (MDR-TB). Reaktiviteten av latent TB er en høy riskikofaktor for sykdommens utvikling og er ansvarlig for 32% dødsfall i HIV-infiserte individer. For å kontrollere TB-epidemi er det behov for å oppdage nye medisiner som kan drepe hvilende eller latente basiller. Hvilende TB kan bli reaktivert og forårsake sykdom ved flere faktorer så som undertrykkelse av vertens immunitet ved å bruke immunundertrykkende midler så som antistoffer mot tumornekrosefaktor α eller interferon- γ. Vedrørende HIV-positive pasienter er den eneste profylaktiske behandling som er tilgjengelig for latent TB, to til tre måneders kurer med rifampicin, pyrazinamid. Effektiviteten av behandlingskuren er fremdeles ikke klar, og dessuten er lengden av behandlingene en viktig hindring i resursbegrensede miløer. Herav følger at det fins et drastisk behov for å identifisere nye medisiner, som kan virke som kjemoprofylaktiske midler for individer som nærer latente TB-basiller.
Tuberkelbasillene entrer friske individer ved inhalering; de fagocytteres ved de alveolare makrofager i lungene. Dette fører til potent immunrespons og dannelse av granulomer, som består av makrofager infisert med M. tuberculosis omgitt av T-celler. Etter en periode på 6-8 uker forårsaker vertens immunrespons døden for infiserte celler ved nekrose og oppsamling av kaseøst material med visse ekstracellulære basiller, omgitt av makrofager, epitele celler og lag av lymfevev i periferien. Vedrørende friske individer drepes de fleste mykobakterier i disse omgivelser, men en liten del av basillene overlever likevel og antas eksistere i en ikkereproduserende, hypometabolisk tilstand og er motstandsdyktige til avlivning ved anti-TB medisiner så som isoniazid. Disse basiller kan forbli i de endrede fysiologiske omgivelser sågar for individets levetid uten å vise noen kliniske symptomer på sykdom. Imidlertid kan i 10% av tilfellene disse latente basiller reaktiveres og forårsake sykdom. Én av hypotesene omkring utviklingen av disse hårdnakkede bakterier er pato-fysiologisk miljø i humanlesjoner, nemlig redusert oksygenpotensial, næringsmiddelbegrensning og sur pH. Disse faktorer er blitt hevdet å gjøre disse bakterier fenotypisk motstandsdyktige mot betydelig mange anti-mykobakterielle medisiner.
I tillegg til håndteringen av TB-epidemien fins det oppdukkende problem med motstandsdyktighet mot første linjens antibiotiske midler. Noen viktige eksempler omfatter penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistente enterokokker, meticillin-resistente Staphylococcus aureus, multi-resistente salmonellabakterier.
Følgene av resistens mot antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober mislykkes i å reagere på behandling og resulterer i forlenget sykdom og større dødsrisiko. Behandlingssvikt fører også til lengre infeksjonsperioder, hvilket øker antallet av infiserte mennesker som ferdes i samfunnet, og således utsettes den generelle befolkning for risikoen å bli smittet av en resistent infektiøs stamme.
Sykehus er en kritisk komponent i det antimikrobielle resistensproblem verden over. Kombinasjonen av høyt mottakelige pasienter, intensiv og vedvarende bruk av antimikrobielle midler, og kryss-infeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selvmedisinering med antimikrobielle midler er en ytterligere hovedfaktor som bidrar til resistens. Selvmedisinerte antimikrobielle midler kan være unødvendige, blir ofte for lavt dosert, eller inneholder eventuelt ikke tilstrekkelige mengder aktivt legemiddel.
Pasienters føyelse til den anbefalte behandling er et ytterligere hovedproblem. Pasienter glemmer å ta medisinen, avbryter behandlingen når de begynner å føle seg bedre, eller har kanskje ikke råd til å gjennomføre en fullstendig kur, hvorved det dannes et ideelt miljø for mikrobene til å tilpasse seg fremfor å bli drept.
På grunn av den opptredende resistens mot flere antibiotika, konfronteres leger med infeksjoner som det ikke finnes noen virksom terapi mot. Morbiditeten, mortaliteten og kostnadene av slike infeksjoner utgjør en økende belastning på helsesystemene verden over.
Derfor foreligger det et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt mykobakterielle infeksjoner iberegnet medisinresistente og latente mykobakterielle infeksjoner, og også andre bakterielle infeksjoner spesielt infeksjoner forårsaket av resistente bakteriestammer.
WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 og WO2005/075428 beskriver visse substituerte kinolinderivater med aktivitet mot mykobakterier, spesielt mot Mycobacterium tuberkulosis. Én spesiell forbindelse blant disse substituerte kinolinderivater er beskrevet i Science (2005), 307, 223-227.
Andre substituerte kinoliner er beskrevet i US 5,965,572 (Amerikas forente stater) for behandling av antibiotiske resistente infeksjoner og i WO 00/34265 for å hemme veksten av bakterielle mikroorganismer.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser, spesielt substituerte kinolinderivater, med den egenskap å hemme bakteriell vekst, spesielt av mykobakterier, og som derfor er nyttige for behandling av mycobakterielle sykdommer, spesielt sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberkulosis (iberegnet den latente sykdom og iberegnet medisinresistente M. Tuberculosis-stammer), M. bovis, M. avium og M. marinum. Forbindelsene er også nyttige i behandlingen av andre bakterielle infeksjoner som beskrevet nedenfor.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved nærvær av et tertiært nitrogenatom i alfa-stilling i sidekjeden bundet til 3-stillingen i kinolinkjernen og har således en forskjellig grunnleggende struktur enn kinolinderivatene beskrevet i ovennevnte WO 2004/011436, som har et asymmetrisk karbonatom i denne stilling. Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har derfor den fordel at de er i stand til å danne færre enantiomerer enn forbindelsene i WO 2004/011436.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte kinolinderivater i henhold til formel (Ia) eller formel (Ib):
de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav eller prodroger derav, hvori:
p er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
q er et helt tall lik 1, 2 eller 3;
Z er et radikal valgt fra formlene:
R1 er cyano, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, arylalkyl, di(aryl)alkyl, aryl eller Het;
R2 er hydrogen, alkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino, pyrrolidino eller et radikal
med formel , hvori Y er CH2, O, S, NH eller N-alkyl ;
R3 er alkyl, arylalkyl, aryl, mono- eller di-alkylaminoalkyl, Het eller Hetalkyl;
R4 og R5 hver uavhengig er hydrogen; alkyl; alkyloksyalkyl; arylalkyl; Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; Het; eller aryl; eller
R4 og R5 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-1-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1,4-diazacykloheptyl, 1-aza-4-oksacykloheptyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, 2H-pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, valgfritt substituert med én eller flere substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, halogen, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R6 er aryl eller Het;
R7 er hydrogen, halogen, alkyl, aryl eller Het;
R8 er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer;
R9 er hydrogen eller alkyl;
R10 er oxo; og
X er -CH2- eller -CO-;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan valgfritt være substituert med cyano, hydroksy, alkyloksy eller okso;
aryl er en homosyklus valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hvor hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra N-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksinyl eller benzo[1,3]dioksolyl; hvor hver monocykliske og bicykliske heterosyklus er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
halogen er en substituent valgt fra fluor, klor, brom eller jod; og
haloalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer.
Hvis intet annet er sagt, er ovennevnte forbindelser i henhold til formel (Ia) eller formel (Ib), de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav eller prodrogene derav, i det følgende omtalt som forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene i henhold til formel (Ia) og (Ib) er innbyrdes beslektet ved det at f.eks. en forbindelse i henhold til formel (Ib), hvor R10 er lik okso, er den tautomere ekvivalent av en forbindelse i henhold til formel (Ia), hvor R2 er lik hydroksy (ketoenol-tautomerisme).
I definisjonen av Het er det meningen at det skal omfatte alle mulige isomere former av heterosyklusene, f.eks. omfatter pyrrolyl 1H-pyrrolyl og 2H-pyrrolyl.
Aryl eller Het oppført i definisjonene av substituentene av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) (se f.eks. R3), som nevnt ovenfor eller i det følgende, kan være bundet til resten av molekylet med formel (Ia) eller (Ib) via et hvilket som helst ringkarbon eller heteroatom som er passende, hvis intet annet er sagt. Således, f.eks. når Het er imidazolyl, kan det være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Linjer trukket fra substituenter inn i ringsystemer antyder at bindingen kan være bundet til et hvilket som helst av de passende ringatomer.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er definert til å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene i henhold til formel (Ia) eller formel (Ib) er istand til å danne. Nevnte syreaddisjonssalter kan oppnås ved behandling av baseformen av forbindelsene i henhold til formel (Ia) eller formel (Ib) med passende syrer, f.eks. uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyre, spesielt saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; organiske syrer, f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre og embonsyre.
Forbindelsene i henhold til formel (Ia) eller formel (Ib) som inneholder sure protoner kan også omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, spesielt litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsaltene, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hybraminsaltene, og salter med aminosyrer, f.eks. arginin og lysin.
Omvendt kan nevnte syre- eller baseaddisjonssaltformer omdannes til de frie former ved behandling med en passende base eller syre.
Uttrykket addisjonssalt som er brukt i rammen av denne søknad, omfatter også solvatene som forbindelsene i henhold til formel (Ia) eller formel (Ib) samt saltene derav, er istand til å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater og alkoholater.
Uttrykket “kvaternært amin” som er brukt ovenfor, definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (Ia) eller (b) er istand til å danne ved omsetning mellom et basisk nitrogen i en forbindelse med formel (Ia) eller (b) og et passende kvaterniseringsmiddel, så som f.eks. et valgfritt substituert alkylhalogenid, arylalkylhalogenid, alkylkarbonylhalogenid, Ar-karbonylhalogenid, Hetalkylhalogenid eller Het-karbonylhalogenid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Fortrinnsvis representerer Het en monocyklisk heterosyklus valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halogen, alkyl og Ar. Fortrinnsvis er kvaterniseringsmiddelet alkylhalogenid. Andre reaktanter med gode avgående grupper kan også anvendes, så som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable mot-ioner omfatter klor, brom, jod, trifluoracetat, acetat, trifluormetansulfonat, sulfat, sulfonat. Fortrinnsvis er mot-ionet jod. Mot-ionet som velges kan innføres under anvendelse av ionebytterharpiks.
Uttrykket “stereokjemisk isomere former” som er anvendt ovenfor eller i det følgende, definerer alle mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), og deres N-oksider, addisjonssalter eller fysiologisk funksjonelle derivater kan ha. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, idet nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylstruktur.
Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på toverdige cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller transkonfigurasjon. Forbindelsene som omfatter dobbeltbindinger, kan ha E- (entgegen) eller Z-(zusammen) -stereokjemi ved nevnte dobbeltbinding. Uttrykkene cis, trans, R, S, E og Z er velkjent for en person med utdannelse i faget.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er åpenbart ment å være innbefattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse.
Idet man følger CAS-nomenklaturkonvensjonene når det foreligger to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon i et molekyl, tildeles en R- eller S-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelog-sekvensregelen) til det kirale senter med lavest tall, referansesentret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senter angis ved bruk av relative deskriptorer [R*,R*] eller [R*,S*], hvor R* alltid er spesifisert som referansesenteret, og [R*,R*] angir sentre med lik kiralitet, og [R*,S*] angir sentre med forskjellig kiralitet. For eksempel hvis det kirale senter med lavest tall i molekylet har S-konfigurasjon, og det andre senter er R, vil stereodeskriptoren angis som S-[R*,S*]. Hvis "α" og "β" brukes, er posisjonen for den høyest prioriterte substituent på det asymmetriske karbonatom i ringsystemet som har lavest ringnummer, vilkårlig alltid i "α"-posisjon for det midlere plan som bestemmes av ringsystemet. Posisjonen for den høyest prioriterte substituent på det andre asymmetriske karbonatom i ringsystemet i forhold til posisjonen for den høyest prioriterte substituent på referanseatomet benevnes "α", hvis den er på samme side av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet, eller "β" hvis den er på andre siden av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet.
Når en spesifikk stereoisomer form er antydet, betyr dette at nevnte form er hovedsakelig fri, dvs. forbundet med mindre enn 50 %, fortrinnsvis mindre enn 20 %, mer foretrukket mindre enn 10%, enda mer foretrukket mindre enn 5%, ytterligere foretrukket mindre enn 2% og mest foretrukket mindre enn 1% av den(de) andre isomer(er). Således, når en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. spesifisert som (αS, βR), betyr dette at forbindelsen er hovedsakelig fri for (αR, βS)-isomeren.
Forbindelsene med enten formel (Ia) og (Ib) kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente resolusjonsprosedyrer. De racemiske forbindelser med enten formel (Ia) og (Ib) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved omsetning med en passende kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer separeres deretter, f.eks. ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon, og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) og (Ib) innebærer væskekromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen opptrer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil med fordel anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.
De tautomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) og (Ib) er ment å skulle omfatte de forbindelser med enten formel (Ia) og (Ib), hvori f.eks. en enolgruppe er omdannet til en ketogruppe (keto-enol-tautomerisme).
N-oksidformene i foreliggende forbindelser er ment å skulle omfatte forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), hvori én eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) kan omdannes til de tilsvarende N-oksidformer ifølge kjente prosedyrer for å omdanne et tre-verdig nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte N-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetalleller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t-butyl-hydro-peroksid. Passende løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Oppfinnelsen omfatter også derivatforbindelser (vanligvis kalt “prodroger”) av de farmakologisk aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen, som spaltes in vivo og gir forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Prodroger er vanligvis (men ikke alltid) av lavere potensial ved målreseptoren enn forbindelsene som de spaltes til. Prodroger er spesielt nyttige når den ønskede forbindelse har kjemiske eller fysikalske egenskaper som gjør dens administrasjon vanskelig eller ineffektiv. For eksempel kan den ønskede forbindelse være bare svakt oppløselig, den kan vanskelig transporteres gjennom mukosaepitelet, eller den kan ha en uønsket kort plasmahalveringstid. Ytterligere omtale av prodroger er å finne i Stella, V. J. et al., “Prodrugs”, Drug Delivery Systems, 1985, s. 112-176, og Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Prodrogeformer av de farmakologisk aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen vil generelt være forbindelser i henhold til enten Formel (Ia) og (Ib), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og N-oksidformene derav, som har en syregruppe som er esterifisert eller amidert. Innbefattet i slike esterifiserte syregrupper er grupper med formel -COORx, hvor Rx er C1-6alkyl, fenyl, benzyl eller en av følgende grupper:
Amiderte grupper omfatter grupper med formel -CONRyRz, hvori Ry er H, C1-6alkyl, fenyl eller benzyl, og Rz er -OH, H, C1-6alkyl, fenyl eller benzyl.
Fortrinnsvis er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer valgt fra metyl, etyl, propyl eller butyl; eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer valgt fra cyklopropyl eller cykloheksyl, valgfritt substituert med cyano. Eller alkyl er C1-6-alkyl. C1-6-alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl, pentyl, heksyl og lignende. En foretrukken undergruppe av C1-6-alkyl er C1-4-alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl og lignende.
Fortrinnsvis er aryl naftyl eller fenyl, mer foretrukket fenyl, hver valgfritt substituert med én eller to substituenter valgt fra halogen, f.eks. klor; alkyl f.eks. metyl eller alkyloksy, f.eks. metyloksy.
Fortrinnsvis er Het furanyl, pyridyl, pyridinyl, kinolinyl eller benzofuranyl.
Fortrinnsvis er halogen brom, fluor eller klor.
Fortrinnsvis er haloalkyl trifluormetyl.
Forbindelser med formel (Ia) er generelt foretrukket.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R1 er halogen, aryl, alkyl eller alkyloksy; eller hvori R1 er halogen, cyano, alkyl eller Het. Mer foretrukket er R1 halogen. Mest foretrukket er R1 brom.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori p er lik null eller 1.
For forbindelser med formel (Ia) vedrører foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis en forbindelse med formel (Ia) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R2 er alkyloksy, aryl, aryloksy eller Het, spesielt alkyloksy, aryl, aryloksy eller pyrrolidino. Mer foretrukket er R2 alkyloksy eller aryl. Mest foretrukket er R2 metyloksy eller fenyl.
For forbindelser med formel (Ib) vedrører foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis en forbindelse med formel (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R9 er alkyl og R10 er okso.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R3 er alkyl, arylalkyl, aryl, mono- eller dialkylaminoalkyl, eller Het-alkyl f.eks. furanyl-, pyridyl- eller kinolinyl-alkyl, mer foretrukket Het-metyl, mest foretrukket furanyl-, pyridyl- eller kinolinylmetyl.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori q er lik 1 eller 2. Mer foretrukket er q lik 1.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori Het i definisjonen av substituent R4 eller R5 er pyridinyl eller benzofuranyl.
For forbindelser med formel (Ia) eller formel (Ib), hvori Z er et radikal med formel (a), vedrører foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R4 og R5 hver uavhengig er hydrogen eller alkyl, mer foretrukket hydrogen, metyl eller etyl, mest foretrukket metyl.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R4 og R5 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et radikal valgt fra pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-1-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1-aza-4-oksacykloheptyl, 1,4-diazacykloheptyl, eller 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, valgfritt substituert med én eller to substituenter, mer foretrukket én substituent, valgt fra alkyl, arylalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl.
For forbindelser i henhold til formel (Ia) eller formel (Ib), hvori Z er et radikal med formel (b), vedrører foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R8 er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller etyl.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R6 er fenyl eller Het f.eks. benzofuranyl eller pyridinyl, hvor hver er valgfritt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen eller alkyl.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R7 er hydrogen eller halogen, f.eks. klor.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori R9 er alkyl, mer preferable C1-6-alkyl, f.eks. metyl.
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori Z er et radikal med formel (a).
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som en foretrukken utførelsesform, hvori Z er et radikal med formel (b).
En foretrukken gruppe av forbindelser er forbindelsene i henhold til formel (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav eller prodrogene derav, hvori p er 0 eller 1; R2 er alkyloksy, aryl, aryloksy eller Het; R3 er alkyl, arylalkyl, aryl, mono- eller di-alkylaminoalkyl, eller Het-alkyl; q er lik 1 eller 2; R4 og R5 hver uavhengig er hydrogen; alkyl; alkyloksyalkyl; arylalkyl; Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; Het eller aryl, eller R4 og R5 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et radikal valgt fra pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-1-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1-aza-4-oksacykloheptyl, 1,4-diazacykloheptyl, eller 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, valgfritt substituert med én eller to substituenter, mer foretrukket én substituent, valgt fra alkyl, arylalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl; R6 er fenyl eller Het; R7 er hydrogen eller halogen; R8 er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer; R9 er alkyl; R10 er okso.
En spesielt foretrukken gruppe av forbindelser er forbindelsene i henhold til formel (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav eller prodrogene derav, hvori p er 0 eller 1; R1 er halogen spesielt brom, eller alkyl spesielt metyl, fortrinnsvis i 6-stillingen; R2 er alkyloksy spesielt metyloksy, eller aryl spesielt fenyl; R3 er aryl spesielt fenyl, arylalkyl spesielt benzyl eller Het-alkyl spesielt kinolin-5-ylmetyl; q er 1; R4 og R5 hver uavhengig er alkyl spesielt metyl, etyl eller iso-propyl, eller R4 og R5 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et 4-tiomorfolino-, piperidino- eller piperazinoradikal substituert med alkyl spesielt metyl, i 4-stillingen, eller med arylalkyl spesielt benzyl; R6 er aryl spesielt fenyl valgfritt substituert med et halogen spesielt fluor, fortrinnsvis i 2-stillingen, eller R6 er benzofuranyl; R7 er hydrogen; og R8 er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, spesielt etyl.
En annen spesielt foretrukken gruppe av forbindelser på grunn av sin aktivitet mot mykobakterier er forbindelsene i henhold til formel (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav eller prodrogene derav, hvori p er 1; Z er et radikal med formel (a); R1 er brom eller metyl, fortrinnsvis i 6-stillingen; R2 er metyloksy eller fenyl; R3 er fenyl valgfritt substituert med metyloksy eller benzyl; q er 1; R4 og R5 hver er metyl, etyl eller isopropyl, eller R4 og R5 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et 4-tiomorfolinoradikal, et piperidinoradikal substituert med metyl i 4-stillingen eller et piperazinoradikal substituert med benzyl i 4-stillingen; R6 er fenyl eller benzofuranyl; og R7 er hydrogen.
En ytterligere spesielt foretrukken gruppe av forbindelser på grunn av sin aktivitet mot bakterier bortsett fra mykobakterier er forbindelsene i henhold til formel (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav eller prodrogene derav, hvori p er 0 eller 1; R1 er brom, eller metyl, fortrinnsvis i 6-stillingen; R2 er metyloksy eller fenyl; R3 er fenyl, benzyl eller kinolin-5-ylmetyl; q er 1; R4 og R5 hver er metyl, eller R4 og R5 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et piperazinoradikal substituert med metyl, i 4-stillingen; R6 er fenyl valgfritt substituert med et fluor, i 2-stillingen; R7 er hydrogen; og R8 er etyl.
Mest foretrukket for aktivitet mot ikke-mykobakterier, er forbindelsen valgt fra:
2-{benzyl-[(6-metyl-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-N-(4-metyl-piperazin-1-yl)acetamid;
N-[(6-brom-2-methoksy-kinolin-3-yl)fenylmetyl]-N',N'-dimetyl-N-fenyl-etan-1,2-diamin;
N-benzyl-N-[(6-brom-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]-N',N'-dimetyl-etan-1,2-diamin;
2-{benzyl-[(6-metyl-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-1-(4-metyl-piperazin-1-yl)etanon;
2-{[(6-brom-2-metoksy-kinolin-3-yl)fenylmetyl]kinolin-5-ylmetyl-amino}-1-(4-metyl-piperazin-1-yl)etanon;
2-{benzyl-[(6-brom-2-metoksy-kinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-1-(4-metylpiperazin-1-yl)etanon;
N-benzyl-N-[(6-brom-2-metoksy-kinolin-3-yl)-(2-fluor-fenyl)metyl]-N',N'-dimetyletan-1,2-diamin;
{benzyl-[(6-brom-2-metoksy-kinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}eddiksyre-etylester; og
2-{benzyl-[(6-metyl-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-1-piperidin-1-yl-etanon;
og de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav eller prodrogene derav.
Mest foretrukket for aktivitet mot mykobakterier er forbindelsen valgt fra: 2-{benzyl-[(6-metyl-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-1-(4-benzyl-piperazin-1-yl)etanon;
N-[(6-brom-2-metoksy-kinolin-3-yl)fenylmetyl]-N-(2-metoksy-fenyl)-N',N'-dimetyletan-1,2-diamin;
2-{benzyl-[(6-metyl-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-N,N-dimetylacetamid; N-benzyl-N-[(6-brom-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]-N',N'-dimetyl-etan-1,2-diamin;
2-{benzyl-[(6-metyl-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-1-(4-metyl-piperidin-1-yl)etanon;
2-{benzyl-[(6-metyl-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-N,N-dietylacetamid; 2-{benzyl-[(6-brom-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-N,N-dimetylacetamid; 2-{[benzofuran-2-yl-(2-fenylkinolin-3-yl)metyl]benzyl-amino}-N-isopropyl-N-metylacetamid;
2-{benzyl-[(6-metyl-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-1-tiomorfolin-4-yletanon; og
2-{benzyl-[(6-metyl-2-fenylkinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}-N-isopropyl-N-metylacetamid;
og de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav eller prodrogene derav.
Farmakologi
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har overraskende vist seg å være egnet for behandling av bakterielle sykdommer iberegnet spesielt mycobakterielle sykdommer, spesielt sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberkulosis (iberegnet den latente og medisinresistente form derav), M. bovis, M. avium og M. marinum. Foreliggende oppfinnelse vedrører således også forbindelser med formel (Ia) eller formel (Ib) som definert ovenfor, de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav og prodrogene derav, for anvendelse som medisin.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse også anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller formel (Ib), de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemiske isomere former derav, de tautomere former derav, N-oksidformene derav og prodrogene derav, en hvilken som helst av de farmasøytiske sammensetninger derav som beskrevet i det følgende for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell sykdom iberegnet en mykobakteriell sykdom.
I tillegg til sin aktivitet mot mykobakterier er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også aktive mot andre bakterier. Generelt kan bakterielle patogener klassifiseres som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med aktivitet mot både gram-positive og gram-negative patogener anses generelt å ha et bredt spekter av aktivitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anses som aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterielle patogener. Spesielt er foreliggende forbindelser aktive mot minst én gram-positiv bakterie, fortrinnsvis mot flere gram-positive bakterier, mer foretrukket mot én eller flere grampositive bakterier og/eller én eller flere gram-negative bakterier.
Foreliggende forbindelser har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler av gram-positive og gram-negative aerobe og anaerobe bakterier omfatter stafylokokker, f.eks. S. aureus; enterokokker, f.eks. E. faecalis; streptokokker, f.eks. S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Basiller, f.eks. Bacillus subtilis; Listeria, f.eks. Listeria monocytogenes; Haemophilus, f.eks. H. influenza; Moraxella, f.eks. M. catarrhalis; Pseudomonas, f.eks. Pseudomonas aeruginosa; og Escherichia, f.eks. E. coli.
Gram-positive patogener, f.eks. stafyllokokker, enterokokker og streptokokker er spesielt viktige på grunn av utviklingen av resistente stammer som er både vanskelig å behandle og vanskelig å utrydde fra f.eks. et sykehusmiljø når de først har etablert seg. Eksempler på slike stammer er meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), meticillinresistente koagulase-negative stafyllokokker (MRCNS), penicillinresistente Streptococcus pneumoniae og multiresistente Enterococcus faecium.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser også aktivitet mot resistente bakteriestammer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt aktive mot Staphylococcus aureus, iberegnet resistente Staphylococcus aureus så som f.eks. meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), og Streptococcus pneumoniae.
Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse aktive på slike bakterier hvis levedyktighet avhenger av en ordentlig fungerende F1F0 ATP-syntase. Uten at man ønsker å binde seg til noen bestemt teori, tror man at aktiviteten av foreliggende forbindelser ligger i å inhibere F1F0 ATP-syntase, spesielt inhibere F0-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, mer spesielt inhibere delenhet c i F0-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, hvilket fører til at bakteriene drepes ved utarming av de cellulære ATP-nivåer i bakteriene.
Bakterielle infeksjoner som kan behandles med foreliggende forbindelser, omfatter f.eks. infeksjoner i det sentrale nervesystem, ytterøreinfeksjoner, midtøreinfeksjoner, så som akutt otitis-medier, infeksjoner i kraniale sinuser, øyeninfeksjoner, infeksjoner i munnhulen, så som infeksjoner i tennene, tannkjøttet og slimhinnene, infeksjoner i de øvre luftveier, infeksjoner i de lavere luftveier, genitourinære infeksjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfeksjoner, hud- og hudstrukturinfeksjoner, bakteriell endocarditis, forbrenninger, antibakteriell profylakse ved kirurgi, og antibakteriell profylakse i immunundertrykte pasienter, så som pasienter som mottar kreftkjemoterapi, eller organtransplantasjonspasienter.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon, menes det at forbindelsene kan behandle en infeksjon med én eller flere bakteriestammer.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon, menes det at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en infeksjon med én eller flere mykobakterier.
Oppfinnelsen vedrører også en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan nevnes alle sammensetninger som det er vanlig å bruke for å administrere legemidler systemisk. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kombineres en virksom mengde av de bestemte forbindelser, valgfritt i addisjonssaltform, som aktiv ingrediens i nær blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha et bredt utvalg av former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform som spesielt er egnet for administrasjon oralt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier brukes, så som f.eks. vann, glykol, oljer, alkoholer og lignende vedrørende orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelse, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av sin enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseringsformer, i hvilket tilfelle man naturligvis bruker faste farmasøytiske bærere. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til en stor del, selv om også andre ingredienser, f.eks. for å fremme løseligheten, kan innlemmes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles, hvor bæreren utgjøres av en saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan brukes. Også omfattet er faste preparater som er tenkt å skulle omvandles, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av administrasjonsmåten vil den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis omfatte 0,05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 70 vekt% aktive ingredienser, og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer foretrukket fra 30 til 99,9 vekt%, farmasøytisk akseptabel bærer, hvor alle prosentdeler er basert på den totale sammensetning.
Den farmasøytiske sammensetning kan i tillegg inneholde diverse andre ingredienser som er kjent innen faget, f.eks. et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffermiddel, emulgerende middel, viskositetsregulerende middel, overflatebehandlende middel, konserveringsmiddel, smakstoff eller fargestoff.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å oppnå enkel administrasjon og enhetlig dosering. Enhetsdoseringsformer som brukes heri, viser til fysisk atskilte enheter som er egnet som enhetsdoser, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet til å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning, blandet med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (medregnet rilleforsynte eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og atskilte flertall derav.
Den daglige dosering av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen vil naturligvis variere med forbindelsen som anvendes, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den mykobakterielle sykdom som er antydet. Imidlertid vil generelt tilfredsstillende resultater oppnås når forbindelsen i henhold til oppfinnelsen administreres i en daglig dose som ikke overskrider 1 gram, f.eks. i området fra 10 til 50 mg/kg kroppsvekt.
På bakgrunn av at forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er aktive mot grampositive og/eller gram-negative bakterier, kan de foreliggende forbindelser kombineres med andre antibakterielle midler for virksomt å bekjempe bakterielle infeksjoner.
Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse også en kombinasjon av (a) en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, og (b) én eller flere andre antibakterielle midler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i en kombinasjon av (a) en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, og (b) én eller flere andre antibakterielle midler, for anvendelse som medisin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av en kombinasjon eller farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor for fremstilling av medikamenter til behandling av en bakteriell infeksjon.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, og (b) én eller flere andre antibakterielle midler, kan også fremstilles.
Vektforholdet mellom (a) forbindelsen i henhold til oppfinnelsen og (b) det(de) andre antibakterielle middel(midler) når de gis som en kombinasjon kan bestemmes for en person med utdannelse i faget. Nevnte forhold og den nøyaktige dosering og administrasjonsfrekvensen avhenger av den spesielle forbindelse i henhold til oppfinnelsen og den(de) andre antibakterielle middel(midler), den bestemte tilstand som skal behandles, alvoret i tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den virksomme daglige mengde kan senkes eller heves avhengig av responsen hos individet som behandles, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og det eller de andre antibakterielle midler kan kombineres i et enkelt preparat eller de kan formuleres i separate preparater slik at de kan administreres simultant, separat eller sekvensielt.
De andre antibakterielle midler som kan kombineres med forbindelsene med formel (I), er antibakterielle midler som er kjent innen faget. De andre antibakterielle midler omfatter antibiotika av β-laktamgruppen så som naturlige penicilliner, semisyntetiske penicilliner, naturlige cephalogensporiner, semisyntetiske cephalogensporiner, cephamyciner, 1-oksacephemer, clavulaniske syrer, penemer, karbapenemer, nocardiciner, monobactamer; tetracykliner, anhydrotetracykliner, anthracykliner; aminoglykosider; nukleosider så som N-nukleosider, C-nukleosider, karbocykliske nukleosider, blasticidin S; makrolider så som 12-leddede ringmakrolider, 14-leddede ringmakrolider, 16-leddede ringmakrolider; ansamyciner; peptider så som bleomyciner, gramicidiner, polymyksiner, bacitraciner, storringede peptidantibiotika som inneholder laktonbindinger, actinomyciner, amphomycin, capreomycin, distamycin, endursyreiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; cykloheksimid; cykloserin; variotin; sarkomycin A; novobiocin; griseofulvin; kloramfenikol; mitomyciner; fumagillin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-(p-hydroksyfenyl)glycin; D-fenylglycin; enediyner.
Bestemte antibiotika som kan kombineres med de foreliggende forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), er f.eks. benzylpenicillin (kalium, prokain, benzatin), fenoksymetylpenicillin(kalium), fenethicillinkalium, propicillin, karbenicillin (dinatrium, fenylnatrium, indanylnatrium), sulbenicillin, ticarcillindinatrium, meticillinnatrium, oksacillinnatrium, cloksacillinnatrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampicillin, mezlocillin, piperacillinnatrium, amoksicillin, ciklacillin, hektacillin, sulbactamnatrium, talampicillinhydroklorid, bacampicillinhydroklorid, pivmecillinam, cefaleksin, cefaclor, cefalogenglycin, cefadroxsil, cefradin, cefroxadin, cefapirinnatrium, cefalogenthinnatrium, cephacetrilnatrium, cefsulodinnatrium, cefalogenridin, cefatrizin, cefoperazonnatrium, cefamandol, vefotiamhydroklorid, cefazolinnatrium, ceftizoximnatrium, cefotaximnatrium, cefmenoximhydroklorid, cefuroxim, ceftriaksonnatrium, ceftazidim, cefoxitin, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, klavulaninsyre, imipenem, aztreonam, tetracyklin, klortetracyklinhydroklorid, demetylklortetracyklin, oksytetracyklin, metacyklin, doksycyklin, rolitetracyklin, minocyklin, daunorubicinhydroklorid, doksorubicin, aklarubicin, kanamycinsulfat, bekanamycin, tobramycin, gentamycinsulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamycin, neomycinsulfat, paromomycinsulfat, streptomycinsulfat, dihydrostreptomycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, spektinomycinhydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasugamycin, polyoksin, blasticidin S, erytromycin, erytromycinestolat, oleandomycinfosfat, tracetyloleandomycin, kitasamycin, josamycin, spiramycin, tylosin, ivermektin, midekamycin, bleomycinsulfat, peplomycinsulfat, gramicidin S, polymyksin B, bacitracin, kolistinsulfat, kolistinmetansulfonatnatrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, kapreomycinsulfat, viomycin, enviomycin, vankomycin, aktinomycin D, neokarzinostatin, bestatin, pepstatin, monensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, nystatin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycinpalmitathydroklorid, flavofosfolipol, cykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfenikol, kloramfenikolpalmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bicozamycin, tiamulin, siccanin.
Andre mykobakterielle midler som kan kombineres med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. rifampicin (=rifampin); isoniazid; pyrazinamid; amikacin; etionamid; moxifloxacin; ethambutol; streptomycin; para-aminosalicylsyre; cykloserin; capreomycin; kanamycin; tioacetazon; PA-824; kinoloner/fluorkinoloner så som f.eks. ofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin; makrolider så som f.eks. clarithromycin, clofazimine, amoxycillin med clavulansyre; rifamyciner; rifabutin; rifapentin.
GENERELL FREMSTILLING
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved en rekke trinn, som hver er kjent av fagmannen.
Forbindelser med formel (Ia), hvori Z er et radikal med formel (a), hvori X er -CH2-, representert ved formel (Ia1) nedenfor kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III) i henhold til reaksjonsskjema 1 nedenfor:
Skjema 1
(II) (III) (Ia1)
(hvori Y er en avgående gruppe så som brom, klor, hydroksyl, p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy). Når Y er brom, utføres reaksjonen i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, Et3N og i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller diglyme. Når Y er hydroksy, utføres reaksjonen i nærvær av P(Ph)3og diisopropylazodikarboksylat (DIAD) eller dietylazodikarboksylat (DEAD) i et egnet løsningsmiddel så som tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (Ia), hvori Z er et radikal med formel (b), representert ved formel (Ia2) nedenfor, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (IV) i henhold til reaksjonsskjema 2 nedenfor:
Skjema 2
(II) (IV)<(Ia2)>
Reaksjonen kan utføres under analoge betingelser som beskrevet for reaksjonen i Skjema 1 ovenfor.
Forbindelsene med formel (Ia2) kan omdannes til intermediære forbindelser med formel (V) som kan deretter omsettes med en forbindelse med formel (VI) og omdannes til forbindelser med formel (Ia), hvori Z er et radikal med formel (a), hvori X er -CO-, representert ved formel (Ia3) nedenfor, som beskrevet i reaksjonsskjema 3 nedenfor:
Skjema 3
I stadium (a) kan forbindelsen med formel (Ia2) hydrolyseres f.eks. ved behandling med vandig litiumhydroksid i et organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. I stadium (b) omsettes den intermediære forbindelse med formel (V) med en aminforbindelse med formel (VI) f.eks. i nærvær av N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDCI) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) i nærvær av en base så som trietylamin og i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan og/eller tetrahydrofuran.
Den intermediære forbindelse med formel (II), hvori R6 er aryl, og Y er brom, representert ved formel (IIa1) nedenfor, kan fremstilles ved bromering av en forbindelse med formel (VII) i samsvar med reaksjonsskjema 4a nedenfor:
Skjema 4a
(VII) (IIa1)
Bromeringen av forbindelsen med formel (VII) kan utføres f.eks. ved behandling med N-bromsuksinimid (NBS) og dibenzoylperoksid i et egnet løsningsmiddel så som karbontetraklorid. Den tilsvarende forbindelse med formel (II), hvori Y er klor, kan fremstilles på analog måte.
Den intermediære forbindelse med formel (II), hvori R6 er aryl, og Y er hydroksy, representert ved formel (IIa2) nedenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VIIa) med en forbindelse med formel (VIIb) i samsvar med reaksjonsskjema 4b nedenfor:
Skjema 4b
aryl
OH
R2
(VIIa) (VIIb) (IIa2)
Den intermediære forbindelse med formel (II), hvori R6 er Het, og Y er hydroksy eller brom, representert henholdsvis ved formlene (IIb1) og (II b2) nedenfor, kan fremstilles i samsvar med reaksjonsskjema 5a nedenfor:
Skjema 5a
(VIII)(IIb1)(IIb2)
I stadium (a) omsettes en forbindelse med formel (VIII) med en forbindelse HetH f.eks. under anvendelse av n-butyllitium i et egnet løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller Et2O for å bevirke innføring av Het-radikalet. I stadium (b) kan omdannelsen av hydroksyradikalet til bromradikalet utføres f.eks. ved behandling av forbindelsen med formel (IIb1) med et bromeringsmiddel så som fosfortribromid eller vandig hydrobromsyre, i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan. Den tilsvarende forbindelse med formel (II), hvori Y er klor, kan fremstilles på analog måte.
Den intermediære forbindelse med formel (II), hvori R6 er Het og Y er p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy, representert nedenfor ved RSO2O, hvor nevnte intermediære forbindelse er representert ved formel (IIb3) nedenfor, kan fremstilles i samsvar med Skjema 5b nedenfor:
Skjema 5b
Omdannelsen av hydroksyradikalet til mesylat- eller tosylatesterradikalet kan utføres f.eks. ved behandling av forbindelse (IIb1) med henholdsvis metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid i nærvær av en base så som trietylamin og i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan.
Den intermediære forbindelse med formel (IV), hvori R3 er arylmetyl eller Hetmetyl, representert ved formel (IVa) nedenfor, hvori R3a er aryl eller Het, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (XI) i samsvar med reaksjonsskjema 6 nedenfor:
Skjema 6
(X) (XI) (IVa)
Omsetningen av forbindelsen med formel (X) med forbindelsen med formel (XI) utføres generelt under anvendelse av natriumcyanoborhydrid i nærvær av en syre så som eddiksyre, og i et egnet løsningsmiddel så som metanol.
Alternativt kan den intermediære forbindelse med formel (IV) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XII) med en forbindelse med formel (XIII) i samsvar med Skjema 7 nedenfor:
Skjema 7
(XII) (XIII) (IV)
I forbindelsen med formel (XII) i ovenstående Skjema L er en passende avgående gruppe så som klor, og reaksjonen utføres i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, i nærvær av et egnet løsningsmiddel så som acetonitril, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller diglyme.
Forbindelsen med formel (Ia), hvori R2 er pyrrolidino, representert ved formel (Ia4) nedenfor, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XIV), hvori R2a er halogen, f.eks. klor, med pyrrolidin i samsvar med Skjema 8 nedenfor:
Skjema 8
Utgangsmaterialene med formel (XIV) kan fremstilles på analog måte som beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I) som vist i Skjema 1.
Forbindelser med formel (I), hvori R1 er halogen f.eks. brom, kan omdannes til tilsvarende forbindelser med formel (I), hvori R1 er alkyl, f.eks. metyl, ved behandling med et passende alkyleringsmiddel så som CH3B(OH)2eller (CH3)4Sn i nærvær av Pd(PPh3)4i et egnet løsningsmiddel så som toluen eller 1,2-dimetoksyetan (DME). På lignende måte kan forbindelser med formel (I), hvori R1 er halogen f.eks. brom, omdannes til tilsvarende forbindelser med formel (I), hvori R1 er pyridyl ved behandling med 3-(1,3,2-dioksaborinan-2-yl)pyridin i nærvær av Pd(PPh3)4og en base så som natriumkarbonat i et egnet løsningsmiddel så som DME.
Forbindelsene med formel (Ib) kan fremstilles på analog måte som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel (Ia).
Forbindelser med formel (Ia) eller formel (Ib) kan omdannes til sine tilsvarende N-oksider på konvensjonell måte f.eks. ved behandling med 3-klorperbenzosyre i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan.
Det er åpenbart at i de foregående og i de følgende reaksjoner kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, videre renses i henhold til metodologier som er generelt kjent i faget, så som ekstraksjon, krystallisasjon og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som foreligger i mer enn én enantiomer form, kan isoleres fra sin blanding ved hjelp av kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC. Normalt kan forbindelser med formel (Ia) eller formel (Ib) separeres i sine isomere former.
De påfølgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
EKSPERIMENTELL DEL
I det følgende er “DME” definert som 1,2-dimetoksyetan, “NBS” er definert som N-bromsuksinimid, “DMF” er definert som N,N-dimetylformamid, ”THF” er definert som tetrahydrofuran, “DIPE” er definert som diisopropyleter, “BTEAC” er definert som benzyltrietylammoniumklorid, “EDCI” er definert som 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.HCl, “HOBT” er definert som 1-hydroksybenztriazol, “DIAD” er definert som diisopropylazodikarboksylat og “polymerlab NCO” er definert som metylisocyanatpolystyren.
A. Fremstilling av de intermediære forbindelser
Eksempel A1
a) Fremstilling av mellomprodukt 1
En blanding av 5-brom-1H-indol-2,3-dion (0,066 mol) i NaOH 3N (150 ml) ble omrørt ved 80°C i 30 minutter, deretter bragt til romstemperatur. 1,3-difenyl-1-propanon (0,066 mol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 80°C over natten, deretter avkjølt og surgjort til pH 5 med eddiksyre. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med H2O og diisopropyleter og tørket. Utbytte: 15 g av mellomprodukt 1 (55 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 2
En blanding av mellomprodukt 1 (15 g) i difenyleter (150 ml) ble omrørt ved 300°C over natten. Den resulterende blanding ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan: 100). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 3,0 g av mellomprodukt 2 (22 %).
c) Fremstilling av mellomprodukt 3
En blanding av mellomprodukt 2 (0,0027 mol), 1-brom-2,5-pyrrolidindion (0,0027 mol) og dibenzoylperoksid (0,00005 mol) i CCl4(10 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 1 time, deretter helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 1 g av mellomprodukt 3 (80 %).
Eksempel A2
a) Fremstilling av mellomprodukt 4
Benzenpropanoylklorid (0,488 mol) ble tilsatt dråpevis ved romstemperatur til en løsning av 4-brombenzenamin (0,407 mol) i Et3N (70 ml) og CH2Cl2(700 ml), og blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Blandingen ble helt ut i vann og konsentrert NH4OH og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Residuet (119,67 g) ble tatt opp i CH2Cl2og vasket med HCl 1N. Det organiske lag ble tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 107,67 g av mellomprodukt 4 (87 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 5
Reaksjonen ble utført to ganger. POCl3(1,225 mol) ble tilsatt dråpevis ved 10°C til DMF (0,525 mol). Deretter ble mellomprodukt 4 (0,175 mol) tilsatt ved romstemperatur. Blandingen ble omrørt over natten ved 80°C, helt ut på is og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Produktet ble anvendt uten videre rensing. Utbytte: 77,62 g av mellomprodukt 5 (67 %).
c) Fremstilling av mellomprodukt 6
En blanding av mellomprodukt 5 (0,233 mol) i CH3ONa 30 % i CH3OH (222,32 ml) og CH3OH (776 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt over natten, deretter helt ut på is og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/cykloheksan 20/80 og deretter 100/0; 20-45 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 25 g av mellomprodukt 6 (33 %).
d) Fremstilling av mellomprodukt 7
En blanding av mellomprodukt 6 (0,03 mol), 1-brom-2,5-pyrrolidindion (0,03 mol) og dibenzoylperoksid (0,1 g) i CCl4(100 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 1 time. K2CO310 % ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 12,2 g av mellomprodukt 7 (98 %).
Eksempel A3
Fremstilling av mellomprodukt 8
En blanding av mellomprodukt 6-brom-3-(brom-fenylmetyl)-2-klor-kinolin (fremstilt analogt med A2.d) (0,0036 mol), N,N-dimetyl-N’-(fenylmetyl)-1,2-etandiamin (0,0036 mol) og K2CO3(0,0036 mol) i CH3CN (20 ml) ble omrørt ved 80°C i 12 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2/ H2O. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (2,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 70-200 µm). Den ønskede fraksjon ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,4 g av mellomprodukt 8.
Eksempel A4
a) Fremstilling av mellomprodukt 9
En blanding av 6-brom-2-klorkinolin (0,06 mol) i CH3ONa 30% CH3OH (70 ml) og CH3OH (140 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt over natten, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (12,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/cykloheksan 40/60; 15-35 µm). Den ønskede fraksjon ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 7,5 g av mellomprodukt 9.
b) Fremstilling av mellomprodukt 34
nBuLi 1,6M (0,03 mol) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom –20°C og -10°C til en løsning av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (0,03 mol) i THF (90 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved –20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til –70°C. En løsning av mellomprodukt 9 (0,025 mol) i THF (39,6 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved –70°C i 1 time. En løsning av 2-fluorbenzaldehyd (0,03 mol) i THF (11,1 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved –70°C i 3 timer og 30 minutter, deretter bragt til romstemperatur, omrørt ved romstemperatur over natten, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 9,96 g. Denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluentgradient: cykloheksan/CH2Cl250/50 til 100/0; 15-40 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 2,52 g av fraksjon A og 0,75 g av fraksjon 2. En tredje fraksjon ble oppnådd ved å vaske kolonnen med CH3OH. Løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 4,10 g av mellomprodukt 34 (45 %).
Eksempel A5
a) Fremstilling av mellomprodukt 10
POCl3(327 ml) ble tilsatt langsomtved 5°C til DMF (120 ml). Etter fullstendig tilsetning ble N-(4-metylfenyl)benzenpropanamid (0,501 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C over natten, deretter bragt til romstemperatur og helt ut på is. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time, mens is ble tilsatt og deretter ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, vasket med H2O, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 182,2 g av mellomprodukt 10.
b) Fremstilling av mellomprodukt 11
En blanding av mellomprodukt 10 (0,0112 mol), fenylborsyre (0,034 mol), Pd(PPh3)4(0,0011 mol) og Na2CO32M (0,056 mol) i DME (50 ml) ble omrørt ved 90°C, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5 g) ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 1 g (29 %). Denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 90/10; 15-0 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 2 g av mellomprodukt 11 (58 %).
c) Fremstilling av mellomprodukt 12
En blanding av mellomprodukt 11 (0,0088 mol) og NBS (0,0098 mol) i 1,2-dikloretan (50 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 3 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 3,6 g av mellomprodukt 12.
Eksempel A6
a) Fremstilling av mellomprodukt 13
LiOH, H2O (0,0035 mol) ble tilsatt til en blanding av sluttforbindelse 146 (fremstilt i henhold til B1.a) (0,0018 mol) i THF (10 ml) og H2O (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 60°C over natten. THF ble inndampet. HCl 3N ble tilsatt. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 1 g av mellomprodukt 13 (100 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 14
Mellomprodukt 14 ble fremstilt analogt med mellomprodukt 13, men utgående fra sluttforbindelse 131 (fremstilt i henhold til B2.a) Utbytte: mellomprodukt 14 (86 %).
c) Fremstilling av mellomprodukt 15
En blanding av sluttforbindelse 145 (fremstilt i henhold til B2.c) (0,0008 mol) og LiOH, H2O (0,0026 mol) i THF (8 ml) og H2O (2 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, deretter omrørt ved 60°C i 12 timer, helt ut i H2O. HCl 5N ble tilsatt til pH var justert til 5. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,45 g av mellomprodukt 15 (97 %).
d) Fremstilling av mellomprodukt 16
En blanding av sluttforbindelse 137 (fremstilt i henhold til B2.b) (0,0069 mol) og LiOH, H2O (0,0143 mol) i THF (20 ml) og H2O (20 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, deretter omrørt ved 60°C i 24 timer. THF ble inndampet. Residuet ble tatt opp i H2O/HCl 3N. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 3 g av mellomprodukt 16 (56 %).
e) Fremstilling av mellomprodukt 17
En blanding av sluttforbindelse 150 (fremstilt i henhold til B1.b) (0,0007 mol) og LiOH, H2O (0,0023 mol) i THF (10 ml) og H2O (10 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, helt ut i H2O. HCl 3N ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,3 g av mellomprodukt 17.
f) Fremstilling av mellomprodukt 18
En blanding av sluttforbindelse 151 (fremstilt i henhold til B2.d) (0,0038 mol) og LiOH, H2O (0,0077 mol) i H2O (20 ml) og THF (20 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 4 dager. H2O og EtOAc ble tilsatt. NaOH 3N ble tilsatt. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 1,6 g av mellomprodukt 18 (90 %).
g) Fremstilling av mellomprodukt 37
En blanding av sluttforbindelse 130 (fremstilt i henhold til B2.h) (0,0015 mol) og LiOH, H2O (0,0045 mol) i THF (8 ml) og H2O (8 ml) ble omrørt ved 65°C i 24 timer, deretter avkjølt til romstemperatur. HCl 3N ble tilsatt. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Utbytte: 0,85 g av mellomprodukt 37 (100 %).
Eksempel A7
a) Fremstilling av mellomprodukt 19
En blanding av mellomprodukt 6 (fremstilt i henhold til A2.c) (0,0076 mol) og CuCN (0,028 mol) i DMF (25 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 16 timer, deretter avkjølt til romstemperatur og helt ut i isvann. Utfellingen ble filtrert, tatt opp i H2O/etylendiamin og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Blandingen ble filtrert over silikagel (eluent: CH2Cl2). Filtratet ble inndampet til tørrhet. Utbytte: 1,1 g av mellomprodukt 19 (53 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 20
En blanding av mellomprodukt 19 (0,0066 mol), NBS (0,0066 mol) og dibenzoylperoksid (0,0003 mol) i 1,2-dikloretan (30ml) ble omrørt ved 80°C i 3 timer, deretter avkjølt til romstemperatur. H2O og CH2Cl2ble tilsatt. Det organiske lag ble vasket med H2O, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (3,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 92/8; 15-40 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 1,9 g av mellomprodukt 20 (81 %).
Eksempel A8
a) Fremstilling av mellomprodukt 21
En blanding av 2-kinolinkarboksaldehyd (0,0019 mol), etylesterglysinhydroklorid (0,002 mol) og NaBH3CN (0,0028 mol) i CH3OH (1 ml) og CH3COOH (20 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer, helt ut i H2O og K2CO310 % og ekstrahert med CH2Cl2/CH3OH. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 1,7 g av mellomprodukt 21 (37 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 27
Natriumcyanoborhydrid (0,0334 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av 5-kinolinkarboksaldehyd (0,0223 mol), glysin-etylesterhydroklorid (0,0245 mol) og eddiksyre (0,5 ml) i metanol (80 ml) at 0°C. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romstemperatur, deretter helt i K2CO310 % og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent:
CH2Cl2/MeOH/ NH4OH: 97,5/2,5/0,1). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 2,3 g av mellomprodukt 27 (43 %).
Eksempel A9
a) Fremstilling av mellomprodukt 22
nBuLi 1,6M i heksan (0,0103 mol) ble tilsatt ved –70°C til en løsning av 3-brompyridin (0,0103 mol) i dietyleter (20 ml) under N2-strøm. Blandingen ble bragt til –45°C, deretter avkjølt igjen til –70°C. En løsning av 2-fenyl-3-kinolinkarboksaldehyd (0,0008 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt fra –70°C til romstemperatur i 2 timer. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i dietyleter. Blandingen ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket ved 50°C under vakuum. Utbytte: 2,1 g av mellomprodukt 22 (79 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 23
.HBr
En blanding av mellomprodukt 22 (0,0046 mol) i PBr3(3 ml) og toluen (45 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 1 time og 30 minutter, deretter avkjølt til romstemperatur. Utfellingen ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket ved 60°C under vakuum. Utbytte: 2,4 g av mellomprodukt 23 (>100 %) (smeltepunkt: 161°C).
Eksempel A10
a) Fremstilling av mellomprodukt 24
En blanding av mellomprodukt 5 (fremstilt i henhold til A2.b) (0,009 mol) i HCl (6N) (50 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt over natten. Utfellingen ble filtrert, vasket med H2O, deretter med DIPE og tørket. Utbytte: 2,8 g av mellomprodukt 24.
b) Fremstilling av mellomprodukt 25
En blanding av mellomprodukt 24 (0,0089 mol), ICH3(0,026 mol) og BTEAC (0,0044 mol) i NaOH (40 ml) og THF (30 ml) ble omrørt ved romstemperatur over natten. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 1,5 g av mellomprodukt 25 (79 %).
c) Fremstilling av mellomprodukt 26
En blanding av mellomprodukt 25 (0,0043 mol) og NBS (0,0048 mol) i 1,2-dikloretan (25 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 3 timer, helt ut i H2O. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 2 g av mellomprodukt 26.
Eksempel A11
a) Fremstilling av mellomprodukt 28
Fenol (0,066 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av NaH 60 % (0,069 mol) i 1,4-dioksan (200 ml) og DMF (80 ml), deretter ble mellomprodukt 5 (fremstilt i henhold til A2.b) (0,033 mol) tilsatt, og suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i K2CO310% og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/CH2Cl2: 70/30). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 7,3 g av mellomprodukt 28 (57%) (smeltepunkt: 111°C).
b) Fremstilling av mellomprodukt 29
En blanding av mellomprodukt 28 (0,0026 mol), NBS (0,0028 mol) og dibenzoylperoksid (0,00005 mol) ble omrørt ved 80°C i 3 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 1,3 g av mellomprodukt 29 (100 %) (smeltepunkt: 110°C).
Eksempel A12
Fremstilling av mellomprodukt 30
En blanding av 3,5-difluorbenzylamin (4,2 mmol), etylkloracetat (4,2 mmol) og kaliumkarbonat (4,2 mmol) i acetonitril (7 ml) ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,58 g av mellomprodukt 30 (60 %).
Eksempel A13
a) Fremstilling av mellomprodukt 31
En blanding av 4-bromanilin (0,011 mol), benzylmalonsyre (0,011 mol) og fosforoksyklorid (10 ml) ble oppvarmet i 5 timer ved 80°C, deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i vann og CH2Cl2, gjort basisk, ekstrahert med CH2Cl2, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 2,48 g av mellomprodukt 31 (62 %).
b) Fremstilling av mellomprodukt 32
En blanding av mellomprodukt 31 (0,011 mol) og natriummetoksid (30% i MeOH, 0,011 mol) i MeOH ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, deretter avkjølt til romstemperatur og helt i is/vann. Utfellingen ble avfiltrert, tørket og renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/CH2Cl2: 70/30). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 1,6 g av mellomprodukt 32 (40%).
c) Fremstilling av mellomprodukt 33
En blanding av mellomprodukt 32 (0,0053 mol), NBS (0,0053 mol) og dibenzoylperoksid (0,0002 mol) i trifluortoluen (31 ml) ble omrørt ved 80°C i 5 timer, deretter avkjølt til romstemperatur. H2O og CH2Cl2ble tilsatt. Det organiske lag ble vasket med H2O, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (2,68 g) ble krystallisert fra dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 2,4 g av mellomprodukt 33 (85 %) (smeltepunkt: 117°C).
Eksempel A14
a) Fremstilling av mellomprodukt 35
nBuLi 1,6M i heksan (0,0257 mol) ble tilsatt ved –70°C til en løsning av benzofuran (0,0257 mol) i THF (30 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved –70°C i 3 timer. En løsning av 2-fenylkinolin-3-karbaldehyd (fremstilt i henhold til lærdommene i US Pat.Appl.publ. (2004) 2004009976 hvorav innholdet er innlemmet heri) (0,0129 mol) i THF (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved –70°C i 3 timer, deretter helt ut på is ved –20°C og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 3,75 g av mellomprodukt 35 (83 %) (smeltepunkt: 184°C).
b) Fremstilling av mellomprodukt 36
PBr3(0,0006 mol) ble tilsatt dråpevis ved romstemperatur til en løsning av mellomprodukt 35 (0,0005 mol) i CH2Cl2(5 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 30 minutter, deretter inndampet til tørrhet. Utbytte: mellomprodukt 36.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B1
a) Fremstilling av forbindelse 146
En blanding av mellomprodukt 3 (fremstilt i henhold til A1.c) (0,0004 mol), N-(fenylmetyl)glysin-etylester (0,0008 mol) og K2CO3(0,0013 mol) i CH3CN (6 ml) ble omrørt ved 80°C over natten. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: cykloheksan/EtOAc 90/10; 10 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,165 g av sluttforbindelse 146 (66 %).
b) Fremstilling av forbindelse 150
En blanding av sluttforbindelse 146 (fremstilt i henhold til B1.a) (0,0007 mol), tetrakis(trifenylfosfin) palladium (0,00007 mol) og (CH3)4Sn (0,0014 mol) i toluen (8 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 2 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 90/10; 15-40 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,109 g av sluttforbindelse 150 (31 %).
c) Fremstilling av forbindelse 152
En blanding av sluttforbindelse 146 (fremstilt i henhold til B1.a) (0,53 mmol), Pd(PPh3)4(0,053 mmol), pyridinborsyre-1,3-propanediol-cyklylester (0,0016 mol) og vandig natriumkarbonat (2M, 0,0027 mol) i dimetylglykol (7 ml) ble omrørt ved 90°C i 2 timer, deretter helt i vann, og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent:
CH2Cl2/MeOH: 95/5). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 62 mg av sluttforbindelse 152 (21%).
Eksempel B2
a) Fremstilling av forbindelse 131
En blanding av mellomprodukt 7 (fremstilt i henhold til A2.d) (0,24 mmol), sarkosinetylesterhydroklorid (0,24 mmol) og K2CO3(0,24 mmol) i CH3CN (5 ml) ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble tørket over MgSO4og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: sluttforbindelse 137 (100 %).
b) Fremstilling av forbindelse 137
En blanding av mellomprodukt 7 (fremstilt i henhold til A2.d) (0,004 mol), N-(fenylmetyl)glysin-etylester (0,0009 mol) og K2CO3(0,0014 mol) i CH3CN (8 ml) ble omrørt ved 80°C over natten, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 90/10; 15-40 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,054 g av sluttforbindelse 137 (21 %).
c) Fremstilling av forbindelse 145
En blanding av mellomprodukt 7 (fremstilt i henhold til A2.d) (0,0098 mol), mellomprodukt 27 (fremstilt i henhold til A8.b) (0,0098 mol) og K2CO3(0,0108 mol) i CH3CN (80 ml) ble omrørt ved 80°C i 12 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2/H2O. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5,4 g) ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel (eluentgradient: CH2Cl2/CH3OH 98/2 til 99/1; 15-40 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,66 g av sluttforbindelse 145 (12 %) (smeltepunkt:
96°C).
d) Fremstilling av forbindelse 151
En blanding av mellomprodukt 20 (fremstilt i henhold til A7.b) (0,0053 mol), N-(fenylmetyl)glysin-etylester (0,008 mol) og K2CO3(0,008 mol) i CH3CN (20 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 18 timer, deretter avkjølt til romstemperatur og helt ut i H2O og EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (3 g) ble krystallisert fra dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 1,85 g av sluttforbindelse 151 (74 %) (smeltepunkt: 148°C).
e) Fremstilling av forbindelse 129
En løsning av mellomprodukt 23 (fremstilt i henhold til A9.b) (0,0037 mol) i N-(fenylmetyl)glysin-etylester (7 ml) ble omrørt ved 125°C i 6 timer, deretter avkjølt til romstemperatur, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med H2O, deretter med en mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,4 g. Denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 60/40; 15-40 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 2,65 g av fraksjon 1 og 0,35 g av fraksjon 2 (19 %). Fraksjon 1 ble tatt opp i CH2Cl2/polymerlab NCO. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer, deretter filtrert. Filtratet ble inndampet. Utbytte: 0,32 g av sluttforbindelse 129 (18 %).
f) Fremstilling av forbindelse 153
En blanding av mellomprodukt 26 (fremstilt i henhold til A10.c) (0,0012 mol), N-metylglysin-etylesterhydroklorid (0,0019 mol) og K2CO3(0,0024 mol) i CH3CN (15 ml) ble omrørt ved 80°C i 6 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i H2O og CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,46 g av sluttforbindelse 153.
g) Fremstilling av forbindelse 132
En blanding av mellomprodukt 33 ((fremstilt i henhold til A13.c) (0,0027 mol), N-metylglysin-etylesterhydroklorid (0,0027 mol) og K2CO3(0,004 mol) i CH3CN (12 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 23 timer. N-metylglysin-etylesterhydroklorid (1 ekvivalent) deretter K2CO3(1 ekvivalent) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og tilbakeløpskokt i 24 timer, deretter avkjølt til romstemperatur, helt ut i H2O og EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (1,15 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 95/5; 15-40 µm). Den ønskede fraksjon ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte : 0,68 g av sluttforbindelse 132 (52 %).
h) Fremstilling av forbindelse 130
En blanding av mellomprodukt 36 (fremstilt i henhold til A14.b) (0,0056 mol), N-(fenylmetyl)glysin-etylester (0,0171 mol) og K2CO3(0,0171 mol) i CH3CN (50 ml) ble omrørt og tilbakeløpskokt i 18 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 90/10). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,79 g av sluttforbindelse 130 (27 %).
i) Fremstilling av forbindelse 143
Sluttforbindelse 143 ble fremstilt analogt med B2.c utgående fra mellomprodukt 21. j) Fremstilling av forbindelse 148
Sluttforbindelse 148 ble fremstilt analogt med B2.c utgående fra mellomprodukt 29. k) Fremstilling av forbindelse 141
Sluttforbindelse 141 ble fremstilt analogt med B2.c utgående fra mellomprodukt 30.
Eksempel B3
a) Fremstilling av forbindelse 53
En blanding av mellomprodukt 13 (fremstilt i henhold til A6.a) (0,0003 mol), dimetylamin (0,0005 mol), EDCI (0,0005 mol), HOBT (0,0005 mol) og Et3N (0,0005 mol) i CH2Cl2/THF (8 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,2 g) ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,053 g av sluttforbindelse 53 (smeltepunkt: 110°C).
b) Fremstilling av forbindelse 30
En blanding av mellomprodukt brom-2-fenoksykinolin-3-yl)fenylmetyl]amino}eddiksyre) (fremstilt analogt med A6.c) (0,0002 mol), N-metyl-2-propanamin-hydroklorid (0,0003 mol), EDCI (0,0004 mol) og HOBT (0,0004 mol) i CH2Cl2(3 ml) og THF (3 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, deretter helt ut i H2O og CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,25 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (15 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: sluttforbindelse 30 (37%).
c) Fremstilling av forbindelse 3
En blanding av mellomprodukt 14 (fremstilt i henhold til A6.b) (0,0002 mol), metylamin-hydroklorid (0,0002 mol), EDCI (0,0003 mol) og HOBT (0,0003 mol) i CH2Cl2(2 ml), THF (2 ml) og trietylamin (0,1 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, deretter helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,15 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2100 til CH2Cl2/CH3OH 90/10; 5 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,063 g av sluttforbindelse 3 (62 %) (smeltepunkt: 190°C).
d) Fremstilling av forbindelse 41
En blanding av mellomprodukt 17 (fremstilt i henhold til A6.e) (0,0008 mol), N-metyl-2-propanamin (0,001 mol), EDCI (0,0012 mol) og HOBT (0,0012 mol) i CH2Cl2(5 ml) og THF (5 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, helt ut i H2O og CH2Cl2, deretter omrørt i 5 minutter. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,42 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,14 g av fraksjon 1 og 0,064 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE/dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,138 g av sluttforbindelse 41 (31 %) (smeltepunkt: 126°C).
e) Fremstilling av forbindelse 45
En blanding av mellomprodukt 17 (fremstilt i henhold til A6.e) (0,0002 mol), dimetylamin (0,0003 mol), Et3N (0,0004 mol), EDCI (0,0003 mol) og HOBT (0,0003 mol) i CH2Cl2(2 ml) og THF (2 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,056 g av fraksjon A og 0,1 g av fraksjon B. Fraksjon A ble tatt opp i dietyleter. Blandingen ble inndampet. Utbytte: 0,055 g av sluttforbindelse 45 (52 %).
f) Fremstilling av forbindelse 36
En blanding av mellomprodukt 37 (fremstilt i henhold til A6.g) (0,0004 mol), N-metyl-2-propanamin (0,0004 mol), EDCI (0,0006 mol) og HOBT (0,0006 mol) i CH2Cl2(5 ml) og THF (5 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2, deretter filtrert. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,12 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluentgradient:
CH2Cl2/CH3OH 100/0 til 98/2; 5 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet Utbytte: 0,073 g av sluttforbindelse 36 (33 %).
Eksempel B4
a) Fremstilling av forbindelse 104
En blanding av mellomprodukt 16 (fremstilt i henhold til A6.d) (0,0006 mol), 1-metylpiperazin (0,0009 mol), EDCI (0,0009 mol) og HOBT (0,0009 mol) i CH2Cl2(8 ml) og THF (8 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 1 time, deretter helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5; 5 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE/dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,107 g av sluttforbindelse 104 (31 %) (smeltepunkt: 152°C).
b) Fremstilling av forbindelse 69
En blanding av mellomprodukt 17 (fremstilt i henhold til A6.e) (0,0002 mol), 4-metylpiperazinamin (0,0002 mol), EDCI (0,0003 mol) og HOBT (0,0003 mol) i CH2Cl2(3 ml) og THF (3 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i EtOH. Utfellingen ble avfiltrert og tørket Utbytte 0,3 g. Denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 10 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,082 g av fraksjon A (34 %) og 0,03 g av fraksjon B. Fraksjon A ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2; 3,5 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,05 g av sluttforbindelse 69 (21 %).
c) Fremstilling av forbindelse 72
En blanding av mellomprodukt 17 (fremstilt i henhold til A6.e) (0,0021 mol), N-metylpiperazin (0,0003 mol), EDCI (0,0033 mol) og HOBT (0,0033 mol) i CH2Cl2(2 ml) og THF (2 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 10 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,06 g av fraksjon A og 0,007 g av fraksjon B. Fraksjon A ble oppløst i dietyleter. Blandingen ble inndampet. Utbytte: 0,056 g av sluttforbindelse 72 (48,5 %).
d) Fremstilling av forbindelse 66
En blanding av mellomprodukt 17 (fremstilt i henhold til A6.e) (0,0008 mol), piperidin (0,001 mol), EDCI (0,0012 mol) og HOBT (0,0012 mol) i CH2Cl2(5 ml) og THF (5 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,46 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,094 g av fraksjon A og 0,048 g av fraksjon B. Fraksjon A ble krystallisert fra DIPE/dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,094 g av sluttforbindelse 66 (21 %) (smeltepunkt: 78°C).
e) Fremstilling av forbindelse 114
En blanding av mellomprodukt 15 (fremstilt i henhold til A6.c) (0,0001 mol), N-metylpiperazin (0,0002 mol), EDCI (0,0002 mol) og HOBT (0,0002 mol) i CH2Cl2(3 ml) og THF (3 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, deretter helt ut i H2O/ CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,11 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5; 5 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble tørket med dietyleter. Utbytte: 0,062 g av sluttforbindelse 114 (55 %).
f) Fremstilling av forbindelse 122
En blanding av mellomprodukt 18 (fremstilt i henhold til A6.f) (0,0004 mol), pyrrolidin (0,0006 mol), EDCI (0,0006 mol) og HOBT (0,0006 mol) i CH2Cl2(4 ml) og THF (4 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 18 timer. H2O og CH2Cl2ble tilsatt.
Blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5; 10 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,14 g) ble krystallisert fra dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket ved 50°C under vakuum. Utbytte: 0,068 g av sluttforbindelse 122 (32 %) (smeltepunkt: 161°C).
g) Fremstilling av forbindelse 70
En blanding av mellomprodukt 17 (fremstilt i henhold til A6.e) (0,0008 mol), tiomorfolin (0,001 mol), EDCI (0,0012 mol) og HOBT (0,0012 mol) i CH2Cl2(5 ml) og THF (5 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer, helt ut i H2O og CH2Cl2, deretter omrørt i 5 minutter. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,48 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,117 g) ble krystallisert fra DIPE/dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,029 g av sluttforbindelse 70 (25 %) (smeltepunkt: 144°C).
Eksempel B5
Fremstilling av forbindelse 59
En blanding av sluttforbindelse 105 (fremstilt analogt med B4.a) (0,0002 mol), metylborsyre (0,0005 mol), Pd(PPh3)4(0,00002 mol) og Na2CO32M (0,0011 mol) i DME (2,9 ml) ble omrørt ved 90°C i 6 timer, deretter avkjølt til romstemperatur. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 0,238 g. Denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,08 g av fraksjon A og 0,06 g av fraksjon B. Fraksjon B ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,047 g av sluttforbindelse 59 (33 %) (smeltepunkt: 126°C).
Eksempel B6
Fremstilling av forbindelse 154
3-Klorbenzenkarboperoksosyre (0,0005 mol) ble tilsatt ved 5°C til en løsning av sluttforbindelse 105 (fremstilt analogt med B4.a) (0,0005 mol) i CH2Cl2(7 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 24 timer, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble vasket med H2O, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 til 98/2; 5 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,07g av fraksjon A og 0,013 g av sluttforbindelse 154 (4 %).
Eksempel B7
Fremstilling av forbindelse 29
En blanding av mellomprodukt 8 (fremstilt i henhold til A3.a) (0,0002 mol) i pyrrolidin (0,5 ml) ble omrørt ved 140°C i 12 timer. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 10 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i dietyleter og tørket. Utbytte: 0,08 g av sluttforbindelse 29 (58 %).
Eksempel B8
a) Fremstilling av forbindelse 51
En blanding av mellomprodukt 3 (fremstilt i henhold til A1.c) (0,0006 mol), N,N-dimetyl-N’-(fenylmetyl)-1,2-etandiamin (0,0009 mol) og K2CO3(0,0009 mol) i CH3CN (6 ml) ble omrørt ved 80°C over natten, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,44 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,5; 20 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,17 g av sluttforbindelse 51 (47 %).
b) Fremstilling av forbindelse 18
En blanding av mellomprodukt 7 (fremstilt i henhold til A2.d) (0,0012 mol), N,N-dimetyl-N’-fenyl-1,2-etandiamin (0,0018 mol) og K2CO3(0,0018 mol) i CH3CN (10 ml) ble omrørt ved 80°C over natten, helt ut på is og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,86 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 µm). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,64 g av fraksjon A og 0,01 g av fraksjon B. Fraksjon A ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,03 g av sluttforbindelse 18 (smeltepunkt: 120°C).
Eksempel B9
Fremstilling av forbindelse 22
DIAD (0,0027 mol) ble tilsatt dråpevis at 0°C til en blanding av mellomprodukt 34 (fremstilt i henhold til A4.b) (0,0014 mol), N,N-dimetyl-N’-(fenylmetyl)-1,2-etandiamin (0,0027 mol) og PPh3(0,0027 mol) i THF (15 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten, helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (2,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,086 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 10 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,05 g av sluttforbindelse 22 (7 %).
Eksempel B10
a) Fremstilling av forbindelse 20
En blanding av mellomprodukt 7 (fremstilt i henhold til A2.d) (0,0013 mol) og N,N-dimetyl-N’-(2-metoksyfenyl)-1,2-etandiamin (0,0026 mol) ble omrørt ved 90°C i 2 timer, deretter tatt opp i H2O og CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 10 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,084 g) ble oppløst i CH3COCH3og omdannet til etandisyresalt. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,099 g av sluttforbindelse 20 (18 %) (smeltepunkt: 142°C).
b) Fremstilling av forbindelse 37
En blanding av mellomprodukt 12 (fremstilt i henhold til A5.c) (0,0013 mol) og N,N,N’-trimetyl-1,2-etandiamin (0,0026 mol) ble omrørt ved 90°C i 2 timer, deretter tatt opp i H2O og CH2Cl2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgSO4) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 10 µm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,084 g) ble oppløst i CH3COCH3og omdannet til etandisyresalt. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,099 g av sluttforbindelse 37 (18 %) (smeltepunkt: 142°C).
Eksempel B11
a) Fremstilling av forbindelse 83
En blanding av mellomprodukt 14 (fremstilt i henhold til A6.b) (0,17 mmol), 4-metylpiperidin (0,255 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (0,255 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,03 g, 0,255 mmol) i THF/CH2Cl2(1:1, 4 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer. Blandingen ble helt i vann, og det organiske lag ble separert. Produktet ble renset ved kromatografi over silikagel (Kromasil 5µm, 250x20 mm, CH2Cl2: 100 til CH2Cl2/MeOH ;
90:10). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: sluttforbindelse 83 (58 %) .
b) Fremstilling av forbindelse 47
En blanding av mellomprodukt 17 (fremstilt i henhold til A6.e) (0,15 mmol), dietylamin (0,225 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (0,225 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,255 mmol) i THF/CH2Cl2(1:1, 4 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer. Blandingen ble helt i vann, og det organiske lag ble separert. Produktet ble renset ved kromatografi over silikagel (Kromasil 5µm, 250x20mm, CH2Cl2: 100 til CH2Cl2/MeOH : 95:5). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: sluttforbindelse 47 (44 %).
c) Fremstilling av forbindelse 2
En blanding av mellomprodukt 7 (fremstilt i henhold til A2.d) (0,25 mmol), N,N-dietyl-N’-metyletylendiamin (0,25 mmol) og kaliumkarbonat (0,25 mmol) i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Blandingen ble helt i vann, og det organiske lag ble separert. Produktet ble renset ved kromatografi over silikagel (Kromasil 5µm, 250x20mm, CH2Cl2: 100 til CH2Cl2/MeOH : 95:5). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: sluttforbindelse 2 (69 %).
Tabellene 1-6 opplister forbindelsene som ble fremstilt på analog måte som en av forbindelsene i ovennevnte eksempler (Eks. nr.).
R N
1
ll
e
b
a
T
R N
3
l
el
b
a
T
4ll e b a T
6ll e b a
T
C. ANALYTISKE DATA
For et antall forbindelser ble enten smeltepunkt eller LCMS-data nedtegnet.
1. Smeltepunkt
Hvis mulig, ble smeltepunkt (eller områder) oppnådd med en Leica VMHB Kofflerbank. Smeltepunktene er ukorrigert.
2. LCMS-betingelser
Metode 1:
LCMS analyse ble utført (elektrospray-ionisering i positiv modus, med skanningsmodus fra 100 til 900 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Interchim, Montluçon, FR; 5 µm, 4,6 x 150 mm) med en strømningsrate på 1 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 30% 6,5mM ammoniumacetat 40% acetonitril 30% maursyre (2ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble anvendt for å utføre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100% B i 4 minutter, 100% B i 5 minutter til 100 % A i 3 minutter, og ekvilibrering på nytt med 100 % A i 2 minutter.
Metode 2:
LCMS ble utført (elektrospray-ionisering i både positiv og negativ (pulsert)) på en Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR) 3,5 µm, 4,6 x 100 mm); strømningshastighet 0,8 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 35 % 6,5 mM ammoniumacetat 30 % acetonitril 35 % maursyre (2 ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble anvendt til å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100 % B i 4 minutter, 100 % B ved en strømningshastighet av 1,2 ml/minutt i 4 minutter til 100 % A ved 0,8 ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrere på nytt med 100 % A i 1,5 minutt).
Metode 3:
LCMS ble utført (elektrospray-ionisering i både positiv og negativ (pulsert) modus skanning fra 100 til 1000 amu) på en Sunfire C18 (Waters, Millford USA) 3,5 µm, 4,6 x 100 mm); strømningshastighet 0,8 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 35 % 6,5mM ammoniumacetat 30 % acetonitril 35 % maursyre (2 ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble anvendt til å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100 % B i 4 minutter, 100 % B ved en strømningshastighet av 1,2 ml/minutt i 4 minutter til 100 % A ved 0,8 ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrere på nytt med 100 % A i 1,5 minutt).
Metode 4:
LCMS ble utført (elektrospray-ionisering i positiv modus, skanningsmodus fra 100 til 900 amu) på en Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3,9 x 150 mm); strømningshastighet 1 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 85% 6,5mM ammoniumacetat 15% acetonitril; mobil fase B: 20% 6,5 mM ammoniumacetat 80% acetonitril) ble anvendt til å kjøre en gradient fra 100 % A i 3 minutter til 100% B i 5 minutter, 100% B i 6 minutter til 100 % A i 3 minutter, og ekvilibrere på nytt med 100 % A i 3 minutter).
Tabell 7: LCMS-opphavstopp
D. FARMAKOLOGISKE EKSEMPLER
D.1. In vitro metode for å teste forbindelser mot M. tuberculosis
Flatbunnede, sterile 96 brønners plastikkmikroplater ble fylt med 100 µl av Middlebrook (1x) buljongmedium. Deretter ble stamløsninger (10 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 25 µl volumer til en serie av duplikate brønner i kolonne 2 for å muliggjøre evaluering av deres virkninger på bakteriell vekst.
Serielle femfoldige fortynninger ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 under anvendelse av et tilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettespissene ble byttet etter hver 3. fortynning for å minimere pipetteringsfeil med høy-hydrofobe forbindelser. Ubehandlede kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inoculum ble tatt med i hver mikrotiterplate. Tilnærmet 5000 CFU per brønn med Mycobacterium tuberkulosis (stamme H37RV), i et volum på 100 µl i Middlebrook (1x) buljongmedium ble tilsatt til radene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum av buljongmedium uten inoculum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 7 dager i fuktig atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Én dag før slutten av inkubasjonen, 6 dager etter inokulering, ble Resazurin (1:5) tilsatt til alle brønner i et volum på 20 µl, og platene ble inkubert i ytterligere 24 timer ved 37°C. På dag 7 ble bakterieveksten kvantifisert fluorometrisk.
Fluorescensen ble avlest i et datastyrt fluorometer (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) ved en eksitasjonsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm. Den prosentuelle vekstinhibisjon oppnådd med forbindelsene ble beregnet i henhold til standardmetoder og uttrykt som pIC50-verdier. Resultatene er vist i Tabell 8.
D.2. In vitro metode for å teste forbindelser med hensyn til antibakteriell aktivitet mot stammen M. Smegmatis ATCC607
Flatbunnede, sterile 96 brønners plastikkmikroplater ble fylt med 180 µl sterilt avionisert vann, supplert med 0,25 % BSA. Deretter ble stamløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 µl volumer til en serie av duplikate brønner i kolonne 2 for å muliggjøre evaluering av deres virkninger på bakteriell vekst. Serielle femfoldige fortynninger (45 µl i 180 µl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 under anvendelse av et tilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettespissene ble endret etter hver 3. fortynning for å minimere pipetteringsfeil med høy-hydrofobe forbindelser. Ubehandlede kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inoculum ble tatt med i hver mikrotiterplate. Tilnærmet 250 CFU per brønn av bakterieinoculum, i et volum på 100 µl i 2,8x Mueller-Hinton buljongmedium, ble tilsatt til radene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum av buljongmedium uten inoculum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 48 timer i en fuktig 5% CO2-atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkubasjonen, to dager etter inokulering, ble bakterieveksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble Alamar Blue (10x) tilsatt til alle brønner i et volum på 20 µl, og platene ble inkubert i ytterligere 2 timer ved 50°C.
Fluorescensen ble avlest i et datastyrt fluorometer (Cytofluor, Biosearch) ved en eksitasjonsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm (”gain” 30). Den prosentuelle vekstinhibisjon oppnådd med forbindelsene ble beregnet i henhold til standardmetoder og uttrykt som pIC50-verdier. Resultatene er vist i Tabell 8.
Tabell 8: Resultater av en in vitro-testing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn til M. smegmatis (pIC50) og M. tuberculosis (pIC50)
D.3. In vitro-metode for å teste forbindelser med hensyn til antibakteriell aktivitet mot forskjellige ikke-mykobakterielle stammer
Fremstilling av bakterielle suspensjoner for mottagelighetstesting:
Bakteriene som ble anvendt i denne studie, ble dyrket over natten i kolber inneholdende 100 ml Mueller-Hinton Broth (Becton Dickinson - cat. no. 275730) i sterilt avionisert vann, med risting, ved 37 ºC. Stamløsninger (0,5 ml/rør) ble lagret ved -70 ºC inntil bruk. Bakterietitrasjoner ble utført i mikrotiterplater, og kolonidannende enheter (CFU) ble bestemt. Generelt ble et inokulasjonsnivå på tilnærmelsesvis 100 CFU anvendt for mottagelighetstesting.
Anti-bakteriell mottagelighetstesting: IC90-bestemmelse
Mikrotiterplatetest
Flatbunnede, sterile 96-brønners plast-mikrotiterplater ble fylt med 180 µl sterilt av-ionisert vann, komplettert med 0,25 % BSA. Deretter ble stamløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelsene tilsatt i 45 µl volumer i kolonne 2. Serielle femfoldige fortynninger (45 µl i 180 µl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 for å nå kolonne 11. Ubehandlede kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inoculum ble tatt med i hver mikrotiterplate. Avhengig av bakterietypene ble tilnærmelsesvis 10 til 60 CFU per brønn av bakterieinoculum (100 TCID50), i et volum av 100 µl i 2,8x Mueller-Hintons buljongmedium, tilsatt til radene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum av buljongmedium uten inoculum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 24 timer under normal atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkubasjonen, en dag etter inokulasjonen, ble den bakterielle vekst kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble resazurin (0,6 mg/ml) tilsatt i et volum av 20 µl til alle brønner 3 timer etter inokulasjonen, og platene ble inkubert over natten. En endring i farven fra blått til rosa antydet vekst av bakterier.
Fluorescensen ble avlest i et datamaskinstyrt fluorometer (Cytofluor Biosearch) ved eksitasjonsbølgelengden 530 nm og emisjonsbølgelengden 590 nm. % vekstinhibering som ble oppnådd av forbindelsene, ble beregnet i henhold til standardmetoder. IC90(uttrykt i µg/ml) ble definert som den konsentrasjon som inhiberte den bakterielle vekst med 90%. Resultatene er vist i Tabell 9.
Agarfortynningsmetode
MIC99-verdier (den minste konsentrasjon for å oppnå 99% inhibering av bakteriell vekst) kan bestemmes ved å utføre den standardiserte agarfortynningsmetode i henhold til NCCLS-standards*, hvor mediene som brukes, omfatter Mueller-Hintonagar.
* Klinisk laboratorie-standardinstitutt. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bakteria that grows Aerobically: approved standard - sjette utgave
Tilintetgjørelsesanalyser
Den baktericide eller bakteriostatiske aktivitet av forbindelsene kan bestemmes i en tilintetgjørelsesanalyse over tid, ved bruk av buljong-mikrofortynningsmetoden*. I en tilintetgjørelsesanalyse over tid på Stafylococcus aureus og meticillinresistente S. aureus (MRSA), er utgangsinokuleringen av S. aurues og MRSA 106 CFU/ml i Muller-Hinton-buljong. De antibakterielle forbindelser brukes i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC-verdien (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Brønner som ikke mottar noe antibakterielt middel, utgjør kulturvekstkontrollen. Platene som inneholder mikroorganismen og testforbindelsene, inkuberes ved 37°C. Etter 0, 4, 24 og 48 timers inkubasjon, fjernes prøvene for å bestemme tellingen av levedyktige mikroorganismer ved seriell fortynning (10-1 til 10-6) i sterilt PBS og utsåing på plater (200 μl) på Mueller-Hinton-agar. Platene inkuberes ved 37°C i 24 timer, og antallet kolonier bestemmes. Tilintetgjørelseskurver kan konstrueres ved å fremstille grafisk log10CFU per ml som funksjon av tiden. En baktericid virkning defineres ofte som 3-log10-reduksjon av antallet CFU per ml sammenlignet med ubehandlet inoculum. Den potensielle carryover-effekt av legemidlene fjernes ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved den høyeste fortynning som ble brukt for plateutsåingen.
* Zurenko,G.E. et al. In vitro-aktivitet av U-100592 og U-100766, nye oksazolidinon-antibakterielle midler. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Bestemmelse av cellulære ATP-nivåer
For å analysere forandringen i den samlede cellulære ATP-konsentrasjon (ved bruk av ATP bioluminescence Kit, Roche), utføres analyser ved å dyrke en kultur av S. aureus (ATCC29213)-stamløsning i 100 ml Mueller-Hinton-kolber og inkubere i en rysteinkubator i 24 timer ved 37ºC (300 rpm). Mål OD405nm og beregn CFU/ml.
Fortynn kulturene til 1 x 106 CFU/ml (endelig konsentrasjon for ATP-måling: 1 x 105 CFU/100 µl per brønn) og tilsett testforbindelse i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Inkuber disse rør i 0, 30 og 60 minutter ved 300 rpm og 37ºC. Bruk 0,6 ml bakteriell suspensjon fra snapplokkrørene og tilsett til nye 2 ml eppendorf-rør. Tilsett 0,6 ml cellelysisreagensmiddel (Roche kit), sentrifuger ved maksimal hastighet og inkuber i 5 minutter ved romtemperatur. Avkjøl på is. La luminometeret varmes opp til 30ºC (Luminoskan Ascent Labsystems med injektor). Fyll én kolonne (= 6 brønner) med 100 µl av samme prøve. Tilsett 100 µl Luciferase-reagensmiddel til hver brønn ved bruk av injektorsystemet. Mål luminescencen i 1 sek.
Tabell 9: IC90-verdier ( μg/ml) bestemt i henhold til mikrotiterplatetesten
BSU 43639 betyr Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 betyr Escherichia coli (ATCC25922); EFA 14506 betyr Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 betyr Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 betyr Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 betyr Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 betyr Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 betyr Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 betyr Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 43300 betyr Staphylococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 betyr Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 betyr Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH betyr meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) (et klinisk isolat fra universitetet i Antwerpen).
ATCC betyr vevkultur deponert hos American Type Culture Collection.
NO20081008A 2005-07-28 2008-02-27 Antibakterielle kinolinderivater NO341795B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05106962 2005-07-28
PCT/EP2006/064656 WO2007014885A1 (en) 2005-07-28 2006-07-26 Antibacterial quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081008L NO20081008L (no) 2008-02-27
NO341795B1 true NO341795B1 (no) 2018-01-22

Family

ID=35610159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081008A NO341795B1 (no) 2005-07-28 2008-02-27 Antibakterielle kinolinderivater

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7915292B2 (no)
EP (1) EP1912948B1 (no)
JP (1) JP5100647B2 (no)
KR (1) KR101334719B1 (no)
CN (1) CN101273016B (no)
AP (1) AP2322A (no)
AR (1) AR054587A1 (no)
AU (1) AU2006274918B2 (no)
BR (1) BRPI0614122B8 (no)
CA (1) CA2614981C (no)
CY (1) CY1117247T1 (no)
DK (1) DK1912948T3 (no)
EA (1) EA015617B1 (no)
ES (1) ES2554924T3 (no)
HK (1) HK1122804A1 (no)
HR (1) HRP20151308T1 (no)
HU (1) HUE026259T2 (no)
IL (1) IL188987A0 (no)
JO (1) JO3077B1 (no)
MX (1) MX2008001219A (no)
MY (1) MY148219A (no)
NO (1) NO341795B1 (no)
NZ (1) NZ565946A (no)
PL (1) PL1912948T3 (no)
PT (1) PT1912948E (no)
RS (1) RS54382B1 (no)
SI (1) SI1912948T1 (no)
TW (1) TWI427065B (no)
UA (1) UA94051C2 (no)
WO (1) WO2007014885A1 (no)
ZA (1) ZA200800783B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008005368A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
US20130065922A1 (en) * 2010-05-21 2013-03-14 Syngenta Crop Protection Llc Novel amides as fungicides
WO2013160431A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
JP6258937B2 (ja) * 2012-08-24 2018-01-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規二環式ピリジン誘導体
CN104650054B (zh) * 2013-11-25 2019-09-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种抗结核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物
CN105175329B (zh) * 2014-06-10 2017-09-19 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法
WO2018126115A1 (en) * 2016-12-30 2018-07-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Quaternary amine antibiotic therapeutics
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1041035A3 (ru) * 1982-02-25 1983-09-07 Киорин Сейяку Кабусики Кайся (Фирма) Способ получени производных хинолинкарбоновой кислоты,их гидратов или солей
JPS6463518A (en) * 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent
US5235054A (en) * 1992-07-15 1993-08-10 Pfizer Inc. 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines
US5688803A (en) * 1994-05-24 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic dicarbonyl derivatives
CN1307565A (zh) * 1998-04-29 2001-08-08 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 用作mrs抑制剂和杀菌剂的喹诺酮化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CY1117247T1 (el) 2017-04-05
EA015617B1 (ru) 2011-10-31
CA2614981A1 (en) 2007-02-08
TW200800901A (en) 2008-01-01
AR054587A1 (es) 2007-06-27
WO2007014885A1 (en) 2007-02-08
BRPI0614122A2 (pt) 2011-03-09
HK1122804A1 (en) 2009-05-29
EP1912948B1 (en) 2015-09-09
JP2009502869A (ja) 2009-01-29
CA2614981C (en) 2014-06-03
NZ565946A (en) 2010-11-26
BRPI0614122A8 (pt) 2019-01-29
CN101273016A (zh) 2008-09-24
US7915292B2 (en) 2011-03-29
PT1912948E (pt) 2015-12-21
BRPI0614122B8 (pt) 2023-01-10
JO3077B1 (ar) 2017-03-15
CN101273016B (zh) 2013-01-02
RS54382B1 (en) 2016-04-28
IL188987A0 (en) 2008-08-07
ES2554924T3 (es) 2015-12-28
JP5100647B2 (ja) 2012-12-19
AP2322A (en) 2011-11-18
DK1912948T3 (en) 2016-01-18
HUE026259T2 (en) 2016-06-28
UA94051C2 (ru) 2011-04-11
US20080182855A1 (en) 2008-07-31
PL1912948T3 (pl) 2016-02-29
AU2006274918A1 (en) 2007-02-08
EP1912948A1 (en) 2008-04-23
BRPI0614122B1 (pt) 2020-09-24
MY148219A (en) 2013-03-29
TWI427065B (zh) 2014-02-21
KR20080031973A (ko) 2008-04-11
EA200800455A1 (ru) 2008-10-30
HRP20151308T1 (hr) 2016-01-01
SI1912948T1 (sl) 2016-01-29
MX2008001219A (es) 2008-03-24
KR101334719B1 (ko) 2013-11-29
NO20081008L (no) 2008-02-27
AU2006274918B2 (en) 2011-09-22
ZA200800783B (en) 2009-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2099758B1 (en) Antibacterial quinoline derivatives
NO341795B1 (no) Antibakterielle kinolinderivater
NO341242B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341247B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341285B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
EP2099759B1 (en) Antibacterial quinoline derivatives
NO342328B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
AU2013254674A1 (en) Antibacterial quinoline derivatives
NO342701B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
EP2099760B1 (en) Antibacterial quinoline derivatives
RU2446159C2 (ru) Антибактериальные производные хинолина
NO341283B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341984B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
AU2007328888B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees